RU2662223C2 - Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов - Google Patents
Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662223C2 RU2662223C2 RU2015136795A RU2015136795A RU2662223C2 RU 2662223 C2 RU2662223 C2 RU 2662223C2 RU 2015136795 A RU2015136795 A RU 2015136795A RU 2015136795 A RU2015136795 A RU 2015136795A RU 2662223 C2 RU2662223 C2 RU 2662223C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydropyridin
- oxo
- benzamide
- trifluoromethyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 Pyridone amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 973
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 357
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 351
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 345
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 463
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 159
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 137
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 72
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 32
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 20
- PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 13
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 13
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 12
- YXHMFJXQQXHKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 YXHMFJXQQXHKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 11
- XNAAGHKLQDFJAV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XNAAGHKLQDFJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSKLRKQUNQCFCW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 CSKLRKQUNQCFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 10
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- JKAMBBDGLZFTHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 JKAMBBDGLZFTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UUAIQHMLXPMLDV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 UUAIQHMLXPMLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IDCLDFZOZFUTLI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 IDCLDFZOZFUTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- HAHBFCDZJMZPDT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenoxy]-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 HAHBFCDZJMZPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IBHSESFTJVMJEA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 IBHSESFTJVMJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 8
- UXNUHKSSUVUOKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 UXNUHKSSUVUOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WGJBFMMLUYGFBM-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methoxy]-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1COC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 WGJBFMMLUYGFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WLRVZQGFKCYIOQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-5-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 WLRVZQGFKCYIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZRXMWNNMIDCAX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 FZRXMWNNMIDCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KYRYYQRTAJIXDA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]benzamide Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KYRYYQRTAJIXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 7
- CKTPSKKTZVSXLI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)N=CC=1OC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC=1C=CNC(=O)C=1 CKTPSKKTZVSXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010068065 Burning mouth syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 claims description 5
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- INIMUMMAVCNJFA-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 INIMUMMAVCNJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 5
- JLOCNBNTRGBNSU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 JLOCNBNTRGBNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 4
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- GIJKDQHCVRCMIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 GIJKDQHCVRCMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRBIFBCFSMEHTE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PRBIFBCFSMEHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 84
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 82
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=CC=N1 SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 13
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 13
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 13
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNQVOBSTNATTLU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 GNQVOBSTNATTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 7
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical group C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWVRWEGLURYWOW-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(=O)NC2=CC(=O)NC=C2)=C1 CWVRWEGLURYWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTYQUFUJRNXPKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-4-fluorophenoxy)-N-(2-oxopiperidin-4-yl)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCC1=C(C=CC(=C1)F)OC2=CC(=CC(=C2C(=O)NC3CCNC(=O)C3)C(F)(F)F)C(F)(F)F WTYQUFUJRNXPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PRDLPILXQHZKEF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 PRDLPILXQHZKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTWLNXBFLIHZMB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 FTWLNXBFLIHZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBNOLQCTMBWRQU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XBNOLQCTMBWRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMUHIJWIGBRAPG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 MMUHIJWIGBRAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUOZXFYRZFFEW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1F WZUOZXFYRZFFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 4
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100033974 Sodium channel protein type 11 subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASLWYMUAMPXVAM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-methoxyphenoxy)-N-(2-oxopiperidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)C(=O)NC3CCNC(=O)C3)F ASLWYMUAMPXVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXGOUKGRFMGHHN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(C(=O)NC2=CC(=O)NC=C2)=C1F BXGOUKGRFMGHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OULGLTLTWBZBLO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1O OULGLTLTWBZBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 3
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-6-(pyridin-3-ylmethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1C IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNCVRONXFTKNT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=C1 KRNCVRONXFTKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKWBVDHOLLOLGH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CNC(=O)C=C1 MKWBVDHOLLOLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLLARBHUOHGSX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2F)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 TYLLARBHUOHGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKEQTIKIHAALQO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)C(F)(F)F)F)=C1 XKEQTIKIHAALQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAERTZQPGUWZOO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)=C1 NAERTZQPGUWZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQQHVVBEKQZROA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(OC(F)(F)F)C=2)F)=C1 IQQHVVBEKQZROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPZJJGLFEFCQDL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=C1 JPZJJGLFEFCQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQWRGGGBYIPJDR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XQWRGGGBYIPJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 236TMPh Natural products CC1=CC=C(C)C(O)=C1C QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKVFCSWBKOVHAH-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C=C1 LKVFCSWBKOVHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAXFBZLSNGPLJO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1 AAXFBZLSNGPLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTIWNVDQECCSJU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(F)C=2)F)=C1 UTIWNVDQECCSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOVVYXKNWCNTGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=C1 BOVVYXKNWCNTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPHJMDYELJPIRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 BPHJMDYELJPIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBMGMDEDPBOLE-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=C1 HOBMGMDEDPBOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOAFTPCMQJZBSY-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 FOAFTPCMQJZBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMEOTXXUGOGZCY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1O IMEOTXXUGOGZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMTWQFSMCNREPS-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C(OC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PMTWQFSMCNREPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRZWVRRFAIKBTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)=C1 IRZWVRRFAIKBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSNRWMCEKNXQEK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XSNRWMCEKNXQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGRAOKJKVGDSFR-UHFFFAOYSA-N 6-Oxy-pseudocumol Natural products CC1=CC(C)=C(C)C(O)=C1 OGRAOKJKVGDSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- VXSCPERJHPWROZ-UHFFFAOYSA-N Pseudocumenol Natural products CC1=CC(C)=C(O)C=C1C VXSCPERJHPWROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- 101150110009 SCN11A gene Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010261 Small Fiber Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010073928 Small fibre neuropathy Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 208000034757 axonal type 2FF Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N carisbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005057 finger movement Effects 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- HHXCJIMPEJSJTG-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[[3-cyclobutyl-5-(3,4,5-trifluorophenoxy)imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methylamino]propanamide Chemical compound C1(CCC1)N1C(=NC=2C1=NC(=CC=2)OC1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)CN[C@H](C(=O)N)C HHXCJIMPEJSJTG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-(3-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N (2s,4s)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N (2s,5r)-5-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1[C@H](C(=O)N)CC[C@@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 1
- HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- GHBCIXGRCZIPNQ-MHZLTWQESA-N (3s)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6-methoxy-5-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N(CC1=CC=C2OC)C(=O)C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(O)=O)C1=C2OCC1=CC=CC=C1 GHBCIXGRCZIPNQ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- NEBUOXBYNAHKFV-NRFANRHFSA-N (7s)-1'-[[5-(trifluoromethyl)furan-2-yl]methyl]spiro[6h-furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'-one Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2[C@@]2(C3=CC=4OCOC=4C=C3OC2)C1=O NEBUOXBYNAHKFV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFRWWBSJRONQL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O OYFRWWBSJRONQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUKPZGNTWPRGW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 URUKPZGNTWPRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDSOXUCOFSPMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CNC(=O)C=C1 XEDSOXUCOFSPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@H]2[C@@](CN)(CC(O)=O)C[C@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(aminomethyl)-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC2CCC21 NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNISXOXNXGRBGI-BVUQATHDSA-N 2-[[(1r,5s)-3-bicyclo[3.1.0]hexanyl]oxy]-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC=C(OC2C[C@H]3C[C@H]3C2)C=1C(=O)NC=1C=CNC(=O)C=1 XNISXOXNXGRBGI-BVUQATHDSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBJVFNYOFYHETI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(Cl)=O RBJVFNYOFYHETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(Cl)=O OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMVUVGPLMTFIZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1F CSMVUVGPLMTFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1s,5r,6s)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 description 1
- MOEZPHHJIZLEKX-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(aminomethyl)cyclohexyl]methyl]-2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound N=1OC(=O)NC=1CC1(CN)CCCCC1 MOEZPHHJIZLEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORECFXMTZQZHSP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1F ORECFXMTZQZHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylpyridine Natural products CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFOJZPTYJMXNKK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1F XFOJZPTYJMXNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIICLJLSRUHUBY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(O)C=C1 CIICLJLSRUHUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C(Cl)=O PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLRZGOHFNFBQS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C=C1Cl DFLRZGOHFNFBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVFDJLFHJSULP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,6-difluorophenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 VZVFDJLFHJSULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPXBWMVZANJJQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F ZLPXBWMVZANJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJMSTJTAWACNI-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1F KEJMSTJTAWACNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIWPHRUBXKMAR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CC1 IGIWPHRUBXKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1O GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYGYYVGWSCWGY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1F RVYGYYVGWSCWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GOBCYOFBEWJPSH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(C)(C)C)OC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GOBCYOFBEWJPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-butoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-ethylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(CC)C3)N=C2C(=O)N1 INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAVMKXCDMQVNF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1F WGAVMKXCDMQVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010020097 DPC11870-11 Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120645 Endopeptidase stimulant Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N Hydroxybupropion Chemical compound OCC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123579 N-type calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004888 carisbamate Drugs 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229950000303 cericlamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 1
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N desmethylsertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FTZLWXQKVFFWLY-UHFFFAOYSA-L disodium;2,5-dichloro-4-[3-methyl-5-oxo-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=NN(C=2C(=CC(=C(Cl)C=2)S([O-])(=O)=O)Cl)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FTZLWXQKVFFWLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZHPNWZCWUUJAJC-UHFFFAOYSA-N fluorosilicon Chemical compound [Si]F ZHPNWZCWUUJAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N gabapentin enacarbil Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940015456 gralise Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074066 horizant Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002780 ion channel assay Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229950001646 ispronicline Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003913 leukotriene B4 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N mhp Natural products OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- HWVFMWDZJQLZHS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)N(C(F)(F)F)C(=O)C1=CC=CC=C1 HWVFMWDZJQLZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N n-(4-(2-((3-chlorophenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-pyridin-2-ylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=CC=C4)NS(C)(=O)=O)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=N1 OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007372 neural signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229940083311 nucynta Drugs 0.000 description 1
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-methyl phenol Natural products CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N para-hydroxytoluene Natural products CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229940017430 potiga Drugs 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229940101879 qutenza Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229950009184 senrebotase Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N trisalicylate Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C2C(=O)OC2=CC=CC=C12 KYLIMUJRJDIPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229940089285 vimpat Drugs 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- UZBODILCSLUHQR-JLMRSGIVSA-N zenvia Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21.C1C([C@H](C2)C=C)CCN2[C@H]1[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 UZBODILCSLUHQR-JLMRSGIVSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N zucapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C/C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002860 zucapsaicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Ink Jet (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям пиридонамида формулы I и I'
где, независимо для каждого случая: G является
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила; R1 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R2 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R3 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R4 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R5’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R6’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx; R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; p является целым числом от 0 до 3 включительно; и R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; или его фармацевтически приемлемым солям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов.7 н. и 41 з.п. ф-лы, 4 табл., 30 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/759059, поданной 31 января 2013, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов. В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, и способы применения композиций для лечения различных расстройств, включая боль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Боль является защитным механизмом, который позволяет здоровым животным избегать повреждения тканей и предотвращать дальнейшее повреждение уже поврежденной ткани. Тем не менее, существует множество состояний, где боль сохраняется сверх ее полезности, или где ингибирование боли будет благоприятным для пациента.
Невропатическая боль представляет собой форму хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Невропатическая боль может быть разделена на две категории, боль, вызванная обобщенным метаболическим повреждением нервов, и боль, вызванная повреждением отдельного нерва. Метаболические невропатии включают постгерпетическую невропатию, диабетическую невропатию и вызванную лекарственными средствами невропатию. Повреждения отдельных нервов включают боль после ампутации, послеоперационную боль при повреждении нерва, и повреждения при ущемлении нерва, такие как невропатическая боль в спине.
Потенциалозависимые натриевые каналы (Nav) играют критическую роль в подаче болевых сигналов. Nav являются ключевыми биологическими медиаторами подачи электрических сигналов, так как они являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов). Доказательства роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие при мутации в генах натриевого канала, предклинические работы на животных моделях и клиническая фармакология известных агентов, модулирующих натриевый канал, все это указывает на центральную роль Nav в болевых ощущениях (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets ΝαγΙ-8 Sodium channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17(12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Soduim channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8(1), p. 50-56 (2008)). Nav являются первичными медиаторами быстрого движения вверх потенциала действия многих возбуждаемых типов клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, сердечных миоцитов), и поэтому являются критическими для стимулирования подачи сигнала в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Благодаря роли, которую Nav играют в стимулировании и распространении нейронных сигналов, антагонисты, которые снижают Nav токи, могут предотвращать или снижать подачу нейронных сигналов, и Nav каналы считаются наиболее вероятными целями для снижения боли при состояниях, в которых наблюдается гипервозбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2), p. 144-58 (2008)). Некоторые клинически полезные обезболивающие были идентифицированы в качестве ингибиторов Nav каналов. Местные анестезирующие средства, такие как лидокаин, блокируют боль через ингибирование Nav каналов, и другие соединения, такие как карбамазепин, ламотригин и трициклические антидепрессанты, эффективность которых при снижении боли доказана, также, предположительно, ингибируют натриевый канал (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
Nav образуют подсемейство надсемейства потенциалозависимого ионного канала и включают 9 изоформ, обозначенных Nav1.1 - Nav1.9. Локализация в тканях девяти изоформ сильно варьируется. Nav1.4 является первичным натриевым каналом скелетной мышцы, и Nav1.5 является первичным натриевым каналом сердечных миоцитов. Nav1.7, 1.8 и 1.9 в первую очередь локализованы в периферийной нервной системе, а Nav1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейронными каналами, находящимися в и в центральной и в периферийной нервных системах. Функциональное поведение девяти изоформ похоже, но отличается в специфике их потенциалозависимого и кинетического поведения (Catterall, W. A., Goldin, A. L. и Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XL VII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-dependent sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).
Сразу же после из открытия, Nav1.8 каналы были идентифицированы как вероятные цели для обезболивания (Akopian, A.N., L. Sivilotti и J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-dependent sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что Nav1.8 являются наиболее значимым носителем натриевого тока, которых поддерживает потенциал действия, возникающий в небольших ГЗК нейронах (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current и Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 имеет важное значение для спонтанного разряда в поврежденных нейронах, таких, которые управляют невропатической болью (Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921 -6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Nav1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. USA, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Nav1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(v)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41 -50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-dependent sodium channel 1.8 (Nav1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Маленькие ГЗК нейроны, в которых экспрессируется Nav1.8, включают ноцицепторы, критические для болевых сигналов. Nav1.8 является первичным каналом, который медиирует потенциалы действия с большой амплитудой в маленьких нейронах дорсальных корешковых ганглий (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current и Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Nav1.7 and Nav1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins и S.G. Waxman, Contribution of Na(v)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C, et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных ГЗК нейронах, Nav1.8, по-видимому, является первичным двигателем гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых животных моделях боли было показано, что уровни экспрессии мРНК Nav1.8 повышаются в ГЗК (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of Nav1.7, Nav1.8 and Nav1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Nav1.8 and Nav1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).
Основным недостатком известных ингибиторов Nav является их плохое терапевтическое окно, и, похоже, что это следствие отсутствия у них селективности к изоформам. Так как Nav1.8 в первую очередь ограничен нейронами, которые испытывают боль, маловероятно, что селективные Nav1.8 блокаторы вызывают побочные явления, характерные для не селективных Nav блокаторов. Следовательно, остается необходимость в разработке дополнительных антагонистов Nav канала, предпочтительно таких, которые являются более селективными к Nav1.8 и более мощными в отношении повышенной метаболической стабильности, и обладают меньшими побочными эффектами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. Эти соединения имеют общую формулу I или I'':
или их фармацевтически приемлемая соль.
