CN116655497A - 脒类衍生化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式I所述的脒类衍生化合物及其制备方法和用途。本发明的脒类衍生化合物具有Nav1.8选择性抑制活性，可用作Nav1.8选择性抑制剂，具有很好药代性质，可用于治疗或减缓疼痛相关的疾病，具有重要的临床应用价值。

Description

脒类衍生化合物及其制备方法和用途
优先权信息
本发明请求于2022年2月25日向中国国家知识产权局提交的、申请号为202210176519X、发明名称为“脒类衍生化合物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，并且其全部内容通过引用结合在本发明中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一类脒类衍生化合物、其制备方法以及其用于制备钠通道Nav1.8抑制剂的用途和其制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
背景技术
电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，以下称VGSC或Nav)介导钠离子选择性的跨膜流动，并在可兴奋细胞如神经元等中介导动作电位的起始、传导、传递中发挥关键作用(Catterall等,Pharmacol Rev.2005；57(4):397-409.)。Nav通道是重要的药物靶点，Nav通道抑制剂用于疼痛、心律失常、癫痫、麻醉、瘙痒等疾病的治疗(Black等，Neuron.2013；80(2):280-91；Catterall等,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2014；54:317-38；Bennett等,Physiol Rev.2019；99(2):1079-1151.)。
电压门控钠离子通道1.8(以下简称Nav1.8)作为电压门控钠离子通道的一种亚型，在疼痛的病理生理学中发挥重要作用。它主要表达在背根神经节(DRG)中传递痛觉信号的神经元中，抑制Nav1.8可能不会产生药物对中枢神经系统(CNS)的不利影响。因为Nav1.8通道具有较高的激活和失活电压，使其成为动作电位上升支的主要成分(其它Nav通道亚型已处于无功能的失活态)(Goodwin等,Nat Rev Neurosci.2021,22(5):263-274.)。Nav1.8通道慢失活、快复活的特点，使其参与疼痛等膜电位去极化和神经元高频放电的生理和病理过程(Alsaloum等，Nat Rev Neurol.2020,16(12):689-705.)。人类遗传学研究表明，Nav1.8基因突变导致小纤维神经痛和红斑性致痛症(Faber等,Proc Natl Acad Sci U SA.2012,109(47):19444-9；Kaluza等,Pflugers Arch.2018,470(12):1787-1801.)。在啮齿类动物中，基因敲除或敲减Nav1.8通道基因可缓解多种炎性痛和神经痛；而给予Nav1.8抑制剂如A-803467可有效缓解疼痛反应(Jarvis等,Proc Natl Acad Sci U S A.2007,104(20):8520-5.)。
糖尿病神经痛是最为常见的神经病理性疼痛疾病之一，约60％～70％的糖尿病患者遭受此疾病的困扰，超过70％的患者未得到有效治疗(Jensen等,Brain.2021,144(6):1632-1645.)。在糖尿病神经痛小鼠模型中，丙酮醛可直接增强Nav1.8通道功能，基因敲除或敲减Nav1.8通道可有效缓解丙酮醛增加的神经痛(Bierhaus等,Nat Med.2012,18(6):926-33.)。在STZ诱导的糖尿病神经痛大鼠模型中，腹腔或足底给予Nav1.8抑制剂A-803467可剂量依赖的缓解动物的疼痛行为反应(Mert等,J Am Assoc Lab Anim Sci.2012,51(5):579-85.)。
除疼痛外，Nav1.8通道也与多发性硬化症、心律失常、咳嗽、瘙痒和癫痫等疾病有关。
多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)是一种原发于中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病，其确切的发病机制尚有待阐明。正常人的小脑浦肯野纤维不表达Nav1.8通道，多发性硬化症患者的小脑Nav1.8表达上调，且通道的表达量随病程的发展呈现依赖性增加，Nav1.8编码基因的单核苷酸多态性(SNP)也和MS发病程度相关(Craner等,J NeuropatholExp Neurol.2003,62(9):968-75；Roostaei等,Neurology.2016,86(5):410-7.)。小脑浦肯野纤维敲入Nav1.8(过表达)的基因鼠(L7-1.8TG)表现多发性硬化行为，给予Nav1.8选择性抑制剂PF-01247324可以缓解L7-1.8TG转基因鼠的MS行为(Shields等,Ann Neurol.2012,71(2):186-94；Shields等,PLoS One.2015,10(3):e0119067.)。
骨关节炎是退行性骨关节病，软骨磨损和疼痛是其主要特征。磷酸化的cAMP反应元件结合蛋白(CREB)直接结合Nav1.8编码基因的启动子，促进Nav1.8蛋白的转录，上调Nav1.8通道表达水平(Zhu等,Elife.2020,9:e57656.)。
在心血管系统中，Nav1.8通道已被证明在心脏神经如浦肯野纤维中表达，也有部分研究认为Nav1.8在心肌细胞中也有表达(Verkerk等,Circ Res.2012,111(3):333-43.)。人类遗传学研究发现Nav1.8基因突变与Brugada综合征有关(Hu等,J Am CollCardiol.2014,64(1):66-79.)。抑制Nav1.8通道可改善心脏重构，Nav1.8通道被认为是心律失常、房颤、心衰等心血管疾病潜在的治疗靶点(Dybkova等,Cardiovasc Res.2018,114(13):1728-1737.)。
Nav1.8通道在咳嗽相关的迷走神经丛中表达，病理性咳嗽过程中Nav1.8磷酸化水平和表达量升高，显示参与咳嗽反射(Muroi等,Lung.2014,192(1):15-20.)。
在哺乳动物的痒感受中，淋巴细胞、肥大细胞等释放的组胺等致痒因子可激活Nav1.8通道，敲除小鼠Nav1.8可有效缓解组胺和内皮素诱导的瘙痒行为(Riol-Blanco等,2014,510(7503):157-61.)。
此外，人类Nav1.8先天性突变被报道可引发癫痫、惊厥疾病(Kambouris等,AnnClin Transl Neurol.2016,4(1):26-35.)。因此，Nav1.8通道的抑制剂被认为可用于治疗、预防或控制与Nav1.8通道参与或功能紊乱相关的疾病。
由于Nav1.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制Nav1.8可以有效地减少副作用。在现有研究中，含有吡啶酮类结构的Nav1.8钠离子通道抑制剂VX-150，在治疗因为小纤维神经病变(SFN)导致的疼痛患者的2期临床试验达到主要终点，用于治疗中度至重度疼痛，被美国FDA授予突破性疗法的认定；此外WO2021018165和CN202010932125.3也公布了用于抑制Nav1.8钠离子通道吡啶酮化合物类；另外，WO2014120815、WO2014120820、US201901667、WO2020092187、CN202010889003.0、WO2020092187、CN202110107114.6等分别公开包含有用于抑制Nav1.8钠离子通道芳基甲酸类、苯甲酰胺类、芳基磺酰胺类等类别化合物；此外WO2020169042公开了含有哒嗪酮类化合物的Nav1.8钠离子通道抑制剂，以上研究均没有产品上市。因此，开发新的Nav1.8抑制剂对治疗Nav1.8表达失调相关的疾病有着非常重要的科学价值和临床意义。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种脒类衍生化合物，具有Nav1.8选择性抑制活性。
本发明的目的之二在于提供一种脒类衍生化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种包含所述脒类衍生化合物的药物组合物。
本发明的目的之四在于提供一种所述脒类衍生化合物或药物组合物在制备Nav1.8抑制剂或用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明一方面提供了一种式I化合物、，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，
其中：
A环为取代或未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的含有选自N、O、S的1至4个杂原子的5～10元杂芳基；优选地，A环为取代或未取代的苯基；所述取代的取代基选自卤素、C1～C6烷基、氘代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氘代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、氘代C3～C8环烷基、卤代C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基、氘代C3～C8环烷氧基、卤代C3～C8环烷氧基，优选选自F、Cl、C1～C3烷基、氘代C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、氘代C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基、卤代C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、氘代C3～C6环烷氧基、卤代C3～C6环烷氧基；
R1和R2各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C(＝O)R1a、C(＝O)OR2a，其中，R1a选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基，R2a选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基；
R3选自氢、-CN、-OH或C1～C6烷氧基；
X1和X2之一为C，另一个选自N和CRg；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基；
X3、X4和X5各自独立地选自N和CRa，且X3、X4和X5中至多存在一个N；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
Rg、Ra在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、卤代C2～C6烯基、C2～C6烯氧基、卤代C2～C6烯氧基、C2～C6炔基、卤代C1～C6炔基、C2～C6炔氧基、卤代C1～C6炔氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基；
或者，R7和Ra中相邻的两个取代基连同与其相连的碳原子共同构成环或取代或未取代的苯环；所述取代的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；
Y1和Y2各自独立地选自O、CH2；
R8选自氢、卤素或C1～C3烷基。
在一些优选实施方式中，R1、R2和R3至少一个为H，特别地，R1、R2和R3都为氢。
在一些实施方式中，为/>
在一些实施方式中，式I化合物选自：
其中，
X1、X2各自独立地选自N和CRg，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rg、A环、X3、X4、X5的定义与前述相同。
在一些实施方式中，式I化合物选自式I-A化合物和式I-A’化合物：
其中，
X1、X2各自独立地选自N和CRg；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rg、X3、X4、X5的定义与前述相同；
X6、X7、X8各自独立地选自N和CRb，且X6、X7和X8中至多存在一个N；
Rb、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、氘代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氘代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、氘代C3～C8环烷基、卤代C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基、氘代C3～C8环烷氧基、卤代C3～C8环烷氧基；优选选自氢、F、Cl、C1～C3烷基、氘代C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、氘代C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基、卤代C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、氘代C3～C6环烷氧基、卤代C3～C6环烷氧基。
在一些实施方式中，式I化合物为式I-A化合物：
其中，X2选自N或CRg，优选为CRg，Rg选自氢、F、Cl、Br、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，优选为氢、F、Cl或Br，更优选为氢或F，特别是F；
X3、X4各自独立地为CRa，X5选自N或CRa，Ra每次出现时相同或不同，选自氢、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基，优选X3中的Ra选自三氟甲基或三氟甲氧基，X4和X5中的Ra为氢；
X6、X7、X8各自独立地选自CRb，Rb相同或不同，选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基，优选选自氢、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R9为氢；R10选自氢、三氟甲基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基；
R7选自卤素、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、Br或甲氧基；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基，优选为氢；
R1和R2各自独立地选自氢、C1～C6烷基，优选为氢；
R3选自氢、-CN、-OH或C1～C6烷氧基，优选为-OH。
在一些实施方式中，式I-A化合物选自如下式I-A-1化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rg的定义与前述相同；
特别地，R1、R2和R3为氢；
特别地，R4、R5、R6、Rg中至少两个为H，特别是至少三个为H，更特别是全部为H；
特别地，R7、Ra中至少一个为H，特别是至少二个为H；
特别地，R9、R10、Rb中至少两个为H，特别是至少三个为H。
在一些优选实施方式中，式I-A-1化合物中，
Rg选自氢、F、Cl、Br、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，优选为氢、F、Cl或Br，更优选为氢或F，特别是F；
X5选自N或CRa，Ra每次出现时相同或不同，选自氢、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基，优选X3中的Ra选自三氟甲基或三氟甲氧基，X4和X5中的Ra为氢；
Rb相同或不同，选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基，优选选自氢、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R9为氢；R10选自氢、三氟甲基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基；
R7选自卤素、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、Br或甲氧基；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基，优选为氢；
R1和R2各自独立地选自氢、C1～C6烷基，优选为氢；
R3选自氢、-CN、-OH或C1～C6烷氧基，优选为-OH。
在一些实施方式中，式I-A-1化合物选自如下式I-A-1A化合物：
X5、R7、R9、R10、Ra、Rb的定义与前述相同。
在一些实施方式中，式I-A-1A化合物中，
X5选自N或CRa，Ra每次出现时相同或不同，选自氢、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基，优选X3中的Ra选自三氟甲基或三氟甲氧基，X4和X5中的Ra为氢；
Rb相同或不同，选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基，优选选自氢、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R9为氢；R10选自氢、三氟甲基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基；
R7选自卤素、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、Br或甲氧基。
本领域普通技术人员将理解，与/>为互变异构体，因此含有结构的本发明化合物也可以视为含有/>结构，两者是等价的。
在一些实施方式中，选自如下结构：
在一些优选实施方式中，式I化合物选自下列化合物：
/>
/>
/>
/>
本发明中的术语定义如下：
所述“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。
所述“C1～C6烷基”是指具有1～6个碳原子的链状烷基；其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团，但不限于此；“C1-C3烷基”的定义以此类推。
所述“氘代C1～C6烷基”是指如上所定义的C1～C6烷基的一个或多个氢被氘取代。
所述“卤代C1～C6烷基”是指如上所定义的C1～C6烷基的一个或多个氢被卤素取代。
所述“C2～C6烯基”是指直链或支链的含有2～6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-1-己烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-3-己烯基、(E)-1,3-己二烯基、4-甲基-3-戊烯基或降冰片烯。
所述“C2～C6炔基”是指直链或支链的含有2～6个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。
所述“C1～C6烷氧基”是指RO-基团，其中R为如上所述的C1-C6烷基。烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。“C1-C3烷氧基”的定义以此类推。
所述“卤代C1～C6烷氧基”是指如上所述的烷氧基的至少一个氢被卤素取代得到的基团；其具体实例包括三氟甲氧基等。
所述“氘代C1～C6烷氧基”是指RO-基团，其中R为如上所述的氘代C1-C6烷基。
所述“C2～C6烯氧基”是指RO-基团，其中R为如上所述的C2～C6烯基；烯氧基的具体实例包括乙烯氧基、丙烯氧基。
所述“C2～C6炔氧基”是指RO-基团，其中R为如上所述的C2～C6炔基；炔氧基的具体实例包括乙炔氧基、丙炔氧基。
所述“C3～C8环烷基”是指包含3-8个碳原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
所述“氘代C3～C8环烷基”指的是如上所定义的C3～C8环烷基的一个或多个氢被氘取代所得到的基团。
所述“卤代C3～C8环烷基”指的是如上所定义的C3～C8环烷基的一个或多个氢被卤素取代所得到的基团。
所述“C3～C8环烷氧基”是指RO-基团，其中R为如上所述的C3～C8环烷基。
所述“氘代C3～C8环烷氧基”指的是如上所定义的C3～C8环烷氧基的一个或多个氢被氘取代所得到的基团。
所述“卤代C3～C8环烷氧基”指的是如上所定义的C3～C8环烷氧基的一个或多个氢被卤素取代所得到的基团。
所述“C6～C12芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或多环芳基；其具体实例包括苯基、萘基。
所述“5～10元芳杂基”是指环上含有1至4个选自氮、氧、硫中的杂原子的5～10元芳香基团，其具体实例包括吡啶、哒嗪、嘧啶等。
所述“药学上可接受的盐”为本领域内所熟知，包括衍生自适宜无机/有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域内所用的其他方法(例如，离子交换)与氨基形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。若适当，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及胺阳离子，其是使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡离子形成的。
所述“氘代物”是指化合物结构中的一个或多个氢(1H)被氘(2H)取代所形成的结构。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可具有异构体或消旋体，例如光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体、互变异构体以及它们的混合物等，但不限于此。这些异构体也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
本发明另一方面提供了上述式I化合物的制备方法，该方法通过以下反应路线实现：
路线1：
II-A化合物与醇在酸催化下，生成Pinner盐，随后加入NR1R2R3制备I-A化合物。
II-A化合物中R4、R5、R6、R7、R9、R10、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8的定义同I-A化合物中相应定义。
在一些实施方式中，式II-A化合物制备方法为如下方法一或方法二之一：
方法一：
第一步：SM1(其中LG为亲核反应离去基团，诸如卤素或S(O)2Me,Y为酯基或氰基)和SM2在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中加热进行亲核取代反应得到相应的M1,所述反应通常在50℃至110℃范围内的温度下进行。
第二步：M1通过水解成酸，再和SM3通过胺酸缩合反应制备II-A；
所述胺酸缩合反应为如下方案一至三之一：
方案一：
M1和SM3通过胺酸缩合反应得到II-A。所述胺酸缩合是在缩合剂,诸如HATU或HBTU等常规缩合剂和碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中在0～100℃范围内的温度下进行获得II-A。
方案二：
在一定温度下，向M1和SM3的吡啶体系缓慢滴加POCl3获得II-A，所述的一定温度下是-10℃～30℃，优选0℃左右。
方案三：
先将M1在二氯亚砜或三氯化磷的作用下，制备成酰氯，随后和SM2在碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中获得II-A。
方法二：
第一步：SM1和SM3经胺酸脱水反应制备M2；
所述胺酸脱水反应为如下方案一至三之一：
方案一：
SM1和SM3通过胺酸缩合反应得到M2。所述胺酸缩合是在缩合剂,诸如HATU或HBTU等常规缩合剂和碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中在0～100℃范围内的温度下进行获得M2。
方案二：
在一定温度下，向SM1和SM3的吡啶体系缓慢滴加POCl3获得M2，所述的一定温度下是-10℃～30℃，优选0℃左右。
方案三：
将SM1在二氯亚砜或三氯化磷的作用下，制备成酰氯，随后和SM3在碱，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中获得M2。
第二步：M2(其中LG为亲核反应离去基团，诸如卤素或S(O)2Me,Y为酸酯基或氰基)和SM2在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中加热进行亲核取代反应得到相应的II-A，所述反应通常在50℃至110℃范围内的温度下进行。
路线2：
II-A’化合物与醇在酸催化下，生成Pinner盐，随后加入NHR1R2制备I-A’化合物。
II-A’化合物中R4、R5、R6、R7、R9、R10、X1、X3、X4、X5、X6、X7、X8的定义同I-A’化合物中相应定义。
在一些实施方式中，式II-A’化合物的制备方法为如下方法一和二之一：
方法一：
第一步：SM1(其中LG为亲核反应离去基团，诸如卤素或S(O)2Me,Y为酯基或氰基)和SM2在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中加热进行亲核取代反应得到相应的M1,所述反应通常在50℃至110℃范围内的温度下进行。
第二步：先将M1先进行水解反应成酸，随后和SM4通过胺酸缩合反应制备II-A’；
所述胺酸缩合反应为如下方案一至三之一：
方案一：
M1和SM4通过胺酸缩合反应得到II-A’。所述胺酸缩合是在缩合剂,诸如HATU或HBTU等常规缩合剂和碱,诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中在0～100℃范围内的温度下进行。
方案二：
在一定温度下，向M1和SM4的吡啶体系缓慢滴加POCl3获得II-A’，所述的一定温度下是-10℃～30℃，优选0℃左右。
方案三：
先将M1在二氯亚砜或三氯化磷的作用下，制备成酰氯，随后和SM4在碱,诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中获得II-A’。
方法二：
第一步：SM1和SM4通过胺酸缩合反应制备M4；
所述胺酸脱水反应为如下方案一至三之一：
方案一：
SM1和SM4通过胺酸缩合反应得到M4。所述胺酸缩合是在缩合剂,诸如HATU或HBTU等常规缩合剂和碱,诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中在0～100℃范围内的温度下进行。
方案二：
在一定温度下，向SM1和SM4的吡啶体系中缓慢滴加POCl3获得M4，所述的一定温度下是-10℃～30℃，优选0℃左右。
方案三：
先将SM1在二氯亚砜或三氯化磷的作用下，制备成酰氯，随后和SM4在碱,诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯等的存在下，在适当溶剂诸如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中获得M4。
第二步：M4(其中LG为亲核反应离去基团，诸如卤素或S(O)2Me,Y为酸酯基或氰基)和SM2在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适当溶剂诸如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中加热进行亲核取代反应得到相应的II-A’，所述反应通常在50℃至110℃范围内的温度下进行。
路线3：
其中，R1、R2为H，R3为OH，R4、R5、R6、R7、R9、R10、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8的定义同I-A化合物中相应定义；
II-A化合物在无水溶剂和碱存在下，与羟胺或羟胺的盐反应获得I-A化合物；
其中，所述无水有机溶剂包括但不限于无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水丁醇、无水四氢呋喃、无水乙酸乙酯等一种或者多种混合；
所述碱为有机碱，包括但不限于无水三乙胺、无水N,N-二甲基乙胺、无水1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙烯二胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等；
所述羟胺的盐包括但不限于盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺等。
II-A化合物的制备如上文所述。
路线4：
其中，R1、R2为H，R3为OH，R4、R5、R6、R7、R9、R10、X1、X3、X4、X5、X6、X7、X8的定义同I-A’化合物中相应定义；
II-A’化合物在无水溶剂和碱存在下，与羟胺或羟胺的盐反应获得I-A’化合物；
其中，所述无水有机溶剂包括但不限于无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水丁醇、无水四氢呋喃、无水乙酸乙酯等一种或者多种混合；
所述碱为无水有机碱，包括但不限于无水三乙胺、无水N,N-二甲基乙胺、无水1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙烯二胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等；
所述羟胺的盐包括但不限盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺等。
II-A’化合物的制备如上文所述。
本发明再一方面提供了一种药物组合物，其包括选自式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的辅料。
药学上可接受的辅料包括适于所期望的特定剂型的任一种及所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散液或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。任何常用载体介质的使用均涵盖于本发明范围内，除非该常用载体介质与本发明化合物不兼容，例如产生任何不期望的生物学效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物中的任何其他组分相互作用。一些可用作药学上可接受的载体的材料的实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯毗咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉及马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如毯甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素)黄蓍胶粉、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂(例如可可脂及栓剂蜡)、油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁及氢氧化铝)、海藻酸、无热原的水等渗盐水、格氏试剂、乙醇及磷酸盐缓冲溶液,以及其他无毒相容性润滑剂(例如，月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，以及根据制剂者的判断,该组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。
本发明再一方面提供了式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备Nav1.8抑制剂中的用途。
本发明又一方面提供了一种抑制个体的Nav1.8的方法，包括向个体给予选自式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种或上述药物组合物。
本发明再一方面提供了式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛疾病和疼痛相关疾病的药物中的应用。
本发明又一方面提供了一种治疗或减轻疼痛疾病和疼痛相关疾病或症状的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予选自式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或者上述药物组合物。
所述疼痛疾病包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛(包括但不限于类风湿性关节炎疼痛或外阴痛)、神经性疼痛(包括但不限于疱疹后神经疼，特发性小纤维神经疼)、肌肉骨骼疼(包括但不限于骨关节炎疼、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛)、术后疼痛(包括但不限于拇囊炎切除术后疼痛、腹壁成形术疼痛等)和内状疼痛、功能性疼痛、肌肉或骨骼损伤相关疼痛、盆腔痛、腹腔痛、胸腔痛、腰骶神经痛、术前疼痛、术间疼痛、术后疼痛、肠痛(包括但不限于炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎)、急性或慢性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、胰腺炎、肾绞痛、癌症痛、化学或药物疗法导致的疼痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、小纤维神经痛、红斑性肢痛症等。
