JP2021001232A - ナトリウムチャネルの調節剤としてのピリドンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体の内容が参考として組み込まれる2013年1月31日に出願された米国仮特許出願第61/759,300号に対して利益を主張する。
発明の技術分野
疼痛は、健常な動物が組織損傷を回避することおよび傷ついた組織へのそれもしくはそれより多くの損傷を防ぐことを可能にする防御機構である。それにもかかわらず、その有用性を超えて疼痛が持続する状態または患者が疼痛の阻害によって恩恵を受け得る状態が多く存在する。神経因性疼痛は、感覚神経に対する傷害によって引き起こされる慢性疼痛の1つの形態である(Dieleman,J.P.ら、Incidence rates
and treatment of neuropathic pain conditions in the general population.Pain,2008.137(3):p.681−8)。神経因性疼痛は、2つのカテゴリー、すなわち、神経に対する全般性の代謝性損傷によって引き起こされる疼痛および個別の神経傷害によって引き起こされる疼痛に分けられ得る。代謝性ニューロパシーには、ヘルペス後ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシーおよび薬物誘発性ニューロパシーが含まれる。個別の神経傷害の徴候には、切断後疼痛、手術後神経損傷疼痛、および神経因性背痛のような神経絞扼傷害が含まれる。
subtype−selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12),p.1849−64(2008);Krafte,D.S.and Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.Curr Opin Pharmacol 8(1),p.50−56(2008))。NaVは、多くの興奮性細胞型(例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞)の活動電位の急上昇の主要なメディエーターであり、ゆえに、それらの細胞におけるシグナル伝達の惹起にとって不可欠である(Hille,Bertil,Ion Channels of Excitable Me
mbranes,Third ed.(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。NaVが神経シグナルの惹起および伝播において果たす役割から、NaV電流を減少させるアンタゴニストは、神経シグナル伝達を妨害し得るかまたは減少させ得、NaVチャネルは、おそらく、過剰興奮性が観察される状態における疼痛を減少させるための標的であろうと長く考えられてきた(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,and Krupp,J.J.,Voltage−gated sodium channels in neurological disorders.CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2),p.144−58(2008))。いくつかの臨床的に有用な鎮痛薬が、NaVチャネルの阻害剤として同定された。リドカインなどの局所麻酔薬は、NaVチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の減少に有効であると明らかにされた他の化合物(例えば、カルバマゼピン、ラモトリジンおよび三環系抗うつ薬)もまた、ナトリウムチャネルの阻害によって作用すると提唱された(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their
mechanisms of action.Eur J Pain 6 Suppl
A,p.3−9(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,and
Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+currents by antidepressant sertraline and
paroxetine.J Membr Biol 222(2),p.79−90(2008))。
sodium channel expressed by sensory neurons.Nature,1996.379(6562):p.257−62)。それ以来、NaV1.8は、小型DRGニューロンにおいて活動電位の発火を維持するナトリウム電流の最も顕著な運搬体であると示された(Blair,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive
Na+current,TTX−resistant Na+current,and
Ca2+current in the action potentials of
nociceptive sensory neurons.J Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、神経因性疼痛を駆動するニューロンのような、損傷されたニューロンにおける自然発火に必須である(Roza,C.ら、The tetrodotoxin−resistant Na+channel NaV1.8 is essential for the expres
sion of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt 3):p.921−6;Jarvis,M.F.ら、A−803467,a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.Proc Natl Acad Sci.USA,2007.104(20):p.8520−5;Joshi,S.K.ら、Involvement of the TTX−resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post−operative,pain states.Pain,2006.123(1−2):pp.75−82;Lai,J.ら、Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin−resistant sodium channel,NaV1.8.Pain,2002.95(1−2):p.143−52;Dong,X.W.ら、Small interfering RNA−mediated selective knockdown of
Na(V)1.8 tetrodotoxin−resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in
neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(2):p.812−21;Huang,H.L.ら、Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper−excitable nerves.Mol Pain,2008.4:p.33;Black,J.A.ら、Multiple sodium channel isoforms and mitogen−activated
protein kinases are present in painful human neuromas.Ann Neurol,2008.64(6):p.644−53;Coward,K.ら、Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain,2000.85(1−2):p.41−50;Yiangou,Y.ら、SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel−like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves.FEBS Lett,2000.467(2−3):p.249−52;Ruangsri,S.ら、Relationship of axonal voltage−gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNA accumulation to sciatic nerve injury−induced painful neuropathy in rats.J Biol Chem.286(46):p.39836−47)。NaV1.8が発現される小型DRGニューロンは、疼痛シグナル伝達に不可欠な侵害受容器を含む。NaV1.8は、後根神経節の小型ニューロンにおいて大きな振幅の活動電位を媒介する主要なチャネルである(Blair,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive Na+current,TTX−resistant Na+current,and Ca2+current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、侵害受容器における急速な反復性活動電位、および損傷されたニューロンの自発的活動にとって必要である(Choi,J.S.and S.G.Waxman,Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels:a comput
er simulation study.J Neurophysiol.106(6):p.3173−84;Renganathan,M.,T.R.Cummins,and S.G.Waxman,Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons.J Neurophysiol.,2001.86(2):p.629−40;Roza,C.ら、The tetrodotoxin−resistant Na+channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J Physiol.,2003.550(Pt 3):p.921−6)。脱分極したまたは損傷されたDRGニューロンにおいて、NaV1.8は、過剰興奮性の主要な駆動因子であるとみられる(Rush,A.M.ら、A single sodium channel mutation produces hyper−or hypoexcitability in different types of neurons.Proc Natl Acad Sci USA,2006.103(21):p.8245−50)。いくつかの動物疼痛モデルにおいて、NaV1.8のmRNA発現レベルは、DRGにおいて増加すると示された(Sun,W.ら、Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C−fibres contributes