Эти соединения и фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или снижения тяжести множества заболеваний, расстройств или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическая боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте, в изобретении представлены соединения формулы I или I'
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R1 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R2 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R4 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В целях данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Как описано здесь, соединения в соответствии с данным изобретением необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показаны в общем выше или представлены конкретными классами, подклассами и видами в данном изобретении. Как описано здесь, переменные R1-R9 в формуле I или I' включают определенные группы, такие как, например, алкил и циклоалкил. Как будет понятно специалисту в данной области техники, сочетания заместителей, указанные в данном изобретении, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения. Термин "стабильное" в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются в условиях, позволяющих их получение, определение и, предпочтительно, их восстановления, очистки и применения для одной или более целей, описанных здесь. В некоторых вариантах, стабильным соединением или химически целесообразным соединение является соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, в отсутствии влаги или других реакционноспособных условий, в течение по крайней мере недели.
Фраза "необязательно замещенное" может применяться взаимозаменяемо с фразой "замещенное или незамещенное". В общем, термин "замещенное", с или без добавления термина "необязательно", относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в описании и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель на каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Заместитель кольца, такого как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с получением спиро-бициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Специалист в данной области техники поймет, что сочетания заместителей, предусмотренные данным изобретением, включают такие сочетания, которые позволяют получить стабильные или химически целесообразные соединения.
Фраза "вплоть до" в данном описании относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, указанного в данной фразе. Например, "вплоть до 4" означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.
Термин "алифатический", "алифатическая группа" или "алкил" в данном описании означает прямую (т.е., не разветвленную) или разветвленную, замещенную или не замещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничены ими, линейные или разветвленные, замещенные или не замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.
Термины "циклоалифатический" или "циклоалкильный" означает моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную систему колец, которые полностью насыщены, или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими и имеют одну точку присоединения к остатку молекулы. Термин "полициклическая система колец" в данном описании включает бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют по крайней мере два кольца, где два кольца имеют по крайней мере один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, мостиковые или спироциклические кольцевые системы.
Термин "галоген" или "гало" в данном описании, означает F, Cl, Br или I. Если не указано иначе, термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклический" в данном описании означает не ароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой один или более атомов кольца в одном или более членах кольца является независимо выбранным гетероатомом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или более ненасыщенных связей. В некоторых вариантах, "гетероциклическая", "гетероциклилическая", "гетероциклоалифатическая", "гетероциклоалкильная" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов в кольце, в которых одни или более членов кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе колец содержит от 3 до 7 членов кольца.
Термин "гетероатом" означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматической.
Термин "алкокси" или "тиоалкил" в данном описании относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термин "арил", отдельно или как часть большей группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Термин "арил" может применяться взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо".
Термин "гетероарил", отдельно или как часть большей группы, такой как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" может применяться взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термин "гетероароматический".
"D" и "d" оба относятся к дейтерию.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Таким образом, в объем данного изобретения включены таутомеры соединений формулы I и I'. Структуры также включают цвиттерионные формы соединений или солей формулы I и формулы I', если приемлемо.
Дополнительно, если не указано иначе, изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных или изотопно меченных атомов. Изотопно меченные соединения могут иметь один или более атомов, замещенных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно присутствующими в природе. Примеры изотопов, присутствующих в соединениях формулы I и формулы I' включают изотопы водорода, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограниченные ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S и 18F. Определенные изотопно меченные соединения формулы I и формулы I', кроме того, что используются в качестве терапевтических агентов, также могут использоваться в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических инструментов или в качестве проб в других биологических исследованиях. В одном аспекте данного изобретения тритированные (например, 3H) и углерод-14 (например, 14C) изотопы применяют благодаря простоте их определения. В другом аспекте данного изобретения, замещение одного или более атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, 2H) может дать определенные терапевтические преимущества.
В формулах и рисунках линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, так как в
означает, что группа R, т.е. группа R8 может быть связана с любым атомом углерода этого кольца, как позволяет валентность.
В определении термина как, например, X, RХ, R1, R2, R3, R4, R8 или R9, если CH2 единица или, взаимозаменяемо, метиленовая единица, может быть заменена на -O-, она включает любую CH2 единицу, включая CH2 в концевой метильной группе. Например, CH2CH2CH2OH попадает в определение С1-C6 алкила, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц могут быть заменены на -O-, так как CH2 единица концевой метильной группы замещена -O-.
В другом варианте, изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R1 является Н. В другом варианте, R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R2 является Н. В другом варианте, R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH2 указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R3 является Н. В другом варианте, R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R4 является Н. В другом варианте, R4 является галогеном. В другом варианте, R4 является CN. В другом варианте, R4 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R4 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена вплоть до 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена вплоть до 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O- и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx вляется C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I' и сопровождающие определения, где G является -X-Rx и -X-Rx выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I':
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-A или I'-Α и сопровождающие определения, где G является -X-Rx и -X-Rx выбирают из:
В другом аспекте, в изобретении представлено соединение формулы 1-B или I'-B:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является С1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является D.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является CD3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является CD3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R3 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является D. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является D. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является D. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является D. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-B или I'-B и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R3 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическач группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-C или I'-C и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует; является H или C3-С8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-С8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R1 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -О-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н, или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкил могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6' является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
где:
R5 является Н или -X-Rx;
R5' является Н или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5 является Н. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R3 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является галогеном. В другом варианте, R5' является Cl. В другом варианте, R5' является F. В другом варианте, R5' является CN. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R5' является Н. В другом варианте, R5' является -X-Rx. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5' является CH3. В другом варианте, R5' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5' является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5' является OCH3. В другом варианте, R5' является CH2OH. В другом варианте, R5' является OCF3. В другом варианте, R5' является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6 является Н. В другом варианте, R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R6' является Н. В другом варианте, R6' является галогеном. В другом варианте, R6' является Cl. В другом варианте, R6' является F. В другом варианте, R6' является CN. В другом варианте, R6' является -X-Rx. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует. В другом варианте, R6' является -X-Rx где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6' является CH3. В другом варианте, R6' является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6' является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является Н. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
В одном варианте, R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является:
и G выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является
где:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и С1-C4 алкила.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2C(CH3)3 или CH2CH(CH3)2 и Rx отсутствует. В другом варианте, X является CH2CH2CH2CF3 или CH2CH2CF3 и Rx отсутствует.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является связью и Rx является циклобутаном, циклогексаном, бицикло[2.2.1]гептаном или бицикло[3.1.0]гексаном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой. В другом варианте, X является CH2 и Rx является циклопропилом или циклопентилом. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, замещенной вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 1-метилциклопропилом, 2,2-диметилциклопропилом или 2,2-дифторциклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, X является CH2 и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, где одна CH2 единица указанной C3-C8 циклоалифатической группы заменена на -O-. В другом варианте, X является CH2 и Rx является 3-тетрагидрофураном.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-D или I'-D и сопровождающие определения, где G выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C6 алкилом;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-E или I'-E и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена,
где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является CD3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является D.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-F или I'-F и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, или является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-G или I'-G и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-H:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R1 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, или является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-H или I'-Η и сопровождающие определения, где кольцо A выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-Cs циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3, и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-J или I'-J и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-K:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X- Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, где p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, где p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-K или I'-Κ и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галоген и C1-C4 алкилом;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкилом. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-L или I'-L и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-M:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R1 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галоген или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R1 является галогеном. В другом варианте, R1 является CN. В другом варианте, R1 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R1 является CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-M или I'-Μ и сопровождающие определения, где кольцо B выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-N или I'-N и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, Rs является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6, алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-O или I'-O и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галоген или C1-C6 алкила, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R5 является галогеном. В другом варианте, R5 является Cl. В другом варианте, R5 является F. В другом варианте, R5 является CN. В другом варианте, R5 является -X-Rx. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R5 является CH3. В другом варианте, R5 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R5 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 или OCH(CH3)2. В другом варианте, R5 является OCH3. В другом варианте, R5 является CH2OH. В другом варианте, R5 является OCF3. В другом варианте, R5 является OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-P или I'-P и сопровождающие определения, где кольцо C выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R6 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанный C3-C8 циклоалифатический замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-Q или I'-Q и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R6 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является Н, галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O- и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-R или I'-R и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
В другом аспекте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R6 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R2 является галогеном. В другом варианте, R2 является Cl. В другом варианте, R2 является F. В другом варианте, R2 является CN. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R2 является CF3. В другом варианте, R2 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R2 является OCF3. В другом варианте, R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R3 является галогеном. В другом варианте, R3 является Cl. В другом варианте, R3 является F. В другом варианте, R3 является CN. В другом варианте, R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R3 является трет-бутилом. В другом варианте, R3 является CF3. В другом варианте, R3 является CF2CF3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R6 является галогеном. В другом варианте, R6 является Cl. В другом варианте, R6 является F. В другом варианте, R6 является CN. В другом варианте, R6 является -X-Rx. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R6 является CH3. В другом варианте, R6 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R6 является OCH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R7 является галогеном. В другом варианте, R7 является Cl. В другом варианте, R7 является F. В другом варианте, R7 является CN. В другом варианте, R7 является -X-Rx. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте, R7 является CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 или изопропилом. В другом варианте, R7 является CF3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несоседних CH2 единицы указанного C1-C6 алкила заменены на -O-. В другом варианте, R7 является OCH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где Rx отсутствует и X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R7 является OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. В другом варианте, R7 является OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 или OCHF2.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является связью и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R7 является -X-Rx, где X является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-, и Rx является C3-C8 циклоалифатической группой, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила. В другом варианте, R7 является -X-Rx, где X является OCH2 и Rx является циклопропилом.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где p равно нулю. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является галогеном. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является Cl. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, p является целым числом от 1 до 3 и R8 является CH3.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где R9 является Н. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом. В другом варианте, R9 является CH3. В другом варианте, R9 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна CH2 единица указанного C1-C6 алкила заменена на -O-. В другом варианте, R9 является CH2CH2OH.
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I-S или I'-S и сопровождающие определения, где кольцо D выбирают из:
В другом варианте, данное изобретение включает соединение формулы I или I', где соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбирают из таблицы 1. Наименования соединений в таблице 1 составлены с применением ChemBioDrawUltra, версия 12.0 от Cambridge Soft/Chem Office 2010.
Таблица 1 Номера, структуры и химические наименования соединений |
|
1 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
2 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4- |
ил)-5-(трифторметил)бензамид | |
3 | 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид |
4 | 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
5 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
6 | 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3- |
ил)-4-(трифторметил)бензамид | |
7 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
8 | 2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
9 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид |
10 |
2-(4-фтор-2-метил-фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | |
11 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид |
12 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид |
13 | 4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
14 | 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
15 | 4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
16 | 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
17 | 4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
18 | 4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
19 | 4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
20 | 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
21 | 4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2- |
дигидропиридин-4-ил)бензамид | |
22 | 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
23 | 4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
24 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
25 |
2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | |
26 | 2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
27 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид |
28 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид |
29 | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
30 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
31 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
32 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид |
33 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
34 | 2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
35 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид |
36 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид |
37 | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
38 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
39 | 2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
40 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
41 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид |
42 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
43 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид |
44 | 2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
45 | 2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
46 | 2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
47 | 2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
48 | 2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
49 | 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
50 | 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
51 | 2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
52 | 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
53 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид |
54 | 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
55 | 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
56 | 2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
57 | 2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
58 | 2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
59 | 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
60 | N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид |
61 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
62 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид |
63 | 2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
64 | 2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
65 | 2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
66 | 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
67 | 5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
68 | 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
69 | 5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
70 | 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
71 | 5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
72 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид |
73 | 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
74 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-трифторметил(-2-(4-трифторметил)фенокси) бензамид |
75 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид |
76 | 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
77 | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
78 | 2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
79 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид |
80 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид |
81 | 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2- |
дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | |
82 | 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
83 | 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
84 | 2-(2-фтор-4-метоксифе нокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
85 | 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
86 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
87 | 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
88 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
89 | 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид |
90 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид |
91 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5- |
(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид | |
92 | 2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
93 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид |
94 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид |
95 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид |
96 | 2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
97 | 2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
98 | 2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
99 | 5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
100 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид |
101 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси) бензамид |
102 | 5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
103 | 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
104 | 5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
105 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид |
106 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
107 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид |
108 | 2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
109 | 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
110 | 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
111 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид |
112 | 2-(4-фтор-2-метилфенок си)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид |
113 | 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
114 | 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
115 | 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо- |
1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | |
116 | 2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
117 | 2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
118 | 2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
119 |
2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | |
120 | 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
121 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид |
122 | 2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
123 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид |
124 | 2-((2,2-диметилциклопропил)-метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
125 | 2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
126 |
2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | |
127 | 2-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
128 | 2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
129 | 4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид |
130 |
2-(цикломентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | |
131 | 2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
132 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид |
133 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид |
134 | 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
135 | 2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
136 | 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
137 | 2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
138 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид |
139 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид |
140 | 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
141 | 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
142 | 4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
143 | 4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
144 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
145 | N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
146 | 2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
147 | 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
148 | 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
149 | 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
150 | 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид |
151 | 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид |
152 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2- |
дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид | |
153 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид |
154 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид |
155 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид |
156 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6- |
бис(трифторметил)бензамид | |
157 | 2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
158 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
159 | 2-((5-фтор-2-(гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
160 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4- |
(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид |
В одном варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте, соединением является 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
Соли. Композиции. Применение. Состав. Введение и дополнительные агенты
Фармацевтически приемлемые соли и композиции
Как описано здесь, в данном изобретении представлены соединения, которые являются ингибиторами потенциалозависимых натриевых каналов и, таким образом, данные соединения полезны для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, мышечно-скелетную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание мочи или сердечную аритмию. Следовательно, в другом аспекте данного изобретения, представлены фармацевтически приемлемые композиции, где эти композиции содержат любое соединение, такое как описано здесь, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В определенных вариантах, эти композиции необязательно также включают один или более дополнительных терапевтических агентов.
Также понятно, что определенные соединение в соответствии с данным изобретением могут существовать в свободной форме для лечения или, где это применимо, в виде их фармацевтически приемлемых производных.
В соответствии с данным изобретением, фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничено ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой продукт или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таковом, способно давать, прямо или косвенно, соединение, описанное здесь или его метаболит или остаток.
В данном описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, с медицинской точки зрения, можно применять в контакте с тканями человека и низших животных не вызывая токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и подобные и соразмерны с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую не токсичную соль или соль сложного эфира соединения в соответствии с данным изобретением которая, при введении пациенту, способа давать, прямо или косвенно, соединение в соответствии с данным изобретением или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием. В данном описании, термин "его метаболит или остаток, обладающий ингибирующим действием" также означает ингибитор потенциалозависимого натриевого канала.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, у S. M. Berge, et al. подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном сюда в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых не токсичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других методов, используемых в данной области, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(C1-4 алкила)4. Данное изобретение также представляет кватернизацию любых основных азотсодержащих групп в описанных здесь соединениях. Растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты могут быть получены такой кватернизацией. Типовые соли щелочного или щелочноземельного металла включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния или подобных. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если применимы, не токсичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.
Как описано здесь, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, в данном описании, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, добавки для диспергирования или суспендирования, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие агенты, смазывающие агенты и подобные, подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, применяемые для составлении фармацевтически приемлемых композиций и известные методы их получения. s and known techniques for the preparation thereof. За исключением случаев, когда любой обычный носитель не совместим с соединениями в соответствии с данным изобретением, например, оказывает нежелательное биологическое действие или нежелательным образом взаимодействует с любыми другими компонентами фармацевтически приемлемой композиции, его применение включено в объем данного изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут быть фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блокполимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; например пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; Раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, агенты для получения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, согласно мнению составителя.