所述疼痛相关疾病包括关节炎、瘙痒症、急性或慢性瘙痒、哮喘、多发性硬化症、心律失常、房颤、心衰、Brugada综合症、肾结石、癫痫、惊厥、夏-马-图三氏综合症、失禁等。
有益效果
本发明提供了一种有别于目前已有结构Nav1.8选择性抑制剂的脒类衍生化合物，具有很好的Nav1.8选择性抑制活性，很好药代性质，具有较好的成药性，作为Nav1.8抑制剂可用于治疗或减轻与疼痛或疼痛相关的疾病，具有重要的临床应用价值。
在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下实施例中所描述的任何理论的限制。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
除特殊说明外，在实施例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法。
实验材料和分析仪器：
薄层分析(TLC)板型号为HSGF-254(厚度0.15-0.2mm，烟台化工实验厂生产)；柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产200-300目商业化硅胶；1H-NMR，13C-NMR使用Bruker AM-300、Varian Mercury-500核磁共振仪记录，内标为四甲基硅烷(TMS)；化学位移为(ppm，δ:)，质子耦合标记为单峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，宽峰(br)；低分辨质谱使用Finning/MAT-95仪器或者Agilent 6110质谱仪记录。
缩写与注释：
HEPES：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸或N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)；
EGTA：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；
所有药品均购自Sigma公司。
氯化氢-乙酸乙酯体系，氯化氢-二氧六环体系，盐酸-乙酸乙酯体系，盐酸-二氧六环体系均指不含水的氯化氢有机溶液。
实施例1 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-1)的制备
第一步：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯腈(1-a)的合成
先将4-三氟甲基-2-氟苯甲腈(1-SM1)(10.0g,52.9mmol)，4-氟-2甲基苯酚(1-SM2)(6.7g,53.0mmol)，碳酸铯(34.5g,105.8mmol)，加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中,随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯腈(1-a)(10.3g,收率66％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.24～7.28(q,1H),7.14～7.19(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.93(s,1H),2.16(s,3H)；ESI[M+Na]+＝317.7。
第二步：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1-b)的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)4-(三氟甲基)苯腈(1-a)(6.0g,20.3mmol)，氢氧化钠(10N,20.3mL,203.2mmol)加入到95％乙醇中回流直到原料完全消失，浓缩除去乙醇，加入水，用2N盐酸调pH值至2～3左右，析出大量固体，静置，过滤得到5.3g 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1-b)固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.05(tq,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.92～6.96(m,1H),2.18(s,3H)；ESI[M+1]+＝314.7。
第三步：N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-1)的合成
干燥体系下，将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1-b)(1.0g,3.2mmol)，间氨基苯甲氰(0.4g，3.34mmol)加入到无水吡啶(10mL)中溶解，冷却到0℃左右，缓慢滴加三氯氧磷(0.6mL，6.4mmol)，控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全。随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，再用二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩，得到N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-1)(1.1g,收率83.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.79(s,1H),8.47(d,J＝8Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.43～7.49(q,3H),7.07～7.13(m,3H),6.86(s,1H),2.26(s,3H)；ESI[M+Na]+＝415.1。
第四步：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-1)的合成
将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-1)(200.0mg,0.482mmol)，三乙胺(0.4mL,2.90mmol)和盐酸羟胺(67.0mg,0.965mmol)加入到95％乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1过柱(200～300目)得到目标化合物(I-1)(180.0mg,收率83.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(s,1H),9.66(s,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.33～7.39(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝6.0Hz,2H),6.95(s,1H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝447.7。
实施例2 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-甲氧基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-2)的制备
将实施例1得到的N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-1)(200.0mg,0.48mmol)，三乙胺(0.2mL,1.44mmol)和甲氧基胺盐酸盐(40.3mg,0.48mmol)加入到95％乙醇中，回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到目标化合物(I-2)(170.0mg,收率84.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H,NH),8.14(s,1H),7.96～7.91(m,2H),7.58～7.64(m,3H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝6.8Hz,2H),7.00(s,1H),3.35(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝462.7。
实施例3 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-3)的制备
将实施例1得到的N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-1)(3.1g,7.5mmol)，无水乙醇(4.0mL,58.0mmol)和氯化氢-乙酸乙酯体系(10N,50.0mL)加入到封管反应瓶中，于室温下反应直到原料完全转化为中间体Pinner盐，随后浓缩除去溶剂得粗品中间体Pinner盐(II-Aa)，用二氯甲烷：甲醇＝20:1～15:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到1.8g 3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(II-Aa)固体，MS(ESI)m/z[M+H]+＝461.1。
将中间体II-Aa溶于无水甲醇，加入氨甲醇体系(7N,4.2mL)和氯化铵(619.0mg,11.58mmol)于回流下反应完全，随后浓缩得到I-3粗品，随后用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到目标化合物(I-3)(1.3g,收率54.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝8.4,7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.23～7.25(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.15～7.18(m,1H),7.11～7.14(m,1H),6.93(s,1H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝431.7。
实施例4 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-羟基氨基甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-4)的制备
干燥体系下，将实施例1得到的1-b(1.26g,4.0mmol)，4-氨基-2-氰基吡啶(480.0mg，4.0mmol)加入到无水吡啶(10.0mL)中溶解，冷却到0℃左右，缓慢滴加三氯氧磷(1.9mL,20.0mmol)，控制温度在5℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，再用二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩，得到1.1g白色的N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-33)固体,MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.7。
将II-A-33(150.0mg,0.36mmol)，三乙胺(0.3mL,2.2mmol)和盐酸羟胺(50.0mg,0.72mmol)加入到95％乙醇中，回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到目标化合物(I-4)(120.0mg,收率74％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),9.93(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.60～7.64(m,2H),7.19(d,J＝9.2Hz 1H),7.10(s,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.98(s,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.7。
实施例5 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-甲基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-5)的制备
将实施例1得到的II-A-1(100.0mg,0.24mmol)，无水乙醇(0.14mL,2.4mmol)和氯化氢-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管反应瓶中，于室温下反应直到原料完全转化为中间体，随后浓缩除去溶剂得到粗品中间体Pinner盐(II-Aa)。
粗品中间体溶于无水甲醇，加入甲胺盐酸(27.2mg,0.4mmol)和三乙胺(0.17mL,1.2mmol)于回流下反应，待反应完全后浓缩得到I-5粗品，随后用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到目标化合物(I-5)(30.0mg,收率28.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.9(brs,1H),9.88(s,1H),9.52(s,1H),9.02(s,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.59～7.62(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.2(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(m,1H),6.93(s,1H),3.00(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2。
实施例6 N-(3-(N-环丙基氨基甲酰)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-6)的制备
将实施例1得到的II-A-1(100.0mg,0.24mmol)，无水乙醇(0.14mL,2.4mmol)和氯化氢-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管反应瓶中，于室温下反应直到原料完全转化为中间体，随后浓缩除去溶剂得粗品中间体Pinner盐(II-Aa)。
粗品中间体溶于无水甲醇(20.0mL)，加入环丙胺(27.2mg,0.4mmol)和三乙胺(0.17mL,1.2mmol)于回流下反应，待反应完全后浓缩得到I-6粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到目标化合物(I-6)固体(40.0mg,收率36.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.72(s,1H),9.27(s,1H),8.21(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.55～7.61(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.12～7.17(m,2H),6.92(s,1H),2.80(m,1H),2.16(s,3H),0.93(m,2H),0.81(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.2。
实施例7 N-(3-(N,N-二甲基氨基甲酰)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-7)的制备
将实施例1得到的II-A-1(100.0mg,0.24mmol)，无水乙醇(0.14mL,2.4mmol)和氯化氢-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管反应瓶中，于室温下反应直到原料完全转化为中间体，随后浓缩除去溶剂得粗品中间体Pinner盐(II-Aa)。
粗品中间体溶于无水甲醇(20.0mL)，加入N,N-二甲基盐酸(27.2mg,0.4mmol)和三乙胺(0.17mL,1.2mmol)于回流下反应，待反应完全后浓缩得到I-7粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到目标化合物(I-7)(45.0mg,收率40.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.9(brs,1H),9.37(s,1H),9.16(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.80～7.80(m,1H),7.59(q,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.21～7.23(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.14～7.18(m,1H),7.09～7.12(td,J＝7.8,3.0Hz,1H),6.94(d,J＝4.2Hz,1H),3.23(s,3H),2.98(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝460.2。
实施例8 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酰胺(I-8)的制备
第一步：将4-氯-6-甲基烟酸甲酯(8-SM1)(1.2g，6.5mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(897.0mg,7.11mmol)，碳酸铯(4.2g,12.9mmol)，碘化亚铜(12.3mg,0.065mmol)加入到甲苯(10.0mL)中，100℃回流反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝40：1(v/v)过柱得2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸甲酯(8-a)(1.38g,收率77.25％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.12～7.03(m,3H),3.85(s,3H),2.29(s,3H),2.07(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝275.9。
第二步：将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸甲酯(8-a)(1.38g,5.0mmol)溶于氢氧化钠溶液(10N,5.0mL)中，加入甲醇(8.0mL)，回流反应直到原料反应完全。浓缩除去甲醇，加入水，用2N稀盐酸调pH2～3左右，析出大量白色固体，静置，过滤得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸(8-b)(1.2g，收率91.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.02(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.06～6.98(m,3H),2.25(s,3H),2.04(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝262.0。
第三步：将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸(8-b)(1.2g,4.57mmol)，间氨基苯甲腈(567.0mg,4.8mmol)溶于吡啶(12.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.9mL,9.2mol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得N-(3-苯腈)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酰胺(II-A-2)(689.0mg，收率42％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.58(s,2H),7.26～7.03(m,4H),2.31(s,3H),2.08(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝362.0。
第四步：将N-(3-苯腈)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酰胺(II-A-2)(200.0mg,0.553mmol)，无水乙醇(2.0mL)和盐酸-乙酸乙酯(10N,6.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(7N,5.0mL)，2eq氯化铵，于65℃下回流反应。反应完全后直接蒸干，拌样，用二氯甲烷：甲醇＝30：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-8)(92.0mg,收率43.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),8.27(t,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.53～7.47(m,1H),7.24(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.17(dd,J＝9.5,3.2Hz,1H),7.14～7.05(m,2H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝379.1。
实施例9 N-(3-氨基甲酰氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-9)的制备
第一步：将2-氟-4-三氟甲基苯甲酸(9-SM1)(2.08g,10.0mmol),间氨基苯甲腈(1.2g,10.0mmol)溶于吡啶(16.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(1.9mL，20.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(9-a)(1.5g，收率48.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(d,J＝9.6Hz,1H),8.31(t,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.47～7.50(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝309.1。
第二步：将(9-a)(308.0mg，1.0mmol),4-三氟甲氧基苯酚(195.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在100℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：二氯甲烷＝1：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-3)(346.0mg，收率74.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,1H),7.46(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.6Hz,2H),7.17(d,J＝6.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.1。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-3)(149.0mg,0.32mmol)加入到无水乙醇(2.0mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,0.6mL)中，室温下封管反应。待反应完全后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(3.0mL)，氨-甲醇体系(7N,5.0mL)，氯化铵(68.6.0mg,1.3mmol)，于65℃下回流反应3h。反应完全后直接蒸干得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝30：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-9)(50.0mg，收率32.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(brs,1H),7.87(brs,1H),7.66～7.74(m,3H),7.54(d,2H),7.44～7.48(m,2H),7.27(s,1H),7.06(s,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝484.1。
实施例10 N-(3-氨基甲酰氨基)-4-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(I-10)的制备
第一步：将实施例9得到的9-a(308.0mg，1.0mmol)，4-三氟甲苯酚(178.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-4-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(II-A-4)(360.0mg，收率80％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.29(brs,1H),8.12(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝451.2。
第二步：将N-(3-氰基苯基)-4-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(II-A-4)(149.0mg,0.32mmol)和无水乙醇(2.0mL)加入盐酸-乙酸乙酯体系(10N,0.6mL)中，室温下封管反应。反应完全后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(5.0mL)，氯化铵(68.6mg,1.3mmol)，于65℃下回流反应。反应完全后直接蒸干，拌样，用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-10)(55.0mg,收率35.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.28(brs,4H),7.84(s,1H),7.70(dm,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.45～7.7.53(m,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(td,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝468.1。
实施例11 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-11)的制备
第一步：将实施例9得到的9-a(308.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲氧基苯酚(156.2mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在100℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-5)(360.0mg，收率83.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.83(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.43～7.48(m,3H),7.21～7.24(q,1H),6.97(s,1H),6.85～6.88(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),6.78～6.83(q,1H),3.83(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝431.1。
第二步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-5)(180.0mg,0.42mmol)，无水乙醇(2mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,8.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(3.0mL)，氨-甲醇溶液(5.0mL)，氯化铵(89.4mg,1.68mmol)，于回流反应直到原料反应完全。反应完全后直接浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-11)(93.0mg，收率49.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(s,1H),3.76(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.2。
实施例12 N-(3-氨基甲脒酰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-12)的制备
第一步：将实施例9得到的9-a(308.0mg，1.0mmol),3-氟4-甲氧基苯酚(156.3mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在100℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝6：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-6)(217.0mg，收率50.5％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97(s,2H),7.51(m,1H),7.44～7.46(m,3H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.81～6.93(q,4H),3.86(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝431.3。
第二步：将N-(3-氰基苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-6)(175.0mg,0.42mmol)，无水乙醇(2.0mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。反应完全后将反应体系蒸干得到中间体，加入无水甲醇(3.0mL)溶解,氨-甲醇溶液(5mL),氯化铵(87.0mg,1.67mmol)，于回流反应直到原料反应完全。随后直接蒸干，拌样，用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-12)(67.0mg，收率36.8％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H),9.40(brs,1.5H),9.15(brs,1.5H),7.80(s,1H),7.68(brs,3H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(brs,1H),7.03～7.14(m,4H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.1。
实施例13 N-(5-氨基甲脒酰基2-氯苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-13)的制备
第一步：将实施例1得到的1-b(628.0mg,2.0mmol)，3-氨基-4-氯苯甲腈(305.0mg,2.0mmol)溶于吡啶(6.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.38mL,4.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(2-氯-5-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-7)(510.0mg，收率56.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.45(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(t,1H),6.92(s,1H),2.20(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.9。