to painful diabetic neuropathy in rats.Brain.135(Pt 2):p.359−75;Strickland,I.T.ら、Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population
of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain.Eur J Pain,2008.12(5):p.564−72;Qiu,F.ら、Increased expression
of tetrodotoxin−resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain.Neurosci.Lett.512(2):p.61−6)。
1つの態様において、本発明は、式IもしくはI’の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
はそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、その分子の残りの部分に対する単一の接着点を有する、単環式炭化水素環または多環式炭化水素環系のことを意味する。本明細書中で使用されるとき、用語「多環式環系」は、少なくとも2つの環を形成する二環式および三環式の4〜12員の構造を含み、ここで、その2つの環は、少なくとも1つの原子を共通して(例えば、2つの原子を共通して)有し、融合された環系、架橋された環系またはスピロ環の環系を含む。
例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体))の形態;例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体も含むと意味される。ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体)の混合物が、本発明の範囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。したがって、本発明の範囲内に含まれるのは、式IおよびI’の化合物の互変異性体である。それらの構造は、適切な場合には、式IもしくはI’の化合物または塩の双性イオン(zwitterioinc)の形態も含む。
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3
である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態において、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態において、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3 OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3 OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−
RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい)を特徴とする。
キルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態において、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アル
キルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態において、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、C
H2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない(nono−adjacent)最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態にお
いて、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、Dである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロ
ゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、Dである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態において、R6は、Dである。別の実施形態において、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態において、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Dである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから
選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態
において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態において、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
である)を特徴とする。別の実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態において、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−R
Xであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲン
およびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R1は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
であり、式中、
R5は、Hまたは−X−RXであり;
R5’は、Hまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、Hまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5は、Hである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R5’は、Clである。別の実施形態において、R5’は、Fである。別の実施形態において、R5’は、CNである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R5’は、Hである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXである。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5’は、CH3である。別の実施形態において、R5’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5’は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5’は、OCH3である。別の実施形態において、R5’は、CH2OHである。別の実施形態において、R5’は、OCF3である。別の実施形態において、R5’は、OCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6は、Hである。別の実施形態において、R6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R6’は、Hである。別の実施形態において、R6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R6’は、Clである。別の実施形態において、R6’は、Fである。別の実施形態において、R6’は、CNである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXである。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6’は、CH3である。別の実施形態において、R6’は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6’は、OCH3である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個の
ハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、Hである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
であり、式中、
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
、1〜3の整数であり、R8は、Dである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R1は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しな
い最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
CH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R1は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