В другом аспекте, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранное из соединений формулы I или формулы I', и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых солей и композиций
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I или формулы I' или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента хронической боли, боли кишечника, невропатической боли, мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, раковой боли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента боли кишечника, где боль кишечника включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезнь Крона или боль при интерстициальном цистите, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную вегетативную цефалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента мышечно-скелетной боли, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента идиопатической боли, где идиопатическая боль включает фибромиалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В еще одном аспекте, данное изобретение включает способ, в котором пациента лечат одним или более терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала в биологическом образце, включающий контакт биологического образца с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии, условий эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания мочи, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, воспаления седалищного нерва, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной упражнениями, гипертонии или ненормальной желудочно-кишечной моторики, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента боли при раке бедра; не злокачественной хроническая боли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза позвоночного канала; невропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли при напряжении; гистаминовых головных болей; хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической невропатии; ВИЧ-ассоциированных невропатий; невралгии тройничного нерва; невропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных невропатий; травмы периферических нервов; болезненных невром; боли, эктопического проксимального и дистального выброса; радикулопатии; невропатической боли, вызванной химиотерапией; невропатической боли, вызванной радиационной терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при травме спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; рефлекторной симпатической дистрофии; фантомных болей; не купируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой костно-мышечной боли; боли в суставах; механического остеохондроза; боли в шее; тендинита; боли при травме/упражнениях; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыжи; боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боль, родовых схваток; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острого опоясывающего лишая; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; боли при прорыве; челюстно-лицевой боли; синусита; зубной боли; рассеянного склероза (РС); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; флебитической боли; боли Гийена-Барре; болезненных ног и движения пальцев; синдрома Хаглунда; эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и мочеполовой системы; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплекса регионального болевого синдрома (КРБС), типа I и типа II; распространенной боли, судорожной сильной боли, зуда, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'.
В другом аспекте, данное изобретение включает способ лечения или снижения тяжести у пациента невропатической боли, включающий введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, выбранных из соединений формулы I или формулы I'. В одном аспекте, невропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной связанной с ВИЧ сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомных болей, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нерва, стеноза позвоночного канала, синдрома запястного канала, радикулита, воспаления седалищного нерва, авульсии нерва, авульсии плечевого сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгией, вызванной химиотерапией рака, невралгией, вызванной антиретровирусной терапией, боли после повреждения спинного мозга, идиопатической невропатии маленького волокна, идиопатической сенсорная невропатии или тригеминальной вегетативной цефалгии.
Производство лекарственных средств
В одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для ингибирования потенциалозависимого натриевого канала. В другом аспекте, потенциалозависимым натриевым каналом является Nav1.8.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего хронической болью, болью кишечника, невропатической болью, мышечной болью, острой болью, воспалительной болью, раковой болью, идиопатической болью, рассеянным склерозом, синдромом Шарко-Мари-Тута, недержанием мочи или сердечной аритмией.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего невропатической болью, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; комплексный региональный болевой синдром, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную автономную невропатию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего мышечно-скелетной болью, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего воспалительной болью, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести у пациента, страдающего идиопатической болью, где идиопатическая боль включает фибромиалгию.
В еще одном аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения соединением или фармацевтической композицией.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общих невралгий, эпилепсии, условий эпилепсии, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревоги, депрессии, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания мочи, висцеральной боли, остеоартритной боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, воспаления седалищного нерва, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорыва боли, послеоперационной боли, боли при раке, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной упражнениями, гипертонии или ненормальной желудочно-кишечной моторики.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести боли при раке бедра; не злокачественной хроническая боли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза позвоночного канала; невропатической боли в пояснице; миофасциального болевого синдрома; фибромиалгии; боли височно-нижнечелюстного сустава; хронической висцеральной боли, боли в животе; боли в поджелудочной железе; боли при СРК; хронической и острой головной боли; мигрени; головной боли при напряжении; гистаминовых головных болей; хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической невропатии; ВИЧ-ассоциированных невропатий; невралгии тройничного нерва; невропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных невропатий; травмы периферических нервов; болезненных невром; боли, эктопического проксимального и дистального выброса; радикулопатии; невропатической боли, вызванной химиотерапией; невропатической боли, вызванной радиационной терапией; боли после мастэктомии; центральной боли; боли при травме спинного мозга; боли после инсульта; таламической боли; рефлекторной симпатической дистрофии; фантомных болей; не купируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой костно-мышечной боли; боли в суставах; механического остеохондроза; боли в шее; тендинита; боли при травме/упражнениях; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; кишечной непроходимости; грыжи; боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боль, родовых схваток; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острого опоясывающего лишая; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; боли при прорыве; челюстно-лицевой боли; синусита; зубной боли; рассеянного склероза (РС); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; флебитической боли; боли Гийена-Барре; болезненных ног и движения пальцев; синдрома Хаглунда; эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и мочеполовой системы; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (ИЦ); простатита; комплекса регионального болевого синдрома (КРБС), типа I и типа II; распространенной боли, судорожной сильной боли, зуда, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией.
В другом аспекте, в данном изобретении представлено применение соединения или фармацевтической композиции, описанных здесь, для производства лекарственного средства, применяемого для лечения или снижения тяжести невропатической боли. В одном аспекте, невропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной связанной с ВИЧ сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомных болей, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нерва, стеноза позвоночного канала, синдрома запястного канала, радикулита, воспаления седалищного нерва, авульсии нерва, авульсии плечевого сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгией, вызванной химиотерапией рака, невралгией, вызванной антиретровирусной терапией, боли после повреждения спинного мозга, идиопатической невропатии маленького волокна, идиопатической сенсорная невропатии или тригеминальной вегетативной цефалгии.
Введение фармацевтически приемлемых солей и композиций.
В определенных вариантах изобретения "эффективным количеством" соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой композиции является количество, эффективное для лечения или снижения тяжести одной или более из хронической боли, боли кишечника, невропатической боли, мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, раковой боли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии.
Соединения и композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться с применением любого количества и любого пути введения, эффективных для лечения или снижения тяжести одного или более из болевых или не болевых заболеваний, перечисленных здесь. Точное необходимое количество может варьироваться для различных пациентов зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья пациента, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и подобных факторов. Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно составлены в стандартные лекарственные формы, упрощающие введение и однородность дозы. Выражение "стандартная лекарственная форма" в данном описании относится к физически отдельной единице агента, подходящей для лечимого пациента. Понятно, однако, что общая суточная доза соединений и композиций в соответствии с данным изобретением определяется лечащим врачом в соответствии с медицинской точкой зрения. Конкретная эффективная доза для конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включая лечимое расстройство и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, способа введения и скорости выведения конкретного применяемого соединения; длительности лечения; лекарственных средств, применяемых в сочетании или совместно с конкретным применяемым соединением и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Термин "объект" или "пациент" в данном описании означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека.
Фармацевтически приемлемая композиция в соответствии с данным изобретением может вводиться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или газального спрея и подобных, в зависимости от тяжести лечимой инфекции. В определенных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально или парентерально в дозах от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и, предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела пациента в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены методами данной области техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекций также может быть стерильный раствор, суспензия или эмульсия для инъекций в не токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среде. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения препаратов для инъекций.
Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через улавливающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для пролонгации действия соединения в соответствии с данным изобретением часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материалы с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отложенная абсорбция парентерально введенного соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Депо для инъекций получают формированием микроинкапсулирующей матрицы соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость выделения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо для инъекций также получают помещением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений в соответствии с данным изобретением с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и плавятся в прямой кишке или вагинальной полости с выделением активного соединения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по крайней мере одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, указанными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие выделение и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, в нормальной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие агенты и другие добавки для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, отложенно. Примеры применяемых капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения в соответствии с данным изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазные композиции, ушные капли и глазные капли также включены в объем данного изобретения. Дополнительно, данное изобретение включает применение чрезкожных пластырей, которые обладают дополнительными преимуществами контролируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также могут применяться для повышения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо с помощью контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Как описано выше, соединения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. В одном варианте, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением являются ингибиторами Nav1.8 и поэтому, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции особенно полезны для лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором активация или гиперактивность Nav1.8 вовлечены в заболевание, состояние или расстройство. При активации или гиперактивности Nav1.8, вовлеченной в конкретное заболевание, состояние или расстройство, заболевание, состояние или расстройство также может называться "Nav1.8-медиированным заболеванием, состоянием или расстройством". Следовательно, в другом аспекте, в изобретении представлен способ лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором активация или гиперактивность Nav1.8 вовлечена в болезненное состояние.
Активность соединения, применяемого в соответствии с данным изобретением, в качестве ингибитора Nav1.8 может быть исследована с применением методов, описанных в примерах здесь или методов, доступных специалисту в данной области техники.
Дополнительные терапевтические агенты
Также должно быть понятно, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться в комбинированной терапии, то есть, соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с, до или после одного или более других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретные сочетания терапий (терапевтических средств или процедур) для применения в комбинированном режиме должны учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который надо достигнуть. Также понятно, что применяемые терапии могут давать желаемый эффект для одного и того же расстройства (например, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться одновременно с другим агентом для лечения одного и того же расстройства) или они могут давать различные эффекты (например, контроль каких-либо побочных эффектов). В данном описании, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для лечимого заболевания или состояния". Например, типовые дополнительные терапевтические агенты включают, но не ограничены ими,: не опиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, например набуметон; оксикамы, такие как пироксикам; производные пара-аминофенола, такие как ацетаминофен; пропионовые кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как аспирин, холина магния трисалицилат, дифлунизал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или опиоидные (наркотические) агонисты (например, кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, нальбуфин и пентазоцин). Дополнительно, не лекарственные анальгезирующие подходы могут быть использованы в сочетании с введением одного или нескольких соединений в соответствии с данным изобретением. Например, анестезиологический (интраспинальное вливание, нервная блокада), нейрохирургический (невролиз путей ЦНС), нейростимуляторный (чрезкожная электромиостимуляция, стимуляция заднего столба), физиатрический (физиотерапия, ортопедические устройства, диатермия) или психологический (познавательные методы гипноза, биологическая обратная связь или поведенческие методы) подходы также могут быть использованы. Дополнительные подходящие терапевтические агенты или подходы описаны в общем в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011, и на Food and Drug Administration website, www.fda.gov, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В другом варианте, дополнительные подходящие терапевтические агенты выбирают из следующих:
(1) опиоидного анальгетика, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина или пентазоцина;
(2) нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), например, аспирина; диклофенака, дифлунизала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенизала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлурбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;
(3) барбитуратного успокоительного, например, амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, тиамилала или тиопентала;
(4) бензодиазепина, имеющего седативное действие, например, хлордиазэпоксида, клоразепата, диазепама, лоразепама, флуразепама, оксазепама, темазепама или триазолама;
(5) антагониста гистамина (Hi), имеющего седативное действие, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;
(6) седативного средства, такого как, глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
(7) миорелаксанта, например, баклофена, каризопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфенадрина;
(8) антагониста рецептора NMDA, например, декстрометорфан((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана) или его метаболита декстрорфан((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана), кетамина, мемантина, пирролохинолинхинон хинина, цис-4-(фосфногометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, EN-3231 (MorphiDex®), комбинированной композиции морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинофтела, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-L-пиперидинил]-L-гидроксиэтил-3,4-O-дигидро-2(1H)-хинолинон;
(9) альфа-адренергического средства, например, доксазозина, тамсулозина, клонидина, гуанфацина, дексмедетомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
(10) трициклического антидепрессанта, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
(11) противосудорожного средства, например, карбамазепина (Tegretol®), ламотриджина, топирамата, лакозамида (Vimpat®) или вальпроата;
(12) антагониста тахикинина (NK), в частности, антагониста NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-диона (ТАК-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (МК-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидина (2S,3S);
(13) мускаринового антагониста, например оксибутинина, толтеродина, пропиверина, хлорида тропсия, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;
(14) селективного ингибитора COX-2, например, целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, вальдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;
(15) аналгетика, являющегося производным анилина, в частности, парацетамола;
(16) нейролептика, такого как, дроперидол, аминазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифторперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion® или саризотан;
(17) агониста (например, ресинфератоксина или цивамида) или антагониста (например, капсазепина, GRC-15300) ваниллоидного рецептора;
(18) бета-адренергического средства, такого как пропранолол;
(19) местного анестетика, такого как мексилетин;
(20) кортикостероида, такого как дексаметазон;
(21) агониста или антагониста рецептора 5-HT, например, агониста 5-HT1B/1D, такого как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
(22) антагониста рецептора 5-HT2A, такого как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL- 100907);
(23) холинергического (никотинового) аналгетика, такого как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), Tapentadol ER (Nucynta®);
(25) ингибитора PDE5, такого как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (1C-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
(26) альфа-2-дельта лиганда, такого как габапентин (Neuroritin®), габапентин GR (Gralise®), габапентин, энакарбил (Horizant®), прегабалин (Lyrica®), 3-метилгабапентин, (1[альфа],3[альфа],5[альфа])(3-аминометилбицикло[3.2,0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
(27) каннабиноида, такого как KHK-6188;
(28) антагониста рецептора метаботропического глутамата 1 подтипа (mGluR1);
(29) ингибитора повторного поглощения серотонина, такого как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндезметила), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, D,L-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
(30) ингибитора повторного поглощения норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, метаболит бупропиона гидроксибупропион, номифензин и вилоксазин (Vivalan®), особенно селективного ингибитора повторного поглощения норадреналина, такого как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;
(31) ингибитора повторного поглощения двойного серотонина-норадреналина, такого как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин (Cymbalta®), милнаципран и имипрамин;
(32) ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такого как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-1-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-1-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-1-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-S-хлор-S-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,13S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин, NXN-462 или гуанидиноэтилдисульфид;
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как холинэстераза, такая как донепезил;
(34) антагониста простагландина E2 4 подтипа (EP4), такого как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонмид или 4-[(15)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
(35) антагониста лейкотриена B4, такого как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы, такого как зилейтон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензхохинон (CV-6504);
(37) блокатора натриевого канала, такого как лидокаин, крем лидокаин плюс тетракаин (ZRS-201) или ацетат эсликарбазепина;
(38) блокатора Nav1.7, такого как XEN-402 и блокаторы, описанные в WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613 или PCT/US2013/21535, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылок;
(39) блокатора Nav1.8, такого как описан в WO2008/135826 и WO2006/011050, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылок;
(40) объединенного блокатора Nav1.7 и Nav1.8, такого как DSP-2230 или BL-1021;
(41) антагониста 5-HT3, такого как одансетрон;
(42) агониста рецептора TPRV1, такого как капсаицин (NeurogesX®, Qutenza®); и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов;
(43) антагониста никотинового рецептора, такого как варениклин;
(44) антагониста кальциевого канала N-типа, такого как Z-160;
(45) антагониста фактора роста нервов, такого как танезумаб;
(46) стимулятора эндопептидазы, такого как сенреботаза;
(47) антагониста ангиотензина II, такого как EMA-401.
В одном варианте, дополнительные подходящие терапевтические агенты выбирают из V-116517, прегабалина, прегабалина с контролируемым выделением, эзогабина (Potiga®), крема для топического применения на основе кетамина/амитриптилина (Amiket®), AVP-923, перампанела (E-2007), ралфинамида, чрезкожного бупивакаина (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (карисбамата), BMS-954561 или ARC-4558.
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях в соответствии с данным изобретением, не должно превышать количество, применяемое обычно в композиции, содержащей такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Количество дополнительного терапевтического агента в описанных здесь композициях варьируется от около 10% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей такой терапевтический агент в качестве единственного активного агента.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протез, искусственные клапаны, графты, стенты и катетеры сосудов. Следовательно, данное изобретение, в другом аспекте, включает композиции для покрытия имплантируемого устройства, включающие соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах данного изобретения, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. В еще одном аспекте, данное изобретение включает имплантируемое устройство, покрытое композицией, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением, описанное выше и в классах и подклассах данного изобретения, и носитель, подходящий для покрытия таких имплантируемых устройств. Подходящие покрытия и получение имплантируемых устройств с покрытием описаны в патентах США 6,099,562; 5,886,026 и 5,304,121. Покрытия обычно являются биосовместимыми полимерными материалами, такими как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для того, чтобы обеспечить контролируемое выделение композиции.