第二步：将N-(2-氯-5-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-7)(134.0mg,0.3mmol)，无水乙醇(0.17mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,7.0mL)加入到封管中，室温下反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(4.0mL)，氨-甲醇溶液(5.0mL)，氯化铵(62.0mg,0.6mmol)，于回流反应直到中间体反应完全，随后直接蒸干，拌样，用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-13),(70.0mg,收率50％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(brs,1H),8.51(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.8Hz,2H),7.26～7.31(tq,2H),7.14～7.19(t,1H),6.90(s,1H),2.20(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.1,469.2(3:1)。
实施例14 N-(5-氨基甲脒酰基2-甲基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-14)的制备
第一步：将实施例1得到的1-b(628.0mg,2.0mmol)，3-氨基-4-甲基苯甲腈(285.8mg,2mmol)溶于吡啶(6.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.38mL,4.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(2-甲基-5-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-8)(624.0mg，收率72.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),8.00(brs,2H),7.62(t,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(m,2H),6.94(s,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝429.1。
第二步：将N-(2-甲基-5-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-8)(214.0mg,0.5mmol)，无水乙醇(1.5mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,7.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全后生成中间体后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(5.0mL),氯化铵(53.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-14)(90.0mg,收率40.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),9.42(s,1H),9.22(s,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.16～7.29(q,3H),6.91(s,1H),2.32(s,3H),2.20(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.1。
实施例15 N-(5-氨基甲脒酰基2-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-15)的制备
第一步：将实施例1得到的1-b(628.0mg,2.0mmol)，3-氨基-4-氟苯甲腈(285.8mg,2mmol)溶于吡啶(6mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.38mL,4.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(2-甲基-5-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-9)(520.0mg,收率60.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.65(s,1H),8.41(d,J＝6.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(brs,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝10.0Hz,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,1H),7.10～7.15(m,2H),6.95(s,1H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.1。
第二步：将N-(2-甲基-5-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-9)(214.0mg,0.5mmol)，无水乙醇(1.5mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(7N,5.0mL),氯化铵(53.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-15)(97.0mg,收率43.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.66(s,1H),8.48(s,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),7.14～7.27(t,3H),6.92(s,1H),2.19(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝450.1。
实施例16 N-(3-氨基甲酰苯基)-4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(I-16)的制备
第一步：将2-氟-4-氯苯甲酸(16-SM1)(1.0g,5.73mmol),间氨基苯甲腈(710.6mg,6.02mmol)溶于吡啶(9.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(1.0mL，11.5mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(16-a)(630.0mg,收率40.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.81(s,1H),8.18(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,1H),7.60(brs,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝275.1。
第二步：将16-a(275.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲基苯酚(138.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得4-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-10)(264.0mg，收率69.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H),8.14(s,1H),7.90(brs,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.56(sq,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝6.4,1.6Hz,2H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝381.1,382.9(3:1)。
第三步：将4-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-10)(197.0mg,0.5mmol)，无水乙醇(0.2mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(53.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得粗品，粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得固体目标化合物(I-16)(104.0mg,收率68％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.21～7.23(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),7.09～7.17(m,2H),6.70(s,1H),2.16(s,3H),MS(ESI)m/z[M+H]+＝398.1/400.1(3:1)。
实施例17 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-17)的制备
第一步：将2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(17-SM1)(1.0g,4.81mmol),间氨基苯甲腈(694.0mg,5.05mmol)溶于吡啶(7mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.9mL，9.6mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节PH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(17-a)(850.0mg，收率57.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(brs,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.01～8.04(sq,1H),7.93～7.96(td,1H),7.60～7.67(sq,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝309.1。
第二步：将17-a(275.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲基苯酚(138.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-11)(363.0mg，收率87.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),8.18(s,1H),8.02(sd,J＝2.4Hz,1H),7.92～7.94(q,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.58(st,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.10～7.20(q,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),2.12(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.1。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-11)(197.0mg,0.5mmol)，无水乙醇(0.2mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(53.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-17)(118mg,收率57％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(s,1H),8.24(s,1H),7.96(sd,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.22～7.27(m,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝432.2。
实施例18 5-氯-N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(I-18)的制备
第一步：将2-氟-5-氯苯甲酸(18-SM1)(1.0g,5.73mmol),间氨基苯甲腈(710.6mg,6.02mmol)溶于吡啶(9.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(1.0mL，11.5mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出固体得化合物(18-a)(360.0mg,收率24.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(brs,1H),8.18(s,1H),7.93～7.95(sd,1H),7.78～7.80(sq,1H),7.67～7.70(sq,1H),7.59～7.61(sq,2H),7.46(t,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝275.0,277.0(3:1)。
第二步：将18-a(275.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲基苯酚(138.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH 2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-12)(126.0mg，收率33.1％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.79(s,1H),8.13(s,1H),7.89(sq,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.56～7.57(sq,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.01～7.10(m,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝381.8。
第三步：将5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-12)(97.0mg,0.25mmol)，无水乙醇(0.1mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入封管中，室温下封管反应。待反应完全后生成中间体后将反应体系蒸干，随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(30.0mg,1.0mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-18)(46.0mg,收率45％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),9.42(brs,2H),9.21(brs,2H),8.23(s,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H)7.67(s,1H),7.59(brs,1H),7.50(brs,2H),7.21(d,J＝10.0Hz,1H),7.10(brs,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝398.1。
实施例19 4,5-二氯-N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(I-19)的制备
第一步：将2-氟-4,5-二氯苯甲酸(19-SM1)(2.0g,9.6mmol),间氨基苯甲腈(1.2g,10.0mmol)溶于吡啶(15.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(1.8mL，19.2mmol)，控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出固体得化合物(19-a)(1.6g，收率54.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.9(s,1H,NH),8.17(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(t,2H),7.61(t,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝309.0,311.0(3:1)。
第二步：将19-a(309.0mg，1.0mmol),4-氟苯酚(123.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，在80℃下反应直到原料反应完全。冷却，将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出大量固体，过滤得到4,5-二氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(II-A-13)(216.0mg，收率53.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.81(s,1H,NH),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.58(st,2H),7.18～7.26(m,5H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝401.0,402.9(3:1)。
第三步：将4,5-二氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(II-A-13)(202.0mg,0.49mmol)，无水乙醇(1.0mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全后生成中间体后将反应体系蒸干，随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL)，氯化铵(52.4mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-19)(110.0mg,收率52％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.91(brs,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.88(brs,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,2H),7.22(brs,2H),7.17(s,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝418.1/420.1(3:1)。
实施例20 4,5-氯-N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(I-20)的制备
第一步：将实施例19得到的19-a(309.0mg，1.0mmol)，4-氟-2-甲氧基苯酚(156.3mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，在80℃下反应直到原料反应完全。冷却，将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出固体，过滤得到4,5-二氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-14)(300.0mg,收率69.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.16(s,1H),7.93(s,2H),7.59(s,2H),7.28(q,1H),7.12(q,1H),6.88(s,1H),6.84(q,1H),3.74(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝432.1。
第二步：将4,5-二氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-14)(200.0mg,0.49mmol)，无水乙醇(1.0mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,5.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(50.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。冷却,直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-20)(74.0mg,收率35.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.79(brs,1H),8.24(s,1H),7.88～7.92(brs,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.87(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.84(s,1H),3.76(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.1/450.1(3:1)。
实施例21 4-氯-N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(I-21)的制备
第一步：将实施例16得到的16-a(275.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲氧基苯酚(156.3mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得4-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-15)(260.0mg,收率65.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.64(s,1H),8.18(s,1H),7.92(brs,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,2H),7.25～7.32(m,2H),7.13(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),6.85(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.65(s,1H),3.75(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+397.1,389.9(3:1)。
第二步：将4-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-15)(200.0mg,0.47mmol)，无水乙醇(1.0mL)和盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(7N，10.0mL),氯化铵(55.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得固体目标化合物(I-21)(80.0mg,收率38％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.70(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,1H),6.61(s,1H),3.77(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝414.1/416.1(3:1)。
实施例22 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(I-22)的制备
第一步：将实施例19得到的19-a(309.0mg，1.0mmol),3-氟-4-甲氧基苯酚(161.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，在80℃下反应直到原料反应完全。冷却，将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调节pH 2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出大量固体，过滤得到将4,5-二氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-16)(216.0mg,收率50.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),8.11(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(sq,2H),7.14～7.21(m,3H),6.95(d,J＝6.6Hz,1H),3.82(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝431.0,433.1(3:1)。
第二步：将4,5-二氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-16)(100.0mg,0.23mmol)，无水乙醇(0.1mL)和入盐酸-二氧六环体系(4N,10.0mL)加入到封管中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系浓缩，随后加入氨-甲醇溶液(4N，10.0mL),氯化铵(24.0mg,0.46mmol)，于回流下反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得固体目标化合物(I-22)(50.0mg,收率48％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.40(brs,2H),7.91(s,1H),7.90(d,1H),7.59(t,J＝9.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.19～7.24(m,2H),7.14(s,1H),7.98(d,1H),3.83(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.1/450.1(3:1)。
实施例23 N-(5-氨基甲酰亚胺酰基2-甲基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-23)的制备
第一步：将实施例9中的2-氟-4-三氟甲基苯甲酸(9-SM1)(1.0g,4.8mmol),3-氨基-4-甲基苯甲腈(667.0mg,5.05mmol)溶于吡啶(10.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.9mL，9.6mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出固体，过滤得到N-(5-氰基-2-甲基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(23-a)(450.0mg，收率24.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.27(s,1H),7.91～8.01(m,3H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),2.36(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝323.1。
第二步：将N-(5-氰基-2-甲基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(23-a)(322.0mg，1.0mmol),4-氟苯酚(123.3mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH 2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(5-氰基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-23)(330.0mg，收率79.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.18(s,1H),8.00(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.25～7.34(m,4H),7.15(s,1H),2.27(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.1。
第三步：将N-(5-氰基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-23)(200.0mg,0.48mmol)和无水乙醇(0.3mL)加入盐酸-二氧六环体系(4N,12.0mL)加入到封管中，于室温下封管反应。反应完全后将反应体系浓缩干得中间体，随后加入氨-甲醇溶液(4N，10.0mL),氯化铵(51.6mg,0.46mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-23)(20.0mg,收率9.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.27(brs,1H),8.10(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(m,4H),7.13(s,1H),2.29(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝432.1。
实施例24 N-(3-氨基甲脒酰基苯基)-5-氯2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(I-24)的制备
第一步：将实施例18得到的18-a(275.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲氧基苯酚(156.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在80℃下反应直到原料反应完全。用2N稀盐酸调节pH 2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-18)(50.0mg,收率12.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(brs,1H),8.18(s,1H),7.93(brs,1H),7.68(sd,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,2H),7.47(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.24(q,1H),7.11(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),6.80～6.86(td,J＝10.4,4.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝397.1,389.9(3:1)。
第二步：将5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-18)(50.0mg,0.13mmol)和无水乙醇(0.1mL)加入到盐酸-二氧六环体系(4N,10mL)中，室温下封管反应。反应完全后将反应体系浓缩得中间体，随后加入氨-甲醇溶液(4N,5mL),氯化铵(22.0mg,0.26mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-24)(10.0mg,收率19.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.71(s,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(q,1H),7.14(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.85(t,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝414.1/416.1(3:1)。
实施例25 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-4-乙炔基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(I-25)的制备
第一步：将4-溴-2-氟苯甲腈(19-SM1)(4.0g，20.0mmol),4-氟-2-甲基苯酚(2.52g,20.0mmol)和碳酸铯(13.0g,40.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)中，在80℃下直到主原料反应完全。加入乙酸乙酯和水进行搅拌分液。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(19-a)(5.7g，收率93.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.47～7.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.28～7.31(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.21～7.24(q,1H),7.13～7.18(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.85(s,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝305.1,307.1(1:1)。
第二步：将19-a(5.0g,16.3mmol)加入到甲醇(100.0mL)中,随后加入氢氧化钠(6.6g,16.3mmol)和水(20.0mL)回流反应直到完全水解,浓缩,除去甲醇,加入水稀释,用稀盐酸调pH值到酸性,析出大量固体,过滤得到化合物(19-b)(3.9g，收率73.4％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝325.0,327.0(1:1)。
第三步：将19-b(3.9g,12.0mmol)，间氨基苯甲腈(1.42g,12.0mmol)溶于吡啶(20.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(2.25mL,24.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得化合物(19-c)(1.4g，收率27.5％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝425.0,427.0(1:1)。
第四步：氮气保护下，将19-c(850.0mg,2.0mmol)，三甲基硅乙炔(294.5mg,3.0mmol)，碘化亚铜(76.0mg,0.02mmol)，四三苯基膦钯(206.0mg,0.2mmol)和三乙胺(0.56mL,4.0mmol)加入到甲苯(10mL)中于回流下反应直到主原料反应完全,冷却,将反应体系倒入到冰水中,用乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过柱得到化合物(19-d)(600.0mg，收率67.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.15(s,1H),7.90(brs,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(sd,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(m,2H),6.69(s,1H),2.15(s,3H),0.20(s,9H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.2。
第五步：将19-d(331.0mg,0.75mmol)加入到甲酸(10mL)于80℃反应，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到化合物(II-A-19)110.0mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.14(s,1H),7.90(brs,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,2H),7.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.07～7.08(brs,2H),6.75(s,1H),4.37(s,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝371.2。
第六步：将N-(3-氰基苯基)-4-乙炔基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-19)(65.0mg,0.175mmol)和无水乙醇(0.1mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(4N，8.0mL),氯化铵(18.7mg,0.34mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-25)(37.0mg,收率54.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(brs,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(brm,2H),6.70(s,1H),4.38(s,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝388.2。
实施例26 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(4-甲基-1-4-甲基-1-戊炔基)苯甲酰胺(I-26)的制备
第一步：氮气保护下，将实施例25得到的19-c(425.0mg,1.0mmol)，4-甲基-1-戊炔(353mg,3.0mmol)，碘化亚铜(38.0mg,0.01mmol)，四三苯基膦钯(103mg,0.1mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)加入到甲苯(10.0mL)中于回流下反应直到主原料反应完全,冷却,将反应体系倒入到冰水中,用乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩得粗品。粗品用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)过柱得到N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(4-甲基-1-4-甲基-1-戊炔基)苯甲酰胺(II-A-20)(280.0mg，收率80.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.69(s,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝4.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.17～7.19(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.06～7.08(q,2H),2.29(d,J＝6.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.79～1.83(m,1H),0.96(s,3H),0.95(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝427.1。
第二步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(4-甲基-1-4-甲基-1-戊炔基)苯甲酰胺(II-A-20)(140mg,0.34mmol)和无水乙醇(0.1mL)加入到盐酸/乙酸乙酯(10N,16.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(7N，3.0mL),氯化铵(35.0mg,0.68mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-26)(65.0mg,收率44.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(brs,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,2H),7.10(brs,2H),6.59(s,1H),2.29(d,J＝5.6Hz,2H),2.16(s,3H),0.95(sd,J＝5.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.8。
实施例27 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-6-氯-5-氟-(4-氟-2-甲基苯氧基)-烟酰胺(I-27)的制备
第一步：将2,6-二氯-5-氟烟酸(27-SM1)(1.05g,5.0mmol),间氨基苯甲腈(587mg,5.0mmol)溶于吡啶(4.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.9mL，2.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(27-a)(500.0mg，收率32.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.60～7.66(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝311.0,311.9(3:1)。
第二步：将27-a(310.0mg，1.0mmol),4-氟-2-甲基苯酚(126.0mg,1.1mmol)，碘化亚铜(2.0mg,0.01mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到甲苯(7.0mL)中，在100℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-6-氯-5-氟-(4-氟-2-甲基苯氧基)-烟酰胺(II-A-21)(100.0mg，收率25％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.898(td,1H),7.58～7.63(m,2H),7.25～7.28(dd,J＝6.8,4.0Hz,2H),7.12～7.17(td,8.0,3.2Hz,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝399.9,401.9(3:1)。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-6-氯-5-氟-(4-氟-2-甲基苯氧基)-烟酰胺(II-A-21)(100.0mg,0.25mmol)和无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,16.0mL)中，室温下封管反应。反应完全后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(27.0mg,0.5mmol)，于回流反应直到原料反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-27)(40.0mg,收率38.4％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.03(brs,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.26～7.28(dt,2H),7.13～7.17(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.7。
实施例28 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(I-28)的制备
第一步：将2-氟苯甲酸(28-SM1)(1.4g,10.0mmol)，间氨基苯甲腈(1.2g,10.0mmol)溶于吡啶(8.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(1.9mL，20.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得1.0g化合物(28-a)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),8.21(s,1H),7.96(brm,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.58～7.64(m,3H),7.38(q,J＝7.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝241.1。
第二步：氮气保护下,将28-a(480.0mg，2.0mmol),4-氟-2-甲基苯酚(252.0mg,2.0mmol)和碳酸铯(1.3mg,4.0mmol)和碘化亚铜(38.0mg,0.2mmol)加入到甲苯(20.0mL)中，在90℃下反应。反应完全后，倒入到冰水中,用2N稀盐酸调节pH 2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-22)320.0mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.70(s,1H),8.15(s,1H),7.92(brs,1H),7.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,2H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.99～7.06(q,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝346.8。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-22)(250.0mg,0.72mmol)和无水乙醇(0.4mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,14.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(77.0mg,1.4mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-28)(74.0mg,收率28.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.44～7.50(q,2H),7.18～7.24(q,2H),7.08(d,J＝6.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝363.8。
实施例29 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-5-氟-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酰胺(I-29)的制备
第一步：将5-氯-2-氟-6-甲基烟酸乙酯(29-SM1)(434.0mg，2.0mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(252.0mg,2.0mmol)，碳酸铯(1.3g,4.0mmol)，碘化亚铜(38.0mg,0.2mmol)加入到甲苯(20.0mL)中，在100℃下回流反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(29-a)(440.0mg,收率67％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(s,1H),7.17(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.05～7.12(q,2H),4.31(q,2H),2.33(s,3H),2.08(s,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝323.8。
第二步：将5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸乙酯(29-a)(323.0mg,1.0mmol)溶于氢氧化钠溶液(10N,5.0mL)中，加入甲醇(8.0mL)，80℃下回流反应1h。浓缩除去甲醇，加入水，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，析出大量白色固体，静置，过滤，干燥得到5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸(29-b)290.0mg直接下一步；
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酸(29-b)(140.0mg,0.5mmol)，间氨基苯甲腈(59.2mg,0.5mmol)溶于吡啶(4mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.1mL,1.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH 2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯重结晶得化合物(II-A-23)(150.0mg，收率78.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),8.90(s,1H),8.52(brs,1H),8.22(s,1H),8.21(s,1H),7.95～8.02(dd,2H),7.59(s,1H),7.58(s,1H),7.20～7.24(q,1H),7.10～7.18(dd,1H),7.05～7.10(td,1H),2.34(s,3H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝395.7。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-5-氟-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-甲基烟酰胺(II-A-23)(100.0mg,0.25mmol)和无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系浓缩。随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(27.0mg,0.5mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-29)(32mg,收率30.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(brs,1H),8.26(brs,1H),8.19(s,1H),7.96(d,1H),7.61(t,1H),7.53(d,1H),7.08～7.24(q,3H),2.36(s,3H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝413.7。
实施例30 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-30)的制备
第一步：将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(30-SM1)(628.0mg,2.2mmol)，间氨基苯甲腈(272.0mg,2.3mmol)溶于吡啶(3.5mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.4mL，4.4mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(30-a)(430.0mg,收率50.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.31(brs,1H),8.15(s,1H),7.90(brs,3H),7.65(brs,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝387.0,389.0(1:1)。
第二步：将30-a(200.0mg，0.52mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1-SM2)(78.2mg,0.62mmol)，碳酸铯(336.0mg,2.0mmol)，碘化亚铜(9.0mg,0.05mmol)加入到甲苯(10.0mL)中，在100℃下回流反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(II-A-24)(90.0mg,收率67％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.28(s,1H),8.16(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(t,J＝9.2Hz,1H),7.58～7.62(m,2H),7.14～7.28(td,3H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.1。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-24)(90.0mg,0.21mmol)和无水乙醇(0.1mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，随后加入氨-甲醇溶液(7N，8.0mL),氯化铵(23.0mg,1.4mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-30)(30.0mg,收率30％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),9.41(s,1.5H),9.07(s,1.5H),8.24(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝9.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.27～7.29(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.23～7.25(q,1H),7.15～7.18(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝450.1。
实施例31 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)(4-氟-2-甲基苯氧基)-烟酰胺(I-31)的制备
第一步：将2-氯烟酸(31-SM1)(3.0g,19.04mmol)，间氨基苯甲腈(2.25g,19.04mmol)溶于吡啶(20.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(3.55mL,38.08mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶得2-氯-N-(3-苯腈)烟酰胺(31-a)(301mg，收率6.13％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.19～8.17(m,1H),8.13(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.92(dt,J＝6.7,2.4Hz,1H),7.65～7.57(m,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝257.8。
第二步：将2-氯-N-(3-苯腈)烟酰胺(31-a)(250.0mg，0.97m mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(122.4mg,0.97mmol)，碳酸铯(632.2mg,1.94mmol)，碘化亚铜(1.85mg,0.0097mmol)加入到甲苯(6.0mL)中，100℃回流反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-烟酰胺(II-A-25)(158mg,收率46.89％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H),8.22(dd,J＝4.8,2.0Hz,2H),8.13(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.97(q,J＝4.8,4.0Hz,1H),7.62～7.57(m,2H),7.25(ddd,J＝13.8,8.1,5.0Hz,2H),7.16(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),7.08(td,J＝8.6,3.2Hz,1H),2.07(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝347.8。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-烟酰胺(II-A-25)(100.0mg,0.2mmol)和无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，于室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(21mg,0.4mmol)，于回流反应直到中间体反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-31)(34mg,收率48.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(brs,1H),8.30(brs,1H),8.24(brs,1H),8.11(brs,1H),7.96(brs,1H),7.62(brs,1H),7.52(brs,1H),7.27(brs,2H),7.18(brs,1H),7.09(s,1H),2.08(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝365.8。
实施例32甲基((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸甲酯(I-32)的制备
将实施例3得到的N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-3)(215mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL),冷却到0℃左右加入氢氧化钠(10N,74.76mmL),随后缓慢加入氯甲酸甲酯(56.5mg,0.6mmol)于室温下反应直到原料反应完全。再用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-32)(160.0mg,收率65.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(brs,1H),9.10(brs,2H),8.33(s,1H),7.84(s,2H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),7.22(s,1H),7.11(s,2H),6.95(s,1H),3.62(s,3H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝489.7。
实施例33 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)甲基((3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯(I-33)的制备
将实施例3得到的N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-3)(215.0mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL),冷却到0℃左右加入氢氧化钠(10N,74.8mmL),随后缓慢加入氯甲酸乙酯(64.8mg,0.6mmol)于室温下反应直到原料反应完全。再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-33)(70mg,收率27.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.76(brs,1H),9.15(brs,2H),8.37(brs,1H),7.87～7.89(brs,2H),7.68(brs,1H),7.60(t,1H),7.48(q,1H),7.22(t,1H),7.13(brs,2H),6.97(s,1H),4.00(brs,2H),3.37(s,3H),2.19(brs,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝503.7。
实施例34 N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-34)的制备
第一步：将5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(34-SM1)(485.0mg,2.0mmol)，间氨基苯甲腈(268.3mg,20mmol)溶于吡啶(6.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.38mL，4.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出固体得到类白色5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(34-a)(469.0mg,收率58.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.17(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝14.4Hz,1H),7.91～7.94(dt,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(q,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝343.1。
第二步：将5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(34-a)(342.0mg，1.0mmol),4-氟-2甲基苯酚(140.0mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中，在100℃下反应。待反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-26)(380.0mg，收率84.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.82～7.8(dt,1H),7.56(t,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.05～7.09(q,3H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝448.8.。
第三步：将5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-26)(224.0mg,0.5mmol)，无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干，加入氨-甲醇溶液(4N，10mL),氯化铵(54.0mg,1mmol)，于回流反应直到中间体反应完全，随后浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-34)(120.0mg,收率51.6％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(brs,1H),8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.11～7.17(m,2H),7.05(s,1H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝465.9。
实施例35 N-(3-(N-氰基氨基甲酰亚胺酰基)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-35)的制备
将实施例1得到的N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-1)(115.0mg,0.25mmol)，无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，于室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干的残留物，将残留物溶于乙醇中，随后加入50％氰胺水溶液(0.21mL)反应回流直到中间体反应完全，随后加入氨-甲醇溶液(4N，10.0mL),继续于回流反应。反应完全后浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-(N-氰基氨基甲酰亚胺酰基)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-35)(43.0mg，收率37.7％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.69(brs,1H),8.24(brs,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,2H),6.95(s,1H),6.21(brs,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝456.9。
实施例36 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-甲酰基氨基甲酰亚胺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-36)的制备
将实施例3得到的N-(3-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-3)(43.0mg,0.01mmol)溶于乙腈(5.0mL),随后加入甲酸(13.8mg,0.03mmol)和锌粉(1.3mg,0.2eq)反应回流直到完全澄清。再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-36)(45.0mg,收率98％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),10.03(brs,1H),9.19(brs,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.84～7.90(q,2H),7.57～7.62(q,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(q,2H),6.94(s,1H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M-29]+＝432.0。
实施例37 N-(2-氨基甲酰吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-37)的制备
将实施例4得到的2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-羟基氨基甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-4)(112.0mg,0.25mmol)溶于甲醇(10.0mL)中，随后加入甲酸铵(157.0mg,2.5mmol)和用0.5N稀盐酸、丙酮洗涤,干燥的新制镁粉(60.0mg,2.5mmol)于40℃反应直到原料反应完全,再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-37)(20.0mg,收率18.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(brs,1H),9.55(brs,1H),9.30(brs,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),7.79～7.90(m,2H),7.64(s,1H),7.24(s,1H),7.13～7.17(m,2H),6.95(s,1H),4.43(1H,NH),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.0。
实施例38 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成(I-38)的制备
第一步：将2-溴-4-氟苯酚(1.33g,6.96mmol)、磷酸钾(5.12g,24.4mmol)、三环己基膦(218.2mg,0.696mmol)、环丙基硼酸(897.0mg,10.4mmol)，加入甲苯(30.0mL)、水(1.5mL)混合液中,氩气置换3次。加入醋酸钯(78.1mg,0.35mmol),氩气置换3次，100℃回流反应16h。反应完全后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相，浓缩得粗品。粗品用石油醚过硅胶柱(200～300目)得2-环丙基-4-氟苯酚(38-a)(943.0mg,收率89.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.8～6.71(m,3H),1.87～1.78(m,1H),1.04～0.95(m,2H),0.68～0.60(m,2H)；MS(EI)m/z[M]+＝153。
第二步：将N-(3-苯腈)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(9-a)(1.0g,3.24mmol)、2-环丙基-4-氟苯酚(38-a)(518.4mg，3.41mmol)、碳酸铯(2.11g,6.49mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,100℃反应。反应完全后，加入水，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝40：1(v/v)过柱得N-(3-苯腈)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-27)(840.0mg,收率58.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.20～8.14(m,1H),7.96～7.85(m,2H),7.64～7.56(m,3H),7.20～7.12(m,1H),7.07(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),2.06～1.97(m,1H),0.88～0.78(m,2H),0.73～0.64(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝441.0。
第三步：将N-(3-苯腈)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-27)(200.0mg,0.454mmol)，无水乙醇(2.6mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,7.0mL)中，于室温下封管反应。待反应完全后浓缩得中间体直接下一步。中间体加入无水甲醇(4.0mL),氨-甲醇溶液(5.0mL),2eq氯化铵，于回流反应直到中间体完全反应。反应完全后直接浓缩得粗品，粗品用二氯甲烷：甲醇＝20:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-38),(91mg收率43.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),9.41(s,2H),9.29(s,2H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.65～7.56(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.86(q,J＝3.6Hz,2H),2.02～1.97(m,1H),0.86～0.80(m,2H),0.69(d,J＝5.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝458.0。
实施例39 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酰胺(I-39)的制备
第一步：将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(3.0g,11.5mmol),间氨基苯甲腈(1.43g,12.1mmol)溶于吡啶(8.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(2.14mL，23mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-溴-N-(3-氰基苯基)-4,5-二甲氧基苯甲酰胺(39-a)粗品3.2g，直接下一步。MS(ESI)m/z[M+H]+＝362.9
第二步：将2-溴-N-(3-氰基苯基)-4,5-二甲氧基苯甲酰胺(39-a)(3.0g，8.31mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1.1g,8.72mmol)，碳酸铯(5.4g,16.6mmol)，碘化亚铜(15.8mg,0.083mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在80℃下反应。反应结束后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：二氯甲烷＝1:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酰胺(II-A-28)(832mg，收率为24.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.42(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝6.7Hz,1H),7.54～7.46(m,2H),7.27(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(td,J＝9.0,4.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝407.0。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酰胺(II-A-28)(200.0mg,0.492mmol)，无水乙醇(2.0mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,6.0mL)中，室温下封管反应。待原料反应完全后将反应体系蒸干的中间体粗品，随后加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(5.0mL),2eq氯化铵于回流反应直到中间体转化完全。反应完全后浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-39)(93mg，收率44.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.43(s,1H),9.35(s,2H),9.06(s,2H),8.33(s,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.48～7.41(m,1H),7.27(s,1H),7.12(dd,1H),6.78(dd,1H),6.57(s,1H),3.83(s,3H),3.71(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝424.1。
实施例40 N-(4-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-40)的制备
第一步：干燥体系下，将实施例1得到的2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1-b)(314.0mg,1.0mmol)，间氨基苯甲腈(0.4g,3.34mmol)加入到无水吡啶(4.0mL)中溶解，冷却到0℃左右，缓慢滴加三氯氧磷(0.5mL,5mmol)，控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，再用二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩得到N-(4-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-B-1)(295mg，收率71.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(s,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.33～7.42(m,3H),7.15(s,1H),2.54(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝451.1。
第二步：将N-(4-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-B-1)(250.0mg,0.6mmol)，无水乙醇(0.1mL)和氯化氢-乙酸乙酯体系(10N,20.0mL)加入到封管反应瓶中，于室温下反应直到原料完全转化为中间体，随后浓缩除去溶剂得粗品中间体，用二氯甲烷：甲醇＝40:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到相应的Pinner盐中间体163mg固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.77(s,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.00～7.12(m,3H),6.87(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝461.1。
将Pinner盐中间体(92.0mg,0.2mol)和氯化铵(20.8mg,0.4mmol)加入氨-甲醇体系(12mL)于回流下反应，浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷:甲醇＝20:1～15:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到固体N-(4-氨基甲酰亚胺酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-40)(45mg，收率47.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(brs,1H),7.84～7.89(q,5H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,2H),7.00(s,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝432.1。
实施例41 N-(3-氨基甲脒酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-41)的制备
第一步：将2-溴-4-甲氧基苯甲酸(41-SM1)(300.0mg,1.30mmol),间氨基苯甲腈(153.4mg,1.30mmol)溶于吡啶(4.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.242mL,2.60mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)分离纯化得2-溴-N-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(41-a)(150mg，收率34.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H),8.18(s,1H),7.94(td,J＝4.8,2.2Hz,1H),7.59～7.52(m,3H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),3.83(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝332.7。
第二步：将2-溴-N-(3-苯腈)-4-甲氧基苯甲酰胺(41-a)(250.0mg，0.755mmmol)，4-氟-2-甲基苯酚(95.2mg,0.755mmol)，碳酸铯(491.9mg,1.51mmol)，碘化亚铜(1.4mg,0.00755mmol)溶于甲苯(7.35mL)中，100℃回流反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-A-29)(239.0mg,收率84.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.44(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(d,J＝5.8Hz,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.24(s,1H),3.74(s,3H),2.17(s 3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝376.8。
第三步：将N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺(II-A-29)(100mg,0.27mmol)加入到无水乙醇(0.1mL)和盐酸-乙酸乙酯中(6mL)，室温下封管反应。反应完全后将反应体系蒸干，加入无水甲醇(3mL),氨-甲醇溶液(5mL),2eq氯化铵，于65℃下回流反应。待反应完全后浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氨基甲脒酰基苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-41)(35.0mg,收率33.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.23(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(sd,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),3.72(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝393.8。
实施例42 N-(2-(N-乙酰氨基甲脒酰基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-42)的制备
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-羟基氨基甲酰氨基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-4)(112.0mg,0.25mmol)，乙酸酐(30.6mg,0.3mmol)和5％的钯/碳(10mg)加入到乙酸(5mL中，氮气置换3次，随后氢气置换3次再进行氢化直到原料完全转化，过滤，浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷:甲醇＝20:1～15:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(2-(N-乙酰氨基甲脒酰基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-42)(45.0mg,收率38.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(d,J＝5.6Hz,1H),8.47(s,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.11～7.15(m,2H),6.95(s,1H),2.16(s,3H),1.77(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝475.1。
实施例43 N-(3-氨基甲脒酰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-43)的制备
第一步：N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-30)的合成
干燥体系下，将实施例1得到的2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1-b)(628.0mg,2.0mmol)，4-氨基-2-氟苯腈(286.0mg，2.1mmol)加入到无水吡啶(3.0mL)中溶解，冷却到0℃左右，缓慢滴加三氯氧磷(0.4mL,4.1mmol)，控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调pH值至2～3左右，再用二氯甲烷萃取。有机相干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v)过层析硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-30)(558.0mg，收率64.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(brs,1H),8.17(brs,1H),7.90(brs,2H),7.60(brs,2H),7.12(t,4H),2.14(s,3H)；ESI[M+H]+＝433.0。
第二步：N-(3-氨基甲脒酰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-43)的合成
将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-30)(216mg,0.5mmol)，无水乙醇(0.3mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，室温下封管反应。待原料反应完全后将反应体系蒸干得到Pinner盐，随后加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(7N,5.0mL),2eq氯化铵，于下回流反应直到中间体反应完全。反应完全后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷:甲醇＝20：1(v/v)过硅胶(200～300目)柱得目标化合物(I-43)(38mg，收率16.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(brs,1H),9.54(brs,2H),9.25(brs,1H),8.09～8.11(m,1H),7.83～7.78(m,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H)，7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.11～7.15(m,2H),6.95(s,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝450.1。
实施例44 N-(3-氨基甲酰苯基)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-44)的制备
第一步：将N-(3-苯腈)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(9-a)(1.0g,3.24mmol)、2-氯-4-氟苯酚(523mg，3.57mmol)、碳酸铯(2.11g,6.49mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,在60℃下反应。待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：二氯甲烷＝1：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-苯腈)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-31)(180mg,收率12.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),8.13(s,1H),7.97～7.88(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.31(dd,J＝7.6,3.7Hz,2H),7.12(s,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝434.9。
第二步：将2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-苯腈)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-31)(170mg,0.391mmol)，无水乙醇(2.0mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,6.0mL)中，室温下封管反应。待反应完全后将反应体系浓缩得到Pinner盐，随后加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),2eq氯化铵，于回流反应直到Pinner盐反应完全。反应完全后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝30：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-44),(21mg,收率11.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H),9.39(s,2H),9.17(s,2H),8.25(s,1H),7.88(t,J＝8.4Hz,2H),7.69～7.64(m,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.44～7.39(m,1H),7.34(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.06(s,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝451.9。
实施例45 N-(3-氨基甲脒酰基-4-氟苯基)-4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(I-45)的制备
第一步：将2-氟-4,5-二氯苯甲酸(1.0g,4.8mmol),5-氨基-2-氟苯甲腈(684.0mg,5.0mmol)溶于吡啶(15.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(1.8mL，19.2mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出固体得4,5-二氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺(45-a)(1.1g，收率74.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H),8.21(brs,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(brs,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝326.9,328.9(3:1)。
第二步：将4,5-二氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟苯甲酰胺(45-a)(327.0mg，1.0mmol),4-氟-2甲基苯酚(132mg,1.1mmol)和碳酸铯(651.0mg,2.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，在80℃下反应直到原料反应完全。冷却，将反应体系倒入到冰水中，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩析出大量固体，过滤得到4,5-二氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-32)(220mg，收率50.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),8.14(brs,1H),7.98(s,1H),7.93(brs,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝6Hz,2H),6.98(s,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝432.8,434.6(3:1)。
第三步：将4,5-二氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(II-A-32)(200mg,0.46mmol)，无水乙醇(0.25mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，于室温下封管反应。待反应完全后将反应体系蒸干得Pinner盐，随后加入无水甲醇(3.0mL),氨-甲醇溶液(7N,13mL),2eq氯化铵，于回流反应直到Pinner盐反应完全。反应完全后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷:甲醇＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-45)(15mg,收率7.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(brs,1H),9.55(brs,2H),9.31(brs,2H),8.08(s,1H),7.86～7.94(brs,2H),7.49(s,1H),7.13～7.20(brs,3H),6.93(s,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝449.9,451.9(3:1)。
实施例46 N-(3-氨基甲脒酰基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯并[d][1,3]二氧戊环-5-甲酰胺(I-46)的制备
第一步：将6-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-5-羧酸(46-SM1)(735.mg,3.0mmol),间氨基苯甲腈(372mg,3.2mmol)溶于吡啶(10.0mL)中，在0℃下缓慢滴加三氯氧磷(0.6mL，2.0mmol),控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得化合物(46-a)(200.0mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H),8.17(s,1H),7.93(brs,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(s,1H),7.23(s,1H),6.15(s,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝344.7,346.7(1:1)。
第二步：将46-a(200.0mg，0.58mmol),4-氟-2-甲基苯酚(87.8mg,0.7mmol)，碘化亚铜(11.0mg,0.06mmol)和碳酸铯(377.6mg,1.2mmol)加入到甲苯(10.0mL)中，在100℃下反应。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH值至2～3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲酰胺(II-A-34)(80.0mg，收率30.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.50(brs,1H),8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.52(d,4.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.08～7.11(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.9～7.01(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.80～6.83(q,1H),6.59(s,1H),6.12(s,2H),2.19(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝391.0.
第三步：将N-(3-氰基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲酰胺(II-A-34)(50.0mg,0.13mmol)和无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，于室温下封管反应。待反应完全后将反应体系蒸干的Pinner盐粗品，随后加入氨-甲醇溶液(7N，5.0mL),氯化铵(10.0mg,0.24mmol)，于回流反应直到Pinner盐反应完全。随后直接浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇＝20～15：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得目标化合物(I-46)(10.0mg)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.21(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.13～7.15(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.00～7.03(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.89～6.91(q,1H),6.53(s,1H),6.12(s,2H),2.22(s,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝408.0。
实施例47 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(I-47)的制备
第一步：先将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(478.0mg,2.00mmol)，4-氟-2甲基苯酚(251.9mg,2.00mmol)，碳酸铯(1.3g,4.0mmol)和碘化亚铜(38.0mg,0.2mmol)加入到甲苯(20mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝100～50：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(468.0mg,收率71％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.03～7.07(q,1H),6.96(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.90(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),3.98(s,3H),2.15(s,3H)；ESI[M+Na]+＝330.1。
第二步:将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(400.0mg,1.21mmol)加入到95％乙醇(20mL)中，随后加入氢氧化钠(5N,2.43mL,12.15mmol)于回流下反应直到原料完全水解成酸，浓缩，加入水，随后用盐酸调pH值到2～3左右析出大量白色固体，过滤，干燥得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(329.0mg，收率85.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.19～7.22(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.17(t,3.6Hz,1H),7.06～7.11(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),2.07(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝316.1。
第三步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(325.0mg,1.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(0.8mL,10.31mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(0.29mL,2.06mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(140.4mg,1.03mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。石油醚：乙酸乙酯＝4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(358.0mg,收率80％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.23～8.25(q,J＝5.6,2.8Hz,1H),7.96～8.00(m,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),7.25～7.29(q,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.20(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.08～7.13(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),2.08(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝434.1。
第四步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(100.0mg,0.23mmol)，三乙胺(140.1mg,1.38mmol)和盐酸羟胺(32.1mg,0.46mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10～20：1过柱(200～300目)得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(I-47)(55.0mg,收率51％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),9.68(s,1H),8.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.26～7.30(m,2H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),5.85(brs,2H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.0。
实施例48 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-甲氧基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-48)的制备
第一步：先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g,6.97mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1-SM2)(1.05g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.4mg,1.39mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.3g,收率64.8％)，直接下一步，MS(ESI)m/z[M+H]+＝332.9。
第二步:将2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(210.0mg,1.00mmol)和5-氨基-2-氟苯腈(143.6mg,1.06mmol)溶于无水吡啶(4mL,49.71mmol)中，冷却到0℃左右缓慢滴加三氯氧磷(0.2mL,2.01mmol)，控制温度在10℃以下，滴加完毕，继续反应直到原料反应完全，随后将反应体系倒入到冰水中，用2N盐酸调节pH值至2～3左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v))过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(150.0mg,收率33％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H),8.19(s,1H),7.92～7.96(m,1H),7.82(t,J＝8.8Hz,1H),7.57(t,J＝9.2Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.13～7.22(m,2H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝450.9
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(250.0mg,0.55mmol)，无水乙醇(0.16mL,2.8mmol)和氯化氢-乙酸乙酯体系(10N,50.0mL)加入到封管反应瓶中于室温下反应直到原料完全转化为中间体Pinner盐，随后浓缩除去溶剂得粗品中间体Pinner盐，随后溶于无水乙醇中，随后加入三乙胺(1.54mL,11.10mmol)和甲氧基胺盐酸盐(463.6mg,5.55mmol)于回流下反应知道Pinner盐转化完全，随后再加入加入氨甲醇体系(7N,4.2mL)于回流下反应得到目标产物，随后浓缩得到粗品，随后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1～4:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-甲氧基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-48)(31.0mg,收率11.0％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H),7.77～7.83(q,2H),7.71～7.75(m,1H),7.24～7.29(m,2H),7.20～7.23(m,1H),7.13～7.18(m,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(brs,2H),3.70(s,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝497.8。
实施例49 2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)-6-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(I-49)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(287.0mg,1.0mmol)，2-(三氟甲基)苯酚(194.5mg,1.20mmol)，碳酸铯(651.6mg,2.00mmol)和碘化亚铜(38.1mg,0.2mmol)，加入到甲苯(50.00mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-3-(三氟甲基)-6-(2-(三氟乙基)苯氧基)苯甲酸(110.0mg,收率27％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝269.0。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-氟-3-(三氟甲基)-6-(2-(三氟乙基)苯氧基)苯甲酸(95.0mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(327.5mg,2.58mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(52.2mg,0.52mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(38.6mg,0.28mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)-6-(2-(三氟乙基)苯氧基)苯甲酰胺(74.0mg,收率58.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H),8.12～8.14(q,1H),7.88～7.91(m,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝9.2Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝487.1。
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)-6-(2-(三氟乙基)苯氧基)苯甲酰胺(70.0mg,0.14mmol)，三乙胺(145.65mg,1.44mmol)和盐酸羟胺(40.0mg,0.58mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇＝40～20：1(v/v)过层析硅胶柱(200～300目)得到2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)-6-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(44.0mg,58.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H),9.68(s,1H),7.88(t,J＝8.4Hz,1H),7.84～7.75(m,3H),7.65(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.86(brs,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.1。
实施例50 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(I-50)的制备
第一步:先将2-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(586.0mg,2.45mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1-SM2)(308.8mg,2.45mmol)，碳酸铯(1.6g,4.89mmol)和碘化亚铜(46.6mg,0.24mmol)加入到甲苯(20ml)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝100～50：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(667.0mg,收率82.8％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.47(s,1H),6.99～7.06(m,2H),6.92～6.97(m,1H),4.00(s,3H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝330.1。
第二步:将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(500.0mg,1.52mmol)加入到95％乙醇(20mL)中，随后加入氢氧化钠(5N,607.4mg,15.2mmol)于回流下反应直到原料完全水解成酸，浓缩，加入水，随后用盐酸调pH值到2～3左右析出大量白色固体，过滤，干燥得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸(440.0mg,收率91.9％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝(316.1)。
第三步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酸(315.0mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(1.27g,10.00mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(202.2mg,2.00mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(136.0mg,1.0mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～5：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(230.0mg,收率53％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(s,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.09～8.11(q,1H),7.85～7.89(m,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),7.04～7.16(m,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝434.1。
第四步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(185.0mg,0.43mmol)，三乙胺(432.0mg,4.27mmol)和盐酸羟胺(118.7mg,1.71mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷:甲醇＝40～20:1过柱(200～300目)得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(120.0mg,收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),9.67(s,1H),8.65(s,1H),8.52(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.24～7.29(m,2H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),5.84(s,1H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.1。
实施例51 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-51)的制备
将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(112.0mg,0.25mmol)[见实施例48步骤2]，三乙胺(151.0mg,1.49mmol)和盐酸羟胺(34.6mg,0.50mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷:甲醇＝40～20:1(v/v)过柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-51)(80.0mg,收率66.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(brs,1H),9.67(brs,1H),7.85～7.87(dd,1H),7.79(t,1H),7.69～7.72(m,1H),7.26(t,2H),7.21(t,1H),7.15(td,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(brs,2H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝483.9。
实施例52 2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-52)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(340.0mg,1.2mmol)，2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚(230.6mg,1.2mmol)，碳酸铯(771.9mg,2.4mmol)和碘化亚铜(45.1mg,0.24mmol)，加入到甲苯(20mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚:乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(320.0mg,收率67.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(t,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝399.1。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-氟-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(289.0mg,0.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(921.1mg,7.26mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(146.9mg,1.45mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(108.7mg,0.80mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(280mg,收率74％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H),8.16(q,J＝12.0,3.0Hz,1H),7.91～7.94(m,1H),7.85(t,J＝9.0Hz,1H),7.56(t,J＝9.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝10.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝517.1。
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(143.0mg,0.28mmol)，三乙胺(168.1mg,1.66mmol)和盐酸羟胺(38.5mg,0.55mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)，得到2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-52)(66.0mg,收率43.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),9.66(s,1H),7.79～7.86(m,2H),7.67～7.71(m,1H),7.42(s,1H),7.22～7.30(m,3H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(brs,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝550.1。
实施例53 2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-53)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(345.0mg,1.20mmol)，2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚(249.7mg,1.20mmol)，碳酸铯(783.3mg,2.40mmol)和碘化亚铜(45.8mg,0.24mmol)，加入到甲苯(20.0mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(342.0mg,收率68.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(sd,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.1。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-氟-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(324.0mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(0.6mL,7.82mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(158.3mg,1.56mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(117.1mg,0.86mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(334.0mg,收率82.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,1H),7.92～7.94(m,1H),7.81～7.85(q,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.19～7.26(q,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,2H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝533.1。
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(188.0mg,0.35mmol)，三乙胺(107.2mg,1.06mmol)和盐酸羟胺(49.1mg,0.70mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)得到2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-53)(77.0mg,收率38.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),9.66(s,1H),7.86(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.77(t,J＝8.4Hz,1H),7.70～7.74(m,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.05(d,J＝10.4Hz,1H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(brs,2H),3.80(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝566.1。
实施例54 6-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-54)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基))苯甲酸(287.0mg,1.0mmol)，4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(289.2mg,1.20mmol)，碳酸铯(651.6mg,2.00mmol)和碘化亚铜(38.1mg,0.2mmol)，加入到甲苯(20mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(244.0mg,收率53.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(m,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝447.0,448.9(1:1)。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将6-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(199.0mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(564.9mg,4.45mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(90.1mg,0.89mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(66.6mg,0.49mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(163.0mg,收率64.8％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00～8.02(q,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(s,J＝2.4Hz,1H),7.72～7.78(m,2H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝565.0,567.0(1:1)。
第三步:将6-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(130.0mg,0.23mmol)，三乙胺(69.8mg,0.69mmol)和盐酸羟胺(32.0mg,0.46mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)得到6-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-54)(61.0mg,收率44.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H),9.66(s,1H),8.00(s,1H),7.96(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.89(t,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.61～7.66(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(brs,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝598.0,600.0(1:1)。
实施例55 2-氟-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(287.0mg,1.0mmol)，4-氟-2-甲氧基苯酚(170.6mg,1.20mmol)，碳酸铯(651.6mg,2.00mmol)和碘化亚铜(38.1mg,0.2mmol)，加入到甲苯(20.0mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(190.0mg,收率54.5％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.71(t,J＝9.0Hz,1H),7.24(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.19(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),6.86(td,J＝3.0,8.4Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝349.1。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-氟-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(172.0mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(626.9mg,4.94mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(99.97mg,0.99mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(74.0mg,0.54mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(106.0mg,收率46.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),7.91～7.93(q,J＝8.0Hz,1H),7.82～7.86(m,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(t,J＝5.6Hz,1H),6.82～6.85(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.76～6.80(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.1。
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(100.0mg,0.21mmol)，三乙胺(65.1mg,0.63mmol)和盐酸羟胺(29.8mg,0.42mmol)加入到无水乙醇中，回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-55)(44.0mg,收率41.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),9.66(s,1H),7.86(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),7.71～7.78(m,2H),7.23～7.29(m,2H),7.18(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.84～6.90(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(brs,1H),3.77(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝500.7。
实施例56 6-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-56)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(340.0mg,1.2mmol)，3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(250.0mg,1.2mmol)，碳酸铯(772.0mg,2.4mmol)和碘化亚铜(45.1mg,0.24mmol)，加入到甲苯(20mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(72.0mg,收率14.5％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝6Hz,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝421.1。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将6-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(70.0mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(211.2mg,1.66mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(33.68mg,0.32mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(24.9mg,0.18mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(50.0mg,收率55.7％)。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δ:8.01(sq,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(sq,1H),7.67(t,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(t,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝539.0。
第三步:将6-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(50.0mg,0.09mmol)，三乙胺(28.2mg,0.28mmol)和盐酸羟胺(12.9mg,0.18mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)得到6-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-56)(30.0mg,收率56.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H),9.67(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(t,J＝8.8Hz,1H),7.78～7.84(m,2H),7.64～7.66(m,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(brs,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝572.1,574.1(3:1)。
实施例57 2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(I-57)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(287.0mg,1.0mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(194.5mg,1.2mmol)，碳酸铯(651.6mg,2.0mmol)和碘化亚铜(38.1mg,0.2mmol)加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-3-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸(183.0mg,收率49.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.90(t,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝368.9。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-氟-3-(三氟甲基)-6-(4-(三氟乙基)苯氧基)苯甲酸(67.0mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(231.0mg,1.82mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(36.8mg,0.26mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(27.3mg,0.2mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20～10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(20.0mg,收率22％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(s,1H),7.96(dd,J＝5.4,2.7Hz,1H),7.77(ddd,J＝9.1,4.6,2.8Hz,1H),7.70～7.59(m,3H),7.22～7.16(m,3H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝487.1。
第三步：将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(20.0mg,0.041mmol)，三乙胺(12.48mg,0.12mmol)和盐酸羟胺(5.7mg,0.082mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)得到2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(I-57)(10.0mg,收率46％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H),9.66(s,1H),7.89(t,J＝8.8Hz,1H),7.79～7.84(q,3H),7.62～7.66(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(brs,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.1。
实施例58 6-(2,4-二甲基苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-58)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(287.0mg,1.0mmol)，2,4-二甲基苯酚(146.6mg,1.2mmol)，碳酸铯(651.6mg,2.00mmol)和碘化亚铜(38.1mg,0.2mmol)，加入到甲苯(20.0mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝4～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2,4-二甲基苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(160.0mg,收率48.7％)，直接下一步。MS(ESI)m/z[M+H]+＝329.1。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将6-(2,4-二甲基苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(100.0mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(386.6mg,3.0mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(61.7mg,0.61mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(49.7mg,0.36mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2,4-二甲基苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(69.0mg,收率50.7％)。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δ:8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.80～7.84(m,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),2.33(s,3H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝447.2。
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2,4-二甲基苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(69.0mg,0.15mmol)，三乙胺(46.9mg,0.46mmol)和盐酸羟胺(21.5mg,0.31mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过柱(200～300目)得到6-(2,4-二甲基苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-58)(38.0mg,51.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),9.66(s,1H),7.85～7.88(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.77(t,J＝8.4Hz,1H),7.68～7.73(m,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(brs,2H),2.29(s,3H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝480.1。
实施例59 N-(3-(N-氰基氨基甲酰)-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-59)的制备
称取由实施例48制备的N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(450.0mg,1.0mmol)，无水乙醇(0.2mL)加入到盐酸-乙酸乙酯体系(10N,10.0mL)中，于室温下封管反应。待反应完全生成中间体后将反应体系蒸干的残留物，将残留物溶于乙醇中，随后加入50％氰胺水溶液(840.18mg,10.0mmol)反应回流直到中间体反应完全，随后加入氨-甲醇溶液(4N,10.0mL),继续于回流反应。反应完全后浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40～20：1过柱(200～300目)得到N-(3-(N-氰基氨基甲酰)-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-59)(60.0mg,收率12.2％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.19(s,1H),9.04(brs,1H),8.84(brs,1H),7.90(brs,1H),7.79～7.84(q,2H),7.43(brs,1H),7.26～7.28(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.20～7.22(q,1H),7.14～7.17(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝493.1。
实施例60 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(I-60)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(250.0mg,0.83mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(156.1mg,1.24mmol)，碳酸铯(537.6mg,1.65mmol)和碘化亚铜(157.1mg,0.83mmol)，加入到甲苯(20.0mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～10：1过柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(150mg,收率52％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(d,J＝5.6Hz,2H),6.55(d,J＝9.2Hz,1H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝348.9。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(140.0mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(510.3mg,4.02mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(81.4mg,1.12mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(54.7mg,0.4mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(110.0mg,收率58％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.91～7.95(q,1H),7.63(t,J＝8.8Hz,1H),7.57(t,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.11～7.15(q,2H),6.60(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.9。
第三步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(100.0mg,0.22mmol)，三乙胺(130.2mg,1.29mmol)和盐酸羟胺(29.8mg,0.43mmol)加入到无水乙醇中，回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(I-60)(68.0mg,收率63.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H),9.67(s,1H),7.85(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.68～7.72(m,1H),7.60(t,J＝9.2Hz,1H),7.21～7.27(m,2H),7.09～7.17(q,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(brs,2H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝499.9。
实施例61 5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-61)的制备
第一步:在装有干燥管的反应瓶中，先将5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(968.0mg,4.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(3.8mL,40.0mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(807.7mg,8.0mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(570.4mg,4.2mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品石油醚：乙酸乙酯＝20～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到5-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.1g,收率76.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(brs,1H),8.19～8.21(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝360.9。
第二步:先将5-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(360.00mg,1.0mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(138.49mg,1.10mmol)，碳酸铯(650.43mg,2.00mmol)和碘化亚铜(38mg,0.2mmol)加入到甲苯(20mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到5-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(218.0mg,收率68％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),8.12～8.14(q,1H),8.08(s,1H),7.88～7.92(q,1H),7.556(t,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.08～7.10(d,2H)2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.8,468.9(3:1)。
第三步:将5-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(638.0mg,1.37mmol)，三乙胺(276.6mg,2.73mmol)和盐酸羟胺(189.9mg,2.73mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇＝100～40：1(v/v)过柱(200～300目)得到5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-61)(360.0mg,收率52.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.69(s,1H),9.65(s,1H),8.04(s,1H),7.81(sq,1H),7.68(s,1H),7.23(t,J＝10.0Hz,2H),7.08～7.11(t,3H),5.82(s,2H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝499.8,501.9(3:1)。
实施例62 N-(4-氯-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-62)的制备
第一步:称取由实施例48制备的2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(150.0mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206.0mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氯苯胺(75.6mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.25mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。TLC监测反应。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，正己烷：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过柱(200～300目)纯化得N-(4-氯-3-氰基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(130mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.04～6.98(m,2H),6.96(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),6.49(d,J＝8.9Hz,1H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.8。
第二步:称取N-(4-氯-3-氰基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(140.0mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过柱(200～300目)，得到N-(4-氯-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-62)(105mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz in Methanol-d4)δ:7.81～7.78(m,2H),7.68(t,J＝8.5Hz,1H),7.47～7.44(m,1H),7.13～7.10(m,1H),7.10～7.07(m,1H),7.01(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,1H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝500.0。
实施例63 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-63)的制备
第一步:称取由实施例48制备的2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(150.0mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206.0mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入5-氨基-2-甲基苯甲腈(65.6mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.25mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。TLC监测反应。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，正己烷：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过柱(200～300目)层析纯化得N-(3-氰基-4-甲基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(121mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dt,J＝7.5,3.7Hz,2H),6.93(td,J＝8.2,3.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,1H),2.49(s,3H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.8。
第二步:称取N-(3-氰基-4-甲基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(133.8mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)，得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-63)(100.6mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz in Methanol-d4)δ:7.73～7.66(m,3H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(m,2H),7.05(dt,J＝9.0,4.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),2.42(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝480.0。
实施例64 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-羟胺基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-64)的制备
第一步:称取由实施例48制备的2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(150.0mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)作溶剂，在冰水浴下搅拌10min，再加入草酰氯(171.4mg,1.35mmol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(91.0mg,0.9mmol)，随后加入4-氨基-2-氰基吡啶(54.0mg,0.45mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)纯化得N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(117mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.74(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.84(t,J＝8.7Hz,1H),7.29～7.20(m,2H),7.15(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.8。
第二步:称取N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(130.0mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)，得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-(N-羟胺基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-64)(98mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.35(s,1H),9.94(s,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(t,J＝8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),7.29～7.19(m,2H),7.15(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),5.83(s,2H),2.13(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.9。
实施例65 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰胺基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-65)的制备
第一步:称取由实施例48制备的2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(150.0mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206.0mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入5-氨基-2-甲氧基苯甲腈(73.6mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.25mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。TLC监测反应。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)层析纯化得N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(125mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),7.83(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.01～6.91(m,4H),6.46(d,J＝8.9Hz,1H),3.92(s,3H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝462.8。
第二步:称取N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(138.6mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰胺基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-65)(103.9mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz inMethanol-d4)δ:7.88～7.82(m,1H),7.74～7.67(m,2H),7.14(m,3H),7.09～7.00(m,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),3.91(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝496.1。
实施例66 6-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)烟酰胺(I-66)的制备
第一步:先将2,6-二氯-5-氟烟酸(1.46g,6.97mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1-SM2)(1.05g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.39mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)烟酸(1.35g,收率64.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(m,2H),7.12(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),2.11(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝300.6。
第二步:称取6-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)烟酸(135.0mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206.0mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.2mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。TLC监测反应。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过柱(200～300目)纯化得6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)烟酰胺(113mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,1H),8.18(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.93(ddd,J＝9.2,4.9,2.7Hz,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.30～7.22(m,2H),7.14(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝417.8。
第三步:称取6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)烟酰胺(125.1mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，柱层析纯化，二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过柱(200～300目)，得到6-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)烟酰胺(I-66)(95mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H),9.70s,1H),8.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.88(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.73(dt,J＝7.8,3.8Hz,1H),7.34～7.24(m,3H),7.18(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),5.87(s,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝450.8。
实施例67 2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-67)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,6.97mmol)，4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1.5g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.4mg,1.4mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.75g,收率64.8％)，直接下一步。MS(ESI)m/z[M+H]+＝386.8。
第二步:称取2-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(173.7mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206.0mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68.0mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.3mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)纯化得N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(136mg，收率约60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.28(s,1H),8.15(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.95～7.83(m,2H),7.69～7.65(m,1H),7.65～7.61(m,2H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝504.8。
第三步:称取N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(151.2mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-67)(112.8mg，收率约70％)。1H-NMR(400MHz inMethanol-d4)δ:7.81(tdd,J＝8.1,5.7,3.1Hz,3H),7.56(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),7.53～7.41(m,2H),7.21(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝537.8。
实施例68 6-(2,3-二氟苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-68)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,6.97mmol)，2,3-二氟苯酚(1.09g,8.36mmol)，碳酸铯(4.5g,14.0mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.4mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2,3-二氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.52g,收率64.8％)，直接下一步，MS(ESI)m/z[M+H]+＝336.8。
第二步:称取6-(2,3-二氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(151.2mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂和HATU(206.0mg,0.54mmol)，于室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68.0mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.25mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过硅胶柱柱(200～300目)纯化得N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2,3-二氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(122.58mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.35(s,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.93(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),7.88(t,J＝8.6Hz,1H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),7.40(dddd,J＝10.3,8.6,6.9,1.7Hz,1H),7.31(tdd,J＝8.3,5.8,1.8Hz,1H),7.20(ddt,J＝8.4,6.7,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝455.1。
第三步:称取N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2,3-二氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(136.2mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)，得到6-(2,3-二氟苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-68)(102.3mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),9.67(s,1H),7.90～7.81(m,2H),7.70(ddd,J＝8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.40(dddd,J＝10.2,8.6,6.9,1.6Hz,1H),7.31(tdd,J＝8.5,5.9,2.0Hz,1H),7.28～7.17(m,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(s,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝487.8。
实施例69 6-(4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-69)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,6.97mmol)，4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯酚(2.2g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.39mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.10g,收率64.8％)，直接下一步，MS(ESI)m/z[M+H]+＝465.0。
第二步:称取6-(4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(208.8mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68.0mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.25mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过层析柱(200～300目)纯化得6-(4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(157.14mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),8.27(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.99～7.91(m,2H),7.84(t,J＝8.6Hz,1H),7.57(t,J＝9.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝582.9。
第三步:称取6-(4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(174.6mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入5mL无水乙醇，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过层析柱(200～300目)，得到6-(4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-69)(129.2mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),9.15(s,1H),7.76(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.37～7.27(m,2H),7.18(ddd,J＝8.9,4.4,2.8Hz,1H),6.74(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.9Hz,1H),5.32(s,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝615.9。
实施例70 2,3,4-三氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)苯甲酰胺(I-70)的制备
第一步:先将6-溴-2,3,4-三氟苯甲酸(1.77g,6.97mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1-SM2)(1.05g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.39mmol)加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2,3,4-三氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸(1.35g,收率64.8％)，直接下一步，MS(ESI)m/z[M+H]+＝300.8。
第二步:称取2,3,4-三氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸(135.0mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206.0mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68.0mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.3mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过层析柱(200～300目)纯化得N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3,4-三氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(112.9mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.24(s,1H),8.14(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.09(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(ddd,J＝11.7,6.0,2.0Hz,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝419.1。
第三步:称取N-(3-氰基-4-氟苯基)-2,3,4-三氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(125.4mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入无水乙醇(5mL)，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过层析柱(200～300目)得到2,3,4-三氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)苯甲酰胺(I-70)(94.7mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),9.67(s,1H),7.82(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.3,2.7Hz,1H),7.29～7.18(m,2H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(ddd,J＝11.7,5.9,2.1Hz,1H),5.83(s,2H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝451.8。
实施例71 6-(2-乙基-4-氟苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-71)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,6.97mmol)，2-乙基-4-氟苯酚(1.2g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.39mmol)加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2-乙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.57g,收率64.8％)，直接下一步，MS(ESI)m/z[M+H]+＝347.0。
第二步:称取6-(2-乙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(155.7mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.3mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过层析柱(200～300目)纯化得N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2-乙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(125.3mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),8.20(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.3,4.9,2.7Hz,1H),7.81(t,J＝8.7Hz,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.25(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.23～7.14(m,2H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),2.56～2.44(m,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝465.1。
第三步:称取N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2-乙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(139.2mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入无水乙醇(5mL)，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过层析柱(200～300目)得到6-(2-乙基-4-氟苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-71)(104.4mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),9.72(s,1H),7.91(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.83(t,J＝8.7Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.34～7.16(m,4H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),5.88(s,2H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝497.9。
实施例72 6-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-72)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,6.97mmol)，2-环丙基-4-氟苯酚(38-a)(1.27g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.39mmol)加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.62g,收率64.8％)，直接下一步，MS(ESI)m/z[M+H]+＝359.1。
第二步:称取6-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(161.1mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min，再加入3-氰基-4-氟苯胺(68.0mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.2mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过层析柱(200～300目)纯化得N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(128.5mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.37(s,1H),8.22(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),8.00～7.92(m,1H),7.82(t,J＝8.7Hz,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.88(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),1.97～1.88(m,1H),0.90～0.82(m,2H),0.74～0.67(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝476.9。
第三步:称取N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(142.8mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入无水乙醇(5mL)，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过层析柱(200～300目)，得到6-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-72)(106.9mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),8.01(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.87～7.66(m,4H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),7.29(t,J＝9.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.36(s,2H),2.50(s,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝510.1。
实施例73 2-氟-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-73)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g,6.97mmol)，3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯酚(1.89g,8.36mmol)，碳酸铯(4.54g,13.94mmol)和碘化亚铜(265.43mg,1.39mmol)加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到2-氟-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.96g,收率64.8％)，直接下一步；MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.1。
第二步:称取2-氟-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(194.8mg,0.45mmol)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)作溶剂，再加入HATU(206mg,0.54mmol)，室温下搅拌15min,再加入3-氰基-4-氟苯胺(68mg,0.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129.25mg,1.36mmol)，室温下继续搅拌5h。反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯中，用水洗去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，用石油醚：乙酸乙酯＝8：1(v/v)过层析柱(200～300目)纯化得N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(148.8mg，收率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),8.18(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝9.2,4.8,2.7Hz,1H),7.85(t,J＝8.6Hz,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.39(ddd,J＝9.4,8.0,1.4Hz,1H),7.21(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.86(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝551.0。
第三步:称取N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(165.0mg,0.3mmol)和盐酸羟胺(104.3mg,1.5mmol)置于封管中，加入无水乙醇(5mL)，再加入三乙胺(151.8mg,1.5mmol)，在氮气氛围下80℃反应过夜。反应完全后，蒸干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用二氯甲烷：甲醇＝100～50：1(v/v)过层析柱(200～300目)，得到2-氟-6-(3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-73)(122.4mg，收率70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),9.68(s,1H),7.86(dt,J＝6.0,2.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.9,4.3,2.8Hz,1H),7.41(ddd,J＝9.3,8.0,1.3Hz,1H),7.30～7.19(m,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(s,2H),3.87(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝583.9。
实施例74 5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-74)的制备
将实施例34得到的5-氯-N-(3-氰基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(II-A-26)(141.00mg,0.32mmol)，三乙胺(190.75mg,1.89mmol)和盐酸羟胺(43.66mg,0.64mmol)加入到无水乙醇中，回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过层析柱(200～300目)得到5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-74)(80.0mg,收率52.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.64(s,1H),9.66(s,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.35～7.40(q,2H),7.21(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),7.09～7.12(q,2H),7.07(s,1H),5.78(s,2H),2.17(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝482.2。
实施例75 2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-75)的制备
第一步:在装有干燥管的反应瓶中，将实施例1得到的2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1-b)(628.0mg,2.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(1.7mL,20.00mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(404.5mg,4.00mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(285.7mg,2.10mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(437.0mg,收率50.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),8.16～8.18(sq,1H),7.91～7.95(sq,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),6.99(s,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.0。
第二步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(43.00mg,0.1mmol)，三乙胺(20.13mg,0.2mmol)和盐酸羟胺(13.82mg,0.2mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过硅胶柱(200～300目)得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-75)(25.0mg,收率54.0％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.12(s,1H),6.94(s,1H),2.16(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.1。
实施例76 4-溴-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)苯甲酰胺(I-76)的制备
第一步:先将4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(474.0mg,1.89mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(262.0mg,2.08mmol)，碳酸铯(1.23g,3.78mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到4-溴-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(420.0mg,收率62.8％)。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δ:6.91～7.02(m,4H),6.52(s,1H),3.92(s,3H),2.19(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝356.9,358.9(1:1)。
将4-溴-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(350.0mg,0.98mmol)加入到95％乙醇(20mL)中，随后加入氢氧化钠(10.00M,391.96mg,9.80mmol)于回流下反应直到原料完全水解成酸，浓缩，加入水，随后用盐酸调pH值到2～3左右析出大量白色固体，过滤，干燥得到4-溴-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸(300.0mg,收率94％)，直接下一步。
第二步:在装有干燥管的反应瓶中，先将4-溴-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸(350.0mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(1.3g,10.2mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(206.4mg,2.0mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(138.9mg,1.0mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到4-溴-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(200.0mg,收率42.5％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s,1H),8.16(sq,1H),7.91(sq,1H),7.55(t,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.11～7.14(m,2H),6.68(s,1H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝460.9,462.8(1:1)。
第三步:将4-溴-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺(112.00mg,0.24mmol)，三乙胺(147.43mg,1.5mmol)和盐酸羟胺(33.75mg,0.48mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过柱(200～300目)得到4-溴-2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)苯甲酰胺(I-76)(52.0mg,收率43.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(brs,1H),9.68(brs,1H),7.83(brs,1H),7.69(brs,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(brs,2H),7.14(brs,2H),6.64(brs,1H),5.85(brs,2H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝493.8,495.8(1:1)。
实施例77 2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-77)的制备
第一步:在装有干燥管的反应瓶中，将按照实施例48制备的2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(471.0mg,1.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(1.27mL,14.99mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(303.4mg,3.0mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(214.2mg,1.6mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：二氯甲烷＝1：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(437.0mg,收率67％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.0。
第二步:将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(43.0mg,0.1mmol)，三乙胺(20.1mg,0.2mmol)和盐酸羟胺(13.8mg,0.2mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过柱(200～300目)得到2-氟-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-77)(25.0mg,收率54％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),8.16～8.18(sq,1H),7.91～7.95(sq,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝2.4,8Hz,2H),6.99(s,1H),2.15(s,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.1。
实施例78 6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-78)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1.0g,3.5mmol)，4-氯-2-三氟甲基苯酚(720.0mg,3.7mmol)，碳酸铯(2.3g,7.0mmol)和碘化亚铜(130.0mg,0.7mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(990.0mg,收率70.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.94(s,1H),7.87(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝425.1,427.1(3:1)。
第二步:装有干燥管的反应瓶中，将6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(776.0mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(1.63mL,20.0mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(0.84mL,5.8mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(275.5mg,2.0mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：二氯甲烷＝20～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(320.0mg,收率32％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H),8.12(s,1H),7.92～7.94(m,2H),7.87～7.91(m,1H),7.83～7.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56(t,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝521.0,523.0(3:1)。
第三步:将6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(300.0mg,0.58mmol)，三乙胺(0.24mL,1.7mmol)和盐酸羟胺(400.0mg,12.0mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过硅胶柱(300～400目)得到6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-78)(130.0mg,收率40.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(brs,1H),9.67(brs,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(t,J＝5.6Hz,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(brs,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝554.1,556.1(3:1)。
实施例79 6-(4-氟-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-79)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1.2g,4.2mmol)，4-氟-2-三氟甲基苯酚(790.0mg,4.4mmol)，碳酸铯(2.7g,7.0mmol)和碘化亚铜(160.0mg,0.2mmol)，加入到甲苯(50mL)中，氮气置换，随后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-氯-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1.27g,收率78.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.81～7.85(m,2H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝386.8。
第二步:装有干燥管的反应瓶中，将6-(4-氟-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1.16g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(2.54mL,30.0mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷却到0℃左右缓慢加入三乙胺(1.25mL,9.0mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(430.0mg,3.15mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩得粗品。粗品用石油醚：二氯甲烷＝20～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(4-氟-2-三氟甲基)苯氧基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(1.0g,收率66.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.30(s,1H),8.14(s,1H),7.88～7.93(q,2H),7.80(dd,J＝2.0,8.4Hz),7.68(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.56(t,J＝9.2Hz,1H),7.46(q,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝504.7；
第三步:将6-(4-氟-2-三氟甲基)苯氧基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(850.0mg,1.7mmol)，三乙胺(0.7mL,5.0mmol)和盐酸羟胺(234.0mg,3.4mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1(v/v)过硅胶柱(300～400目)得到6-(4-氟-2-三氟甲基)苯氧基-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-79)(590.0mg,收率65％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),9.66(s,1H),7.87(t,J＝8.8Hz,1H),7.78～7.82(td,J＝8.4,2.8Hz,2H),7.64～7.70(td,J＝8.4,2.8Hz,2H),7.44～7.47(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(brs,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝538.1。
实施例80 6-(2-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-80)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(600mg,2.1mmol),2-环丙基-4-)三氟甲氧基)苯酚(501.6mg,2.3mmol)，碳酸铯(1.36g,4.2mmol)和碘化亚铜(39.6mg,0.21mmol)，加入到甲苯(25mL)中，氮气置换后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后调节pH至2-3，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝8～6：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(570mg,收率64.2％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.56(t,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,2H),6.80(s,1H),6.51(d,J＝8.9Hz,1H),1.96(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),0.96～0.89(m,2H),0.67～0.61(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝424.8。
第二步:将6-(2-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-3-)三氟甲基)苯甲酸(550.0mg,1.3mmol)溶于二氯亚砜(20mL)中，于80℃回流反应2h直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的二氯亚砜，再将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(0.360mL,2.60mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(176.0mg,1.30mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20～6：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(606.0mg,收率86.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.32(s,1H),8.21～8.15(m,1H),7.97～7.89(m,1H),7.86(t,J＝8.7Hz,1H),7.57(t,J＝9.1Hz,1H),7.29～7.25(m,2H),7.01(s,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),1.96(tt,J＝8.6,4.8Hz,1H),0.92～0.81(m,2H),0.74～0.68(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝542.7；
第三步:将6-(2-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(100.0mg,0.18mmol)，三乙胺(0.08mL,0.55mmol)和盐酸羟胺(25.6mg,0.37mmol)加入到无水乙醇中，回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇＝30：1(v/v)爬层析硅胶板得到6-(2-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰)苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-80)(63.0mg,收率60.0％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),9.72(s,1H),7.87(d,J＝6.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.29～7.25(m,3H),7.02(s,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.91(s,2H),2.03～1.92(m,1H),0.94～0.85(m,2H),0.77～0.67(m,2H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝575.7。
实施例81 6-(2,4-双(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-81)的制备
第一步:先将6-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(500.0mg,1.74mmol)，2,4-二三氟甲基苯酚(421.0mg,1.83mmol)，碳酸铯(1.14g,3.48mmol)和碘化亚铜(66.0mg,0.35mmol)，加入到甲苯(20mL)中，氮气置换后升温到100℃反应直到原料反应完全。将反应体系倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10～2：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2,4-双(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(540.0mg,收率71.0％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(t,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝437.1。
第二步:装有干燥管的反应瓶中，将6-(2,4-双(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(400.0mg,9.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入催化量的DMF后将反应体系冷却到0℃左右，随后缓慢滴加草酰氯(0.78mL,9.2mmol)，滴加完毕后于室温下反应直到酸全部转化为酰氯。将反应体系浓缩除去多余的草酰氯和二氯甲烷，再将残留物溶于二氯甲烷中并冷去到0℃左右缓慢加入三乙胺(0.38mL,2.7mmol)，随后加入5-氨基-2-氟苯腈(131.0mg,0.96mmol)于室温下反应直到反应完全，加入水，用稀盐酸中和，静止分液得到二氯甲烷相，浓缩的粗品。粗品用石油醚：乙酸乙酯＝20～4：1(v/v)过硅胶柱(200～300目)得到6-(2,4-双(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(330.0mg,收率64.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.32(s,1H),8.12(brs,2H),8.06(s,1H),8.00(t,J＝8.4Hz,1H),7.84～.88(m,1H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝554.6；
第三步:将6-(2,4-双(三氟甲基)苯氧基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(140.0mg,0.25mmol)，三乙胺(0.1mL,0.75mmol)和盐酸羟胺(25.7mg,0.50mmol)加入到无水乙醇中,回流下反应直到原料反应完全。浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品，随后用二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100～20：1过柱(300～400目)得到6-(2,4-双(三氟甲基)苯氧基)-2-氟-N-(4-氟-3-(N-羟基氨基甲酰基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-81)(103.0mg,收率70％)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.61(s,1H),9.75(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝9.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(brs,1H),7.18(t,J＝9.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z[M+H]+＝587.6。
实验例生物部分测试：本发明化合物对钠离子通道1.8(Navl.8)的阻滞活性
1.检测方法：全细胞手动膜片钳技术检测化合物对电压门控Nav1.8通道电流的影响
2.检测化合物的配制和分析
阴性对照：含0.5％ DMSO的电生理细胞外液
测试化合物：称量一定质量的化合物用DMSO溶解，配制20mM的DMSO母液。测试当天，将20mM的化合物母液用细胞外液梯度稀释至需要检测的最终浓度，保证测试药物溶液中的DMSO含量不超过0.5％，此浓度的DMSO对检测的Nav1.8通道电流没有影响。例如配制100nM和1μM化合物溶液，其梯度稀释方法如下：先吸取5μL DMSO母液加入到10mL的细胞外液中，溶解均匀，得到10μM的化合物溶液；再吸取1mL的10μM的化合物，加入到9mL的细胞外液中，溶解均匀，得到1μM的化合物溶液；再吸取1mL的1μM的化合物，加入到9mL的细胞外液中，溶解均匀，得到100nM的化合物溶液。本实验的所有阳性对照使用VX-150为阳性对照药物，其半数抑制浓度为33.45±0.86nM，与原文献报道结果一致。本实验使用的阴性对照为含有0.5％ DMSO的细胞外液，给药10分钟后通道的电流变化值≤5％。
3.细胞培养
(1)Nav1.8细胞株：稳定表达人源Nav1.8钠通道的HEK293(Flp-In T-Rex-293)细胞，编码基因信息如下：NM_001293306.2。
(2)培养和传代条件与方法：细胞株培养在37℃、5％ CO2的恒温培养箱中。Nav1.8稳转株用含10％无四环素的胎牛血清(HyClone公司)和100μg/mL Hygromycin B的DMEM(Gibco公司)高糖的完全培养基培养。实验前一天细胞生长到90％左右密度时消化传代，首先吸去培养基，用37℃预热的磷酸缓冲液(PBS)洗涤细胞，弃掉PBS缓冲液后，加入胰酶消化后转移至离心管中，800rpm离心3分钟，弃去上清，加入含1μg/mL Doxcycline的完全培养基重悬，传代至6孔板中，诱导培养20小时后，分离传代至用多聚赖氨酸包被的盖玻片中继续培养1-2小时后，用于电生理记录实验。
4.电生理实验
(1)在室温(23～25℃)下用全细胞电压钳技术记录Nav1.8钠通道电流。
(2)全细胞电压钳记录实验采用Axon patch 700B膜片钳放大器(MolecularDevices公司)，数模转换器为Digidata 1440A(Molecular Devices公司)，玻璃微电极由玻璃电极毛胚(World Precision Instrunents公司)经拉制仪(P97，Sutter公司)拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为1.5-2.5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件(Molecular Devices公司)通过电脑控制和记录，采样频率为20kHz，滤波频率为2kHz。
(3)电生理实验用细胞外液和细胞内液：
细胞外液配方(mM)：140NaCL,3KCL,1CaCl2,1MgCl2,10HEPES and 20Glucose，用NaOH调节pH至7.3。
细胞内液配方(mM)：140CsF,10NaCL,10HEPES，1.1EGTA and 20Glucose，用CsOH调节pH至7.3。
(4)电生理刺激方案：得到全细胞记录(达到高阻抗的GΩ封接条件)后，在-80mV下钳制电压下等待4-5分钟至电极内液与细胞内液平衡，然后开始电生理记录。电流刺激和化合物活性检测方案：细胞钳制在-80mV，给予时长20ms，+10mV的去极化电压刺激，再复极化到-80mV，刺激频率为0.5Hz。确定Nav1.8钠通道电流稳定后(约1分钟)开始给药过程，至细胞电流不再变化为止(化合物抑制达到稳态)。化合物每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。所有检测化合物后给予单浓度100nM VX-150作阳性对照。
5.数据分析
数据采集分析处理采用pClamp10(Molecular Devices公司)GraphPad Prism 5(GraphPad Software公司)和Excel(Microsoft公司)软件，所有数据均以平均值±标准误差(Mean±SEM)表示。化合物对电流的影响用以下公式计算：
抑制率(％)＝[1-加药后电流的大小(I Drug)/加药前电流的大小(IControl)]×100。
剂量效应曲线利用Hill方程拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^(LogIC50-X)×k)，其中，Bottom和Top分别表示抑制的最小数值和最大数值，X表示化合物浓度的对数值，Y表示IDrug/IControl数值，IC50表示产生半数抑制效应的药物剂量，k表示Hill系数。
结果如下表。
表1本发明化合物对Navl.8通道的活性IC50值(nM)
表2本发明化合物在1nM的浓度下对Nav1.8通道的百分阻滞活性
化合物编号 1nM百分抑制率(％) 化合物编号 1nM百分抑制率(％)
I-52 77％ I-67 57％
I-53 90％ I-71 67％
I-54 72％ I-72 54％
I-55 90％ I-73 90％
I-60 72％ I-78 70％
I-62 65％ I-80 84％
表3本发明化合物在10nM的浓度下对Nav1.8通道的百分阻滞活性
表4本发明化合物在30nM浓度下对Nav1.8通道的百分阻滞活性
化合物编号 30nM百分抑制率(％)
I-25 57％
I-34 98％
I-35 36％
I-36 83％
I-37 72％
I-38 70％
I-39 6％
I-41 22％
I-42 65％
I-45 77％
I-56 47％
I-57 66％
表5本发明部分化合物在100nM浓度下对Nav1.8通道的百分阻滞活性
药代部分测试：
本实验例对大鼠通过单次静脉注射或灌胃口服给药进行了体内药代动力学评价。
1.试验方法和条件：雄性SD大鼠，动物均禁食过夜，分别单次静脉给予待测化合物2mg/kg或者1mg/kg(静脉溶媒为5％DMSO/10％Solutol/10％EtOH/75％Saline，给药体积为5mL/kg)和灌胃给予10mg/kg或者5mg/kg(给药溶媒为0.5％CMC-Na，给药体积为10mL/kg)。
2.采样信息：分别于给药前和给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、24(静脉给药组增加5min采样点)；在以上设定时间点经眼球后静脉丛取血0.2ml，置EDTA-K2试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。
3.检测信息：采用LC/MS/MS法测定大鼠/小鼠静脉给予待测化合物和灌胃给予后大鼠/小鼠血浆中原形药物的浓度。计算两种给药方式下的大鼠/小鼠血浆药动学参数，计算各化合物在大鼠体内的生物利用度。结果如下表6和表7所示。
表6代表性化合物静脉药动学信息
表7代表性化合物灌胃药动学信息
以上各实施例，以编号和对应的结构式为准，且仅用以举例说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：在没有脱离本发明权利要求所限定的精神和实质的范围内，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换仍然在本发明权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种式I所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，
其中：
A环为取代或未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的含有选自N、O、S的1至4个杂原子的5～10元杂芳基；所述取代的取代基选自卤素、C1～C6烷基、氘代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氘代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、氘代C3～C8环烷基、卤代C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基、氘代C3～C8环烷氧基、卤代C3～C8环烷氧基；优选选自F、Cl、C1～C3烷基、氘代C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、氘代C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基、卤代C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、氘代C3～C6环烷氧基、卤代C3～C6环烷氧基；
R1和R2各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C(＝O)R1a、C(＝O)OR2a，其中，R1a选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基，R2a选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基；
R3选自氢、-CN、-OH或C1～C6烷氧基；
X1和X2之一为C，另一个选自N和CRg；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基；
X3、X4和X5各自独立地选自N和CRa，且X3、X4和X5中至多存在一个N；
R7选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基；
Ra、Rg在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、卤代C2～C6烯基、C2～C6烯氧基、卤代C2～C6烯氧基、C2～C6炔基、卤代C1～C6炔基、C2～C6炔氧基、卤代C1～C6炔氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基；
或者，R7和Ra中相邻的两个取代基连同与其相连的碳原子共同构成环或取代或未取代的苯环；所述取代的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；优选选自F、Cl、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；
Y1和Y2各自独立地选自O、CH2；
R8选自氢、卤素或C1～C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，其中，
A环为取代或未取代的苯基；和/或
R1、R2和R3至少一个为H，特别地，R1、R2和R3都为氢；和/或
为/>
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，其中，
式I化合物选自：
其中，
X1、X2各自独立地选自N和CRg，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A环、X3、X4、X5的定义与相应权利要求相同；
或者
式I化合物选自如下式I-A化合物和式I-A’化合物：
其中，
X1、X2各自独立地选自N和CRg；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rg、X3、X4、X5的定义同权利要求1；
X6、X7、X8各自独立地选自N和CRb，且X6、X7和X8中至多存在一个N；
Rb、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、氘代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氘代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、氘代C3～C8环烷基、卤代C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基、氘代C3～C8环烷氧基、卤代C3～C8环烷氧基；优选选自氢、F、Cl、C1～C3烷基、氘代C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、氘代C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基、卤代C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、氘代C3～C6环烷氧基、卤代C3～C6环烷氧基；
特别地，在I-A化合物中，
X2选自N或CRg，优选为CRg，Rg选自氢、F、Cl、Br、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，优选为氢、F、Cl或Br，更优选为氢或F，特别是F；
X3、X4各自独立地为CRa，X5选自N或CRa，Ra每次出现时相同或不同，选自氢、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基，优选X3中的Ra选自三氟甲基或三氟甲氧基，X4和X5中的Ra为氢；
X6、X7、X8各自独立地选自CRb，Rb相同或不同，选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基，优选选自氢、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R9为氢；R10选自氢、三氟甲基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基；
R7选自卤素、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、Br或甲氧基；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基，优选为氢；
R1和R2各自独立地选自氢、C1～C6烷基，优选为氢；
R3选自氢、-CN、-OH或C1～C6烷氧基，优选为-OH。
4.根据权利要求3所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，其中，
式I-A化合物选自如下式I-A-1化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rg的定义同权利要求3；
特别地，R1、R2和R3为氢；
特别地，R4、R5、R6、Rg中至少两个为H，特别是至少三个为H，更特别是全部为H；
特别地，R7、Ra中至少一个为H，特别是至少二个为H；
特别地，R9、R10、Rb中至少两个为H，特别是至少三个为H；
特别地，式I-A-1化合物中，
Rg选自氢、F、Cl、Br、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，优选为氢、F、Cl或Br，更优选为氢或F，特别是F；
X5选自N或CRa，Ra每次出现时相同或不同，选自氢、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基，优选X3中的Ra选自三氟甲基或三氟甲氧基，X4和X5中的Ra为氢；
Rb相同或不同，选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基，优选选自氢、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R9为氢；R10选自氢、三氟甲基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基；
R7选自卤素、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、Br或甲氧基；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基，优选为氢；
R1和R2各自独立地选自氢、C1～C6烷基，优选为氢；
R3选自氢、-CN、-OH或C1～C6烷氧基，优选为-OH。
5.根据权利要求4所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，其中，
式I-A-1化合物选自如下式I-A-1A化合物：
其中，X5、R7、R9、R10、Ra、Rb的定义同权利要求4；
特别地，式I-A-1A化合物中，
X5选自N或CRa，Ra每次出现时相同或不同，选自氢、卤素、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基，特别是X3中的Ra选自三氟甲基或三氟甲氧基，X4和X5中的Ra为氢；
Rb相同或不同，选自氢、卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基，优选选自氢、F、Cl、Br、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R9为氢；R10选自氢、三氟甲基、C3～C6环烷基、氘代C3～C6环烷基；
R7选自卤素、C1～C6烷氧基，优选选自F、Cl、Br或甲氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，其中，
选自如下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐，其中，
式I化合物选自下列化合物：
/>
/>
8.一种权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法，其为下列方法之一：
方法一：
II-A化合物与醇在酸催化下，生成Pinner盐，随后加入NR1R2R3制备I-A化合物；
其中，各取代基定义与相应权利要求中的定义相同；
方法二：
II-A’化合物与醇在酸催化下，生成Pinner盐，随后加入NR1R2R3制备I-A’化合物；
其中，各取代基定义与相应权利要求中的定义相同；
方法三：
II-A化合物在无水溶剂和碱存在下，与羟胺或羟胺的盐反应获得I-A化合物；
其中，R1、R2为H，R3为OH，其它取代基定义与相应权利要求中的定义相同；
方法四：
II-A’化合物在无水溶剂和碱存在下，与羟胺或羟胺的盐反应获得I-A’化合物；
其中，R1、R2为H，R3为OH，其它取代基定义与相应权利要求中的定义相同。
9.一种药物组合物，其包括选自权利要求1-7任一项所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的辅料。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备Nav1.8抑制剂中的用途；或者
权利要求1-7任一项所述的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，其氘代物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途；
优选地，所述疼痛和疼痛相关疾病包括伤害性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、功能性疼痛、肌肉或骨骼损伤相关疼痛、盆腔痛、腹腔痛、胸腔痛、腰骶神经痛、术前疼痛、术间疼痛、术后疼痛、急性或慢性疼痛、偏头痛、三叉神经痛、胰腺炎、肾绞痛、癌症痛、化学或药物疗法导致的疼痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛、幻肢痛、坐骨神经痛、小纤维神经痛、红斑性肢痛症、关节炎、瘙痒症、急性或慢性瘙痒、哮喘、多发性硬化症、心律失常、房颤、心衰、Brugada综合症、肾结石、癫痫、惊厥、夏-马-图三氏综合症、失禁。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2009049180A2 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
LT2953931T (lt) * 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
SG10201913313QA (en) * 2013-12-13 2020-03-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
WO2016029216A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Method for producing amidine derivatives
WO2020014246A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
TW202038950A (zh) * 2018-12-26 2020-11-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為Nav1.7及Nav1.8阻斷劑之雜環衍生物
WO2020146612A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
CN112390745B (zh) * 2019-08-19 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
CN114031518B (zh) * 2020-12-08 2023-08-18 成都海博为药业有限公司 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途

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