R3は、CF2CF3である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R6は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
ンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R6は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、H、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
る。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R6は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
ノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
塩、組成物、使用、製剤化、投与およびさらなる薬剤
薬学的に許容され得る塩および組成物
阻害剤であることを意味する。
リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤用ワックス;油、例えば、落花生油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール;例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質非含有水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、解除剤(releasing agents)、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらはまた、処方者の判断に従って組成物に存在し得る。
化合物および薬学的に許容され得る塩および組成物の使用
は式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
緊張性頭痛、群発性頭痛;慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性ニューロパシー;HIV関連ニューロパシー;三叉神経痛;シャルコー・マリー・トゥースニューロパシー;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;有痛性神経腫;異所性の近位および遠位の発火;神経根障害;化学療法誘発性神経因性疼痛;放射線治療誘発性神経因性疼痛;乳房切除術後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後痛;急性筋骨格痛;関節痛;機械的腰痛;頸部痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性産科的疼痛、陣痛;帝王切開痛;急性炎症性の火傷痛および外傷痛;急性の間欠性疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつにおける疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎痛;ギランバレー疼痛;痛む脚動く足趾(painful legs and moving toes);ハグルンド症候群(Haglund syndrome);肢端紅痛症;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および尿生殖器の疾患;活動亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(interstitial cyctitis)(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広汎性疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴(tinnitis)またはアンギナ誘発性疼痛を処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
医薬の製造
その重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫;神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害;複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む。
嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性産科的疼痛、陣痛;帝王切開痛;急性炎症性の火傷痛および外傷痛;急性の間欠性疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつにおける疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎痛;ギランバレー疼痛;痛む脚動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および尿生殖器の疾患;活動亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広汎性疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴またはアンギナ誘発性疼痛を処置するかまたはその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
薬学的に許容され得る塩および組成物の投与
kg被験体体重、好ましくは、1日あたり約1mg/kg〜約25mg/kg被験体体重という投与量レベルで、1日1回もしくはそれより多く、経口的にまたは非経口的に投与され得る。
許容され得る賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
さらなる治療剤
of Merck & Co.,Inc.,2011およびFood and Drug Administrationのウェブサイト,www.fda.gov(これらの
全内容が、参照により本明細書中に援用される)に広く記載されている。
メチル−オクタン酸;
スキームおよび実施例
(a)2−メトキシピリジン−4−アミン、カップリング剤(すなわち、HATU、EDCI、HOBT)、塩基(すなわち、N−メチルモルホリン、Et3N)、溶媒(すなわち、DMF、ジクロロメタン);(b)SO2Cl2、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)中のDMF;(c)2−メトキシピリジン−4−アミン、塩基(すなわち、ピリジン)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン、DMF);(d)TMSIまたはHBr、溶媒(すなわち、アセトニトリルまたは酢酸);(e)塩基(すなわち、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3)、溶媒(DMF、NMP、ジオキサン)、加熱。
(a)6−メトキシピリジン−3−アミン、カップリング剤(すなわち、HATU、EDCI、HOBT)、塩基(すなわち、N−メチルモルホリン、Et3N)、溶媒(すなわち、DMF、ジクロロメタン);(b)SO2Cl2、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)中のDMF;(c)6−メトキシピリジン−3−アミン、塩基(すなわち、ピリジン)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン、DMF);(d)TMSIまたはHBr、溶媒(すなわち、アセトニトリルまたは酢酸);(e)塩基(すなわち、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3)、溶媒(DMF、NMP、ジオキサン)、加熱。
(a)R9−X(X=Cl、BrまたはI)、塩基(すなわち、NaH)、溶媒(すなわち、DMF)、加熱または(b)カップリング剤(すなわち、HATU)、塩基(すなわち、Et3N)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)。
C18カラム(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn:00B−4475−AN))および3分間にわたる1〜99%の移動相Bの二元勾配でのランを使用する逆相HPLCによって測定した。移動相A=H2O(0.05%CF3CO2H)。移動相B=CH3CN(0.05%CF3CO2H)。流速=2mL/分、注入体積=3μLおよびカラム温度=50℃。シリカゲルクロマトグラフィーは、230〜400メッシュの粒径を有するシリカゲル−60を使用して行った。ピリジン、ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(ACN)、メタノール(MeOH)および1,4−ジオキサンは、Baker製またはAldrich製であり、場合によっては、それらの試薬は、乾燥窒素下で維持されるAldrich Sure−Sealボトルだった。別段述べられない限り、すべての反応物を磁気的に撹拌した。
実施例1
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をメチル−tert−ブチルエーテルにスラリー化し、濾過することにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(731mg,76%)を得た。ESI−MS m/z計算値301.05,実測値301.3(M+1)+;保持時間:1.35分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例2
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 8.07 -
7.98 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm.
(m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H)ppm.
実施例3
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.73 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)ppm.
δ 10.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.1,
1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例4
5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
0.04,実測値281.3(M+1)+;保持時間:1.31分(3分間のラン)。
実施例5
5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
(t, J = 11.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例6
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの調製
3H)ppm.
δ 10.80 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H),
7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例7
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミドの調製
200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(1.2g,44%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z計算値323.99,実測値325.1(M+1)+;保持時間:1.37分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.11 -
8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 3.84 (s,
3H)ppm.
実施例8
2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
その温度で一晩撹拌した。その混合物を1N HClおよびジクロロメタンに注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、褐色固体を得た。固体をヘキサン類(150mL)にスラリー化し、濾過することにより、2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(2.61g,61%)を褐色固体として得た。ESI−MS m/z計算値264.07,実測値265.3(M+1)+;保持時間:1.22分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.58 (ddd, J =
8.3, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H),
3.84 (s, 3H)ppm.
Hz, 1H), 7.46 (pd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例9
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
実施例10
4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
(m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/
z計算値298.03,実測値299.3(M+1)+;保持時間:1.43分(3分間のラン)。
実施例11
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
フィーにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2g,67%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10
(m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/z計算値382.05,実測
値383.1(M+1)+;保持時間:1.48分(3分間のラン)。
8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm. ESI−MS m/z計算値368.04,実測値369.1(M+1)+;保持時間:1.28分(3分間のラン)。
実施例12
N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(79)の調製
Cs2CO3(651.6mg,2mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(259.1μL,2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(79)(25.7mg,28%)を得た。ESI−MS m/z計算値458.07,実測値459.5(M+1)+;保持時間:1.80分(3分間のラン)
実施例13
2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)オキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(159)の調製
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.04 (s, 1H),
7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.61 (dd, J
= 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値42
2.09,実測値423.3(M+1)+;保持時間:1.83分(3分間)。
実施例14
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10)の調製
により、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10)(13.1g,70%)を固体として得た。ESI−MS m/z計算値406.09,実測値407.5(M+1)+;保持時間:1.73分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)ppm.
実施例15
2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(157)の調製
)+;保持時間:1.32分(3分間のラン)。
実施例16
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(81)の調製
実施例17
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30)の調製
実施例18
5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(70)の調製
実施例19
4−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(16)の調製
実施例20
4,5−ジクロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(114)の調製
実施例21
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(40)の調製
実施例22
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミド(111)の調製
ルオロエチル)ベンズアミド(25mg,0.07mmol)および4−フルオロ−2−メトキシフェノール(24.4μL,0.2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で45分間撹拌した。その反応混合物を、水:酢酸エチル(9:1)に注ぎ込んだ。その混合物を振盪し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルを用いてトリチュレートし、乾燥させることにより、所望の生成物を得た。母液を濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより、第2の収穫材料を得た。両方の固体を合わせ、真空下で乾燥させることにより、2−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシ)−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(111)(15.4mg,45%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値472.08,実測値473.3(M+1)+;保持時間:1.62分。1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)ppm.
実施例23
4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(22)の調製
m/z計算値379.10,実測値380.17(M+1)+;保持時間:1.30分(3分間のラン)。
実施例24
5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(101)の調製
実施例25
4−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(109)の調製
実施例26
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(106)の調製
実施例27
4−(tert−ブチル)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(141)の調製
ert−ブチル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(137mg,60%)を得た。ESI−MS m/z計算値445.16,実測値446.3(M+1)+;保持時間:1.87分(3分間のラン)。
実施例28
4−(tert−ブチル)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(148)の調製
m/z計算値445.16,実測値446.3(M+1)+;保持時間:1.85分(3分間のラン)。
実施例29
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(85)の調製
応物を50℃で一晩加熱した。29mgのNaHおよび86μLの2−ブロモエタノールを加え、その反応物を50℃で2.5時間加熱した。さらなる29mgのNaHおよび86μLの2−ブロモエタノールを加え、その反応物を100℃で5時間加熱した。その反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDMFに溶解し、濾過し、改変剤として、HClを含む水における10〜99%アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーによって精製することにより、2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(85)(43.6mg,50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.99 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (t,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値436.1,実測値437.3(M+1)+;保持時間:1.72分(3分間のラン)。
実施例30
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(154)の調製
δ 11.38 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/z計算値490.08,実測値491.3(M+1)+;保
持時間:1.60分(3分間のラン)。
トコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に通す。
試薬および溶液:
アッセイプロトコル:
データ解析
(強度460nm−バックグラウンド460nm)
R(t)=−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
(強度580nm−バックグラウンド580nm)
式中、Rは、試験化合物の比応答である。
試験化合物のNaV活性および阻害についての電気生理学アッセイ
だった)。小径ニューロン(侵害受容器,直径8〜12μm)を視覚的に同定し、増幅器に接続された先の細いガラス電極(Axon Instruments)を用いて調べた。「電圧固定」モードを使用して、−60mVで細胞を保持しつつ化合物のIC50を評価した。さらに、「電流固定」モードを使用して、電流注入に応答した活動電位発生の遮断における化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロファイルの規定に寄与した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式IもしくはI’
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R1は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R2は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R4は、H、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
式IもしくはI’の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R3が、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R3が、t−ブチル、CF3またはCF2CF3である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Gが、
であり、式中、
R5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されている、
項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Gが、
から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Gが、
であり、Gが、
から選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Gが、−X−RXであり、−X−RXが、
から選択される、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
pが、0である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R9が、Hである、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
式I−FもしくはI’−F:
を有する項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、各存在について独立して、
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6
個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目11)
R3が、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換されている、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R3が、t−ブチル、CF3またはCF2CF3である、項目10または11に記載の化合物。
(項目13)
環Aが、
から選択される、項目10〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
pが、0である、項目10〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R9が、Hである、項目10〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
式I−GもしくはI’−G:
を有する項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、各存在について独立して、
R2は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R3は、ハロゲン、CNまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R5は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
R7は、ハロゲン、CNまたは−X−RXであり;
Xは、結合またはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
RXは、存在しないか、HまたはC3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R8は、ハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R9は、HまたはC1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目17)
R2が、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R3が、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換されている、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
R3が、t−ブチル、CF3またはCF2CF3である、項目16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
環Aが、
から選択される、項目16〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
pが、0である、項目16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R9が、Hである、項目16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、表1から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
治療有効量の項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、1つまたはそれより多くの薬学的に許容され得るキャリアまたはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
(項目25)
被験体における電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目24に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
前記電位開口型ナトリウムチャネルが、Nav1.8である、項目25に記載の方法。(項目27)
慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる方法であって、有効量の項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目24に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目28)
腸の疼痛が、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
神経因性疼痛が、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫;外傷性神経腫;モートン神経腫;神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害;複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
筋骨格痛が、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目31)
炎症性疼痛が、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目32)
特発性疼痛が、線維筋痛症疼痛を含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記被験体が1つまたはそれより多くのさらなる治療剤で処置される、項目25〜32のいずれか1項に記載の方法であって、該さらなる治療剤が前記化合物または薬学的組成物による処置と同時、処置の前または処置の後に投与される、方法。
Claims (1)
- 被験体における電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法など。
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