Другой аспект данного изобретения относится к ингибированию активности Nav1.8 в биологическом образце или у пациента, где способ включает введение пациенту или контакт такого биологического образца с соединением формулы I или формулы I' или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец" в данном описании включает, без ограничений, клеточные культуры или их экстракты; материал, полученный биопсией у млекопитающих или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
Ингибирование активности Nav1.8 в биологическом образце используют в различных целях, которые известны специалистам в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничены ими, исследование натриевых каналов в биологическом и патологическом феномене; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевого канала.
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть легко получены с помощью представленных ниже способов. На схемах 1-3 ниже показаны общие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением.
Схема 1: Общий способ получения соединений формулы I
(a) 2-Метоксипиридин-4-амин, связующий агент (т.е. ГАТУ, EDCl, ГОБТ), основание (т.е. N-метилморфолин, Et3N), растворитель (т.е. ДМФ, дихлорметан); (b) SO2Cl2, ДМФ в растворителе (т.е. дихлорметан); (c) 2-Метоксипиридин-4-амин, основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (т.е. ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (т.е. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3), растворитель (ДМФ, NMP, диоксан), тепло.
Схема 2: Общий способ получения соединений формулы I'
(a) 6-Метоксипиридин-3-амин, связующий агент (т.е. ГАТУ, EDCl, ГОБТ), основание (т.е. N-метилморфолин, Et3N), растворитель (т.е. ДМФ, дихлорметан); (b) SO2Cl2, ДМФ в растворителе (т.е. дихлорметан); (c) 6-Метоксипиридин-3-амин, основание (т.е. пиридин), растворитель (т.е. дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (т.е. ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (т.е. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3), растворитель (ДМФ, NMP, диоксан), тепло.
Схема 3: Общий способ получения соединений формулы I
(a) R9-X (X=Cl, Br или I), основание (т.е. NaH), растворитель (т.е., ДМФ), тепло или (b) связующий агент (т.е. ГАТУ), основание (т.е. Et3N), растворитель (т.е. дихлорметан).
ПРИМЕРЫ
Общие способы. 1H ЯМР (400 МГц) спектр получают в виде растворов в подходящем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d6 (ДМСО). Масс спектр (МС) получают с применением системы Applied Biosystems API EX LC/МС. Чистоту соединения и время удерживания определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки Kinetix C18 (50 × 2,1 мм, частицы 1,7 мкм) из Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и прогон двойным градиентом от 1-99% подвижной фазы B за 3 минуты. Подвижная фаза A = H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B = CH3CN (0,05% CF3CO2H). Скорость потока = 2 мл/мин, объем впрыска = 3мкл и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле проводят с применением силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CH2Cl2), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан получают от Baker или Aldrich и в некоторых случаях реагенты находятся в упаковке Aldrich Sure-Seal и хранятся под сухим азотом. Все реакции перемешивают магнитной мешалкой, если не указано иначе.
ПРИМЕР 1
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида
Раствор хлорида 2-фтор-4-(трифторметил)бензоила (25,0 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт суспендируют в гексане, гексан декантируют и продукт сушат при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамида (25,7 г, 74%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 314,07, найдено 315,3 (M+1)+. Время удержания: 1,49 минут (прогон 3 минуты). lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1H), 8,15-8,04 (м, 1H), 8,00-7,85 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамиду (1,00 г, 3,18 ммоль) в уксусной кислоте (6,0 мл) добавляют HBr (33% в уксусной кислоте) (3,9 мл 33% масс./об., 15,91 ммоль) и смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов. Добавляют еще HBr (2 мл, 33% в уксусной кислоте) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем нагревают при 100°C в течение 2 часов, затем ее охлаждают до комнатной температуры. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли (2x), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире и фильтруют с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (731 мг, 76%). ИЭР-МС m/z рассчитано 301,05, найдено 301,3 (M+1)+. Время удержания: 1,35 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,33 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 2
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида
Раствор 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорида (25 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметил)бензамида (33,6 г, 97,00%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 314,07, найдено 315,2 (M+1)+. Время удержания: 1,44 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 8,12-8,07 (м, 2H), 8,07-7,98 (м, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 -7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметил)бензамиду (3,54 г, 11,27 ммоль) в ацетонитриле (118,0 мл) добавляют TМСI (4,0 мл, 28,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетата в гексане (0-100%) и затем метанола в дихлорметане (0-20%) дает 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид (3 г, 89%) в виде коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 300,05, найдено 301,3 (M+1)+. Время удержания: 1,34 минуты (прогон 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,85 (с, 1H), 8,10 (дд, J=6,0, 2,2 Гц, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H) м.д.
ПРИМЕР 3
Получение 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Раствор 4-хлор-2-фторбензойной кислоты (7,0 г, 40,10 ммоль), ГАТУ (15,25 г, 40,10 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (4,98 г, 40,10 ммоль) и Et3N (22,4 мл, 160,4 ммоль) в дихлорметане (63,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (4,35 г, 39%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 280,04, найдено 281,3 (M+1)+. Время удержания: 1,31 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
К 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (4,35 г, 15,50 ммоль) в ацетонитриле (145,0 мл) добавляют TМСI (8,8 мл, 62,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенное твердое вещество растирают с этилацетатом. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают этилацетатом с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (3,8 г, 92%). ИЭР-МС m/z рассчитано 266,02, найдено 267,1 (M+1)+. Время удержания: 1,23 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,86 (с, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 4
Получение 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Раствор 5-хлор-2-фторбензойной кислоты (5,0 г, 28,64 ммоль), ГАТУ (10,89 г, 28,64 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (3,6 г, 28,64 ммоль) и Et3N (15,98 мл, 114,60 ммоль) в дихлорметане (45,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 5-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (3,8 г, 47%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 280,04, найдено 281,3 (M+1)+. Время удержания: 1,31 минуты (прогон 3 минуты).
К 5-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (3,8 г, 13,50 ммоль) в ацетонитриле (126,3 мл) добавляют TМСI (7,7 мл, 54,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают, и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетат в гексане (0-100%) и затем метанол в дихлорметане (0-20%) дает 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамид (950 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 266,03, найдено 267,1 (M+1)+. Время удержания: 1,24 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 5
Получение 5-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Раствор 4-циано-2-фторбензойной кислоты (6,7 г, 40,58 ммоль), ГАТУ (15,4 г, 40,58 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (5,0 г, 40,58 ммоль) и Et3N (22,62 мл, 162,3 ммоль) в дихлорметане (60,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке с применением градиента этилацетат в гексане (0-50%) с получением 4-циано-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (7,3 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 271,07, найдено 272,1 (M+1)+. Время удержания: 1,17 минуты (прогон 3 минуты).
К 4-циано-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (7,3 г, 26,99 ммоль) в ацетонитриле (244,0 мл) добавляют TМСI (9,99 мл, 70,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенное твердое вещество растирают с этилацетатом. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают этилацетатом с получением 4-циано-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 257,06, найдено 258,1 (M+1)+. Время удержания: 1,08 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (с, 1H), 8,11 (т, J=11,4 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 6
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида
Раствор 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (5,3 г, 23,47 ммоль), ГАТУ (8,92 г, 23,47 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (2,9 г, 23,47 ммоль) и Et3N (13,09 мл, 93,88 ммоль) в дихлорметане (47,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищают хроматографией на колонке, элюируя градиентом этилацетат в гексане (0-50%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметокси)бензамида (5,03 г, 65%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 330,06, найдено 331,1 (M+1)+. Время удержания: 1,48 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,90 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,73 (дд, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,55 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=3,7, 1,8 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-5-(трифторметокси)бензамиду (5,0 г, 15,23 ммоль) в ацетонитриле (167,6 мл) добавляют TМСI (5,6 мл, 39,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил выпаривают и неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле с градиентом этилацетат в гексане (0-100%), затем метанол в дихлорметане (0-20%) дает 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид (3 г, 62%) в виде серого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 316,05, найдено 317,1 (M+1)+. Время удержания: 1,39 минуты (прогон 3 минуты). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 3,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=7,2, 2,1 1H) м.д.
ПРИМЕР 7
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида
Раствор 4-бром-2-фтор-бензоилхлорида (2 г, 8,42 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (1,0 г, 8,42 ммоль), пиридина (2,0 мл, 25,27 ммоль) и дихлорметана (40,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (1,2 г, 44%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 323,99, найдено 325,1 (M+1)+. Время удержания: 1,37 минуты (прогон 3 минуты). lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,79 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
Через перемешиваемый раствор 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (800 мг, 2,46 ммоль) и меди (1,6 г, 24,61 ммоль) в ДМСО (15 мл) в автоклаве барботируют 1,1,1,2,2-пентафтор-2-йодэтан (4,1 г, 16,47 ммоль). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют через слой двуокиси кремния и затем экстрагируют этилацетатом (4x). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают досуха с получением неочищенной смеси, которую очищают хроматографией на колонке и применением градиента этилацетат в гексане (0-40%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (200 мг, 22%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 364,06, найдено 365,3 (M+1)+. Время удержания: 1,39 минуты (прогон 3 минут). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,23-7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамид (200 мг, 0,55 ммоль) в HBr в уксусной кислоте (1,3 мл 33% масс./об., 5,49 ммоль) перемешивают при 100°C в течение 2 часов, в это время добавляют 1 мл HBr в уксусной кислоте (33% масс./об.) и смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой и получают остаток. Остаток отфильтровывают, промывают водой (2x), холодным метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (138 мг, 72%) в виде светло-серого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 350,05, найдено 351,3 (M+1)+. Время удержания: 1,3 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 8
Получение 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Раствор 2,5-дифторбензоилхлорида (2,0 мл, 16,14 ммоль) и дихлорметана (14,25 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (2,0 г, 16,14 ммоль), пиридина (3,9 мл, 48,42 ммоль) и дихлорметана (57,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь выливают в 1N HCl и дихлорметан. Слои разделяют, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в гексане (150 мл) и фильтруют с получением 2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (2,61 г, 61%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 264,07, найдено 265,3 (M+1)+. Время удержания: 1,22 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 1H), 7,58 (ддд, J=8,3, 5,4, 2,9 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
К 2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (2,60 г, 9,84 ммоль) в уксусной кислоте (15,60 мл) добавляют HBr 33% в уксусной кислоте (12,1 мл 33% масс./об., 49,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Добавляют еще HBr (10 мл, 33% в уксусной кислоте) добавляют и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (200 мл). Смесь перемешивают, и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (2×50 мл). Твердое вещество суспендируют в гексане (2×50 мл) и фильтруют с получением 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (2,30 г, 9,19 ммоль, 93%). ИЭР-МС m/z рассчитано 250,05, найдено 251,3 (M+1)+. Время удержания: 1,16 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1H), 10,59 (с, 1H), 7,56 (ддд, J=8,2, 5,4, 3,0 Гц, 1H), 7,46 (пд, J=9,1, 4,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 9
Получение 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Раствор 2-метоксипиридин-4-амина (186,2 мг, 1,5 ммоль), 4,5-дихлор-2-фторбензойной кислоты (285,1 мг, 1,36 ммоль), ГАТУ (622,4 мг, 1,64 ммоль) и н-метилморфолина (299,9 мкл, 2,73 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3x). Органические слои объединяют, промывают водой (3x), насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4, фильтруют через короткий слой двуокиси кремня и выпаривают досуха. Продукт помещают в HBr (в уксусной кислоте) (6,689 мл 33% масс./об., 27,28 ммоль) и перемешивают при 95°C в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердый продукт промывают водой (2x) и затем простым эфиром (2x) и сушат в вакууме с получением 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (250 мг, 61%) в виде беловатого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 299,99, найдено 301,3 (M+1)+. Время удержания: 1,16 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 10
Получение 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
Раствор 4-хлор-2,5-дифторбензоилхлорида (5 г, 23,70 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (2,94 г, 23,70 ммоль), пиридина (5,75 мл, 71,10 ммоль) и дихлорметана (100,0 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 43 часов. Смесь выливают в 1N HCl (50 мл). Смесь фильтруют с применением дихлорметана и твердое вещество выделяют. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (6,2 г, 88%) в виде розового твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,89 (с, 1H), 8,16-8,05 (м, 1H), 7,97-7,75 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 298,03, найдено 299,3 (М+1)+. Время удержания: 1,43 минуты (прогон 3 минуты).
К 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (3 г, 10,04 ммоль) в HOAc (15,9 мл) добавляют HBr 33% в HOAc (12,31 мл 33% масс./об., 50,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Добавляют еще HBr (10 мл, 33% в HOAc) и смесь перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (100 мл). Смесь перемешивают и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой (2×50 мл). Твердое вещество суспендируют в гексане (2×50 мл) и фильтруют с получением 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (969,7 мг, 34%) в виде кремового твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 284,02, найдено 285,3 (М+1)+. Время удержания: 1,36 минуты (прогон 3 мин).
ПРИМЕР 11
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида
2-Метоксипиридин-4-амин (632,1 мг, 5,09 ммоль) и ДИЭА (1,8 мл, 10,18 ммоль) растворяют в ДМФ (15 мл) и обрабатывают по каплям раствором 2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензоилхлорида (1500 мг, 5,09 ммоль) в ДМФ (2 мл). Через 2 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 50% насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 20 мл), водой и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и сушат с получением пурпурного остатка. Хроматография на силикагеле с применением градиента этилацетат/гексан (10-99%) дает 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид (1,2 г, 67%) в виде бежевого твердого вещества. lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,13 (дд, J=5,4, 0,9 Гц, 1H), 7,14-7,10 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 382,05, найдено 383,1 (M+1)+. Время удержания: 1,48 минуты (прогон 3 минуты).
К смеси йодида натрия (2,54 г, 16,95 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) под азотом добавляют TМСCl (2,15 мл, 16,95 ммоль) и смесь перемешивают при 25°C в течение 30 мин. Затем к этому раствору добавляют безводный ацетонитрил (130,0 мл), затем 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид (1,2 г, 3,14 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при перемешивании при 80°C в течение 5 ч и затем при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до темно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растирают с этилацетатом/гексаном несколько раз для удаления темно-красного цвета, затем с дихлорметаном для удаления желтого цвета, наконец, с гексаном. Полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (960 мг, 83%) в виде беловатого твердого вещества. lН ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ 11,41 (с, 1H), 11,03 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 368,04, найдено 369,1 (М+1)+. Время удержания: 1,28 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 12
Получение N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (79)
CS2CO3 (651,6 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенола (259,1 мкл, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением N-(2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (79) (25,7 мг, 28%). ИЭР-МС m/z рассчитано 458,07, найдено 459,5 (М+1)+. Время удержания: 1,80 минуты (прогон 3 минуты)
ПРИМЕР 13
Получение 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (159)
К раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (211,2 мг, 0,70 ммоль) и 4-фтор-2-(гидроксиметил)фенола (100 мг, 0,70 ммоль) в N-метилпирролидиноне (3 мл) добавляют карбонат цезия (687,8 мг, 2,1 ммоль) и смесь нагревают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил/вода (от 10 до 99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-[(5-фтор-2-гидроксифенил)метокси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (159) (10,5 мг, 3%) в виде желтого твердого вещества. lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 7,05-6,91 (м, 2H), 6,91 -6,79 (м, 2H), 6,61 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,3 (М+1)+. Время удержания: 1,83 минуты (3 минуты).
ПРИМЕР 14
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (10)
Смесь 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-бензамида (13,6 г, 45,30 ммоль), 4-фтор-2-метилфенола (17,1 г, 135,9 ммоль), Cs2CO3 (44,28 г, 135,9 ммоль) и ДМФ (340,0 мл) нагревают при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Твердое вещество промывают водой (250 мл) и суспендируют метил трет-бутиловым эфиром (200 мл). Смесь фильтруют, и твердое вещество суспендируют гексаном (2×400 мл) and фильтрат сушат в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (10) (13,1 г, 70%) в виде твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 406,09, найдено 407,5 (М+1)+. Время удержания: 1,73 минуты (прогон 3 минуты). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.
ПРИМЕР 15
Получение 2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (157)
2-Фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (625,3 мг, 2,08 ммоль), карбонат калия (287,9 мг, 2,08 ммоль) и 4-фтор-2-(гидроксиметил)фенол (296 мг, 2,08 ммоль) добавляют к 1-метилпирролидин-2-ону (3,0 мл), и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтруют, и соединение очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-99% ацетонитрил в воде, содержащего HCl в качестве модификатора с получением 2-[4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (157) (10,3 мг, 1%) в виде белого твердого вещества. lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1H), 10,66 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,27 (м, 2H), 7,24-7,12 (м, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,2 (М+1)+. Время удержания: 1,32 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 16
Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (81)
Cs2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 3-фтор-4-метоксифенола (284,3 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (81) (45,6 мг, 54%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,3 (M+1)+. Время удержания: 1,65 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 81, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида в каждом случае и с применением описанных ниже спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
144 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид | 6-(трифторметил) пиридин-3-ол |
116 | 2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | изопентанол |
5 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 4-фторфенол |
7 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2,4-дифторфенол |
117 | 2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | изобутанол |
146 | 2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 6-метил-3-пиридинол |
118 | 2-[(1R,2R,4S)-норборнан-2-ил]окси-N-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | (1R,2R,4S)-норборнан-2-ол |
147 | 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2-метил-3-пиридинол |
119 | 2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 1-метилциклопропил)метанол |
120 | 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | Циклопентилметанол |
121 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид | тетрагидрофуран-3-илметанол |
122 | 2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | циклобутанол |
123 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид | 4,4,4-трифторбутанол |
124 | 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2,2-диметилциклопропил)метанол |
125 | 2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | (1R,SS)-3-бицикло[3.1.0] гексанол |
126 | 2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2,2-дифторциклопропил)метанол |
8 | 2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 4-(2-метоксиэтокси)фенол |
127 | 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | норборнан-2-ол |
9 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид | фенол |
11 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид | 2-метилфенол |
128 | 2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | циклогексанол |
12 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(p-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид | 4-метилфенол |
77 | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
78 | 2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 4-хлорфенол |
80 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид | 2-(трифторметокси) фенол |
82 | 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 4-(дифторметокси) фенол |
83 | 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2-(дифторметокси) фенол |
84 | 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2-фтор-4-метоксифенол |
87 | 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 3-фтор-2-метоксифенол |
110 | 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 2-хлор-3-фтор-4-метоксифенол |
158 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 4-фтор-2-метоксифенол |
ПРИМЕР 17
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (30)
CS2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (228 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (30) (67,9 мг, 80%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,2 (М+1)+. Время удержания: 1,56 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 30, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
72 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид | 4-(трифторметокси)фенол |
31 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
63 | 2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-метокси-2-метилфенол |
50 | 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-хлор-2-метилфенол |
44 | 2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-этоксифенол |
49 | 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-хлор-4-метоксифенол |
90 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид | 2,3,4-трифторфенол |
29 | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
54 | 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 3-фтор-2-метоксифенол |
59 | 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 3-фтор-4-метоксифенол |
62 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид | 2-пропоксифенол |
73 | 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-(дифторметокси) фенол |
28 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид | 2-метилфенол |
53 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид | 4-пропоксифенол |
75 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид | 2-(трифторметокси) фенол |
2 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-фторфенол |
76 | 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-(дифторметокси) фенол |
58 | 2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-хлорфенол |
24 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2,4-дифторфенол |
46 | 2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-этоксифенол |
45 | 2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-метоксифенокси |
56 | 2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 5-фтор-2-метилфенол |
55 | 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-фтор-4-метоксифенол |
51 | 2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-хлор-2-фторфенол |
52 | 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 5-фтор-2-метоксифенол |
65 | 2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-хлорфенол |
64 | 2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-изопропоксифенол |
61 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
47 | 2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-метокси-4-метилфенол |
92 | 2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2,3-дифтор-4-метилфенол |
32 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид | фенол |
132 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид | 3,3,3-трифторпропанол |
27 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(p-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид | 4-метилфенол |
91 | -(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид | 2,3,5-триметилфенол |
25 | 2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-цианофенол |
93 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид | 2,4,5-триметилфенол |
131 | 2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | изобутанол |
135 | 2-[[(1R,5S)-3-бицикло[3.1.0]гексанил]окси]-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | (1R,5S)-3-бицикло[3.1.0] гексанол |
48 | 2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-фтор-6-метоксифенол |
86 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
130 | 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | циклопентилметанол |
74 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид | 4-(трифторметил)фенол |
133 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид | 4,4,4-трифторбутанол |
150 | 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-метил-3-пиридинол |
57 | 2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 3-фтор-5-метоксифенол |
26 | 2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2,6-дифторфенол |
134 | 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2,2-диметилциклопропил)метанол |
ПРИМЕР 18
Получение 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (70)
Cs2CO3 (879,9 мг, 2,7 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-хлорбензамида (72,0 мг, 0,27 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (307,7 мкл 2,7 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (70) (31,8 мг, 30%). ИЭР-МС m/z рассчитано 388,06, найдено 389,10 (М+1)+. Время удержания: 1,52 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 70, следующие соединения получают из 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
68 | 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
66 | 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
67 | 5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фторфенол |
71 | 5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 3-фтор-4-метоксифенол |
ПРИМЕР 19
Получение 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (16)
Cs2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-хлорбензамида (53,3 мг, 0,20 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (284,3 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (16) (22,1 мг, 28%). ИЭР-МС m/z рассчитано 388,06, найдено 389,15 (М+1)+. Время удержания: 1,53 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 16, следующие соединения получают из 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
20 | 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
14 | 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
15 | 4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фторфенол |
13 | 4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2,4-дифторфенол |
129 | 4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид | 4,4,4-трифторбутанол |
17 | 4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-фтор-6-метилфенол |
143 | 4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид | 6-(трифторметил)-3-пиридинол |
19 | 4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)бензамид | 2,6-дифторфенол |
18 | 4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-хлор-6-фторфенол |
ПРИМЕР 20
Получение 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (114)
Cs2CO3 (97,7 мг, 0,3 ммоль) добавляют к раствору 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (30,1 мг, 0,1 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (42,6 мг, 0,3 ммоль) в NMP (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (114) (13,2 мг, 30%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,02, найдено 423,3 (М+1)+. Время удержания: 1,57 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 114, следующие соединения получают из 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
113 | 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фторфенол |
115 | 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 3-фтор-4-метоксифенол |
ПРИМЕР 21
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (40)
CS2CO3 (651,6 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (63,2 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метилфенола (252,3 мг, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (40) (36,3 мг, 43%). ИЭР-МС m/z рассчитано 422,09, найдено 423,9 (М+1)+. Время удержания: 1,64 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 40, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
37 | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
42 | 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 4-фтор-2-метоксифенол |
38 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 4-фторфенол |
33 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 2,4-дифторфенол |
36 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(о-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид | 2-метилфенол |
41 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид | фенол |
35 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид | 4-метилфенол |
39 | 2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 2-фтор-6-метилфенол |
138 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид | 3,3,3-трифторпропанол |
136 | 2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | Циклопентилметанол |
139 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид | 4,4,4-трифторбутанол |
151 | 2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 2-метил-3-пиридинол |
34 | 2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 2,6-дифторфенол |
137 | 2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | циклогексанол |
140 | 2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид | 2,2-диметилциклопропил)метанол |
ПРИМЕР 22
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (111)
Cs2CO3 (69,8 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (25 мг, 0,07 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (24,4 мкл, 0,2 ммоль) в NMP (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливают в воду:этилацетат (9:1). Смесь встряхивают, и твердое вещество отфильтровывают, промывают простым эфиром, затем растирают с этилацетатом и сушат с получением желаемого продукта. Маточные жидкости фильтруют и промывают этилацетатом с получением второй партии продукта. Оба твердых вещества объединяют и сушат в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (111) (15,4 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 472,08, найдено 473,3 (М+1)+. Время удержания: 1,62 минуты. lН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,32 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д.
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 111, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
88 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид | 4-фторфенол |
112 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
89 | 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид | 3-фтор-4-метоксифенол |
ПРИМЕР 23
Получение 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (22)
Cs2CO3 (651,4 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 4-циано-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (51,4 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (244 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (22) (26,8 мг, 35%). ИЭР-МС m/z рассчитано 379,10, найдено 380,17 (М+1)+. Время удержания: 1,30 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 22, следующие соединения получают из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(перфторэтил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
21 | 4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фторфенол |
23 | 4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
ПРИМЕР 24
Получение 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамида (101)
Cs2CO3 (146,6 мг, 0,45 ммоль) добавляют к раствору 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (37,5 мг, 0,15 ммоль) и 4-трифторметоксифенола (80,1 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамида (101) (1,9 мг, 3%). ИЭР-МС m/z рассчитано 408,07, найдено 409,3 (М+1)+. Время удержания: 1,68 минуты (прогон 3 минуты).
Далее с применением методики, описанной выше для соединения 101, следующие соединения получают из 2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соед. № | Продукт | Спирт |
100 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид | 4-пропоксифенол |
108 | 2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-(циклопропилметокси) фенол |
98 | 2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-(4-этоксифенол) |
103 | 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-хлор-4-метоксифенол |
107 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид | 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенол |
96 | 2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-(4-циклопропилфенол |
97 | 2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-(4-трет-бутоксифенол |
104 | 5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-метоксифенол |
94 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид | 2,3,5-триметилфенол |
95 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид | фенол |
105 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид | 2,4,5-триметилфенол |
99 | 5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-изопропилфенол |
102 | 5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-(2-метоксиэтил)фенол |
160 | 5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид | 4-(4,4,4-трифторбутокси)фенол |
ПРИМЕР 25
Получение 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид (109)
Cs2CO3 (244,4 мг, 0,75 ммоль) добавляют к раствору 4-хлор-2,5-дифтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (71,2 мг, 0,25 ммоль) и 2-хлор-4-фторфенола (109,9 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (109) (22,8 мг, 27%). ИЭР-МС m/z рассчитано 410,00, найдено 411,2 (М+1)+. Время удержания: 1,76 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 26
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамида (106)
К раствору 6-метоксипиридин-3-амина (20,5 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляют 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоилхлорид (50 мг, 0,15 ммоль), затем диизопропилэтиламин (26,2 мкл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 часов и затем растворитель выпаривают.
Неочищенный продукт образования амида растворяют в HBr (в AcOH) (250 мкл 33% масс./об., 1,02 ммоль) и нагревают при 80°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3x). Органические слои разделяют и выпаривают досуха. Очистка ВЭЖХ (1-99% ACN в воде с HCl в качестве модификатора) дает 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1H-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид (106) (29,97 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z рассчитано 406,09, найдено 407,10 (М+1)+. Время удержания: 1,52 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 27
Получение 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (141)
Раствор 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензойной кислоты (169,7 мг, 0,5 ммоль), ГАТУ (190 мг, 0,5 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амина (62,1 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (278,8 мкл, 2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента этилацетат в гексане (0-40%) с получением 4-(трет-бутил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (137 мг, 60%). ИЭР-МС m/z рассчитано 445,16, найдено 446,3 (М+1)+. Время удержания: 1,87 минуты (прогон 3 минуты).
К 4-(трет-бутил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамиду (137 мг, 0,3 ммоль) в ацетонитриле (4,9 мл) добавляют TМСI (93,3 мкл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (10-99% ACN в воде с HCl в качестве модификатора) с получением 4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (141) (14,4 мг, 13%). ИЭР-МС m/z рассчитано 431,15, найдено 432,3 (М+1)+. Время удержания: 1,78 минуты (прогон 3 минуты).
Следующие продукты получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 141.
Соед. № | Продукт |
6 | 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид |
4 | 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5- (трифторметил)бензамид |
43 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6- (трифторметил)бензамид |
142 | 4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
1 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид |
145 | N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид |
3 | 2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид |
ПРИМЕР 28
Получение 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (148)
Раствор 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензойной кислоты (67,9 мг, 0,2 ммоль), ГАТУ (66 мг, 0,2 ммоль), 5-амино-1-метилпиридил-2-она (24,8 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтруют и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента ацетонитрил в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамида (148) (1,2 мг, 1%). ИЭР-МС m/z рассчитано 445,16, найдено 446,3 (М+1)+. Время удержания: 1,85 минуты (прогон 3 минуты).
4-трет-Бутил-N-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)-2-[[6-(трифторметил)-3-пиридил]окси]бензамид (149) получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 148.
ПРИМЕР 29
Получение 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (85)
К 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамиду (78,5 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрид натрия (4,8 мг, 0,20 ммоль) и 2-бромэтанол (14,17 мкл, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь повторно добавляют гидрид натрия (4,8 мг, 0,20 ммоль) и 2-бромэтанол (14,17 0,20 ммоль) и перемешивают в течение еще 8 часов, затем добавляют еще 2 эквивалента гидрида натрия и 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение ночи. Добавляют 29 мг NaH и 86 мкл 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 2,5 часов. Добавляют еще 29 мг NaH и 86 мкл 2-бромэтанола и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь гасят метанолом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в ДМФ, фильтруют и очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 10-99% ацетонитрил в воде, содержащего HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (85) (43,6 мг, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,38-7,22 (м, 4H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1H), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 436,1 , найдено 437,3 (М+1)+. Время удержания: 1,72 минуты (прогон 3 минуты).
ПРИМЕР 30
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (154)
Раствор 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (40 мг, 0,11 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенола (12,4 мкл, 0,11 ммоль) и карбоната калия (45 мг, 0,33 ммоль) объединяют в ДМФ (0,5 мл) и нагревают при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют ДМСО (0,5 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента 25-99% ацетонитрил:вода и 5 мМ HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамида (154) (17,2 мг, 32%). lН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,38 (шир.с, 1H), 10,91 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H) м.д. ИЭР-МС m/z рассчитано 490,08, найдено 491,3 (М+1)+. Время удержания: 1,60 минуты (прогон 3 минуты).
Следующие продукты получают с применением последовательности реакций, описанной выше для соединения 154.
Соед. № | Продукт | Спирт |
156 | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид | Фенол |
155 | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид | 4-фторфенол |
153 | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
152 | 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид | 2,4-дифторфенол |
Аналитические данные для соединений в соответствии с данным изобретением представлены ниже в таблице 2. Масс спектр (например, данные M+1 в таблице 2), конечная чистота и время удержания определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки Kinetix C18 (50 × 2,1 мм, частицы 1,7 мкм) от Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)) и двойного прогона градиента от 1-99% подвижной фазы B в течение 3 минут. Подвижная фаза A = H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B = CH3CN (0,05% CF3CO2H). Скорость потока = 2 мл/мин, объем впрыска = 3 мкл и температура колонки = 50°C.
Таблица 2 Аналитические данные |
|||
Соед. №. | ВУ ВЭЖХ в мин | МС (М+1) | 1H-ЯМР (400 МГц) |
1 | 1,48 | 325,3 | (ДМСО-d6) δ 11,23 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,25 (ддд, J=9,4, 8,6, 5,3 Гц, 4Н), 7,12 (т, 2Н), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д. |
2 | 1,72 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,40 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (тдд, J=6,9, 5,9, 3,4 Гц, 5Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д. |
3 | 1,47 | 325,3 | (ДМСО-d6) δ 10,09 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,08 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д. |
4 | 1,7 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,54 (м, 0Н), 10,24 (с, 1Н), 7,95 (дд, J=19,3, 2,5 Гц, 2Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (м, 4Н), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д. |
5 | 1,72 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (ддд, J=8,2, 6,6, 4,6 Гц, 3Н), 7,21 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д. |
6 | 1,69 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,43 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (дт, J=12,2, 3,0 Гц, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 6,37 (д, J=9,7 Гц, 1Н) м.д. |
7 | 1,55 | 411,17 | |
8 | 1,52 | 449,26 | |
9 | 1,69 | 375,1 | (ДМСО-d6) δ 11,26 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=7,1, 6,1 Гц, 3Н), 6,75 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д. |
10 | 1,79 | 407,1 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) м.д. |
11 | 1,76 | 389,1 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (м, 3Н), 7,16 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н) м.д. |
12 | 1,8 | 389,1 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н) м.д. |
13 | 1,48 | 377,1 | |
14 | 1,55 | 393,1 | |
15 | 1,48 | 359,2 | (ДМСО-d6) δ 11,25 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,65 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 6,91 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
16 | 1,53 | 389,2 | |
17 | 1,53 | 373,2 | |
18 | 1,43 | 393,0 | |
19 | 1,43 | 377,1 | |
20 | 1,57 | 373,2 | (ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,83 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16 (с, 3Н) м.д. |
21 | 1,26 | 350,1 | |
22 | 1,3 | 380,2 | |
23 | 1,4 | 364,1 | |
24 | 1,52 | 411,2 | |
25 | 1,28 | 400,3 | |
26 | 1,47 | 411,2 | (ДМСО-d6) δ 11,30 (с, 1Н), 10,71 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (м, 4Н), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=21,3 Гц, 1Н), 6,46 (м, 1Н) м.д. |
27 | 1,62 | 389,3 | |
28 | 1,58 | 389,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, J=12,7, 9,2, 4,5 Гц, 3Н), 7,20 (тд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (дд, J=12,2, 5,3 Гц, 2Н), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н) м.д. |
29 | 1,57 | 427,2 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,40- 7,30 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
30 | 1,56 | 423,2 | |
31 | 1,6 | 407,2 | (ДМСО-d6) δ 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,95 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н) м.д. |
32 | 1,5 | 375,2 | (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,41 (т, 1Н) м.д. |
33 | 1,59 | 427,1 | |
34 | 1,51 | 427,2 | |
35 | 1,64 | 405,2 | |
36 | 1,62 | 405,2 | |
37 | 1,61 | 443,1 | |
38 | 1,56 | 409,1 | |
39 | 1,6 | 423,1 | |
40 | 1,64 | 423,1 | |
41 | 1,54 | 391,1 | |
42 | 1,62 | 439,1 | |
43 | 1,51 | 393,3 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,69- 7,56 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 3Н), 7,22-7,14 (м, 3Н), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
44 | 1,83 | 419,3 | (ДМСО-d6) δ 11,43 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,07-6,95 (т, 2Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,45 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 4,03 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3Н) м.д. |
45 | 1,73 | 405,4 | (ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,24-7,10 (м, 2Н), 7,08-6,96 (т, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,48 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н) м.д. |
46 | 1,81 | 419,3 | (ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31- 7,24 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (тд, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,89- 6,74 (м, 2Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,02 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,12 (т, |
J=6,9 Гц, 3Н) м.д. | |||
47 | 1,84 | 419,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н) м.д. |
48 | 1,73 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,97 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,00 (м, 2Н), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д. |
49 | 1,8 | 439,2 | |
50 | 1,89 | 423,3 | |
51 | 1,79 | 427,1 | |
52 | 1,74 | 423,3 | |
53 | 1,94 | 433,4 | |
54 | 1,73 | 423,3 | |
55 | 1,74 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,50 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 2Н), 7,10 (дд, J=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,95- 6,83 (м, 3Н), 6,48 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д. |
56 | 1,8 | 407,4 | |
57 | 1,58 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,84-6,72 (м, 3Н), 6,17 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н) м.д. |
58 | 1,81 | 409,3 | |
59 | 1,72 | 423,3 | |
60 | 2,04 | 441,3 | (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,29-7,09 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (д, J= 8,7 Гц, 1Н), 2,13 (с, 3Н) м.д. |
61 | 1,85 | 421,3 | (ДМСО-d6) δ 11,45 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,97 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=9,4, 2,9 Гц,1Н), 7,22- 7,08 (м, 2Н), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н) м.д. |
62 | 1,91 | 433,4 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 7,95 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м, 3Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,90 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 1,62-1,38 (м, 2Н), 0,67 (т, J=7,4 Гц, 3Н) м.д. |
63 | 1,81 | 419,3 | (ДМСО-d6) δ 11,38 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н) м.д. |
64 | 1,87 | 433,4 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,12 (м, 4Н), 7,12-6,93 (м, 1Н), 6,86-6,73 (м, 2Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,69-4,41 (м, 1Н), 1,07 (д, J=6,0 Гц, 6Н) м.д. |
65 | 1,74 | 409,3 | (ДМСО-d6) δ 11,30 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), |
8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,24 (м, 3Н), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. | |||
66 | 1,64 | 393,1 | |
67 | 1,46 | 359,2 | |
68 | 1,57 | 373,1 | |
69 | 1,46 | 377,1 | |
70 | 1,52 | 389,1 | |
71 | 1,46 | 389,2 | |
72 | 1,93 | 459,3 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,21 (м, 3Н), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
73 | 1,83 | 441,5 | (ДМСО-d6) δ 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,49-6,99 (т, 7Н), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
74 | 1,75 | 443,5 | (ДМСО-d6) δ 11,55 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,83-7,67 (м, 3Н), 7,61-7,45 (м, 3Н), 7,33 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,11-5,98 (м, 2Н) м.д. |
75 | 1,83 | 459,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
76 | 1,76 | 441,5 | (ДМСО-d6) δ 11,56 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), |
8,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,47-6,97 (м, 6Н), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. | |||
77 | 1,78 | 427,3 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,39-7,26 (м, 3Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
78 | 1,73 | 409,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,36 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.д. |
79 | 1,8 | 459,5 | |
80 | 1,74 | 459,3 | |
81 | 1,65 | 423,3 | |
82 | 1,71 | 441,3 | |
83 | 1,68 | 441,3 | |
84 | 1,67 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,34 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,09 (дд, J=12,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,80 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д. |
85 | 1,72 | 437,3 | (ДМСО-d6) δ 10,63 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H) м.д. |
86 | 1,89 | 421,2 | (ДМСО-d6) δ 11,66 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=8,8, |
2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 4Н), 7,20 (тд, J=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н) м.д. | |||
87 | 1,67 | 423,1 | |
88 | 1,59 | 443,5 | (ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (м, 3Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,37 (д, J=6,9 Гц, 1Н) м.д. |
89 | 1,58 | 473,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н) м.д. |
90 | 1,76 | 429,3 | |
91 | 1,98 | 417,4 | |
92 | 1,81 | 425,2 | |
93 | 1,99 | 417,4 | |
94 | 1,83 | 367,3 | |
95 | 1,5 | 325,5 | (ДМСО-d6) δ 11,24 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,43-7,32 (м, 3Н), 7,28 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,71 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
96 | 1,69 | 365,3 | |
97 | 1,66 | 397,3 | (ДМСО-d6) δ 11,23 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,50 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,28 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=9,1, 4,4 Гц, 1Н), 6,98-6,92 (м, 4Н), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 1,24 (с, 9Н) м.д. |
98 | 1,61 | 369,3 | |
99 | 1,74 | 367,3 | |
100 | 1,73 | 383,3 | |
101 | 1,68 | 409,3 | |
102 | 1,53 | 383,3 | |
103 | 1,61 | 389,5 | (ДМСО-d6) δ 11,26 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 2Н), 6,97 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,81-6,73 (м, 2Н), 6,43-6,36(т, 1Н), 3,77 (с, 3Н) м.д. |
104 | 1,54 | 355,5 | |
105 | 1,85 | 367,3 | |
106 | 1,52 | 407,1 | |
107 | 1,74 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,41-7,23 (т, 2Н), 7,13-7,00 (т, 4Н), 6,94 (дд, J=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,73 (кв, J=8,9 Гц, 2Н) м.д. |
108 | 1,78 | 395,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,49 (дд, J=8,4, 3,3 Гц, 1Н), 7,40-7,23 (т, 2Н), 7,04-6,97 (т, 2Н), 6,97-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,86 (т, 1Н), 6,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,28-1,07 (т, 1Н), 0,62-0,42 (т, 2Н), 0,39-0,20 (т, 2Н) м.д. |
109 | 1,76 | 411,2 | (ДМСО-d6) δ 11,39 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,88- 7,79 (т, 1Н), 7,61 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31-7,16 (т, 3Н), 6,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
110 | 1,52 | 457,3 | (ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1Н), |
7,03 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,45 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н) м.д. | |||
111 | 1,62 | 473,3 | (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н) м.д. |
112 | 1,66 | 457,5 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,15 (с, 3Н) м.д. |
113 | 1,53 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34-7,24 (т, 3Н), 7,22-7,15 (т, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н) м.д. |
114 | 1,57 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,89-6,82 (т, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н) м.д. |
115 | 1,52 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,30-7,12 (м, 3Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,40 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н) м.д. |
116 | 1,85 | 369,1 | (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=15,4, 7,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,75 (тд, J=13,4, |
6,6 Гц, 1Н), 1,62 (кв, J=6,5 Гц, 2Н), 0,90 (т, J=8,0 Гц, 6Н) м.д. | |||
117 | 1,58 | 355,2 | |
118 | 1,77 | 393,3 | |
119 | 1,62 | 367,2 | |
120 | 1,72 | 381,2 | |
121 | 1,33 | 383,2 | |
122 | 1,55 | 353,2 | |
123 | 1,57 | 409,2 | |
124 | 1,72 | 381,2 | |
125 | 1,6 | 379,2 | |
126 | 1,5 | 389,2 | |
127 | 1,72 | 393,2 | |
128 | 1,85 | 381,1 | (ДМСО-d6) δ 11,36 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=14,6, 7,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,44 (т, 8Н) м.д. |
129 | 1,47 | 375,2 | |
130 | 1,64 | 381,3 | |
131 | 1,52 | 355,3 | |
132 | 1,56 | 395,2 | |
133 | 1,5 | 409,3 | |
134 | 1,64 | 381,3 | |
135 | 1,54 | 379,3 | |
136 | 1,71 | 397,2 | |
137 | 1,68 | 397,2 | |
138 | 1,58 | 411,1 | |
139 | 1,56 | 425,1 | |
140 | 1,7 | 397,2 | |
141 | 1,78 | 432,3 | |
142 | 1,78 | 432,5 | (ДМСО-d6) δ 10,12 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,66 (д, J= 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (м, |
3Н), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,30 (с, 9H) м.д. | |||
143 | 1,58 | 410,3 | (ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,7 Гц,1Н), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
144 | 1,67 | 444,3 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,0 Гц, 1Н),6,67 (с, 1Н), 6,33 (д, J=7,4 Гц, 1Н) м.д. |
145 | 1,64 | 444,3 | |
146 | 0,98 | 390,2 | |
147 | 0,97 | 390,2 | |
148 | 1,87 | 446,1 | (ДМСО-d6) δ 10,49 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=7,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н) м.д. |
149 | 1,85 | 446,3 | (ДМСО-d6) δ 10,15 (с, 1Н), 8,45 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,32 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н) м.д. |
150 | 0,95 | 390,3 | |
151 | 0,98 | 406,2 | |
152 | 1,57 | 479,3 | (ДМСО-d6) δ 11,37 (шир.с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,41 (тд, J=9,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,24-7,15 (т, 1Н), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
153 | 1,64 | 475,3 | (ДМСО-d6) δ 11,36 (шир.с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,21-7,11 (т, 2Н), 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16(с, 3Н) м.д. |
154 | 1,6 | 491,3 | (ДМСО-d6) δ 11,38 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,88 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д. |
155 | 1,58 | 461,3 | (ДМСО-d6) δ 11,34 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 3Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
156 | 1,55 | 443,1 | (ДМСО-d6) δ 11,34 (шир.с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,99 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (т, 3Н), 7,35- 7,26 (т, 2Н), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д. |
157 | 1,32 | 423,2 | (ДМСО-d6) δ 11,44 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (т, 2Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 7,12-7,07 (т, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н) м.д. |
158 | 1,7 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,33 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,7 Гц, |
1Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 7,17 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,86 (т, 3Н), 6,42 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н) м.д. | |||
159 | 1,83 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,33- 7,23 (т, 2Н), 7,05-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,79 (т, 2Н), 6,61 (дд, J=7,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н) м.д. |
160 | 1,45 | 451,2 |
ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ СВОЙСТВ ИНГИБИРОВАНИЯ Nav У СОЕДИНЕНИЙ
Способ анализа оптического трансмембранного потенциала E-VIPR с электростимуляцией
Натриевые каналы являются потенциалозависимыми белками, которые могут быть активированы изменением потенциала мембраны под воздействием электрических полей. Инструмент и методы электростимуляции описаны в Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652, включенном сюда в качестве ссылки, и названы E-VIPR. Инструмент содержит манипулятор для титровального микропланшета, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя при одновременной записи эмиссий кумарина и оксонола, генератор сигналов, усилитель, управляемый током или напряжением и устройство для вставки электродов в лунку. Под управлением компьютера этот инструмент осуществляет запрограммированные пользователем протоколы электростимуляции клеток в лунках титровального микропланшета.
За 24 часа до анализа на E-VIPR, клетки HEK, экспрессирующие человеческий Nav1,8 засевают в покрытые полилизином 384-луночные планшеты в количестве 15000-20000 клеток на лунку. Клетки HEK выращивают в среде (точная композиция специфична для каждого типа клеток и подтипа NaV) с добавлением 10% ФБС (фетальной бычье сыворотки, подготовленной; GibcoBRL #16140-071) и 1% Pen-Strep (пенициллин-стрептомицин; GibcoBRL #15140-122). Клетки выращивают в колбах с крышкой с отверстием при 90% влажности и 5% CO2.
Реагенты и растворы:
100 мг/мл Pluronic F-127 (Sigma #P2443) в сухом ДМСО
Планшеты для соединения: 384-луночный круглодонный планшет, например, Corning 384-well Polypropylene Round Bottom #3656
Планшеты для клеток: 384-луночный планшет, обработанный культурой для выращивания клеток, например, Greiner #781091-1B
10 мкМ DiSBAC6(3) (Aurora #00-100-010) в сухом ДМСО
10 мкМ CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) в сухом ДМСО
200 мкМ ABSC1 в H2O
Буфер для промывки 1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный), 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция, 2 мМ (0,222 г/л), HEPES 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калия, 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия, 160 мМ (9,35 г/л).
Раствор гексилового красителя: буфер для промывки 1 + 0,5% β-циклодекстрина (получают перед применением, Sigma #C4767), 8 мкМ CC2-DMPE + 2,5 мкМ DiSBAC6(3). Для получения раствора добавляют объем 10% маточного раствора Pluronic F127, равный объемам CC2-DMPE + DiSBACe(3). Порядок получения включает сначала смешивание Pluronic и CC2-DMPE, затем добавление DiSBACe(3) при энергичном перемешивании, затем добавление промывки 1 + β-циклодекстрина.
Протокол анализа:
1) Предварительно окрашивают соединения (в чистом ДМСО) в планшетах для соединений. Контрольный носитель (чистый ДМСО), положительный контроль (20 мМ маточный раствор тетракаина в ДМСО, 125 мкМ конечная концентрация в анализе) и тестируемые соединения добавляют в каждую лунку в количестве 160x от желаемой конечной концентрации в чистом ДМСО. Конечный объем в планшете для соединений составляет 80 мкл (80-кратное промежуточное разведение от 1 мкл ДМСО пятна; 160-кратное конечное разведение после переноса в клеточный планшет). Конечная концентрация ДМСО для всех лунок в исследовании составляет 0,625%.
2) Получают раствор гексилового красителя.
3) Готовят клеточные планшеты. В день исследования среду отсасывают и клетки промывают три раза 100 мкл промывочным раствором 1, оставляя 25 мкл остаточного объема в каждой лунке.
4) Диспергируют 25 мкл на лунку гексилового красителя в клеточные планшеты. Инкубируют в течение 20-35 минут при комнатной температуре или в условиях окружающей среды.
5) Диспергируют 80 мкл на лунку промывки 1 в планшеты для соединений. Добавляют Acid Yellow-17 (1 мМ) и хлорид калия и изменяют от 4,5 до 20 мМ в зависимости от подтипа NaV и чувствительности анализа.
6) Промывают клеточные планшеты три раза 100 мкл на лунку промывкой 1, оставляя 25 мкл остаточного объема. Затем переносят 25 мкл на лунку из планшетов для соединений в клеточные планшеты. Инкубируют в течение 20-35 минут при комнатной температуре/в условиях окружающей среды.
7) Считывают планшет на E-VIPR. Используют управляемый током усилитель для доставки стимулирующих импульсов в течение 10 секунд и сканируют со скоростью 200 Гц. Запись перед стимулированием проводят в течение 0,5 секунд и получают исходную линию интенсивности без стимулирования. После стимулирующих импульсов проводят запись в течение 0,5 секунд пост-стимулирования для проверки расслабленности в состоянии отдыха.
Анализ данных
Данные анализируют и записывают как нормализованные отношения интенсивности эмиссии, измеренные при 460 нм и 580 нм каналах. Ответ как функцию от времени записывают в виде отношений, полученных с применением следующей формулы:
Затем данные сокращают расчетом исходного (Ri) и конечного (Rf) отношений.
Эти данные представляют собой значения среднего отношения во время части или всего периода перед стимуляцией и во время контрольных точек во время периода стимуляции. Ответ на импульс R = Rf/Ri затем рассчитывают и записывают как функцию от времени.
Контрольные ответы получают проведением анализов в присутствии соединения и желаемыми свойствами (положительный контроль), такого как тетракаин, и в отсутствие фармакологических агентов (отрицательный контроль). Реакции на отрицательный (N) и положительный (P) контроль рассчитывают как описано выше. Активность соединения А определяют как:
АНАЛИЗ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ Nav И ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТИРУЕМЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
Электрофизиологию пэтч-кламп применяют для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевого канала в нейронах спинномозгового ганглия. Нейроны крыс выделяют из спинномозговых ганглионов и выдерживают в культуре в течение от 2 до 10 дней в присутствии NGF (50 нг/мл) (культуральная среда, состоящая из Neurobasa1A с добавлением B27, глутамина и антибиотиков). Нейроны с малым диаметром (ноцицепторы, 8-12 мкм в диаметре) визуально идентифицируют и зондируют стеклянным электродами с тонким концом, соединенными с усилителем (Axon Instruments). Режим The "фиксации потенциала" применяют для оценки IC50 соединений, содержащихся в клетках при - 60 мВ. Кроме того, режим "фиксации тока" применяют для тестирования эффективности соединений в блокировании генерации потенциала действия в ответ на импульсы тока. Результаты этих экспериментов участвуют в определении профиля эффективности соединений.
Типовые соединения в таблице 1 активны против NaV1,8 натриевых каналов, что подтверждают измерения, описанные выше, которые представлены в таблице 3 ниже.
Таблица 3 IC50 активность к NaV1,8 |
|
Соед. № | NaV1,8 IC50 (мкМ) |
1 | 1,09 |
2 | 0,054 |
3 | 13,5 |
4 | 0,35 |
5 | 0,039 |
6 | 0,245 |
7 | 0,05 |
8 | 0,33 |
9 | 0,093 |
10 | 0,014 |
11 | 0,056 |
12 | 0,106 |
13 | 0,106 |
14 | 0,065 |
15 | 0,076 |
16 | 0,014 |
17 | 1,8 |
18 | 12 |
19 | 6 |
20 | 0,03 |
21 | 0,843 |
22 | 0,1 |
23 | 1,5 |
24 | 0,058 |
25 | 1,1 |
26 | 9,65 |
27 | 0,34 |
28 | 0,044 |
29 | 0,028 |
30 | 0,011 |
31 | 0,017 |
32 | 0,205 |
33 | 0,095 |
34 | 12 |
35 | 0,47 |
36 | 0,101 |
37 | 0,051 |
38 | 0,069 |
39 | 0,69 |
40 | 0,04 |
41 | 0,26 |
42 | 0,068 |
43 | 0,38 |
44 | 0,02 |
45 | 0,064 |
46 | 0,064 |
47 | 0,135 |
48 | 2,7 |
49 | 0,024 |
50 | 0,019 |
51 | 0,087 |
52 | 0,094 |
53 | 0,047 |
54 | 0,03 |
55 | 0,07 |
56 | 0,069 |
57 | 6,9 |
58 | 0,054 |
59 | 0,032 |
60 | 0,126 |
61 | 0,113 |
62 | 0,034 |
63 | 0,018 |
64 | 0,108 |
65 | 0,107 |
66 | 0,037 |
67 | 0,069 |
68 | 0,03 |
69 | 0,112 |
70 | 0,013 |
71 | 0,092 |
72 | 0,013 |
73 | 0,035 |
74 | 5,175 |
75 | 0,051 |
76 | 0,054 |
77 | 0,029 |
78 | 0,031 |
79 | 0,011 |
80 | 0,105 |
81 | 0,026 |
82 | 0,036 |
83 | 0,046 |
84 | 0,046 |
85 | 2,8 |
86 | 3,55 |
87 | 0,027 |
88 | 0,012 |
89 | 0,016 |
90 | 0,026 |
91 | 0,42 |
92 | 0,135 |
93 | 1,45 |
94 | 1,4 |
95 | 3,45 |
96 | 0,4 |
97 | 0,745 |
98 | 0,3 |
99 | 5,15 |
100 | 0,155 |
101 | 0,12 |
102 | 17,1 |
103 | 0,33 |
104 | 1,15 |
105 | 3,55 |
106 | 0,099 |
107 | 0,39 |
108 | 0,285 |
109 | 0,019 |
110 | 0,89 |
111 | 0,003 |
112 | 0,016 |
113 | 0,006 |
114 | 0,001 |
115 | 0,007 |
116 | 0,488 |
117 | 1,145 |
118 | 0,765 |
119 | 14 |
120 | 0,15 |
121 | 19 |
122 | 4,2 |
123 | 0,355 |
124 | 0,485 |
125 | 17,5 |
126 | 1,4 |
127 | 1,3 |
128 | 0,56 |
129 | 0,94 |
130 | 5,1 |
131 | 1,5 |
132 | 0,33 |
133 | 5,8 |
134 | 21 |
135 | 1,65 |
136 | 2,6 |
137 | 12,65 |
138 | 1,45 |
139 | 3,05 |
140 | 15 |
141 | 0,078 |
142 | 0,653 |
143 | 3,35 |
144 | 0,615 |
145 | 5 |
146 | 4,6 |
147 | 3,8 |
148 | 0,45 |
149 | 1,65 |
150 | 6,6 |
151 | 8,4 |
152 | 0,044 |
153 | 0,01 |
154 | 0,005 |
155 | 0,011 |
156 | 0,052 |
157 | 0,058 |
158 | 0,002 |
159 | 2,6 |
160 | 1,39 |
Анализы IonWorks. Этот анализ проводят для определения активности соединений в соответствии с данным изобретением против не Nav1,8 каналов. Натриевые токи записывают с помощью автоматизированной системы фиксации потенциала IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Nav собирают из культуры ткани и помещают в суспензию в количестве 0,5-4 миллиона клеток на мл Промывки 1. Инструмент IonWorks измеряет изменения в натриевых токах в ответ на примененную фиксацию напряжения так же, как в традиционном анализе фиксации потенциала, за исключением 384-луночного формата. С помощью IonWorks отношение доза-реакция определяют в режиме фиксации потенциала с применением деполяризации клетки от экспериментального конкретного исходного потенциала до тестируемого потенциала около 0 мВ до и после добавления тестируемого соединения. Влияние соединения на токи измеряют при тестируемом потенциале.
Анализ микросомальной стабильности. Соединения инкубируют при 37°C и встряхивают в течение 30 минут в фосфатном буферированном растворе с простым эфиром с микросомами печени крысы или человека и софактором NADPH. Нулевой контроль получают так же, за исключением NADPH. Конечные концентрации инкубирования составляют 1 мкМ субстрата (0,2% ДМСО), 0,5 мг/мл микросом печени, 2 мМ NADPH и 0,1 M фосфата. Реакции гасят и белки осаждают добавлением 2 объемных эквивалентов ледяного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. После центрифугирования аликвоты из погашенных инкубаций далее разводят 4 объемными эквивалентами 50% водного раствора метанола и затем подвергают анализу ЖХ/МС/МС. Значения микросомальной стабильности рассчитывают как процент субстрата, оставшегося через 30 минут после нулевого контроля времени.
Микросомальную стабильность микросом печени крысы и человека определяют для отобранных соединений в соответствии с данным изобретением с применением указанного выше исследования. В таблице 4 представлены данные стабильности микросом печени человека ("МПЧ") и микросом печени крысы ("МПК") в процентах соединения, оставшегося через 30 минут после нулевого контроля времени.
Таблица 4 Данные стабильности МПЧ и МПК |
||
Соед. № | МПЧ (% оставшегося за 30 минут) | МПК (% оставшегося за 30 минут) |
2 | 100 | 104 |
7 | 97 | 99 |
8 | 90 | 86 |
10 | 93 | 82 |
20 | 104 | 88 |
28 | 79 | 70 |
29 | 107 | 107 |
30 | 76 | 78 |
31 | 92 | 91 |
33 | 100 | 110 |
37 | 100 | 97 |
44 | 93 | 84 |
66 | 100 | 106 |
68 | 98 | 72 |
72 | 100 | 95,5 |
75 | 90 | 95 |
76 | 97 | 93 |
79 | 103 | 100 |
82 | 101 | 98 |
88 | 100 | 102 |
90 | 101 | 104 |
101 | 97 | 89 |
109 | 103 | 100 |
111 | 91 | 90 |
113 | 105 | 102 |
114 | 91 | 82 |
115 | 102 | 95 |
120 | 87 | 79 |
123 | 103 | 98 |
142 | 38 | 50 |
152 | 103 | 100 |
157 | 101,5 | 102 |
Многие модификации и вариации описанных здесь вариантов могут быть сделаны не выходя за объем, это очевидно специалисту в данной области техники. Конкретные описанные варианты предложены только в качестве примера.
Claims (128)
1. Соединение формулы I или I'
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R1 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R2 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R4 является Н, галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
при условии, что соединение формулы I или I’ не представляет собой:
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является трет-бутилом, CF3 или CF2CF3.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G является
где
R5 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R5’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R6’ является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является Н, галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-; и
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O-, и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой:
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой:
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где G представляет собой -X-RX и -X-RX представляет собой:
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 является Н.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу I-F или I'-F
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена.
12. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является трет-бутилом, CF3 или CF2CF3.
13. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой:
14. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.
15. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 является Н.
16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу I-G или I'-G:
или их фармацевтически приемлемая соль,
где, независимо для каждого случая:
R2 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R3 является галогеном, CN или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
R5 является галогеном, CN или -X-Rx;
R7 является галогеном, CN или -X-Rx;
X является связью или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
Rx отсутствует, является H или C3-C8 циклоалифатической группой, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанной C3-C8 циклоалифатической группы могут быть заменены на -O- и указанная C3-C8 циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкила;
R8 является галогеном или C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена и где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-;
p является целым числом от 0 до 3 включительно; и
R9 является Н или C1-C6 алкилом, где вплоть до двух несоседних CH2 единиц указанного C1-C6 алкила могут быть заменены на -O-.
17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является F, Cl, CN, CF3 или OCF3.
18. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является C1-C6 алкилом, где указанный C1-C6 алкил замещен 0-6 атомами галогена.
19. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является трет-бутилом, CF3 или CF2CF3.
20. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой:
21. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.
22. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 является Н.
23. Соединение, которое выбирают из следующей группы:
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид;
2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид;
2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамид;
5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид;
2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид;
2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид;
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид; и
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение, которое выбирают из следующей группы:
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид;
4-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-циано-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-циано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-циано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-цианофенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2,6-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(п-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)бензамид;
2-(4-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-этоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-метокси-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлор-2-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(5-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-5-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-метокси-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-изопропоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-хлорфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(2-(дифторметокси)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
2-(2,3-дифтор-4-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-феноксибензамид;
2-(4-циклопропилфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-этоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-2-(4-изопропилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-пропоксифенокси)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамид;
5-фтор-2-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-2-(4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси)бензамид;
2-(4-(циклопропилметокси)фенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид;
4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(изопентилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((1-метилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)-4-(трифторметил)бензамид;
2-циклобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2,2-дифторциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид;
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-изобутокси-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамид;
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-((1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-(циклопентилметокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(циклогексилокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-((2,2-диметилциклопропил)метокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
4-хлор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
2-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензамид;
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид;
2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-фенокси-4,6-бис(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-(гидроксиметил)фенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид; и
5-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамид.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующей группы:
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид;
2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид;
4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид;
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид; и
4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1, представляющее собой:
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид.
27. Соединение по п.1, представляющее собой:
28. Соединение по п.1, представляющее собой:
29. Соединение по п.1, представляющее собой:
30. Соединение по п.1, представляющее собой:
31. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать натриевые каналы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-30 и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
32. Способ ингибирования потенциалозависимого натриевого канала у пациента, включающий введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31.
33. Способ по п.32, где потенциалозависимым натриевым каналом является NaV1,8.
34. Способ лечения или снижения тяжести у пациента хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, мышечно-скелетной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раке, идиопатической боли, послеоперационной боли, висцеральной боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания мочи или сердечной аритмии, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31.
35. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести боли кишечника у пациента, где боль кишечника включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
36. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести невропатической боли у пациента, невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную связанную с ВИЧ сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомные боли, болезненные невромы; травматическую неврому; неврому Мортона; ущемление нерва, стеноз позвоночного канала, синдром запястного канала, радикулит, воспаление седалищного нерва; авульсию нерва, авульсию плечевого сплетения; рефлекторную симпатическую дистрофию, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную химиотерапией рака, невралгию, вызванную антиретровирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную невропатию или тригеминальную вегетативную цефалгию.
37. Способ по п.36, где невропатическая боль включает идиопатическую невропатию малых волокон.
38. Способ по п.36, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию.
39. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести мышечно-скелетной боли у пациента, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль от ожогов или зубную боль.
40. Способ по п.39, где мышечно-скелетная боль включает боль при остеоартрите.
41. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести воспалительной боли у пациента, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
42. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести идиопатической боли у пациента, где идиопатическая боль включает фибромиалгию.
43. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести острой боли у пациента.
44. Способ по п.43, где острая боль включает острую постоперационную боль.
45. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести послеоперационной боли у пациента.
46. Способ по п.34, где способ предназначен для лечения или снижения тяжести висцеральной боли у пациента.
47. Способ лечения или снижения тяжести заболевания, расстройства или состояния, связанного с натриевыми каналами, у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п.1-30 или фармацевтической композиции по п.31.
48. Способ по любому из пп.33-47, в котором пациента лечат одним или более терапевтическими агентами, вводимыми одновременно с, до или после лечения эффективным количеством соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361759059P | 2013-01-31 | 2013-01-31 | |
US61/759,059 | 2013-01-31 | ||
PCT/US2014/013652 WO2014120808A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-01-29 | Pyridone amides as modulators of sodium channels |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018126184A Division RU2808424C2 (ru) | 2013-01-31 | 2014-01-29 | Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015136795A RU2015136795A (ru) | 2017-03-10 |
RU2662223C2 true RU2662223C2 (ru) | 2018-07-25 |
Family
ID=50073531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015136795A RU2662223C2 (ru) | 2013-01-31 | 2014-01-29 | Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9051270B2 (ru) |
EP (3) | EP3239134B1 (ru) |
JP (4) | JP6389194B2 (ru) |
KR (2) | KR102295748B1 (ru) |
CN (2) | CN105026373B (ru) |
AP (1) | AP2015008633A0 (ru) |
AR (1) | AR094667A1 (ru) |
AU (3) | AU2014212509B2 (ru) |
BR (1) | BR112015018289A2 (ru) |
CA (1) | CA2898866C (ru) |
CL (1) | CL2015002147A1 (ru) |
CY (1) | CY1119163T1 (ru) |
DK (2) | DK2953931T3 (ru) |
ES (2) | ES2857687T3 (ru) |
GE (2) | GEP20217286B (ru) |
HK (2) | HK1217693A1 (ru) |
HR (2) | HRP20170787T1 (ru) |
HU (2) | HUE053448T2 (ru) |
IL (1) | IL240195B (ru) |
LT (2) | LT2953931T (ru) |
MX (2) | MX2015009602A (ru) |
NZ (2) | NZ710270A (ru) |
PE (2) | PE20151781A1 (ru) |
PH (1) | PH12015501661A1 (ru) |
PL (2) | PL2953931T3 (ru) |
PT (2) | PT3239134T (ru) |
RS (2) | RS56015B1 (ru) |
RU (1) | RU2662223C2 (ru) |
SG (2) | SG11201505953TA (ru) |
SI (2) | SI2953931T1 (ru) |
TW (2) | TWI714967B (ru) |
UA (1) | UA120589C2 (ru) |
UY (1) | UY35288A (ru) |
WO (1) | WO2014120808A1 (ru) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2853439A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
US9481677B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-11-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
SG11201408284VA (en) | 2012-05-22 | 2015-02-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain |
WO2014008458A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
ES2620379T3 (es) | 2013-01-31 | 2017-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Quinolina y quinoxalina amidas como moduladores de canales de sodio |
UY35288A (es) | 2013-01-31 | 2014-08-29 | Vertex Pharma | Piridonamidas como moduladores de canales de sodio |
US9550775B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Substituted triazolopyridines and methods of use thereof |
BR112015023397A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Genentech Inc | benzoxazois substituídos e métodos de uso dos mesmos |
CA2918365C (en) | 2013-07-19 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamides as modulators of sodium channels |
MX2016006936A (es) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Genentech Inc | Benzamidas sustituidas y metodos para usarlas. |
SG11201604477SA (en) | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
CN106715418A (zh) | 2014-07-07 | 2017-05-24 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其使用方法 |
BR112017024853A2 (pt) | 2015-05-22 | 2018-08-07 | Genentech Inc | composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto |
JP2018526371A (ja) | 2015-08-27 | 2018-09-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療化合物及びその使用方法 |
SG10202007787RA (en) | 2015-09-28 | 2020-09-29 | Genentech Inc | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
EP3380466A1 (en) | 2015-11-25 | 2018-10-03 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides useful as sodium channel blockers |
AU2017220611A1 (en) | 2016-02-15 | 2018-08-30 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | TAF1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2017147147A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | PixarBio Corporation | Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same |
JP2019513714A (ja) | 2016-03-30 | 2019-05-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 置換ベンズアミド及びその使用方法 |
AU2017347549A1 (en) | 2016-10-17 | 2019-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
CN110546148A (zh) | 2017-03-24 | 2019-12-06 | 基因泰克公司 | 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物 |
WO2018213426A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
JOP20200001A1 (ar) | 2017-07-11 | 2022-10-30 | Vertex Pharma | كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم |
EP3752152A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A method of treating pain |
TW202000651A (zh) | 2018-02-26 | 2020-01-01 | 美商建南德克公司 | 治療性組成物及其使用方法 |
US10947251B2 (en) | 2018-03-30 | 2021-03-16 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
BR112021008524A8 (pt) | 2018-11-02 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | 2-amino-n-heteroaril-nicotinamidas como inibidores de nav 1.8 |
WO2020140959A1 (zh) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US20220110923A1 (en) | 2019-01-10 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Esters and carbamates as modulators of sodium channels |
WO2020146682A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
TW202043200A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 2-側氧基-1,2-二氫吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
KR20210131357A (ko) * | 2019-02-20 | 2021-11-02 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 프로드러그 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약에서의 이의 응용 |
WO2020176763A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor |
WO2020219867A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain |
WO2021018165A1 (zh) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN112390745B (zh) * | 2019-08-19 | 2022-10-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2021032074A1 (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN118146148A (zh) * | 2019-09-12 | 2024-06-07 | 上海济煜医药科技有限公司 | 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途 |
TW202128675A (zh) | 2019-12-06 | 2021-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃 |
CN113045487A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 明慧医药(上海)有限公司 | 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用 |
CN114437062B (zh) * | 2020-04-30 | 2024-05-17 | 成都海博为药业有限公司 | 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 |
JP7323723B2 (ja) | 2020-06-17 | 2023-08-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Nav1.8阻害剤としての2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド |
CN113880771B (zh) * | 2020-07-03 | 2023-09-19 | 福建盛迪医药有限公司 | 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法 |
CN111808019B (zh) * | 2020-09-08 | 2020-11-27 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一种并环化合物及其应用 |
CN114031518B (zh) | 2020-12-08 | 2023-08-18 | 成都海博为药业有限公司 | 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途 |
MX2023013146A (es) | 2021-05-07 | 2023-11-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cicloalquil 3-oxopiperazin carboxamidas y cicloheteroalquil 3-oxopiperazin carboxamidas como inhibidores de nav1.8. |
KR20240031299A (ko) | 2021-06-04 | 2024-03-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법 |
CN117794919A (zh) | 2021-06-04 | 2024-03-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂 |
CA3221788A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels |
CA3221960A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
PE20241335A1 (es) | 2021-06-04 | 2024-07-03 | Vertex Pharma | N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
CA3221938A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels |
AR126669A1 (es) | 2021-08-02 | 2023-11-01 | Eurofarma Laboratorios S A | COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS |
AR126670A1 (es) | 2021-08-02 | 2023-11-01 | Eurofarma Laboratorios S A | COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS |
WO2023160509A1 (zh) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 脒类衍生化合物及其制备方法和用途 |
WO2023205465A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023205468A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
TW202404969A (zh) | 2022-04-22 | 2024-02-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療疼痛之雜芳基化合物 |
US20230382910A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023207949A1 (zh) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 并环类化合物及其应用 |
WO2023211990A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
WO2024123815A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005013914A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain |
WO2007120647A2 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
WO2010137351A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
RU2010118481A (ru) * | 2007-10-11 | 2011-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов |
RU2010118467A (ru) * | 2007-10-11 | 2011-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH598252A5 (ru) | 1974-01-04 | 1978-04-28 | Hoffmann La Roche | |
GB1447583A (en) * | 1974-02-04 | 1976-08-25 | Ici Ltd | Xanthene derivatives |
US4086350A (en) * | 1974-11-06 | 1978-04-25 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms |
GB1543964A (en) * | 1976-04-08 | 1979-04-11 | Ici Ltd | Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton |
US5281620A (en) * | 1986-12-23 | 1994-01-25 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Compounds having antitumor and antibacterial properties |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
JP3285391B2 (ja) * | 1992-09-01 | 2002-05-27 | 日本化学工業株式会社 | 2−フェノキシ安息香酸の製造法 |
US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
AU7712000A (en) | 1999-09-24 | 2001-04-24 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Methods for identifying an agent that corrects defective protein folding |
JP2003034671A (ja) * | 2001-05-17 | 2003-02-07 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法 |
OA12771A (en) * | 2002-02-14 | 2006-07-04 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase. |
EA009201B1 (ru) * | 2003-09-03 | 2007-12-28 | Пфайзер Инк. | Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2 |
US7649004B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-01-19 | Pfizer, Inc. | Pyridine derivatives |
MX2007015726A (es) | 2005-06-09 | 2008-03-04 | Vertex Pharma | Derivados de indano como moduladores de canales ionicos. |
AU2006287480B2 (en) | 2005-09-09 | 2012-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels |
JP2009511599A (ja) | 2005-10-12 | 2009-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 電位依存性イオンチャネルの調整剤としてのビフェニル誘導体 |
JP4657384B2 (ja) * | 2007-05-03 | 2011-03-23 | ファイザー・リミテッド | ナトリウムチャンネルモジュレーターとしての2−ピリジンカルボキサミド誘導体 |
WO2008147797A2 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ion channel modulators and methods of use |
CA2701946A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
AU2008319309B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-09-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
KR101370185B1 (ko) * | 2008-12-23 | 2014-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | P2x7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드 |
TW201103904A (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-01 | Hoffmann La Roche | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
AU2011227511B2 (en) | 2010-03-15 | 2014-02-20 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as Beta - secretase modulators |
HUE028983T2 (en) | 2010-05-06 | 2017-01-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators |
WO2012050918A2 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Presidio Pharmaceutical, Inc. | Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c |
EP3056495A1 (en) | 2011-02-02 | 2016-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
WO2012112462A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
WO2012125613A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
WO2012122716A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
AU2012234323A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-10-17 | Sanofi | Otamixaban formulations with improved stability |
WO2013021535A1 (ja) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | 三菱電機株式会社 | 誘導加熱調理器及びそのプログラム |
CN102584774B (zh) | 2011-12-22 | 2014-08-06 | 合肥工业大学 | 一种呫吨酮类衍生物及其用途 |
LT2822953T (lt) | 2012-03-06 | 2017-04-10 | Pfizer Inc. | Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui |
CN102659628B (zh) | 2012-04-26 | 2014-07-02 | 四川大学 | 含芳酰胺的邻苯二甲腈单体及其合成方法和用其固化制备的聚邻苯二甲腈树脂 |
ES2620379T3 (es) | 2013-01-31 | 2017-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Quinolina y quinoxalina amidas como moduladores de canales de sodio |
UY35288A (es) | 2013-01-31 | 2014-08-29 | Vertex Pharma | Piridonamidas como moduladores de canales de sodio |
TWI606048B (zh) | 2013-01-31 | 2017-11-21 | 帝人製藥股份有限公司 | 唑苯衍生物 |
SG11201505954RA (en) | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Vertex Pharma | Amides as modulators of sodium channels |
CA2918365C (en) | 2013-07-19 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamides as modulators of sodium channels |
SG11201604477SA (en) | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
JOP20200001A1 (ar) | 2017-07-11 | 2022-10-30 | Vertex Pharma | كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم |
EP3752152A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A method of treating pain |
-
2014
- 2014-01-29 UY UY0001035288A patent/UY35288A/es active IP Right Grant
- 2014-01-29 PT PT171524929T patent/PT3239134T/pt unknown
- 2014-01-29 EP EP17152492.9A patent/EP3239134B1/en active Active
- 2014-01-29 JP JP2015556109A patent/JP6389194B2/ja active Active
- 2014-01-29 AR ARP140100281A patent/AR094667A1/es active IP Right Grant
- 2014-01-29 AU AU2014212509A patent/AU2014212509B2/en active Active
- 2014-01-29 HU HUE17152492A patent/HUE053448T2/hu unknown
- 2014-01-29 HU HUE14704053A patent/HUE033370T2/en unknown
- 2014-01-29 BR BR112015018289A patent/BR112015018289A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-29 MX MX2015009602A patent/MX2015009602A/es unknown
- 2014-01-29 KR KR1020217007028A patent/KR102295748B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-29 TW TW108105717A patent/TWI714967B/zh active
- 2014-01-29 PL PL14704053T patent/PL2953931T3/pl unknown
- 2014-01-29 EP EP20216557.7A patent/EP3865475A1/en active Pending
- 2014-01-29 UA UAA201508443A patent/UA120589C2/uk unknown
- 2014-01-29 RS RS20170516A patent/RS56015B1/sr unknown
- 2014-01-29 NZ NZ710270A patent/NZ710270A/en unknown
- 2014-01-29 AP AP2015008633A patent/AP2015008633A0/xx unknown
- 2014-01-29 CN CN201480011392.XA patent/CN105026373B/zh active Active
- 2014-01-29 WO PCT/US2014/013652 patent/WO2014120808A1/en active Application Filing
- 2014-01-29 SG SG11201505953TA patent/SG11201505953TA/en unknown
- 2014-01-29 PT PT147040539T patent/PT2953931T/pt unknown
- 2014-01-29 SI SI201430220T patent/SI2953931T1/sl unknown
- 2014-01-29 NZ NZ750187A patent/NZ750187A/en unknown
- 2014-01-29 EP EP14704053.9A patent/EP2953931B1/en active Active
- 2014-01-29 SG SG10201706206PA patent/SG10201706206PA/en unknown
- 2014-01-29 SI SI201431756T patent/SI3239134T1/sl unknown
- 2014-01-29 GE GEAP201413922A patent/GEP20217286B/en unknown
- 2014-01-29 DK DK14704053.9T patent/DK2953931T3/en active
- 2014-01-29 PE PE2015001572A patent/PE20151781A1/es active IP Right Grant
- 2014-01-29 CN CN201810153601.4A patent/CN108164457B/zh active Active
- 2014-01-29 LT LTEP14704053.9T patent/LT2953931T/lt unknown
- 2014-01-29 US US14/167,759 patent/US9051270B2/en active Active
- 2014-01-29 RU RU2015136795A patent/RU2662223C2/ru active
- 2014-01-29 TW TW103103691A patent/TWI655187B/zh active
- 2014-01-29 ES ES17152492T patent/ES2857687T3/es active Active
- 2014-01-29 GE GEAP201414909A patent/GEP20207177B/en unknown
- 2014-01-29 RS RS20210235A patent/RS61503B1/sr unknown
- 2014-01-29 ES ES14704053T patent/ES2626555T3/es active Active
- 2014-01-29 KR KR1020157023601A patent/KR102227592B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-29 PE PE2019001687A patent/PE20191495A1/es unknown
- 2014-01-29 PL PL17152492T patent/PL3239134T3/pl unknown
- 2014-01-29 CA CA2898866A patent/CA2898866C/en active Active
- 2014-01-29 LT LTEP17152492.9T patent/LT3239134T/lt unknown
- 2014-01-29 MX MX2021003687A patent/MX2021003687A/es unknown
- 2014-01-29 DK DK17152492.9T patent/DK3239134T3/da active
-
2015
- 2015-04-29 US US14/699,437 patent/US9393235B2/en active Active
- 2015-07-27 PH PH12015501661A patent/PH12015501661A1/en unknown
- 2015-07-28 IL IL24019515A patent/IL240195B/en active IP Right Grant
- 2015-07-31 CL CL2015002147A patent/CL2015002147A1/es unknown
-
2016
- 2016-05-13 HK HK16105503.1A patent/HK1217693A1/zh unknown
- 2016-06-06 US US15/174,896 patent/US9758483B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-26 HR HRP20170787TT patent/HRP20170787T1/hr unknown
- 2017-05-31 CY CY20171100560T patent/CY1119163T1/el unknown
- 2017-08-03 US US15/667,722 patent/US10087143B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-20 JP JP2018027902A patent/JP6741704B2/ja active Active
- 2018-03-15 HK HK18103628.4A patent/HK1244269A1/zh unknown
- 2018-08-09 AU AU2018214105A patent/AU2018214105B9/en active Active
- 2018-08-21 US US16/107,109 patent/US10738009B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-25 JP JP2019056505A patent/JP2019089861A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-06-24 US US16/910,965 patent/US11673864B2/en active Active
- 2020-07-02 AU AU2020204425A patent/AU2020204425A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-07 JP JP2020169731A patent/JP2021001232A/ja active Pending
-
2021
- 2021-03-01 HR HRP20210349TT patent/HRP20210349T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005013914A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain |
WO2007120647A2 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
RU2010118481A (ru) * | 2007-10-11 | 2011-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов |
RU2010118467A (ru) * | 2007-10-11 | 2011-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов |
WO2010137351A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2662223C2 (ru) | Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов | |
RU2658920C2 (ru) | Амиды в качестве модуляторов натриевых каналов | |
RU2680401C2 (ru) | Сульфонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов | |
RU2683788C2 (ru) | Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов | |
RU2808424C2 (ru) | Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов |