RU2662223C2 - Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов - Google Patents

Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов Download PDF

Info

Publication number
RU2662223C2
RU2662223C2 RU2015136795A RU2015136795A RU2662223C2 RU 2662223 C2 RU2662223 C2 RU 2662223C2 RU 2015136795 A RU2015136795 A RU 2015136795A RU 2015136795 A RU2015136795 A RU 2015136795A RU 2662223 C2 RU2662223 C2 RU 2662223C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydropyridin
oxo
benzamide
trifluoromethyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2015136795A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015136795A (ru
Inventor
Сара Сабина АДИДА-РУА
Кори АНДЕРСОН
Виджаялаксми АРУМУГАМ
Иулиана Люси АСГИАН
Брайан Ричард БЕАР
Андреас П. ТЕРМИН
Джеймс Филип ДЖОНСОН
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2015136795A publication Critical patent/RU2015136795A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2662223C2 publication Critical patent/RU2662223C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям пиридонамида формулы I и I'
Figure 00000513
где, независимо для каждого случая: G является
Figure 00000514
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила; R1 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R2 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R3 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R4 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R5’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R6’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; p является целым числом от 0 до 3 включительно; и R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; или его фармацевтически приемлемым солям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов.7 н. и 41 з.п. ф-лы, 4 табл., 30 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/759059, поданной 31 января 2013, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов. В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, и способы применения композиций для лечения различных расстройств, включая боль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Боль является защитным механизмом, который позволяет здоровым животным избегать повреждения тканей и предотвращать дальнейшее повреждение уже поврежденной ткани. Тем не менее, существует множество состояний, где боль сохраняется сверх ее полезности, или где ингибирование боли будет благоприятным для пациента.
Невропатическая боль представляет собой форму хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Невропатическая боль может быть разделена на две категории, боль, вызванная обобщенным метаболическим повреждением нервов, и боль, вызванная повреждением отдельного нерва. Метаболические невропатии включают постгерпетическую невропатию, диабетическую невропатию и вызванную лекарственными средствами невропатию. Повреждения отдельных нервов включают боль после ампутации, послеоперационную боль при повреждении нерва, и повреждения при ущемлении нерва, такие как невропатическая боль в спине.
Потенциалозависимые натриевые каналы (Nav) играют критическую роль в подаче болевых сигналов. Nav являются ключевыми биологическими медиаторами подачи электрических сигналов, так как они являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов). Доказательства роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие при мутации в генах натриевого канала, предклинические работы на животных моделях и клиническая фармакология известных агентов, модулирующих натриевый канал, все это указывает на центральную роль Nav в болевых ощущениях (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets ΝαγΙ-8 Sodium channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17(12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Soduim channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8(1), p. 50-56 (2008)). Nav являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов), и поэтому являются критическими для стимулирования подачи сигнала в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Благодаря роли, которую Nav играют в стимулировании и распространении нейронных сигналов, антагонисты, которые снижают Nav токи, могут предотвращать или снижать подачу нейронных сигналов, и Nav каналы считаются наиболее вероятными целями для снижения боли при состояниях, в которых наблюдается гипервозбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2), p. 144-58 (2008)). Некоторые клинически полезные обезболивающие были идентифицированы в качестве ингибиторов Nav каналов. Местные анестезирующие средства, такие как лидокаин, блокируют боль через ингибирование Nav каналов, и другие соединения, такие как карбамазепин, ламотригин и трициклические антидепрессанты, эффективность которых при снижении боли доказана, также, предположительно, ингибируют натриевый канал (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
Nav образуют подсемейство надсемейства потенциалозависимого ионного канала и включают 9 изоформ, обозначенных Nav1.1 - Nav1.9. Локализация в тканях девяти изоформ сильно варьируется. Nav1.4 является первичным натриевым каналом скелетной мышцы, и Nav1.5 является первичным натриевым каналом сердечных миоцитов. Nav1.7, 1.8 и 1.9 в первую очередь локализованы в периферийной нервной системе, а Nav1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейронными каналами, находящимися в и в центральной и в периферийной нервных системах. Функциональное поведение девяти изоформ похоже, но отличается в специфике их потенциалозависимого и кинетического поведения (Catterall, W. A., Goldin, A. L. и Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XL VII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-dependent sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).
Сразу же после из открытия, Nav1.8 каналы были идентифицированы как вероятные цели для обезболивания (Akopian, A.N., L. Sivilotti и J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-dependent sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что Nav1.8 являются наиболее значимым носителем натриевого тока, которых поддерживает потенциал действия, возникающий в небольших ГЗК нейронах (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current и Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 имеет важное значение для спонтанного разряда в поврежденных нейронах, таких, которые управляют невропатической болью (Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921 -6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Nav1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. USA, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Nav1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(v)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41 -50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-dependent sodium channel 1.8 (Nav1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Маленькие ГЗК нейроны, в которых экспрессируется Nav1.8, включают ноцицепторы, критические для болевых сигналов. Nav1.8 является первичным каналом, который медиирует потенциалы действия с большой амплитудой в маленьких нейронах дорсальных корешковых ганглий (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current и Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Nav1.7 and Nav1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins и S.G. Waxman, Contribution of Na(v)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных ГЗК нейронах, Nav1.8, по-видимому, является первичным двигателем гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых животных моделях боли было показано, что уровни экспрессии мРНК Nav1.8 повышаются в ГЗК (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of Nav1.7, Nav1.8 and Nav1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Nav1.8 and Nav1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).
Основным недостатком известных ингибиторов Nav является их плохое терапевтическое окно, и, похоже, что это следствие отсутствия у них селективности к изоформам. Так как Nav1.8 в первую очередь ограничен нейронами, которые испытывают боль, маловероятно, что селективные Nav1.8 блокаторы вызывают побочные явления, характерные для не селективных Nav блокаторов. Следовательно, остается необходимость в разработке дополнительных антагонистов Nav канала, предпочтительно таких, которые являются более селективными к Nav1.8 и более мощными в отношении повышенной метаболической стабильности, и обладают меньшими побочными эффектами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. Эти соединения имеют общую формулу I или I'':
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемая соль.
Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или снижения тяжести множества заболеваний, расстройств или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическая боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте, в изобретении представлены соединения формулы I или I'
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
Figure 00000003
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R1 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R2 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R4 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В целях данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Как описано здесь, соединения в соответствии с данным изобретением необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показаны в общем выше или представлены конкретными классами, подклассами и видами в данном изобретении. Как описано здесь, переменные R1-R9 в формуле I или I' включают определенные группы, такие как, например, алкил и циклоалкил. Как будет понятно специалисту в данной области техники, сочетания заместителей, указанные в данном изобретении, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения. Термин "стабильное" в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются в условиях, позволяющих их получение, определение и, предпочтительно, их восстановления, очистки и применения для одной или более целей, описанных здесь. В некоторых вариантах, стабильным соединением или химически целесообразным соединение является соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, в отсутствии влаги или других реакционноспособных условий, в течение по крайней мере недели.
Фраза "необязательно замещенное" может применяться взаимозаменяемо с фразой "замещенное или незамещенное". В общем, термин "замещенное", с или без добавления термина "необязательно", относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в описании и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель на каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Заместитель кольца, такого как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с получением спиро-бициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Специалист в данной области техники поймет, что сочетания заместителей, предусмотренные данным изобретением, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения.
Фраза "вплоть до" в данном описании относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, указанного в данной фразе. Например, "вплоть до 4" означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.
Термин "алифатический", "алифатическая группа" или "алкил" в данном описании означает прямую (т.е., не разветвленную) или разветвленную, замещенную или не замещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничены ими, линейные или разветвленные, замещенные или не замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.
Термины "циклоалифатический" или "циклоалкильный" означает моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную систему колец, которые полностью насыщены, или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими и имеют одну точку присоединения к остатку молекулы. Термин "полициклическая система колец" в данном описании включает бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют по крайней мере два кольца, где два кольца имеют по крайней мере один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, мостиковые или спироциклические кольцевые системы.
Термин "галоген" или "гало" в данном описании, означает F, Cl, Br или I. Если не указано иначе, термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклический" в данном описании означает не ароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или более атомов кольца в одном или более членах кольца является независимо выбранным гетероатомом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или более ненасыщенных связей. В некоторых вариантах, "гетероциклическая", "гетероциклилическая", "гетероциклоалифатическая", "гетероциклоалкильная" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов в кольце, в которых одни или более членов кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе колец содержит от 3 до 7 членов кольца.
Термин "гетероатом" означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматической.
Термин "алкокси" или "тиоалкил" в данном описании относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термин "арил", отдельно или как часть большей группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Термин "арил" может применяться взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо".
Термин "гетероарил", отдельно или как часть большей группы, такой как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" может применяться взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термин "гетероароматический".
"D" и "d" оба относятся к дейтерию.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Таким образом, в объем данного изобретения включены таутомеры соединений формулы I и I'. Структуры также включают цвиттерионные формы соединений или солей формулы I и формулы I', если приемлемо.
Дополнительно, если не указано иначе, изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных или изотопно меченных атомов. Изотопно меченные соединения могут иметь один или более атомов, замещенных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно присутствующими в природе. Примеры изотопов, присутствующих в соединениях формулы I и формулы I' включают изотопы водорода, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограниченные ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S и 18F. Определенные изотопно меченные соединения формулы I и формулы I', кроме того, что используются в качестве терапевтических агентов, также могут использоваться в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических инструментов или в качестве проб в других биологических исследованиях. В одном аспекте данного изобретения тритированные (например, 3H) и углерод-14 (например, 14C) изотопы применяют благодаря простоте их определения. В другом аспекте данного изобретения, замещение одного или более атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, 2H) может дать определенные терапевтические преимущества.
В формулах и рисунках линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, так как в
Figure 00000004
означает, что группа R, т.е. группа R8 может быть связана с любым атомом углерода этого кольца, как позволяет валентность.
В определении термина как, например, X, RХ, R1, R2, R3, R4, R8 или R9, если CH2 единица или, взаимозаменяемо, метиленовая единица, может быть заменена на -O-, она включает любую CH2 единицу, включая CH2 в концевой метильной группе. Например, CH2CH2CH2OH попадает в определение С1-C6 алкила, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц могут быть заменены на -O-, так как CH2 единица концевой метильной группы замещена -O-.
В другом варианте, изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R1 является Н. В другом варианте, R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R2 является Н. В другом варианте, R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH2 указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R3 является Н. В другом варианте, R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R4 является Н. В другом варианте, R4 является галогеном. В другом варианте, R4 является CN. В другом варианте, R4 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R4 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000005
,
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000006
,
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000007
.
В одном варианте R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000008
.
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000009
.
В одном варианте R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000010
.
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000011
.
В одном варианте R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000012
.
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000013
.
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000014
.
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000015
.
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000016
.
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена вплоть до 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения где G является:
Figure 00000017
и G выбирают из:
Figure 00000018
Figure 00000019
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000020
и G выбирают из:
Figure 00000021
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000022
,
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена вплоть до 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O- и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx вляется C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx и -X-Rx выбирают из:
Figure 00000023
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I':
Figure 00000024
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
Figure 00000025
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000026
,
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000027
,
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000028
.
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000029
.
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, G является
Figure 00000030
.
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, G является
Figure 00000031
.
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000032
.
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000033
.
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000034
.
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000035
.
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000036
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000037
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000038
и G выбирают из:
Figure 00000039
Figure 00000040
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000041
и G выбирают из:
Figure 00000042
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000022
,
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx и -X-Rx выбирают из:
Figure 00000043
В другом аспекте, в изобретении представлено соединение формулы 1-B или I'-B:
Figure 00000044
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
Figure 00000045
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является С1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является D.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000046
,
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000047
,
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000048
.
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является CD3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000049
.
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является CD3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R3 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000050
.
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является D. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000051
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является D. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000052
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является D. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000053
.
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является D. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000054
.
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000055
.
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000056
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000057
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G выбирают из:
Figure 00000058
Figure 00000059
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000060
и G выбирают из:
Figure 00000061
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000062
,
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G выбирают из:
Figure 00000063
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C
Figure 00000064
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
Figure 00000065
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000066
,
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000067
,
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000068
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000069
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R3 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000070
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000071
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000072
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000073
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000074
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000075
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000076
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000077
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000078
и G выбирают из:
Figure 00000079
Figure 00000080
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000081
и G выбирают из:
Figure 00000082
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000083
,
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическач группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G выбирают из:
Figure 00000084
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D:
Figure 00000085
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
Figure 00000086
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует; является H или C3-С8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-С8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R1 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -О-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н, или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкил могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000087
,
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000088
,
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000089
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000090
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R3 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000090
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000091
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000092
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000093
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000094
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000095
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000096
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000097
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000098
и G выбирают из:
Figure 00000099
Figure 00000100
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является:
Figure 00000101
и G выбирают из:
Figure 00000102
.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
Figure 00000103
,
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2C(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G выбирают из:
Figure 00000104
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E
Figure 00000105
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C6 алкилом;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
Figure 00000106
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F
Figure 00000107
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена,
где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является CD3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является D.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
Figure 00000108
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G:
Figure 00000109
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, или является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
Figure 00000110
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-H:
Figure 00000111
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R1 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, или является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
Figure 00000112
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J:
Figure 00000113
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-Cs циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3, и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
Figure 00000114
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-K:
Figure 00000115
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X- Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, где p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, где p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
Figure 00000116
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L:
Figure 00000117
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галоген и C1-C4 алкилом;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
Figure 00000118
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-M:
Figure 00000119
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R1 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галоген или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
Figure 00000120
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N:
Figure 00000121
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
Figure 00000122
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O:
Figure 00000123
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, Rs является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6, алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
Figure 00000124
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P:
Figure 00000125
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галоген или C1-C6 алкила, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
Figure 00000126
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q:
Figure 00000127
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R6 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
Figure 00000128
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R:
Figure 00000129
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R6 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
Figure 00000130
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S:
Figure 00000131
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R6 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
Figure 00000132
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I', где соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбирают из таблицы 1. Наименования соединений в таблице 1 составлены с применением ChemBioDrawUltra, версия 12.0 от Cambridge Soft/Chem Office 2010.
Таблица 1
Номера, структуры и химические наименования соединений
1
Figure 00000133

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
2
Figure 00000134

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-
ил)-5-(трифторметил)бензамид
3
Figure 00000135

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид
4
Figure 00000136

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид
5
Figure 00000137

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
6
Figure 00000138

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-
ил)-4-(трифторметил)бензамид
7
Figure 00000139

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
8
Figure 00000140

2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
9
Figure 00000141

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид
10
Figure 00000142
2-(4-фтор-2-метил-фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
11
Figure 00000143

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид
12
Figure 00000144

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид
13
Figure 00000145

4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
14
Figure 00000146

4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
15
Figure 00000147

4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
16
Figure 00000148

4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
17
Figure 00000149

4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
18
Figure 00000150

4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
19
Figure 00000151

4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
20
Figure 00000152

4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
21
Figure 00000153

4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-ил)бензамид
22
Figure 00000154

4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
23
Figure 00000155

4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
24
Figure 00000156

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
25
Figure 00000157
2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
26
Figure 00000158

2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
27
Figure 00000159

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид
28
Figure 00000160

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид
29
Figure 00000161

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
30
Figure 00000162

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
31
Figure 00000163

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
32
Figure 00000164

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид
33
Figure 00000165

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
34
Figure 00000166

2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
35
Figure 00000167

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид
36
Figure 00000168

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид
37
Figure 00000169

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
38
Figure 00000170

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
39
Figure 00000171

2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
40
Figure 00000172

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
41
Figure 00000173

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид
42
Figure 00000174

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
43
Figure 00000175

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид
44
Figure 00000176

2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
45
Figure 00000177

2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
46
Figure 00000178

2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
47
Figure 00000179

2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
48
Figure 00000180

2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
49
Figure 00000181

2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
50
Figure 00000182

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
51
Figure 00000183

2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
52
Figure 00000184

2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
53
Figure 00000185

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид
54
Figure 00000186

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
55
Figure 00000187

2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
56
Figure 00000188

2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
57
Figure 00000189

2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
58
Figure 00000190

2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
59
Figure 00000191

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
60
Figure 00000192

N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид
61
Figure 00000193

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
62
Figure 00000194

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид
63
Figure 00000195

2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
64
Figure 00000196

2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
65
Figure 00000197

2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
66
Figure 00000198

5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
67
Figure 00000199

5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
68
Figure 00000200

5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
69
Figure 00000201

5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
70
Figure 00000202

5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
71
Figure 00000203

5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
72
Figure 00000204

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид
73
Figure 00000205

2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
74
Figure 00000206

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-трифторметил(-2-(4-трифторметил)фенокси) бензамид
75
Figure 00000207

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид
76
Figure 00000208

2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
77
Figure 00000209

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
78
Figure 00000210

2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
79
Figure 00000211

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид
80
Figure 00000212

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид
81
Figure 00000213

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
82
Figure 00000214

2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
83
Figure 00000215

2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
84
Figure 00000216

2-(2-фтор-4-метоксифе нокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
85
Figure 00000217

2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
86
Figure 00000218

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
87
Figure 00000219

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
88
Figure 00000220

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
89
Figure 00000221

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
90
Figure 00000222

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид
91
Figure 00000223

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-
(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид
92
Figure 00000224

2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
93
Figure 00000225

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид
94
Figure 00000226

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид
95
Figure 00000227

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид
96
Figure 00000228

2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
97
Figure 00000229

2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
98
Figure 00000230

2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
99
Figure 00000231

5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
100
Figure 00000232

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид
101
Figure 00000233

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси) бензамид
102
Figure 00000234

5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
103
Figure 00000235

2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
104
Figure 00000236

5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
105
Figure 00000237

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид
106
Figure 00000238

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
107
Figure 00000239

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид
108
Figure 00000240

2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
109
Figure 00000241

4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
110
Figure 00000242

2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
111
Figure 00000243

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
112
Figure 00000244

2-(4-фтор-2-метилфенок си)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид
113
Figure 00000245

4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
114
Figure 00000246

4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
115
Figure 00000247

4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-
1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
116
Figure 00000248

2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
117
Figure 00000249

2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
118
Figure 00000250

2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
119
Figure 00000251
2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
120
Figure 00000252

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
121
Figure 00000253

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид
122
Figure 00000254

2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
123
Figure 00000255

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид
124
Figure 00000256

2-((2,2-диметилциклопропил)-метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
125
Figure 00000257

2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
126
Figure 00000258
2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
127
Figure 00000259

2-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
128
Figure 00000260

2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
129
Figure 00000261

4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид
130
Figure 00000262
2-(цикломентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
131
Figure 00000263

2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
132
Figure 00000264

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
133
Figure 00000265

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид
134
Figure 00000266

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
135
Figure 00000267

2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
136
Figure 00000268

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
137
Figure 00000269

2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
138
Figure 00000270

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид
139
Figure 00000271

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид
140
Figure 00000272

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
141
Figure 00000273

4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
142
Figure 00000274

4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
143
Figure 00000275

4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
144
Figure 00000276

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
145
Figure 00000277

N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
146
Figure 00000278

2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
147
Figure 00000279

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
148
Figure 00000280

4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
149
Figure 00000281

4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
150
Figure 00000282

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
151
Figure 00000283

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид
152
Figure 00000284

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-
дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
153
Figure 00000285

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
154
Figure 00000286

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
155
Figure 00000287

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид
156
Figure 00000288

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-
бис(трифторметил)бензамид
157
Figure 00000289

2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
158
Figure 00000290

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
159
Figure 00000291

2-((5-фтор-2-(гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид
160
Figure 00000292

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-
(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид
В одном варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
Соли. Композиции. Применение. Состав. Введение и дополнительные агенты
Фармацевтически приемлемые соли и композиции
Как описано здесь, в данном изобретении представлены соединения, которые являются ингибиторами потенциалозависимых натриевых каналов и, таким образом, данные соединения полезны для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию. Следовательно, в другом аспекте данного изобретения, представлены фармацевтически приемлемые композиции, где эти композиции содержат любое соединение, такое как описано здесь, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В определенных вариантах, эти композиции необязательно также включают один или более дополнительных терапевтических агентов.
Также понятно, что определенные соединение в соответствии с данным изобретением могут существовать в свободной форме для лечения или, где это применимо, в виде их фармацевтически приемлемых производных.
В соответствии с данным изобретением, фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничено ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой продукт или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таковом, способно давать, прямо или косвенно, соединение, описанное здесь или его метаболит или остаток.
В данном описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, с медицинской точки зрения, можно применять в контакте с тканями человека и низших животных не вызывая токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и подобные и соразмерны с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую не токсичную соль или соль сложного эфира соединения в соответствии с данным изобретением которая, при введении пациенту, способа давать, прямо или косвенно, соединение в соответствии с данным изобретением или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием. В данном описании, термин "его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием" также означает ингибитор потенциалозависимого натриевого канала.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, у S. M. Berge, et al. подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном сюда в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых не токсичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других методов, используемых в данной области, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(C1-4 алкила)4. Данное изобретение также представляет кватернизацию любых основных азотсодержащих групп в описанных здесь соединениях. Растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты могут быть получены такой кватернизацией. Типовые соли щелочного или щелочноземельного металла включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния или подобных. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если применимы, не токсичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.
Как описано здесь, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, в данном описании, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, добавки для диспергирования или суспендирования, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие агенты, смазывающие агенты и подобные, подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, применяемые для составлении фармацевтически приемлемых композиций и известные методы их получения. s and known techniques for the preparation thereof. За исключением случаев, когда любой обычный носитель не совместим с соединениями в соответствии с данным изобретением, например, оказывает нежелательное биологическое действие или нежелательным образом взаимодействует с любыми другими компонентами фармацевтически приемлемой композиции, его применение включено в объем данного изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут быть фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блокполимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; Раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, агенты для получения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, согласно мнению составителя.
В другом аспекте, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранное из соединений формулы I или формулы I', и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых солей и композиций
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I или формулы I' или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента хронической боли, боли кишечника, невропатической боли, мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, раковой боли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента боли кишечника, где боль кишечника включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезнь Крона или боль при интерстициальном цистите, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную вегетативную цефалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента мышечно-скелетной боли, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента идиопатической боли, где идиопатическая боль включает фибромиалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ, в котором пациента лечат одним или более терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала в биологическом образце, включающий контакт биологического образца с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии, условий эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания мочи, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, воспаления седалищного нерва, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной упражнениями, гипертонии или ненормальной желудочно-кишечной моторики, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента боли при раке бедра; не злокачественной хроническая боли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза позвоночного канала; невропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли при напряжении; гистаминовых головных болей; хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической невропатии; ВИЧ-ассоциированных невропатий; невралгии тройничного нерва; невропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных невропатий; травмы периферических нервов; болезненных невром; боли, эктопического проксимального и дистального выброса; радикулопатии; невропатической боли, вызванной химиотерапией; невропатической боли, вызванной радиационной терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при травме спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; рефлекторной симпатической дистрофии; фантомных болей; не купируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой костно-мышечной боли; боли в суставах; механического остеохондроза; боли в шее; тендинита; боли при травме/упражнениях; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыжи; боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боль, родовых схваток; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острого опоясывающего лишая; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; боли при прорыве; челюстно-лицевой боли; синусита; зубной боли; рассеянного склероза (РС); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; флебитической боли; боли Гийена-Барре; болезненных ног и движения пальцев; синдрома Хаглунда; эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и мочеполовой системы; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплекса регионального болевого синдрома (КРБС), типа I и типа II; распространенной боли, судорожной сильной боли, зуда, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента невропатической боли, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В одном аспекте, невропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной связанной с ВИЧ сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомных болей, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нерва, стеноза позвоночного канала, синдрома запястного канала, радикулита, воспаления седалищного нерва, авульсии нерва, авульсии плечевого сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгией, вызванной химиотерапией рака, невралгией, вызванной антиретровирусной терапией, боли после повреждения спинного мозга, идиопатической невропатии маленького волокна, идиопатической сенсорная невропатии или тригеминальной вегетативной цефалгии.
Производство лекарственных средств
В одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для ингибирования потенциалозависимого натриевого канала. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего хронической болью, болью кишечника, невропатической болью, мышечной болью, острой болью, воспалительной болью, раковой болью, идиопатической болью, рассеянным склерозом, синдромом Шарко-Мари-Тута, недержанием мочи или сердечной аритмией.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего невропатической болью, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; комплексный региональный болевой синдром, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную автономную невропатию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего мышечно-скелетной болью, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего воспалительной болью, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего идиопатической болью, где идиопатическая боль включает фибромиалгию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии, условий эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания мочи, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, воспаления седалищного нерва, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной упражнениями, гипертонии или ненормальной желудочно-кишечной моторики.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести боли при раке бедра; не злокачественной хроническая боли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза позвоночного канала; невропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли при напряжении; гистаминовых головных болей; хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической невропатии; ВИЧ-ассоциированных невропатий; невралгии тройничного нерва; невропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных невропатий; травмы периферических нервов; болезненных невром; боли, эктопического проксимального и дистального выброса; радикулопатии; невропатической боли, вызванной химиотерапией; невропатической боли, вызванной радиационной терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при травме спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; рефлекторной симпатической дистрофии; фантомных болей; не купируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой костно-мышечной боли; боли в суставах; механического остеохондроза; боли в шее; тендинита; боли при травме/упражнениях; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыжи; боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боль, родовых схваток; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острого опоясывающего лишая; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; боли при прорыве; челюстно-лицевой боли; синусита; зубной боли; рассеянного склероза (РС); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; флебитической боли; боли Гийена-Барре; болезненных ног и движения пальцев; синдрома Хаглунда; эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и мочеполовой системы; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплекса регионального болевого синдрома (КРБС), типа I и типа II; распространенной боли, судорожной сильной боли, зуда, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести невропатической боли. В одном аспекте, невропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной связанной с ВИЧ сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомных болей, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нерва, стеноза позвоночного канала, синдрома запястного канала, радикулита, воспаления седалищного нерва, авульсии нерва, авульсии плечевого сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгией, вызванной химиотерапией рака, невралгией, вызванной антиретровирусной терапией, боли после повреждения спинного мозга, идиопатической невропатии маленького волокна, идиопатической сенсорная невропатии или тригеминальной вегетативной цефалгии.
Введение фармацевтически приемлемых солей и композиций.
В определенных вариантах изобретения "эффективным количеством" соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой композиции является количество, эффективное для лечения или снижения тяжести одной или более из хронической боли, боли кишечника, невропатической боли, мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, раковой боли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии.
Соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться с применением любого количества и любого пути введения, эффективных для лечения или снижения тяжести одного или более из болевых или не болевых заболеваний, перечисленных здесь. Точное необходимое количество может варьироваться для различных пациентов зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья пациента, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и подобных факторов. Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно составлены в стандартные лекарственные формы, упрощающие введение и однородность дозы. Выражение "стандартная лекарственная форма" в данном описании относится к физически отдельной единице агента, подходящей для лечимого пациента. Понятно, однако, что общая суточная доза соединений и композиций в соответствии с данным изобретением определяется лечащим врачом в соответствии с медицинской точкой зрения. Конкретная эффективная доза для конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включая лечимое расстройство и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, способа введения и скорости выведения конкретного применяемого соединения; длительности лечения; лекарственных средств, применяемых в сочетании или совместно с конкретным применяемым соединением и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Термин "объект" или "пациент" в данном описании означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека.
Фармацевтически приемлемая композиция в соответствии с данным изобретением может вводиться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или газального спрея и подобных, в зависимости от тяжести лечимой инфекции. В определенных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально или парентерально в дозах от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и, предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела пациента в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены методами данной области техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекций также может быть стерильный раствор, суспензия или эмульсия для инъекций в не токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среде. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения препаратов для инъекций.
Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для пролонгации действия соединения в соответствии с данным изобретением часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материалы с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отложенная абсорбция парентерально введенного соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Депо для инъекций получают формированием микроинкапсулирующей матрицы соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость выделения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо для инъекций также получают помещением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений в соответствии с данным изобретением с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и плавятся в прямой кишке или вагинальной полости с выделением активного соединения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по крайней мере одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, указанными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие выделение и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, в нормальной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие агенты и другие добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения в соответствии с данным изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазные композиции, ушные капли и глазные капли также включены в объем данного изобретения. Дополнительно, данное изобретение включает применение чрезкожных пластырей, которые обладают дополнительными преимуществами контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также могут применяться для повышения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо с помощью контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Как описано выше, соединения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. В одном варианте, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением являются ингибиторами Nav1.8 и поэтому, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции особенно полезны для лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором активация или гиперактивность Nav1.8 вовлечены в заболевание, состояние или расстройство. При активации или гиперактивности Nav1.8, вовлеченной в конкретное заболевание, состояние или расстройство, заболевание, состояние или расстройство также может называться "Nav1.8-медиированным заболеванием, состоянием или расстройством". Следовательно, в другом аспекте, в изобретении представлен способ лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором активация или гиперактивность Nav1.8 вовлечена в болезненное состояние.
Активность соединения, применяемого в соответствии с данным изобретением, в качестве ингибитора Nav1.8 может быть исследована с применением методов, описанных в примерах здесь или методов, доступных специалисту в данной области техники.
Дополнительные терапевтические агенты
Также должно быть понятно, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться в комбинированной терапии, то есть, соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с, до или после одного или более других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретные сочетания терапий (терапевтических средств или процедур) для применения в комбинированном режиме должны учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который надо достигнуть. Также понятно, что применяемые терапии могут давать желаемый эффект для одного и того же расстройства (например, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться одновременно с другим агентом для лечения одного и того же расстройства) или они могут давать различные эффекты (например, контроль каких-либо побочных эффектов). В данном описании, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для лечимого заболевания или состояния". Например, типовые дополнительные терапевтические агенты включают, но не ограничены ими,: не опиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, например набуметон; оксикамы, такие как пироксикам; производные пара-аминофенола, такие как ацетаминофен; пропионовые кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как аспирин, холина магния трисалицилат, дифлунизал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или опиоидные (наркотические) агонисты (например, кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, нальбуфин и пентазоцин). Дополнительно, не лекарственные анальгезирующие подходы могут быть использованы в сочетании с введением одного или нескольких соединений в соответствии с данным изобретением. Например, анестезиологический (интраспинальное вливание, нервная блокада), нейрохирургический (невролиз путей ЦНС), нейростимуляторный (чрезкожная электромиостимуляция, стимуляция заднего столба), физиатрический (физиотерапия, ортопедические устройства, диатермия) или психологический (познавательные методы гипноза, биологическая обратная связь или поведенческие методы) подходы также могут быть использованы. Дополнительные подходящие терапевтические агенты или подходы описаны в общем в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011, и на Food and Drug Administration website, www.fda.gov, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В другом варианте, дополнительные подходящие терапевтические агенты выбирают из следующих:
(1) опиоидного анальгетика, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина или пентазоцина;
(2) нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), например, аспирина; диклофенака, дифлунизала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенизала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлурбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;
(3) барбитуратного успокоительного, например, амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, тиамилала или тиопентала;
(4) бензодиазепина, имеющего седативное действие, например, хлордиазэпоксида, клоразепата, диазепама, лоразепама, флуразепама, оксазепама, темазепама или триазолама;
(5) антагониста гистамина (Hi), имеющего седативное действие, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;
(6) седативного средства, такого как, глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
(7) миорелаксанта, например, баклофена, каризопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфенадрина;
(8) антагониста рецептора NMDA, например, декстрометорфан((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана) или его метаболита декстрорфан((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана), кетамина, мемантина, пирролохинолинхинон хинина, цис-4-(фосфногометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, EN-3231 (MorphiDex®), комбинированной композиции морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинофтела, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-L-пиперидинил]-L-гидроксиэтил-3,4-O-дигидро-2(1H)-хинолинон;
(9) альфа-адренергического средства, например, доксазозина, тамсулозина, клонидина, гуанфацина, дексмедетомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
(10) трициклического антидепрессанта, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
(11) противосудорожного средства, например, карбамазепина (Tegretol®), ламотриджина, топирамата, лакозамида (Vimpat®) или вальпроата;
(12) антагониста тахикинина (NK), в частности, антагониста NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-диона (ТАК-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (МК-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидина (2S,3S);
(13) мускаринового антагониста, например оксибутинина, толтеродина, пропиверина, хлорида тропсия, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;
(14) селективного ингибитора COX-2, например, целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;
(15) аналгетика, являющегося производным анилина, в частности, парацетамола;
(16) нейролептика, такого как, дроперидол, аминазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифторперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion® или саризотан;
(17) агониста (например, ресинфератоксина или цивамида) или антагониста (например, капсазепина, GRC-15300) ваниллоидного рецептора;
(18) бета-адренергического средства, такого как пропранолол;
(19) местного анестетика, такого как мексилетин;
(20) кортикостероида, такого как дексаметазон;
(21) агониста или антагониста рецептора 5-HT, например, агониста 5-HT1B/1D, такого как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
(22) антагониста рецептора 5-HT2A, такого как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL- 100907);
(23) холинергического (никотинового) аналгетика, такого как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), Tapentadol ER (Nucynta®);
(25) ингибитора PDE5, такого как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (1C-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
(26) альфа-2-дельта лиганда, такого как габапентин (Neuroritin®), габапентин GR (Gralise®), габапентин, энакарбил (Horizant®), прегабалин (Lyrica®), 3-метилгабапентин, (1[альфа],3[альфа],5[альфа])(3-аминометилбицикло[3.2,0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
(27) каннабиноида, такого как KHK-6188;
(28) антагониста рецептора метаботропического глутамата 1 подтипа (mGluR1);
(29) ингибитора повторного поглощения серотонина, такого как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндезметила), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, D,L-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
(30) ингибитора повторного поглощения норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, метаболит бупропиона гидроксибупропион, номифензин и вилоксазин (Vivalan®), особенно селективного ингибитора повторного поглощения норадреналина, такого как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;
(31) ингибитора повторного поглощения двойного серотонина-норадреналина, такого как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин (Cymbalta®), милнаципран и имипрамин;
(32) ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такого как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-1-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-1-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-1-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-S-хлор-S-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,13S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин, NXN-462 или гуанидиноэтилдисульфид;
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как холинэстераза, такая как донепезил;
(34) антагониста простагландина E2 4 подтипа (EP4), такого как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонмид или 4-[(15)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
(35) антагониста лейкотриена B4, такого как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы, такого как зилейтон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензхохинон (CV-6504);
(37) блокатора натриевого канала, такого как лидокаин, крем лидокаин плюс тетракаин (ZRS-201) или ацетат эсликарбазепина;
(38) блокатора Nav1.7, такого как XEN-402 и блокаторы, описанные в WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613 или PCT/US2013/21535, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылок;
(39) блокатора Nav1.8, такого как описан в WO2008/135826 и WO2006/011050, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылок;
(40) объединенного блокатора Nav1.7 и Nav1.8, такого как DSP-2230 или BL-1021;
(41) антагониста 5-HT3, такого как одансетрон;
(42) агониста рецептора TPRV1, такого как капсаицин (NeurogesX®, Qutenza®); и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов;
(43) антагониста никотинового рецептора, такого как варениклин;
(44) антагониста кальциевого канала N-типа, такого как Z-160;
(45) антагониста фактора роста нервов, такого как танезумаб;
(46) стимулятора эндопептидазы, такого как сенреботаза;
(47) антагониста ангиотензина II, такого как EMA-401.
В одном варианте, дополнительные подходящие терапевтические агенты выбирают из V-116517, прегабалина, прегабалина с контролируемым выделением, эзогабина (Potiga®), крема для топического применения на основе кетамина/амитриптилина (Amiket®), AVP-923, перампанела (E-2007), ралфинамида, чрезкожного бупивакаина (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (карисбамата), BMS-954561 или ARC-4558.
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях в соответствии с данным изобретением, не должно превышать количество, применяемое обычно в композиции, содержащей такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Количество дополнительного терапевтического агента в описанных здесь композициях варьируется от около 10% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протез, искусственные клапаны, графты, стенты и катетеры сосудов. Следовательно, данное изобретение, в другом аспекте, включает композиции для покрытия имплантируемого устройства, включающие соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах данного изобретения, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. В еще одном аспекте, данное изобретение включает имплантируемое устройство, покрытое композицией, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах данного изобретения, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. Подходящие покрытия и получение имплантируемых устройств с покрытием описаны в патентах США 6,099,562; 5,886,026 и 5,304,121. Покрытия обычно являются биосовместимыми полимерными материалами, такими как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для того, чтобы обеспечить контролируемое выделение композиции.
Другой аспект данного изобретения относится к ингибированию активности Nav1.8 в биологическом образце или у пациента, где способ включает введение пациенту или контакт такого биологического образца с соединением формулы I или формулы I' или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец" в данном описании включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; материал, полученный биопсией у млекопитающих или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
Ингибирование активности Nav1.8 в биологическом образце используют в различных целях, которые известны специалистам в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничены ими, исследование натриевых каналов в биологическом и патологическом феномене; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевого канала.
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть легко получены с помощью представленных ниже способов. На схемах 1-3 ниже показаны общие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением.
Схема 1: Общий способ получения соединений формулы I
Figure 00000293
(a) 2-Метоксипиридин-4-амин, связующий агент (т.е. ГАТУ, EDCl, ГОБТ), основание (т.е. N-метилморфолин, Et3N), растворитель (т.е. ДМФ, дихлорметан); (b) SO2Cl2, ДМФ в растворителе (т.е. дихлорметан); (c) 2-Метоксипиридин-4-амин, основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (т.е. ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (т.е. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3), растворитель (ДМФ, NMP, диоксан), тепло.
Схема 2: Общий способ получения соединений формулы I'
Figure 00000294
(a) 6-Метоксипиридин-3-амин, связующий агент (т.е. ГАТУ, EDCl, ГОБТ), основание (т.е. N-метилморфолин, Et3N), растворитель (т.е. ДМФ, дихлорметан); (b) SO2Cl2, ДМФ в растворителе (т.е. дихлорметан); (c) 6-Метоксипиридин-3-амин, основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (т.е. ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (т.е. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3), растворитель (ДМФ, NMP, диоксан), тепло.
Схема 3: Общий способ получения соединений формулы I
Figure 00000295
(a) R9-X (X=Cl, Br или I), основание (т.е. NaH), растворитель (т.е., ДМФ), тепло или (b) связующий агент (т.е. ГАТУ), основание (т.е. Et3N), растворитель (т.е. дихлорметан).
ПРИМЕРЫ
Общие способы. 1H ЯМР (400 МГц) спектр получают в виде растворов в подходящем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d6 (ДМСО). Масс спектр (МС) получают с применением системы Applied Biosystems API EX LC/МС. Чистоту соединения и время удерживания определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки Kinetix C18 (50 × 2,1 мм, частицы 1,7 мкм) из Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и прогон двойным градиентом от 1-99% подвижной фазы B за 3 минуты. Подвижная фаза A = H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B = CH3CN (0,05% CF3CO2H). Скорость потока = 2 мл/мин, объем впрыска = 3мкл и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле проводят с применением силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CH2Cl2), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан получают от Baker или Aldrich и в некоторых случаях реагенты находятся в упаковке Aldrich Sure-Seal и хранятся под сухим азотом. Все реакции перемешивают магнитной мешалкой, если не указано иначе.
ПРИМЕР 1
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида
Figure 00000296
Раствор хлорида 2-фтор-4-(трифторметил)бензоила (25,0 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт суспендируют в гексане, гексан декантируют и продукт сушат при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамида (25,7 г, 74%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 314,07, найдено 315,3 (M+1)+. Время удержания: 1,49 минут (прогон 3 минуты). lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1H), 8,15-8,04 (м, 1H), 8,00-7,85 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамиду (1,00 г, 3,18 ммоль) в уксусной кислоте (6,0 мл) добавляют HBr (33% в уксусной кислоте) (3,9 мл 33% масс./об., 15,91 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов. Добавляют еще HBr (2 мл, 33% в уксусной кислоте) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем нагревают при 100°C в течение 2 часов, затем ее охлаждают до комнатной температуры. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли (2x), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире и фильтруют с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (731 мг, 76%). ИЭР-МС m/z рассчитано 301,05, найдено 301,3 (M+1)+. Время удержания: 1,35 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,33 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 2
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида
Figure 00000297
Раствор 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорида (25 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметил)бензамида (33,6 г, 97,00%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 314,07, найдено 315,2 (M+1)+. Время удержания: 1,44 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 8,12-8,07 (м, 2H), 8,07-7,98 (м, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 -7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметил)бензамиду (3,54 г, 11,27 ммоль) в ацетонитриле (118,0 мл) добавляют TМСI (4,0 мл, 28,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетата в гексане (0-100%) и затем метанола в дихлорметане (0-20%) дает 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид (3 г, 89%) в виде коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 300,05, найдено 301,3 (M+1)+. Время удержания: 1,34 минуты (прогон 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,85 (с, 1H), 8,10 (дд, J=6,0, 2,2 Гц, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H) м.д.
ПРИМЕР 3
Получение 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Figure 00000298
Раствор 4-хлор-2-фторбензойной кислоты (7,0 г, 40,10 ммоль), ГАТУ (15,25 г, 40,10 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (4,98 г, 40,10 ммоль) и Et3N (22,4 мл, 160,4 ммоль) в дихлорметане (63,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (4,35 г, 39%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 280,04, найдено 281,3 (M+1)+. Время удержания: 1,31 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
К 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (4,35 г, 15,50 ммоль) в ацетонитриле (145,0 мл) добавляют TМСI (8,8 мл, 62,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенное твердое вещество растирают с этилацетатом. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают этилацетатом с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (3,8 г, 92%). ИЭР-МС m/z рассчитано 266,02, найдено 267,1 (M+1)+. Время удержания: 1,23 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,86 (с, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 4
Получение 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Figure 00000299
Раствор 5-хлор-2-фторбензойной кислоты (5,0 г, 28,64 ммоль), ГАТУ (10,89 г, 28,64 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (3,6 г, 28,64 ммоль) и Et3N (15,98 мл, 114,60 ммоль) в дихлорметане (45,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 5-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (3,8 г, 47%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 280,04, найдено 281,3 (M+1)+. Время удержания: 1,31 минуты (прогон 3 минуты).
К 5-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (3,8 г, 13,50 ммоль) в ацетонитриле (126,3 мл) добавляют TМСI (7,7 мл, 54,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетат в гексане (0-100%) и затем метанол в дихлорметане (0-20%) дает 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамид (950 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 266,03, найдено 267,1 (M+1)+. Время удержания: 1,24 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 5
Получение 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Figure 00000300
Раствор 4-циано-2-фторбензойной кислоты (6,7 г, 40,58 ммоль), ГАТУ (15,4 г, 40,58 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (5,0 г, 40,58 ммоль) и Et3N (22,62 мл, 162,3 ммоль) в дихлорметане (60,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке с применением градиента этилацетат в гексане (0-50%) с получением 4-циано-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (7,3 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 271,07, найдено 272,1 (M+1)+. Время удержания: 1,17 минуты (прогон 3 минуты).
К 4-циано-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (7,3 г, 26,99 ммоль) в ацетонитриле (244,0 мл) добавляют TМСI (9,99 мл, 70,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенное твердое вещество растирают с этилацетатом. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают этилацетатом с получением 4-циано-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 257,06, найдено 258,1 (M+1)+. Время удержания: 1,08 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 8,11 (т, J=11,4 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 6
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида
Figure 00000301
Раствор 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (5,3 г, 23,47 ммоль), ГАТУ (8,92 г, 23,47 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (2,9 г, 23,47 ммоль) и Et3N (13,09 мл, 93,88 ммоль) в дихлорметане (47,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметокси)бензамида (5,03 г, 65%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 330,06, найдено 331,1 (M+1)+. Время удержания: 1,48 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,90 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,73 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,55 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=3,7, 1,8 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметокси)бензамиду (5,0 г, 15,23 ммоль) в ацетонитриле (167,6 мл) добавляют TМСI (5,6 мл, 39,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с градиентом этилацетат в гексане (0-100%), затем метанол в дихлорметане (0-20%) дает 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид (3 г, 62%) в виде серого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 316,05, найдено 317,1 (M+1)+. Время удержания: 1,39 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 3,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=7,2, 2,1 1H) м.д.
ПРИМЕР 7
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида
Figure 00000302
Раствор 4-бром-2-фтор-бензоилхлорида (2 г, 8,42 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (1,0 г, 8,42 ммоль), пиридина (2,0 мл, 25,27 ммоль) и дихлорметана (40,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (1,2 г, 44%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 323,99, найдено 325,1 (M+1)+. Время удержания: 1,37 минуты (прогон 3 минуты). lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,79 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
Через перемешиваемый раствор 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (800 мг, 2,46 ммоль) и меди (1,6 г, 24,61 ммоль) в ДМСО (15 мл) в автоклаве барботируют 1,1,1,2,2-пентафтор-2-йодэтан (4,1 г, 16,47 ммоль). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют через слой двуокиси кремния и затем экстрагируют этилацетатом (4x). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают досуха с получением неочищенной смеси, которую очищают хроматографией на колонке и применением градиента этилацетат в гексане (0-40%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (200 мг, 22%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 364,06, найдено 365,3 (M+1)+. Время удержания: 1,39 минуты (прогон 3 минут). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,23-7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамид (200 мг, 0,55 ммоль) в HBr в уксусной кислоте (1,3 мл 33% масс./об., 5,49 ммоль) перемешивают при 100°C в течение 2 часов, в это время добавляют 1 мл HBr в уксусной кислоте (33% масс./об.) и смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой и получают остаток. Остаток отфильтровывают, промывают водой (2x), холодным метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (138 мг, 72%) в виде светло-серого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 350,05, найдено 351,3 (M+1)+. Время удержания: 1,3 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 8
Получение 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Figure 00000303
Раствор 2,5-дифторбензоилхлорида (2,0 мл, 16,14 ммоль) и дихлорметана (14,25 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (2,0 г, 16,14 ммоль), пиридина (3,9 мл, 48,42 ммоль) и дихлорметана (57,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl и дихлорметан. Слои разделяют, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в гексане (150 мл) и фильтруют с получением 2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (2,61 г, 61%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 264,07, найдено 265,3 (M+1)+. Время удержания: 1,22 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 1H), 7,58 (ддд, J=8,3, 5,4, 2,9 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
К 2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (2,60 г, 9,84 ммоль) в уксусной кислоте (15,60 мл) добавляют HBr 33% в уксусной кислоте (12,1 мл 33% масс./об., 49,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Добавляют еще HBr (10 мл, 33% в уксусной кислоте) добавляют и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (200 мл). Смесь перемешивают, и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (2×50 мл). Твердое вещество суспендируют в гексане (2×50 мл) и фильтруют с получением 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (2,30 г, 9,19 ммоль, 93%). ИЭР-МС m/z рассчитано 250,05, найдено 251,3 (M+1)+. Время удержания: 1,16 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1H), 10,59 (с, 1H), 7,56 (ддд, J=8,2, 5,4, 3,0 Гц, 1H), 7,46 (пд, J=9,1, 4,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 9
Получение 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Figure 00000304
Раствор 2-метоксипиридин-4-амина (186,2 мг, 1,5 ммоль), 4,5-дихлор-2-фторбензойной кислоты (285,1 мг, 1,36 ммоль), ГАТУ (622,4 мг, 1,64 ммоль) и н-метилморфолина (299,9 мкл, 2,73 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3x). Органические слои объединяют, промывают водой (3x), насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4, фильтруют через короткий слой двуокиси кремня и выпаривают досуха. Продукт помещают в HBr (в уксусной кислоте) (6,689 мл 33% масс./об., 27,28 ммоль) и перемешивают при 95°C в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердый продукт промывают водой (2x) и затем простым эфиром (2x) и сушат в вакууме с получением 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (250 мг, 61%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 299,99, найдено 301,3 (M+1)+. Время удержания: 1,16 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 10
Получение 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Figure 00000305
Раствор 4-хлор-2,5-дифторбензоилхлорида (5 г, 23,70 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (2,94 г, 23,70 ммоль), пиридина (5,75 мл, 71,10 ммоль) и дихлорметана (100,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 43 часов. Смесь выливают в 1N HCl (50 мл). Смесь фильтруют с применением дихлорметана и твердое вещество выделяют. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (6,2 г, 88%) в виде розового твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (с, 1H), 8,16-8,05 (м, 1H), 7,97-7,75 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 298,03, найдено 299,3 (М+1)+. Время удержания: 1,43 минуты (прогон 3 минуты).
К 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (3 г, 10,04 ммоль) в HOAc (15,9 мл) добавляют HBr 33% в HOAc (12,31 мл 33% масс./об., 50,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Добавляют еще HBr (10 мл, 33% в HOAc) и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (100 мл). Смесь перемешивают и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (2×50 мл). Твердое вещество суспендируют в гексане (2×50 мл) и фильтруют с получением 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (969,7 мг, 34%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 284,02, найдено 285,3 (М+1)+. Время удержания: 1,36 минуты (прогон 3 мин).
ПРИМЕР 11
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида
Figure 00000306
2-Метоксипиридин-4-амин (632,1 мг, 5,09 ммоль) и ДИЭА (1,8 мл, 10,18 ммоль) растворяют в ДМФ (15 мл) и обрабатывают по каплям раствором 2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида (1500 мг, 5,09 ммоль) в ДМФ (2 мл). Через 2 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 50% насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 20 мл), водой и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и сушат с получением пурпурного остатка. Хроматография на силикагеле с применением градиента этилацетат/гексан (10-99%) дает 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид (1,2 г, 67%) в виде бежевого твердого вещества. lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,13 (дд, J=5,4, 0,9 Гц, 1H), 7,14-7,10 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 382,05, найдено 383,1 (M+1)+. Время удержания: 1,48 минуты (прогон 3 минуты).
К смеси йодида натрия (2,54 г, 16,95 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) под азотом добавляют TМСCl (2,15 мл, 16,95 ммоль) и смесь перемешивают при 25°C в течение 30 мин. Затем к этому раствору добавляют безводный ацетонитрил (130,0 мл), затем 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид (1,2 г, 3,14 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при перемешивании при 80°C в течение 5 ч и затем при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до темно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растирают с этилацетатом/гексаном несколько раз для удаления темно-красного цвета, затем с дихлорметаном для удаления желтого цвета, наконец, с гексаном. Полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (960 мг, 83%) в виде беловатого твердого вещества. lН ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ 11,41 (с, 1H), 11,03 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 368,04, найдено 369,1 (М+1)+. Время удержания: 1,28 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 12
Получение N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (79)
Figure 00000307
CS2CO3 (651,6 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенола (259,1 мкл, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением N-(2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (79) (25,7 мг, 28%). ИЭР-МС m/z рассчитано 458,07, найдено 459,5 (М+1)+. Время удержания: 1,80 минуты (прогон 3 минуты)
ПРИМЕР 13
Получение 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (159)
Figure 00000308
К раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (211,2 мг, 0,70 ммоль) и 4-фтор-2-(гидроксиметил)фенола (100 мг, 0,70 ммоль) в N-метилпирролидиноне (3 мл) добавляют карбонат цезия (687,8 мг, 2,1 ммоль) и смесь нагревают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил/вода (от 10 до 99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-[(5-фтор-2-гидроксифенил)метокси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (159) (10,5 мг, 3%) в виде желтого твердого вещества. lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 7,05-6,91 (м, 2H), 6,91 -6,79 (м, 2H), 6,61 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,3 (М+1)+. Время удержания: 1,83 минуты (3 минуты).
ПРИМЕР 14
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (10)
Figure 00000309
Смесь 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-бензамида (13,6 г, 45,30 ммоль), 4-фтор-2-метилфенола (17,1 г, 135,9 ммоль), Cs2CO3 (44,28 г, 135,9 ммоль) и ДМФ (340,0 мл) нагревают при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Твердое вещество промывают водой (250 мл) и суспендируют метил трет-бутиловым эфиром (200 мл). Смесь фильтруют, и твердое вещество суспендируют гексаном (2×400 мл) and фильтрат сушат в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (10) (13,1 г, 70%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 406,09, найдено 407,5 (М+1)+. Время удержания: 1,73 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.
ПРИМЕР 15
Получение 2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (157)
Figure 00000310
2-Фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (625,3 мг, 2,08 ммоль), карбонат калия (287,9 мг, 2,08 ммоль) и 4-фтор-2-(гидроксиметил)фенол (296 мг, 2,08 ммоль) добавляют к 1-метилпирролидин-2-ону (3,0 мл), и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтруют, и соединение очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-99% ацетонитрил в воде, содержащего HCl в качестве модификатора с получением 2-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (157) (10,3 мг, 1%) в виде белого твердого вещества. lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1H), 10,66 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,27 (м, 2H), 7,24-7,12 (м, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,2 (М+1)+. Время удержания: 1,32 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 16
Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (81)
Figure 00000311
Cs2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 3-фтор-4-метоксифенола (284,3 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (81) (45,6 мг, 54%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,3 (M+1)+. Время удержания: 1,65 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 81, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида в каждом случае и с применением описанных ниже спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
144 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид 6-(трифторметил) пиридин-3-ол
116 2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид изопентанол
5 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 4-фторфенол
7 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2,4-дифторфенол
117 2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид изобутанол
146 2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 6-метил-3-пиридинол
118 2-[(1R,2R,4S)-норборнан-2-ил]окси-N-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (1R,2R,4S)-норборнан-2-ол
147 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2-метил-3-пиридинол
119 2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 1-метилциклопропил)метанол
120 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид Циклопентилметанол
121 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид тетрагидрофуран-3-илметанол
122 2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид циклобутанол
123 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид 4,4,4-трифторбутанол
124 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2,2-диметилциклопропил)метанол
125 2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (1R,SS)-3-бицикло[3.1.0] гексанол
126 2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2,2-дифторциклопропил)метанол
8 2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 4-(2-метоксиэтокси)фенол
127 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид норборнан-2-ол
9 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид фенол
11 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид 2-метилфенол
128 2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид циклогексанол
12 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(p-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид 4-метилфенол
77 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2-хлор-4-фторфенол
78 2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 4-хлорфенол
80 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид 2-(трифторметокси) фенол
82 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 4-(дифторметокси) фенол
83 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2-(дифторметокси) фенол
84 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2-фтор-4-метоксифенол
87 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 3-фтор-2-метоксифенол
110 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 2-хлор-3-фтор-4-метоксифенол
158 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 4-фтор-2-метоксифенол
ПРИМЕР 17
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (30)
Figure 00000312
CS2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (228 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (30) (67,9 мг, 80%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,2 (М+1)+. Время удержания: 1,56 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 30, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
72 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид 4-(трифторметокси)фенол
31 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
63 2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-метокси-2-метилфенол
50 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-хлор-2-метилфенол
44 2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-этоксифенол
49 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-хлор-4-метоксифенол
90 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид 2,3,4-трифторфенол
29 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-хлор-4-фторфенол
54 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 3-фтор-2-метоксифенол
59 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 3-фтор-4-метоксифенол
62 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид 2-пропоксифенол
73 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-(дифторметокси) фенол
28 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид 2-метилфенол
53 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид 4-пропоксифенол
75 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид 2-(трифторметокси) фенол
2 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-фторфенол
76 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-(дифторметокси) фенол
58 2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-хлорфенол
24 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2,4-дифторфенол
46 2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-этоксифенол
45 2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-метоксифенокси
56 2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 5-фтор-2-метилфенол
55 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-фтор-4-метоксифенол
51 2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-хлор-2-фторфенол
52 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 5-фтор-2-метоксифенол
65 2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-хлорфенол
64 2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-изопропоксифенол
61 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
47 2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-метокси-4-метилфенол
92 2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2,3-дифтор-4-метилфенол
32 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид фенол
132 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид 3,3,3-трифторпропанол
27 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(p-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид 4-метилфенол
91 -(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид 2,3,5-триметилфенол
25 2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 4-цианофенол
93 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид 2,4,5-триметилфенол
131 2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид изобутанол
135 2-[[(1R,5S)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид (1R,5S)-3-бицикло[3.1.0]
гексанол
48 2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-фтор-6-метоксифенол
86 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
130 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид циклопентилметанол
74 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид 4-(трифторметил)фенол
133 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид 4,4,4-трифторбутанол
150 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2-метил-3-пиридинол
57 2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 3-фтор-5-метоксифенол
26 2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2,6-дифторфенол
134 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 2,2-диметилциклопропил)метанол
ПРИМЕР 18
Получение 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (70)
Figure 00000313
Cs2CO3 (879,9 мг, 2,7 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-хлорбензамида (72,0 мг, 0,27 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (307,7 мкл 2,7 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (70) (31,8 мг, 30%). ИЭР-МС m/z рассчитано 388,06, найдено 389,10 (М+1)+. Время удержания: 1,52 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 70, следующие соединения получают из 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
68 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
66 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-хлор-4-фторфенол
67 5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фторфенол
71 5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 3-фтор-4-метоксифенол
ПРИМЕР 19
Получение 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (16)
Figure 00000314
Cs2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-хлорбензамида (53,3 мг, 0,20 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (284,3 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (16) (22,1 мг, 28%). ИЭР-МС m/z рассчитано 388,06, найдено 389,15 (М+1)+. Время удержания: 1,53 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 16, следующие соединения получают из 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
20 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
14 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-хлор-4-фторфенол
15 4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фторфенол
13 4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2,4-дифторфенол
129 4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид 4,4,4-трифторбутанол
17 4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-фтор-6-метилфенол
143 4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид 6-(трифторметил)-3-пиридинол
19 4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)бензамид 2,6-дифторфенол
18 4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-хлор-6-фторфенол
ПРИМЕР 20
Получение 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (114)
Figure 00000315
Cs2CO3 (97,7 мг, 0,3 ммоль) добавляют к раствору 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (30,1 мг, 0,1 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (42,6 мг, 0,3 ммоль) в NMP (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (114) (13,2 мг, 30%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,02, найдено 423,3 (М+1)+. Время удержания: 1,57 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 114, следующие соединения получают из 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
113 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фторфенол
115 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 3-фтор-4-метоксифенол
ПРИМЕР 21
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (40)
Figure 00000316
CS2CO3 (651,6 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (63,2 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метилфенола (252,3 мг, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (40) (36,3 мг, 43%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,9 (М+1)+. Время удержания: 1,64 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 40, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
37 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 2-хлор-4-фторфенол
42 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 4-фтор-2-метоксифенол
38 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 4-фторфенол
33 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 2,4-дифторфенол
36 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид 2-метилфенол
41 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид фенол
35 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид 4-метилфенол
39 2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 2-фтор-6-метилфенол
138 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид 3,3,3-трифторпропанол
136 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид Циклопентилметанол
139 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид 4,4,4-трифторбутанол
151 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 2-метил-3-пиридинол
34 2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 2,6-дифторфенол
137 2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид циклогексанол
140 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 2,2-диметилциклопропил)метанол
ПРИМЕР 22
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (111)
Figure 00000317
Cs2CO3 (69,8 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (25 мг, 0,07 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (24,4 мкл, 0,2 ммоль) в NMP (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в воду:этилацетат (9:1). Смесь встряхивают, и твердое вещество отфильтровывают, промывают простым эфиром, затем растирают с этилацетатом и сушат с получением желаемого продукта. Маточные жидкости фильтруют и промывают этилацетатом с получением второй партии продукта. Оба твердых вещества объединяют и сушат в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (111) (15,4 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 472,08, найдено 473,3 (М+1)+. Время удержания: 1,62 минуты. lН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,32 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д.
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 111, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
88 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид 4-фторфенол
112 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
89 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид 3-фтор-4-метоксифенол
ПРИМЕР 23
Получение 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (22)
Figure 00000318
Cs2CO3 (651,4 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 4-циано-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (51,4 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (244 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (22) (26,8 мг, 35%). ИЭР-МС m/z рассчитано 379,10, найдено 380,17 (М+1)+. Время удержания: 1,30 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 22, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(перфторэтил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
21 4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фторфенол
23 4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
ПРИМЕР 24
Получение 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамида (101)
Figure 00000319
Cs2CO3 (146,6 мг, 0,45 ммоль) добавляют к раствору 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (37,5 мг, 0,15 ммоль) и 4-трифторметоксифенола (80,1 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамида (101) (1,9 мг, 3%). ИЭР-МС m/z рассчитано 408,07, найдено 409,3 (М+1)+. Время удержания: 1,68 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 101, следующие соединения получают из 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № Продукт Спирт
100 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид 4-пропоксифенол
108 2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-(циклопропилметокси) фенол
98 2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-(4-этоксифенол)
103 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-хлор-4-метоксифенол
107 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенол
96 2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-(4-циклопропилфенол
97 2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 2-(4-трет-бутоксифенол
104 5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-метоксифенол
94 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид 2,3,5-триметилфенол
95 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид фенол
105 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид 2,4,5-триметилфенол
99 5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-изопропилфенол
102 5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид 4-(2-метоксиэтил)фенол
160 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид 4-(4,4,4-трифторбутокси)фенол
ПРИМЕР 25
Получение 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид (109)
Figure 00000320
Cs2CO3 (244,4 мг, 0,75 ммоль) добавляют к раствору 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (71,2 мг, 0,25 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенола (109,9 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (109) (22,8 мг, 27%). ИЭР-МС m/z рассчитано 410,00, найдено 411,2 (М+1)+. Время удержания: 1,76 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 26
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамида (106)
Figure 00000321
К раствору 6-метоксипиридин-3-амина (20,5 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляют 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоилхлорид (50 мг, 0,15 ммоль), затем диизопропилэтиламин (26,2 мкл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 часов и затем растворитель выпаривают.
Неочищенный продукт образования амида растворяют в HBr (в AcOH) (250 мкл 33% масс./об., 1,02 ммоль) и нагревают при 80°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3x). Органические слои разделяют и выпаривают досуха. Очистка ВЭЖХ (1-99% ACN в воде с HCl в качестве модификатора) дает 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1H-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид (106) (29,97 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 406,09, найдено 407,10 (М+1)+. Время удержания: 1,52 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 27
Получение 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (141)
Figure 00000322
Раствор 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензойной кислоты (169,7 мг, 0,5 ммоль), ГАТУ (190 мг, 0,5 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (62,1 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (278,8 мкл, 2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетат в гексане (0-40%) с получением 4-(трет-бутил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (137 мг, 60%). ИЭР-МС m/z рассчитано 445,16, найдено 446,3 (М+1)+. Время удержания: 1,87 минуты (прогон 3 минуты).
К 4-(трет-бутил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамиду (137 мг, 0,3 ммоль) в ацетонитриле (4,9 мл) добавляют TМСI (93,3 мкл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (10-99% ACN в воде с HCl в качестве модификатора) с получением 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (141) (14,4 мг, 13%). ИЭР-МС m/z рассчитано 431,15, найдено 432,3 (М+1)+. Время удержания: 1,78 минуты (прогон 3 минуты).
Следующие продукты получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 141.
Соед. № Продукт
6 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид
4 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5- (трифторметил)бензамид
43 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6- (трифторметил)бензамид
142 4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
1 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид
145 N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид
3 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид
ПРИМЕР 28
Получение 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (148)
Figure 00000323
Раствор 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензойной кислоты (67,9 мг, 0,2 ммоль), ГАТУ (66 мг, 0,2 ммоль), 5-амино-1-метилпиридил-2-она (24,8 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (148) (1,2 мг, 1%). ИЭР-МС m/z рассчитано 445,16, найдено 446,3 (М+1)+. Время удержания: 1,85 минуты (прогон 3 минуты).
4-трет-Бутил-N-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-2-[[6-(трифторметил)-3-пиридил]окси]бензамид (149) получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 148.
ПРИМЕР 29
Получение 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (85)
Figure 00000324
К 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамиду (78,5 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрид натрия (4,8 мг, 0,20 ммоль) и 2-бромэтанол (14,17 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь повторно добавляют гидрид натрия (4,8 мг, 0,20 ммоль) и 2-бромэтанол (14,17 0,20 ммоль) и перемешивают в течение еще 8 часов, затем добавляют еще 2 эквивалента гидрида натрия и 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение ночи. Добавляют 29 мг NaH и 86 мкл 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 2,5 часов. Добавляют еще 29 мг NaH и 86 мкл 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь гасят метанолом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в ДМФ, фильтруют и очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-99% ацетонитрил в воде, содержащего HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (85) (43,6 мг, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,38-7,22 (м, 4H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1H), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 436,1 , найдено 437,3 (М+1)+. Время удержания: 1,72 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 30
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (154)
Figure 00000325
Раствор 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,11 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенола (12,4 мкл, 0,11 ммоль) и карбоната калия (45 мг, 0,33 ммоль) объединяют в ДМФ (0,5 мл) и нагревают при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют ДМСО (0,5 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента 25-99% ацетонитрил:вода и 5 мМ HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (154) (17,2 мг, 32%). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,38 (шир.с, 1H), 10,91 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 490,08, найдено 491,3 (М+1)+. Время удержания: 1,60 минуты (прогон 3 минуты).
Следующие продукты получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 154.
Соед. № Продукт Спирт
156 N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид Фенол
155 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид 4-фторфенол
153 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид 4-фтор-2-метилфенол
152 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид 2,4-дифторфенол
Аналитические данные для соединений в соответствии с данным изобретением представлены ниже в таблице 2. Масс спектр (например, данные M+1 в таблице 2), конечная чистота и время удержания определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки Kinetix C18 (50 × 2,1 мм, частицы 1,7 мкм) от Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и двойного прогона градиента от 1-99% подвижной фазы B в течение 3 минут. Подвижная фаза A = H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B = CH3CN (0,05% CF3CO2H). Скорость потока = 2 мл/мин, объем впрыска = 3 мкл и температура колонки = 50°C.
Таблица 2
Аналитические данные
Соед. №. ВУ ВЭЖХ в мин МС (М+1) 1H-ЯМР (400 МГц)
1 1,48 325,3 (ДМСО-d6) δ 11,23 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,25 (ддд, J=9,4, 8,6, 5,3 Гц, 4Н), 7,12 (т, 2Н), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
2 1,72 393,1 (ДМСО-d6) δ 11,40 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (тдд, J=6,9, 5,9, 3,4 Гц, 5Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
3 1,47 325,3 (ДМСО-d6) δ 10,09 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д.
4 1,7 393,1 (ДМСО-d6) δ 11,54 (м, 0Н), 10,24 (с, 1Н), 7,95 (дд, J=19,3, 2,5 Гц, 2Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (м, 4Н), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д.
5 1,72 393,1 (ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (ддд, J=8,2, 6,6, 4,6 Гц, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
6 1,69 393,1 (ДМСО-d6) δ 11,43 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (дт, J=12,2, 3,0 Гц, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 6,37 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д.
7 1,55 411,17
8 1,52 449,26
9 1,69 375,1 (ДМСО-d6) δ 11,26 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=7,1, 6,1 Гц, 3Н), 6,75 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
10 1,79 407,1 (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) м.д.
11 1,76 389,1 (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (м, 3Н), 7,16 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н) м.д.
12 1,8 389,1 (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н) м.д.
13 1,48 377,1
14 1,55 393,1
15 1,48 359,2 (ДМСО-d6) δ 11,25 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,65 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 6,91 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
16 1,53 389,2
17 1,53 373,2
18 1,43 393,0
19 1,43 377,1
20 1,57 373,2 (ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,83 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) м.д.
21 1,26 350,1
22 1,3 380,2
23 1,4 364,1
24 1,52 411,2
25 1,28 400,3
26 1,47 411,2 (ДМСО-d6) δ 11,30 (с, 1Н), 10,71 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (м, 4Н), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=21,3 Гц, 1Н), 6,46 (м, 1Н) м.д.
27 1,62 389,3
28 1,58 389,3 (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, J=12,7, 9,2, 4,5 Гц, 3Н), 7,20 (тд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (дд, J=12,2, 5,3 Гц, 2Н), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н) м.д.
29 1,57 427,2 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,40- 7,30 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
30 1,56 423,2
31 1,6 407,2 (ДМСО-d6) δ 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,95 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н) м.д.
32 1,5 375,2 (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,41 (т, 1Н) м.д.
33 1,59 427,1
34 1,51 427,2
35 1,64 405,2
36 1,62 405,2
37 1,61 443,1
38 1,56 409,1
39 1,6 423,1
40 1,64 423,1
41 1,54 391,1
42 1,62 439,1
43 1,51 393,3 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,69- 7,56 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 3Н), 7,22-7,14 (м, 3Н), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
44 1,83 419,3 (ДМСО-d6) δ 11,43 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,07-6,95 (т, 2Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,45 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 4,03 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3Н) м.д.
45 1,73 405,4 (ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,24-7,10 (м, 2Н), 7,08-6,96 (т, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,48 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н) м.д.
46 1,81 419,3 (ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31- 7,24 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,89- 6,74 (м, 2Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,02 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,12 (т,
J=6,9 Гц, 3Н) м.д.
47 1,84 419,3 (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н) м.д.
48 1,73 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,97 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,00 (м, 2Н), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
49 1,8 439,2
50 1,89 423,3
51 1,79 427,1
52 1,74 423,3
53 1,94 433,4
54 1,73 423,3
55 1,74 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,50 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 2Н), 7,10 (дд, J=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,95- 6,83 (м, 3Н), 6,48 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
56 1,8 407,4
57 1,58 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,84-6,72 (м, 3Н), 6,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н) м.д.
58 1,81 409,3
59 1,72 423,3
60 2,04 441,3 (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,29-7,09 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (д, J= 8,7 Гц, 1Н), 2,13 (с, 3Н) м.д.
61 1,85 421,3 (ДМСО-d6) δ 11,45 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,97 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=9,4, 2,9 Гц,1Н), 7,22- 7,08 (м, 2Н), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н) м.д.
62 1,91 433,4 (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м, 3Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,90 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 1,62-1,38 (м, 2Н), 0,67 (т, J=7,4 Гц, 3Н) м.д.
63 1,81 419,3 (ДМСО-d6) δ 11,38 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н) м.д.
64 1,87 433,4 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,12 (м, 4Н), 7,12-6,93 (м, 1Н), 6,86-6,73 (м, 2Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,69-4,41 (м, 1Н), 1,07 (д, J=6,0 Гц, 6Н) м.д.
65 1,74 409,3 (ДМСО-d6) δ 11,30 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н),
8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,24 (м, 3Н), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
66 1,64 393,1
67 1,46 359,2
68 1,57 373,1
69 1,46 377,1
70 1,52 389,1
71 1,46 389,2
72 1,93 459,3 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,21 (м, 3Н), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
73 1,83 441,5 (ДМСО-d6) δ 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,49-6,99 (т, 7Н), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
74 1,75 443,5 (ДМСО-d6) δ 11,55 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,83-7,67 (м, 3Н), 7,61-7,45 (м, 3Н), 7,33 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,11-5,98 (м, 2Н) м.д.
75 1,83 459,3 (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
76 1,76 441,5 (ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н),
8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,47-6,97 (м, 6Н), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
77 1,78 427,3 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,39-7,26 (м, 3Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
78 1,73 409,3 (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,36 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д.
79 1,8 459,5
80 1,74 459,3
81 1,65 423,3
82 1,71 441,3
83 1,68 441,3
84 1,67 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,34 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,09 (дд, J=12,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,80 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
85 1,72 437,3 (ДМСО-d6) δ 10,63 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H) м.д.
86 1,89 421,2 (ДМСО-d6) δ 11,66 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,8,
2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 4Н), 7,20 (тд, J=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н) м.д.
87 1,67 423,1
88 1,59 443,5 (ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (м, 3Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,37 (д, J=6,9 Гц, 1Н) м.д.
89 1,58 473,3 (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н) м.д.
90 1,76 429,3
91 1,98 417,4
92 1,81 425,2
93 1,99 417,4
94 1,83 367,3
95 1,5 325,5 (ДМСО-d6) δ 11,24 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 7,28 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,71 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
96 1,69 365,3
97 1,66 397,3 (ДМСО-d6) δ 11,23 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,50 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,28 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,1, 4,4 Гц, 1Н), 6,98-6,92 (м, 4Н), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 1,24 (с, 9Н) м.д.
98 1,61 369,3
99 1,74 367,3
100 1,73 383,3
101 1,68 409,3
102 1,53 383,3
103 1,61 389,5 (ДМСО-d6) δ 11,26 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 2Н), 6,97 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,81-6,73 (м, 2Н), 6,43-6,36(т, 1Н), 3,77 (с, 3Н) м.д.
104 1,54 355,5
105 1,85 367,3
106 1,52 407,1
107 1,74 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,41-7,23 (т, 2Н), 7,13-7,00 (т, 4Н), 6,94 (дд, J=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,73 (кв, J=8,9 Гц, 2Н) м.д.
108 1,78 395,3 (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,49 (дд, J=8,4, 3,3 Гц, 1Н), 7,40-7,23 (т, 2Н), 7,04-6,97 (т, 2Н), 6,97-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 1Н), 6,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,28-1,07 (т, 1Н), 0,62-0,42 (т, 2Н), 0,39-0,20 (т, 2Н) м.д.
109 1,76 411,2 (ДМСО-d6) δ 11,39 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,88- 7,79 (т, 1Н), 7,61 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31-7,16 (т, 3Н), 6,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
110 1,52 457,3 (ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1Н),
7,03 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,45 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н) м.д.
111 1,62 473,3 (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н) м.д.
112 1,66 457,5 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н) м.д.
113 1,53 393,1 (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34-7,24 (т, 3Н), 7,22-7,15 (т, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н) м.д.
114 1,57 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,89-6,82 (т, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н) м.д.
115 1,52 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,30-7,12 (м, 3Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,40 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н) м.д.
116 1,85 369,1 (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=15,4, 7,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,75 (тд, J=13,4,
6,6 Гц, 1Н), 1,62 (кв, J=6,5 Гц, 2Н), 0,90 (т, J=8,0 Гц, 6Н) м.д.
117 1,58 355,2
118 1,77 393,3
119 1,62 367,2
120 1,72 381,2
121 1,33 383,2
122 1,55 353,2
123 1,57 409,2
124 1,72 381,2
125 1,6 379,2
126 1,5 389,2
127 1,72 393,2
128 1,85 381,1 (ДМСО-d6) δ 11,36 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=14,6, 7,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,44 (т, 8Н) м.д.
129 1,47 375,2
130 1,64 381,3
131 1,52 355,3
132 1,56 395,2
133 1,5 409,3
134 1,64 381,3
135 1,54 379,3
136 1,71 397,2
137 1,68 397,2
138 1,58 411,1
139 1,56 425,1
140 1,7 397,2
141 1,78 432,3
142 1,78 432,5 (ДМСО-d6) δ 10,12 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,66 (д, J= 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (м,
3Н), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,30 (с, 9H) м.д.
143 1,58 410,3 (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,7 Гц,1Н), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
144 1,67 444,3 (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,0 Гц, 1Н),6,67 (с, 1Н), 6,33 (д, J=7,4 Гц, 1Н) м.д.
145 1,64 444,3
146 0,98 390,2
147 0,97 390,2
148 1,87 446,1 (ДМСО-d6) δ 10,49 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н) м.д.
149 1,85 446,3 (ДМСО-d6) δ 10,15 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,32 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н) м.д.
150 0,95 390,3
151 0,98 406,2
152 1,57 479,3 (ДМСО-d6) δ 11,37 (шир.с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,41 (тд, J=9,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,24-7,15 (т, 1Н), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
153 1,64 475,3 (ДМСО-d6) δ 11,36 (шир.с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,21-7,11 (т, 2Н), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16(с, 3Н) м.д.
154 1,6 491,3 (ДМСО-d6) δ 11,38 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.
155 1,58 461,3 (ДМСО-d6) δ 11,34 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 3Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
156 1,55 443,1 (ДМСО-d6) δ 11,34 (шир.с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,99 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,35- 7,26 (т, 2Н), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
157 1,32 423,2 (ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (т, 2Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 7,12-7,07 (т, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н) м.д.
158 1,7 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,33 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,7 Гц,
1Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,86 (т, 3Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н) м.д.
159 1,83 423,3 (ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,33- 7,23 (т, 2Н), 7,05-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,79 (т, 2Н), 6,61 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н) м.д.
160 1,45 451,2
ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ СВОЙСТВ ИНГИБИРОВАНИЯ Nav У СОЕДИНЕНИЙ
Способ анализа оптического трансмембранного потенциала E-VIPR с электростимуляцией
Натриевые каналы являются потенциалозависимыми белками, которые могут быть активированы изменением потенциала мембраны под воздействием электрических полей. Инструмент и методы электростимуляции описаны в Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652, включенном сюда в качестве ссылки, и названы E-VIPR. Инструмент содержит манипулятор для титровального микропланшета, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя при одновременной записи эмиссий кумарина и оксонола, генератор сигналов, усилитель, управляемый током или напряжением и устройство для вставки электродов в лунку. Под управлением компьютера этот инструмент осуществляет запрограммированные пользователем протоколы электростимуляции клеток в лунках титровального микропланшета.
За 24 часа до анализа на E-VIPR, клетки HEK, экспрессирующие человеческий Nav1,8 засевают в покрытые полилизином 384-луночные планшеты в количестве 15000-20000 клеток на лунку. Клетки HEK выращивают в среде (точная композиция специфична для каждого типа клеток и подтипа NaV) с добавлением 10% ФБС (фетальной бычье сыворотки, подготовленной; GibcoBRL #16140-071) и 1% Pen-Strep (пенициллин-стрептомицин; GibcoBRL #15140-122). Клетки выращивают в колбах с крышкой с отверстием при 90% влажности и 5% CO2.
Реагенты и растворы:
100 мг/мл Pluronic F-127 (Sigma #P2443) в сухом ДМСО
Планшеты для соединения: 384-луночный круглодонный планшет, например, Corning 384-well Polypropylene Round Bottom #3656
Планшеты для клеток: 384-луночный планшет, обработанный культурой для выращивания клеток, например, Greiner #781091-1B
10 мкМ DiSBAC6(3) (Aurora #00-100-010) в сухом ДМСО
10 мкМ CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) в сухом ДМСО
200 мкМ ABSC1 в H2O
Буфер для промывки 1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный), 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция, 2 мМ (0,222 г/л), HEPES 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калия, 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия, 160 мМ (9,35 г/л).
Раствор гексилового красителя: буфер для промывки 1 + 0,5% β-циклодекстрина (получают перед применением, Sigma #C4767), 8 мкМ CC2-DMPE + 2,5 мкМ DiSBAC6(3). Для получения раствора добавляют объем 10% маточного раствора Pluronic F127, равный объемам CC2-DMPE + DiSBACe(3). Порядок получения включает сначала смешивание Pluronic и CC2-DMPE, затем добавление DiSBACe(3) при энергичном перемешивании, затем добавление промывки 1 + β-циклодекстрина.
Протокол анализа:
1) Предварительно окрашивают соединения (в чистом ДМСО) в планшетах для соединений. Контрольный носитель (чистый ДМСО), положительный контроль (20 мМ маточный раствор тетракаина в ДМСО, 125 мкМ конечная концентрация в анализе) и тестируемые соединения добавляют в каждую лунку в количестве 160x от желаемой конечной концентрации в чистом ДМСО. Конечный объем в планшете для соединений составляет 80 мкл (80-кратное промежуточное разведение от 1 мкл ДМСО пятна; 160-кратное конечное разведение после переноса в клеточный планшет). Конечная концентрация ДМСО для всех лунок в исследовании составляет 0,625%.
2) Получают раствор гексилового красителя.
3) Готовят клеточные планшеты. В день исследования среду отсасывают и клетки промывают три раза 100 мкл промывочным раствором 1, оставляя 25 мкл остаточного объема в каждой лунке.
4) Диспергируют 25 мкл на лунку гексилового красителя в клеточные планшеты. Инкубируют в течение 20-35 минут при комнатной температуре или в условиях окружающей среды.
5) Диспергируют 80 мкл на лунку промывки 1 в планшеты для соединений. Добавляют Acid Yellow-17 (1 мМ) и хлорид калия и изменяют от 4,5 до 20 мМ в зависимости от подтипа NaV и чувствительности анализа.
6) Промывают клеточные планшеты три раза 100 мкл на лунку промывкой 1, оставляя 25 мкл остаточного объема. Затем переносят 25 мкл на лунку из планшетов для соединений в клеточные планшеты. Инкубируют в течение 20-35 минут при комнатной температуре/в условиях окружающей среды.
7) Считывают планшет на E-VIPR. Используют управляемый током усилитель для доставки стимулирующих импульсов в течение 10 секунд и сканируют со скоростью 200 Гц. Запись перед стимулированием проводят в течение 0,5 секунд и получают исходную линию интенсивности без стимулирования. После стимулирующих импульсов проводят запись в течение 0,5 секунд пост-стимулирования для проверки расслабленности в состоянии отдыха.
Анализ данных
Данные анализируют и записывают как нормализованные отношения интенсивности эмиссии, измеренные при 460 нм и 580 нм каналах. Ответ как функцию от времени записывают в виде отношений, полученных с применением следующей формулы:
Figure 00000326
Затем данные сокращают расчетом исходного (Ri) и конечного (Rf) отношений.
Эти данные представляют собой значения среднего отношения во время части или всего периода перед стимуляцией и во время контрольных точек во время периода стимуляции. Ответ на импульс R = Rf/Ri затем рассчитывают и записывают как функцию от времени.
Контрольные ответы получают проведением анализов в присутствии соединения и желаемыми свойствами (положительный контроль), такого как тетракаин, и в отсутствие фармакологических агентов (отрицательный контроль). Реакции на отрицательный (N) и положительный (P) контроль рассчитывают как описано выше. Активность соединения А определяют как:
Figure 00000327
где R является скоростью нарастания напряжения тестируемого соединения.
АНАЛИЗ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ Nav И ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТИРУЕМЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
Электрофизиологию пэтч-кламп применяют для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевого канала в нейронах спинномозгового ганглия. Нейроны крыс выделяют из спинномозговых ганглионов и выдерживают в культуре в течение от 2 до 10 дней в присутствии NGF (50 нг/мл) (культуральная среда, состоящая из Neurobasa1A с добавлением B27, глутамина и антибиотиков). Нейроны с малым диаметром (ноцицепторы, 8-12 мкм в диаметре) визуально идентифицируют и зондируют стеклянным электродами с тонким концом, соединенными с усилителем (Axon Instruments). Режим The "фиксации потенциала" применяют для оценки IC50 соединений, содержащихся в клетках при - 60 мВ. Кроме того, режим "фиксации тока" применяют для тестирования эффективности соединений в блокировании генерации потенциала действия в ответ на импульсы тока. Результаты этих экспериментов участвуют в определении профиля эффективности соединений.
Типовые соединения в таблице 1 активны против NaV1,8 натриевых каналов, что подтверждают измерения, описанные выше, которые представлены в таблице 3 ниже.
Таблица 3
IC50 активность к NaV1,8
Соед. № NaV1,8 IC50 (мкМ)
1 1,09
2 0,054
3 13,5
4 0,35
5 0,039
6 0,245
7 0,05
8 0,33
9 0,093
10 0,014
11 0,056
12 0,106
13 0,106
14 0,065
15 0,076
16 0,014
17 1,8
18 12
19 6
20 0,03
21 0,843
22 0,1
23 1,5
24 0,058
25 1,1
26 9,65
27 0,34
28 0,044
29 0,028
30 0,011
31 0,017
32 0,205
33 0,095
34 12
35 0,47
36 0,101
37 0,051
38 0,069
39 0,69
40 0,04
41 0,26
42 0,068
43 0,38
44 0,02
45 0,064
46 0,064
47 0,135
48 2,7
49 0,024
50 0,019
51 0,087
52 0,094
53 0,047
54 0,03
55 0,07
56 0,069
57 6,9
58 0,054
59 0,032
60 0,126
61 0,113
62 0,034
63 0,018
64 0,108
65 0,107
66 0,037
67 0,069
68 0,03
69 0,112
70 0,013
71 0,092
72 0,013
73 0,035
74 5,175
75 0,051
76 0,054
77 0,029
78 0,031
79 0,011
80 0,105
81 0,026
82 0,036
83 0,046
84 0,046
85 2,8
86 3,55
87 0,027
88 0,012
89 0,016
90 0,026
91 0,42
92 0,135
93 1,45
94 1,4
95 3,45
96 0,4
97 0,745
98 0,3
99 5,15
100 0,155
101 0,12
102 17,1
103 0,33
104 1,15
105 3,55
106 0,099
107 0,39
108 0,285
109 0,019
110 0,89
111 0,003
112 0,016
113 0,006
114 0,001
115 0,007
116 0,488
117 1,145
118 0,765
119 14
120 0,15
121 19
122 4,2
123 0,355
124 0,485
125 17,5
126 1,4
127 1,3
128 0,56
129 0,94
130 5,1
131 1,5
132 0,33
133 5,8
134 21
135 1,65
136 2,6
137 12,65
138 1,45
139 3,05
140 15
141 0,078
142 0,653
143 3,35
144 0,615
145 5
146 4,6
147 3,8
148 0,45
149 1,65
150 6,6
151 8,4
152 0,044
153 0,01
154 0,005
155 0,011
156 0,052
157 0,058
158 0,002
159 2,6
160 1,39
Анализы IonWorks. Этот анализ проводят для определения активности соединений в соответствии с данным изобретением против не Nav1,8 каналов. Натриевые токи записывают с помощью автоматизированной системы фиксации потенциала IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Nav собирают из культуры ткани и помещают в суспензию в количестве 0,5-4 миллиона клеток на мл Промывки 1. Инструмент IonWorks измеряет изменения в натриевых токах в ответ на примененную фиксацию напряжения так же, как в традиционном анализе фиксации потенциала, за исключением 384-луночного формата. С помощью IonWorks отношение доза-реакция определяют в режиме фиксации потенциала с применением деполяризации клетки от экспериментального конкретного исходного потенциала до тестируемого потенциала около 0 мВ до и после добавления тестируемого соединения. Влияние соединения на токи измеряют при тестируемом потенциале.
Анализ микросомальной стабильности. Соединения инкубируют при 37°C и встряхивают в течение 30 минут в фосфатном буферированном растворе с простым эфиром с микросомами печени крысы или человека и софактором NADPH. Нулевой контроль получают так же, за исключением NADPH. Конечные концентрации инкубирования составляют 1 мкМ субстрата (0,2% ДМСО), 0,5 мг/мл микросом печени, 2 мМ NADPH и 0,1 M фосфата. Реакции гасят и белки осаждают добавлением 2 объемных эквивалентов ледяного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После центрифугирования аликвоты из погашенных инкубаций далее разводят 4 объемными эквивалентами 50% водного раствора метанола и затем подвергают анализу ЖХ/МС/МС. Значения микросомальной стабильности рассчитывают как процент субстрата, оставшегося через 30 минут после нулевого контроля времени.
Микросомальную стабильность микросом печени крысы и человека определяют для отобранных соединений в соответствии с данным изобретением с применением указанного выше исследования. В таблице 4 представлены данные стабильности микросом печени человека ("МПЧ") и микросом печени крысы ("МПК") в процентах соединения, оставшегося через 30 минут после нулевого контроля времени.
Таблица 4
Данные стабильности МПЧ и МПК
Соед. № МПЧ (% оставшегося за 30 минут) МПК (% оставшегося за 30 минут)
2 100 104
7 97 99
8 90 86
10 93 82
20 104 88
28 79 70
29 107 107
30 76 78
31 92 91
33 100 110
37 100 97
44 93 84
66 100 106
68 98 72
72 100 95,5
75 90 95
76 97 93
79 103 100
82 101 98
88 100 102
90 101 104
101 97 89
109 103 100
111 91 90
113 105 102
114 91 82
115 102 95
120 87 79
123 103 98
142 38 50
152 103 100
157 101,5 102
Многие модификации и вариации описанных здесь вариантов могут быть сделаны не выходя за объем, это очевидно специалисту в данной области техники. Конкретные описанные варианты предложены только в качестве примера.

Claims (128)

1. Соединение формулы I или I'
Figure 00000328
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
G является
Figure 00000329
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R1 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R2 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R4 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
при условии, что соединение формулы I или I’ не представляет собой:
Figure 00000330
;
Figure 00000331
;
Figure 00000332
;
Figure 00000333
;
Figure 00000334
;
Figure 00000335
;
Figure 00000336
;
Figure 00000337
;
Figure 00000338
;
Figure 00000339
;
Figure 00000340
;
Figure 00000341
;
Figure 00000342
; или
Figure 00000343
.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является трет-бутилом, CF3 или CF2CF3.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G является
Figure 00000344
,
где
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой:
Figure 00000345
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой:
Figure 00000346
и G выбирают из
Figure 00000347
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой -X-RX и -X-RX представляет собой:
Figure 00000348
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 является Н.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу I-F или I'-F
Figure 00000349
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена.
12. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является трет-бутилом, CF3 или CF2CF3.
13. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой:
Figure 00000350
14. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.
15. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 является Н.
16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу I-G или I'-G:
Figure 00000351
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
18. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена.
19. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является трет-бутилом, CF3 или CF2CF3.
20. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой:
Figure 00000352
21. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.
22. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 является Н.
23. Соединение, которое выбирают из следующей группы:
Figure 00000353

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000354

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000355

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид;
Figure 00000356

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000357

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000358

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000359

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000360

2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000361

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000362

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000363

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000364

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000365

4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000366

4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000367

4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000368

4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000369

4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000370

4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000371

4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000372

4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000373

4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000374

4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000375

4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000376

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000377

2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000378

2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000379

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000380

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000381

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000382

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000383

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000384

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000385

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000386

2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000387

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000388

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000389

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000390

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000391

2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000392

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000393

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000394

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000395

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000396

2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000397

2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000398

2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000399

2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000400

2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000401

2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000402

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000403

2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000404

2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000405

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000406

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000407

2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000408

2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000409

2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000410

2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000411

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000412

N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000413

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000414

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000415

2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000416

2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000417

2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000418

5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000419

5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000420

5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000421

5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000422

5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000423

5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000424

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000425

2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000426

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид;
Figure 00000427

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000428

2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000429

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000430

2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000431

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000432

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000433

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000434

2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000435

2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000436

2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000437

2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000438

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000439

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000440

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000441

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000442

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид;
Figure 00000443

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000444

2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000445

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000446

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000447

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид;
Figure 00000448

2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000449

2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000450

2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000451

5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000452

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид;
Figure 00000453

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамид;
Figure 00000454

5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000455

2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000456

5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000457

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000458

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000459

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид;
Figure 00000460

2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000461

4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000462

2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000463

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000464

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000465

4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000466

4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000467

4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000468

2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000469

2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000470

2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000471

2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000472

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000473

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000474

2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000475

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000476

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000477

2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000478

2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000479

2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000480

2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000481

4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид;
Figure 00000482

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000483

2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000484

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
Figure 00000485

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000486

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000487

2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000488

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000489

2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000490

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
Figure 00000491

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000492

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000493

4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000494

4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000495

4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000496

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000497

N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000498

2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000499

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000500

4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000501

4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000502

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000503

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000504

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000505

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000506

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000507

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000508

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000509

2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000510

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000511

2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид; и
Figure 00000512

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение, которое выбирают из следующей группы:
Figure 00000353

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000354

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000355

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид;
Figure 00000356

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000357

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000358

2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000359

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000360

2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000361

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000362

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000363

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000364

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000365

4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000366

4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000367

4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000368

4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000369

4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000370

4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000371

4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000372

4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000373

4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000374

4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000375

4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000376

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000377

2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000378

2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000379

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000380

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000381

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000382

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000383

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000384

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000385

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000386

2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000387

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000388

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000389

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000390

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000391

2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000392

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000393

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000394

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000395

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000396

2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000397

2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000398

2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000399

2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000400

2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000401

2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000402

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000403

2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000404

2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000405

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000406

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000407

2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000408

2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000409

2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000410

2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000411

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000412

N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000413

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000414

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000415

2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000416

2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000417

2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000418

5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000419

5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000420

5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000421

5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000422

5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000423

5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000424

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000425

2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000426

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид;
Figure 00000427

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000428

2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000429

2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000430

2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000431

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000432

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000433

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000434

2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000435

2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000436

2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000437

2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000438

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000439

2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000440

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000441

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000442

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид;
Figure 00000443

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000444

2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000445

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000446

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000447

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид;
Figure 00000448

2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000449

2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000450

2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000451

5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000452

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид;
Figure 00000453

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамид;
Figure 00000454

5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000455

2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000456

5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000457

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
Figure 00000458

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000459

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид;
Figure 00000460

2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000461

4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000462

2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000463

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000464

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
Figure 00000465

4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000466

4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000467

4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000468

2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000469

2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000470

2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000471

2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000472

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000473

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000474

2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000475

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000476

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000477

2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000478

2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000479

2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000480

2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000481

4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид;
Figure 00000482

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000483

2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000484

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
Figure 00000485

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000486

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000487

2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000488

2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000489

2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000490

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
Figure 00000491

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000492

2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000493

4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000494

4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000495

4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000496

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000497

N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000498

2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000499

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000500

4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000501

4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
Figure 00000502

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000503

2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
Figure 00000504

2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000505

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000506

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000507

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000508

N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
Figure 00000509

2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000510

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000511

2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид; и
Figure 00000512

5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующей группы:
Figure 00000362

2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000354

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
Figure 00000372

4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
Figure 00000463

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид; и
Figure 00000466

4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1, представляющее собой:
Figure 00000362
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид.
27. Соединение по п.1, представляющее собой:
Figure 00000354

2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид.
28. Соединение по п.1, представляющее собой:
Figure 00000372

4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид.
29. Соединение по п.1, представляющее собой:
Figure 00000463

2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид.
30. Соединение по п.1, представляющее собой:
Figure 00000466

4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид.
31. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать натриевые каналы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-30 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
32. Способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31.
33. Способ по п.32, где потенциалозависимым натриевым каналом является NaV1,8.
34. Способ лечения или снижения тяжести у пациента хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, мышечно-скелетной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, послеоперационной боли, висцеральной боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31.
35. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести боли кишечника у пациента, где боль кишечника включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
36. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести невропатической боли у пациента, невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную вегетативную цефалгию.
37. Способ по п.36, где невропатическая боль включает идиопатическую невропатию малых волокон.
38. Способ по п.36, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию.
39. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести мышечно-скелетной боли у пациента, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль.
40. Способ по п.39, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите.
41. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести воспалительной боли у пациента, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
42. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести идиопатической боли у пациента, где идиопатическая боль включает фибромиалгию.
43. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести острой боли у пациента.
44. Способ по п.43, где острая боль включает острую постоперационную боль.
45. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести послеоперационной боли у пациента.
46. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести висцеральной боли у пациента.
47. Способ лечения или снижения тяжести заболевания, расстройства или состояния, связанного с натриевыми каналами, у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п.1-30 или фармацевтической композиции по п.31.
48. Способ по любому из пп.33-47, в котором пациента лечат одним или более терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения эффективным количеством соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции.
RU2015136795A 2013-01-31 2014-01-29 Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов RU2662223C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361759059P 2013-01-31 2013-01-31
US61/759,059 2013-01-31
PCT/US2014/013652 WO2014120808A1 (en) 2013-01-31 2014-01-29 Pyridone amides as modulators of sodium channels

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018126184A Division RU2808424C2 (ru) 2013-01-31 2014-01-29 Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015136795A RU2015136795A (ru) 2017-03-10
RU2662223C2 true RU2662223C2 (ru) 2018-07-25

Family

ID=50073531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015136795A RU2662223C2 (ru) 2013-01-31 2014-01-29 Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9051270B2 (ru)
EP (3) EP3239134B1 (ru)
JP (4) JP6389194B2 (ru)
KR (2) KR102295748B1 (ru)
CN (2) CN108164457B (ru)
AP (1) AP2015008633A0 (ru)
AR (1) AR094667A1 (ru)
AU (3) AU2014212509B2 (ru)
BR (1) BR112015018289A2 (ru)
CA (1) CA2898866C (ru)
CL (1) CL2015002147A1 (ru)
CY (1) CY1119163T1 (ru)
DK (2) DK3239134T3 (ru)
ES (2) ES2626555T3 (ru)
GE (2) GEP20207177B (ru)
HK (2) HK1217693A1 (ru)
HR (2) HRP20170787T1 (ru)
HU (2) HUE033370T2 (ru)
IL (1) IL240195B (ru)
LT (2) LT2953931T (ru)
MX (2) MX2015009602A (ru)
NZ (2) NZ710270A (ru)
PE (2) PE20151781A1 (ru)
PH (1) PH12015501661A1 (ru)
PL (2) PL3239134T3 (ru)
PT (2) PT2953931T (ru)
RS (2) RS56015B1 (ru)
RU (1) RU2662223C2 (ru)
SG (2) SG10201706206PA (ru)
SI (2) SI2953931T1 (ru)
TW (2) TWI655187B (ru)
UA (1) UA120589C2 (ru)
UY (1) UY35288A (ru)
WO (1) WO2014120808A1 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2853439A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
MX368833B (es) 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
LT2953931T (lt) * 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
KR20150131233A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 제넨테크, 인크. 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
JP6337109B2 (ja) 2013-07-19 2018-06-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
SG10201913313QA (en) 2013-12-13 2020-03-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20180008761A (ko) 2015-05-22 2018-01-24 제넨테크, 인크. 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
RU2018115718A (ru) 2015-09-28 2019-10-28 Дженентек, Инк. Терапевтические соединения и способы их применения
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3416947A1 (en) 2016-02-15 2018-12-26 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Taf1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2017147147A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 PixarBio Corporation Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
MX2019004232A (es) 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
JP2021519788A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物
WO2020092667A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
US20220073471A1 (en) * 2019-01-04 2022-03-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
CN112996774B (zh) * 2019-01-25 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3129600A1 (en) * 2019-02-20 2020-08-27 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. 6-oxo-1,6-dihydropyridazine prodrug derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
WO2021018165A1 (zh) * 2019-07-30 2021-02-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202115038A (zh) * 2019-08-19 2021-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112390745B (zh) * 2019-08-19 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2020346951A1 (en) * 2019-09-12 2022-04-28 Orion Corporation Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
CN113045487A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
WO2021257490A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
CN113880771B (zh) * 2020-07-03 2023-09-19 福建盛迪医药有限公司 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN111808019B (zh) * 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
CN114031518B (zh) 2020-12-08 2023-08-18 成都海博为药业有限公司 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
CA3217565A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Ashok Arasappan Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
AU2022284952A1 (en) 2021-06-04 2023-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
EP4347584A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
CN117794918A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
AU2022286511A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN117813302A (zh) 2021-06-04 2024-04-02 沃泰克斯药物股份有限公司 经取代的四氢呋喃-2-甲酰胺作为钠通道调节剂
AR126670A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
AR126669A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
CN116655497A (zh) * 2022-02-25 2023-08-29 中国科学院上海药物研究所 脒类衍生化合物及其制备方法和用途
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230373925A1 (en) 2022-04-22 2023-11-23 Vertex Pharma Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005013914A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
WO2007120647A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
RU2010118481A (ru) * 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
RU2010118467A (ru) * 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH598252A5 (ru) 1974-01-04 1978-04-28 Hoffmann La Roche
GB1447583A (en) * 1974-02-04 1976-08-25 Ici Ltd Xanthene derivatives
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
GB1543964A (en) * 1976-04-08 1979-04-11 Ici Ltd Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton
US5281620A (en) * 1986-12-23 1994-01-25 Cancer Research Campaign Technology Limited Compounds having antitumor and antibacterial properties
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
JP3285391B2 (ja) * 1992-09-01 2002-05-27 日本化学工業株式会社 ２−フェノキシ安息香酸の製造法
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
WO2001021652A1 (en) 1999-09-24 2001-03-29 The Johns Hopkins University School Of Medicine Methods for identifying an agent that corrects defective protein folding
JP2003034671A (ja) 2001-05-17 2003-02-07 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
DE60330126D1 (de) * 2002-02-14 2009-12-31 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
EP1663979B1 (en) * 2003-09-03 2013-10-09 RaQualia Pharma Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
US7649004B2 (en) 2004-07-23 2010-01-19 Pfizer, Inc. Pyridine derivatives
ZA200800191B (en) 2005-06-09 2009-04-29 Vertex Pharmaceuicals Inc Indane derivatives as modulators of ion channels
KR20080044910A (ko) 2005-09-09 2008-05-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 조절인자로서의 바이사이클릭 유도체
ATE551333T1 (de) 2005-10-12 2012-04-15 Vertex Pharma Biphenylderivate als modulatoren von spannungsabhängigen ionenkanälen
AP2516A (en) * 2007-05-03 2012-11-26 Pfizer Ltd 2-Pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
NZ581309A (en) 2007-05-25 2012-02-24 Vertex Pharma Ion channel modulators and methods of use
WO2009049180A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
ES2553412T3 (es) * 2007-10-31 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
WO2010072607A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
PT2670752E (pt) 2011-02-02 2016-06-14 Vertex Pharma Piperidinamidas pirrolopirazina-espirocíclicas como moduladores de canais iónicos
US8962859B2 (en) 2011-02-15 2015-02-24 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CN103561723B (zh) 2011-03-29 2016-04-20 赛诺菲 具有改善稳定性的奥米沙班制剂
JP5730398B2 (ja) 2011-08-10 2015-06-10 三菱電機株式会社 誘導加熱調理器及びそのプログラム
CN102584774B (zh) 2011-12-22 2014-08-06 合肥工业大学 一种呫吨酮类衍生物及其用途
AP2014007881A0 (en) 2012-03-06 2014-08-31 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN102659628B (zh) 2012-04-26 2014-07-02 四川大学 含芳酰胺的邻苯二甲腈单体及其合成方法和用其固化制备的聚邻苯二甲腈树脂
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
MX368833B (es) 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
JP6346622B2 (ja) 2013-01-31 2018-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのアミド
LT2953931T (lt) 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
JP6337109B2 (ja) 2013-07-19 2018-06-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
SG10201913313QA (en) 2013-12-13 2020-03-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005013914A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
WO2007120647A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
RU2010118481A (ru) * 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
RU2010118467A (ru) * 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015018289A2 (pt) 2017-07-18
EP2953931B1 (en) 2017-03-01
HUE053448T2 (hu) 2021-06-28
EP3865475A1 (en) 2021-08-18
AU2014212509A1 (en) 2015-08-06
CN105026373A (zh) 2015-11-04
PL3239134T3 (pl) 2021-06-14
EP3239134A1 (en) 2017-11-01
TW201943701A (zh) 2019-11-16
PT2953931T (pt) 2017-06-14
US20150246028A1 (en) 2015-09-03
CA2898866A1 (en) 2014-08-07
US20190248745A1 (en) 2019-08-15
JP2021001232A (ja) 2021-01-07
TWI655187B (zh) 2019-04-01
JP2016506963A (ja) 2016-03-07
MX2015009602A (es) 2015-11-25
AR094667A1 (es) 2015-08-19
WO2014120808A8 (en) 2015-09-11
HRP20210349T1 (hr) 2021-04-16
LT3239134T (lt) 2021-02-25
GEAP201414909A (ru) 2020-07-10
KR20210029848A (ko) 2021-03-16
AU2014212509B2 (en) 2018-05-10
HRP20170787T1 (hr) 2017-08-11
WO2014120808A9 (en) 2015-05-14
CL2015002147A1 (es) 2016-06-03
HK1244269A1 (zh) 2018-08-03
US9393235B2 (en) 2016-07-19
LT2953931T (lt) 2017-07-25
GEP20217286B (en) 2021-08-25
JP6741704B2 (ja) 2020-08-19
NZ750187A (en) 2020-09-25
RS61503B1 (sr) 2021-03-31
US9051270B2 (en) 2015-06-09
JP2018104453A (ja) 2018-07-05
PE20191495A1 (es) 2019-10-21
UY35288A (es) 2014-08-29
AU2018214105A1 (en) 2018-08-30
PH12015501661B1 (en) 2015-10-19
EP3239134B1 (en) 2020-12-23
DK2953931T3 (en) 2017-06-06
PE20151781A1 (es) 2015-12-02
HUE033370T2 (en) 2017-11-28
CN105026373B (zh) 2018-03-30
CN108164457B (zh) 2021-07-09
AU2018214105B9 (en) 2020-04-23
SI3239134T1 (sl) 2021-03-31
WO2014120808A1 (en) 2014-08-07
UA120589C2 (uk) 2020-01-10
HK1217693A1 (zh) 2017-01-20
CN108164457A (zh) 2018-06-15
JP2019089861A (ja) 2019-06-13
DK3239134T3 (da) 2021-02-22
CY1119163T1 (el) 2018-02-14
AU2018214105B2 (en) 2020-04-02
AP2015008633A0 (en) 2015-07-31
US20170037009A1 (en) 2017-02-09
EP2953931A1 (en) 2015-12-16
RU2018126184A3 (ru) 2021-07-26
US10087143B2 (en) 2018-10-02
SI2953931T1 (sl) 2017-08-31
TWI714967B (zh) 2021-01-01
SG10201706206PA (en) 2017-08-30
TW201443019A (zh) 2014-11-16
RS56015B1 (sr) 2017-09-29
MX2021003687A (es) 2023-01-25
RU2018126184A (ru) 2019-03-12
NZ710270A (en) 2020-09-25
KR102295748B1 (ko) 2021-09-01
RU2015136795A (ru) 2017-03-10
CA2898866C (en) 2023-03-07
IL240195B (en) 2019-10-31
PH12015501661A1 (en) 2015-10-19
US20180016235A1 (en) 2018-01-18
US9758483B2 (en) 2017-09-12
US20140213616A1 (en) 2014-07-31
ES2857687T3 (es) 2021-09-29
GEP20207177B (en) 2020-11-10
KR102227592B1 (ko) 2021-03-15
PT3239134T (pt) 2021-01-28
US20210047271A1 (en) 2021-02-18
AU2020204425A1 (en) 2020-07-23
IL240195A0 (en) 2015-09-24
US10738009B2 (en) 2020-08-11
JP6389194B2 (ja) 2018-09-12
PL2953931T3 (pl) 2017-09-29
US11673864B2 (en) 2023-06-13
KR20150112031A (ko) 2015-10-06
ES2626555T3 (es) 2017-07-25
SG11201505953TA (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2662223C2 (ru) Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
RU2658920C2 (ru) Амиды в качестве модуляторов натриевых каналов
RU2680401C2 (ru) Сульфонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
RU2683788C2 (ru) Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов
RU2808424C2 (ru) Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов