UA120589C2 - Піридонаміди як модулятори натрієвих каналів - Google Patents

Піридонаміди як модулятори натрієвих каналів Download PDF

Info

Publication number
UA120589C2
UA120589C2 UAA201508443A UAA201508443A UA120589C2 UA 120589 C2 UA120589 C2 UA 120589C2 UA A201508443 A UAA201508443 A UA A201508443A UA A201508443 A UAA201508443 A UA A201508443A UA 120589 C2 UA120589 C2 UA 120589C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
benzamide
dihydropyridin
trifluoromethyl
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201508443A
Other languages
English (en)
Inventor
Сара Сабіна Адіда-Руа
Сара Сабина АДИДА-РУА
Корі Андерсон
Кори АНДЕРСОН
Віджаялаксмі Арумугам
Виджаялаксми АРУМУГАМ
Іуліана Люсі Асгіан
Иулиана Люси АСГИАН
Брайан Річард Беар
Брайан Ричард БЕАР
Андреас П. Термін
Андреас П. Тэрмин
Джеймс Філіп Джонсон
Джэймс Филип Джонсон
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорэйтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорэйтед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Publication of UA120589C2 publication Critical patent/UA120589C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук піридонаміду формули І і I' або їх фармацевтично прийнятних солей, застосовуваних як інгібітори натрієвих каналів: I, I'. У даному винаході також представлені фармацевтично прийнятні композиції, які містять сполуки відповідно до даного винаходу, і способи застосування композицій при лікуванні різних розладів, включаючи біль.

Description

У даному винаході також представлені фармацевтично прийнятні композиції, які містять сполуки відповідно до даного винаходу, і способи застосування композицій при лікуванні різних розладів, включаючи біль. (3, до (Вр што я ! : о о а В о зе
В ах рова ор я Ам. 7 | М о ! ! М Е ше | Н ні о в о о в і г
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою вимагається пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США
Мо 61/759059, поданої 31 січня 2013, повний зміст якої включено сюди як посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сполук, застосовуваних як інгібітори натрієвих каналів. У даному винаході також представлені фармацевтично прийнятні композиції, які містять сполуки відповідно до даного винаходу, і способи застосування композицій для лікування різних розладів, включаючи біль.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Біль є захисним механізмом, який дозволяє здоровим тваринам уникати ушкодження тканин і запобігати подальшому ушкодженню вже ушкодженої тканини. Проте, існує множина станів, де біль зберігається понад його корисність або де інгібування болю буде сприятливим для пацієнта.
Невропатичний біль являє собою форму хронічного болю, викликаного ушкодженням чутливих нервів (Оієїетап ..Р. еї аї., Іпсідепсе гаїез апа ігеайтепі ої пеигораїйпіс раїп сопайопз5 іп
Те депега! роршіайоп. Раїп, 2008. 137(3): р. 681-8). Невропатичний біль може бути розділений на дві категорії, біль, викликаний узагальненим метаболічним ушкодженням нервів, і біль, викликаний ушкодженням окремого нерва. Метаболічні невропатії включають постгерпетичну невропатію, діабетичну невропатію і викликану лікарськими засобами невропатію. Ушкодження окремих нервів включають біль після ампутації, післяопераційний біль при ушкодженні нерва і ушкодження при защемленні нерва, такі як невропатичний біль у спині.
Потенціалозалежні натрієві канали (Мау) відіграють критичну роль у подачі больових сигналів. Мау є ключовими біологічними медіаторами подачі електричних сигналів, оскільки вони є первинними медіаторами швидкого руху нагору потенціалу дії багатьох збуджуваних типів
Зо клітин (наприклад, нейронів, скелетних міоцитів, серцевих міоцитів). Докази ролі цих каналів у нормальній фізіології, патологічні стани, що виникають при мутації в генах натрієвого каналу, передклінічні роботи на тваринних моделях і клінічна фармакологія відомих агентів, що модулюють натрієвий канал, все це вказує на центральну роль Мау у больових відчуттях (Ки5Пп
А.М. апа Ситтіпз Т.В., Раїпіці Везеєагси: Ідепійісайоп ої а ЗтаїІ-Моїесшіе Іппірйог ІНаї ЗеїІєсіїмеІу
Тагдеї5 МауІ-8 Бодіит спаппе!в5. Мої Іпіегм, 2007, 7(4): р. 192-5; Епдіапа 5., Мопаде-даїей зодійт сНпаппе!в: Те звагсп ог зибіуре-зеїесіїме апаІдезісв. Ехреп Оріп Іпмевіїд Огидзв 17(12), р. 1849-64 (2008); Ктайе 0.5. апа Ваппоп АМУ., Бодиіт спаппеїє апа посісеріїп: гесепі сопсерів апа
ІШегарешіс орроппіе5з. Сицит Оріп РІапгтасо! 8(1), р. 50-56 (2008)). Мау є первинними медіаторами швидкого руху нагору потенціалу дії багатьох збуджуваних типів клітин (наприклад, нейронів, скелетних міоцитів, серцевих міоцитів) і тому є критичними для стимулювання подачі сигналу в цих клітинах (НіПе, Вегії, п Спаппеї5 ої Ехсйаріе Метбгапе5, Тіп ей. (5іпацег
Аз5осіагев, Іпс., Зипаепапа, МА, 2001)). Завдяки ролі, яку Мау відіграють у стимулюванні і поширенні нейронних сигналів, антагоністи, що знижують Мау-струми, можуть запобігати або знижувати подачу нейронних сигналів, і Мау-канали вважаються найбільш ймовірними цілями для зниження болю при станах, у яких спостерігається гіперзбудливість (Спапіпе М., Спагцеїїег
А., Вабісн 0. апа Киирр .9., Монкаде-даїейд 5одіит спаппе!5 іп пеигоіодіса! аізогаєтв. СМ Меитгої
Оівога Огид Тагудєеїв 7(2), р. 144-568 (2008)). Деякі клінічно корисні знеболюючі були ідентифіковані як інгібітори Мау-каналів. Місцеві анестезуючі засоби, такі як лідокаїн, блокують біль через інгібування Мау-каналів, і інші сполуки, такі як карбамазепін, ламотригін і трициклічні антидепресанти, ефективність яких при зниженні болю доведена, також, передбачувано, інгібують натрієвий канал (Зодеграїт В., Апіісопуцізапів: азресів ої ІПеїг теспапібзтв5 ої асійп.
Еншг. у. Раїп. 6 Зи,иррі А, р. 3-9 (2002); Мапд С.К., Міїспеї|, У. апа Мапа 5.У., Віоск ої регвівіепі Іаіе
Ма" ситепів Бу апідергеззапі зепгаїїпе апа рагохеїіпе. У. Метрьг. Вісі. 222 (2), р. 79-90 (2008)).
Мах утворюють підродину надсімейства потенціалозалежного іонного каналу і включають 9 ізоформ, позначених Мау1.1-Маух1.9. Локалізація в тканинах дев'яти ізоформ сильно варіюється.
Мах1.4 є первинним натрієвим каналом скелетного м'яза, і Ма/1.5 є первинним натрієвим каналом серцевих міоцитів. Мах1.7, 1.8 і 1.9 у першу чергу локалізовані в периферійній нервовій системі, а МаМм1.1, 1.2, 1.3 ії 1.6 є нейронними каналами, що знаходяться і в центральній, і в периферійній нервових системах. Функціональна поведінка дев'яти ізоформ схожа, але відрізняється в специфіці їх потенціалозалежної і кінетичної поведінки (Сайегаї! М/.А., сзоїдіп А.Г. апа М/ахтап 5.0., Іпіегтпайопа! Опіоп ої Рнаптасоїіоау. ХІ. МІЇ. Мотепсіаштеє апа вігисіиге-Типсіоп геІайопоПірв ої мопаде-дерепаепі зодіит спаппе!5. Рнагтасої. Нем. 57 (4), р. 397 (2005)).
Відразу ж після з відкриття, Мау1.8-канали були ідентифіковані як ймовірні цілі для знеболювання (АКоріап А.М., Біміоні Г. апа М/оса .М., А їеігодоїохіп-тезівіапі моїаде-дерепаепі зодійт спаппеї! ехргеззей Бу зепзогу пешгопв. Маїшге, 1996, 379(6562): р. 257-62). З тих пір було показано, що Мау1.8 є найбільш значимим носієм натрієвого струму, який підтримує потенціал дії, що виникає в невеликих ГЗК-нейронах (Віаїг М.Т. апа Веап В.Р., Коїез ої (еігодоїюхіп (ТТХ)- вепзййме Ма" ситепі, ТТХ-тезівїапі Ма" сштепі і Са?» сцтепі іп Те асійп роїепійа!5 ої посісеріїме вепзогу пейгоп5. ) Мешговсі., 2002, 22(23): р. 10277-90). Мау1.8 має важливе значення для спонтанного розряду в ушкоджених нейронах, таких, котрі керують невропатичним болем (Ко7а
С. еї аіІ., Тне Іеігодоїюхіп-тезівіапі Ма" спаппеї! Мах1.8 і5 еззепійа! ог Те ехргезвіоп ої зропіапеоив5 асімпу іп датадеа 5епзогу ахопз ої тісе. У). Рпувзіої., 2003, 550(РІ 3): р. 921-6; дагмі5 М.Р. еї а!., А- 803467, а роїепі апа б5еїесіїме Мам1.8 5одішт спаппе! БіосКег, айепиагев5 пепораїйніс апа іпїаттаїйогу раїп іп їйе гаї. Ргос Маї! Асай 5сі. ОБА, 2007, 104(20): р. 8520-5; довзні 5.К. еї аї.,
Іпмоїметепі ої Ше ТТХ-гевзівїапі зодіит спаппеї! Мам1.8 іп іпПаттайогу апа пеишгораїйіс, шиї пої розі-орегаїїме, раїп віаїе5. Раїп, 2006, 123(1-2): рр. 75-82; І аї у. еї аї., Іппірйіоп ої пешгорайіс раїп
Бу десгеазей ехргезвзіоп ої Ше Іеігодоїюхіп-гезівіїапі зодіит спаппеї, Мам1.8. Раїп, 2002, 95(1-2): р. 1483-52; Оопуд Х.М/. еї аї., Зтаї! іпіепегпіпд АМА-теаіайєй веїесіїме КпосКаомупл ої Ма(х)1.8
Іеігодоїюхіп-гезібїапі 5одішт спаппе! гемегзе5 теспапіса! аПодупіа іп пешигораїНіс гаїв.
Мешпгозсієпсе, 2007, 146(2): р. 812-21; Ниапа Н.Г. еї аї., Ргоївотіс ргоїйпу ої пешготавх геуваїв анегайопв іп ргоївіп сотрозійоп апа оса! ргоївїп зупіпевзіб іп пурег-ехспаріє пегуе5. Мої! Раїп, 2008, 4: р. 33; Віаск 4.А. єї аІ., Миїбріє зодішт спаппеї! ізоїотт5 апа тіПодеп-асіїмаївйд ргоївіп
Кіпазез аге ргезепі іп раіптш! питап пейготав. Апп. Меишгої!., 2008, 64(6): р. 644-53; Соуага К. еї а|І., Іттипоіосаїїгайоп ої 5М5/РМЗ апа Мам/5М52 зодішт сНаппеї!в5 іп питап раїп віаіе5. Раїп, 2000, 85(1-2): р. 41 -50; Міапдои У. єї аі,, 5МБ/РМЗ апа 5М52/МамМм водішт сНаппеї!-ІїКе іттипогєасіїмійу іп питап адий апа пеопаїе іпіштед зепзогу пегу/е5. РЕВЗ5 І еїї, 2000, 467(2-3): р. 2449-52; Нцаподвгі 5. єї аї., НеїайопзПір ої ахопа! моїаде-дерепаепі зодішт спаппеї! 1.8 (Мам1.8) тАМА асситиіаїйоп 0 5сіаїйс пегме іпішгу-іпдисед раїптиі пеигораїнНу іп гаїв. 9. Віої. Снет. 286(46): р. 39836-47). Маленькі ГЗК-нейрони, у яких експресується Мау1.8, включають ноцицептори, критичні для больових сигналів. Мау1.8 є первинним каналом, що медіює потенціали дії з великою амплітудою в маленьких нейронах дорсальних корінцевих гангліїв (Віаїг М.Т. апа Веап
В.Р., Воїез ої івігодоюхіп (ТТХ)-5епвййме Ма" ситепі, ТТХ-тгевзівїапі Ма" сиштепі і Са?» ситепі іп Те асіоп роїепійаІ5 ої посісеріїме зепбзогу пешгопв5. У. Мешговсі., 2002, 22(23): р. 10277-90). Мам1.8 необхідний для швидких повторюваних потенціалів дії в ноцицепторах і для спонтанної активності ушкоджених нейронів (Спої .).5. апа М/ахтап 5.0., Рпузіоіодіса! іптегасіоп5 реїмееєп
Мам1.7 апа Мау1.8 5одіит спаппеїв: а сотршиїег вітшайноп 5щшау. У. Меигорпузіо!. 106(6): р. 3173- 84; Вепдапаїнап М., Ситтіпев Т.В. апа УУМахтап 5.2., Сопіпршіоп ої Ма(х)1.8 зодіит спаппеї!5 юЮ асіоп роїепійа! єІесігодепевів5 іп ОВС пешйгопв. У. Мешигорпузіо!., 2001, 86(2): р. 629-40; Вога С. єї аІ., Те тїемодоїохіп-гезівїтапі Ма" спаппе! Мау1.8 іє езвзепійа!І ог Ше ехргезвіоп ої зропіапеои5 асімпу іп датадей б5епвогу ахопе ої тісе. У. РпНузіоІ., 2003, 55О(РІ 3): р. 921-6). У деполяризованих або ушкоджених ГЗК-нейронах, Мау1.8, очевидно, є первинним двигуном гіперзбудливості (Киб5йпй А.М. еї аїІ., А бвіпдіе 5одішт спаппе! птишанйоп ргодисе5 Впуреї- ог
Нпуроехсіаріїйу іп айетгепі їуре5 ої пешгопв. Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 2006, 103(21): р. 8245-50).
У деяких тваринних моделях болю було показано, що рівні експресії мРНК Маум1.8 підвищуються в ГЗК (Зийп УМ. еї аї., Кедисей сопацсійоп Гайиге ої (пе таїп ахоп ої роїутодаї посісеріїме С-їргев сопігршез о раїпіці аіабеїїс пеигораїНну іп гаїв. Вгаіп. 135(РІ 2): р. 359-75; ЗМісКіапа 1.Т. єї аї., 60 Спапдевз іп Шїе ехргезвіоп ої Мам1.7, Мамі.8 апа Мам1.9 іп а дівїіпсі роршіайоп ої догзаї госї дапдіїа іппегуайпд Пе гаї Кпев оїпі іп а тодеї ої спгопіс іппаттайцогу |оіпі раїп. Єшиг. У. Раіп, 2008, 12(5): р. 564-72; Оіи КЕ. єї аї., Іпстєазейд ехргезвіоп ої Іеігодоїохіп-тезівіїапі зодішт спаппеї!5 Махм1.8 апа
Мам1.9 м/йпіп догзаї госї дапаіа іп а гаї тодеї ої ропе сапсег раїп. Мешговсі. Гей. 512(2): р. 61-6).
Основним недоліком відомих інгібіторів Мау є їх погане терапевтичне вікно, і, схоже, що це наслідок відсутності у них селективності до ізоформ. Оскільки Махм1.8 у першу чергу обмежений нейронами, що зазнають біль, малоймовірно, що селективні Мау!.8-блокатори викликають побічні явища, характерні для неселективних Мау-блокаторів. Отже, залишається необхідність у розробці додаткових антагоністів Мау-каналу, переважно таких, котрі є більш селективними до
Мам1.8 і більш потужними відносно підвищеної метаболічної стабільності і мають менші побічні ефекти.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу і їх фармацевтично прийнятні композиції корисні як інгібітори потенціалозалежних натрієвих каналів. Ці сполуки мають загальну формулу І або ГІ"
Ей В а шя . во (Вр ня 19. шо тм во ЕТ
ВК и речи ві ом.
ШО й Н й
З до з е о ЕЕ о п а ос і с або їх фармацевтично прийнятні солі.
Ці сполуки і фармацевтично прийнятні композиції корисні для лікування або зниження тяжкості множини захворювань, розладів або станів, включаючи, але не обмежуючись ними, хронічний біль, біль у кишечнику, невропатичний біль, м'язово-скелетний біль, гострий біль, запальний біль, біль при раку, ідіопатичний біль, розсіяний склероз, синдром Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцеву аритмію.
Докладний опис винаходу
В одному аспекті, у винаході представлені сполуки формули І або Г" ї Ву їх го (Кк зр з (к !р ; ер Й я о;
В! тм шо і: - М : З : ! М ко
Н й н в о В" о а Й 4 я ж б - жо і г або їх фармацевтично прийнятні солі,
Зо де, незалежно для кожного випадку:
Ки Ї Ок й ї Кк с ке ще М во в пух у 7 7 збе - вх. це В , В ага хо;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
В" є Н, галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В: є Н, галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є Н, галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В" є Н, галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Во є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
В? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
З метою даного винаходу, хімічні елементи ідентифіковані відповідно до Періодичної
Зо таблиці елементів, версія СА5, Напароок ої Спетівігу апа РПузісв, 751" Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотах зоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе Воокв,
Заизаїйно: 1999, і "Магсп"5 Адмапсеа Огдапіс Спетівігу," 5 Ед., Еа.: тії М.В. апа Магсн .)., топ
Уміеу 5 5оп5, Мем МогК: 2001, повний зміст яких включений сюди як посилання.
Як описано тут, сполуки відповідно до даного винаходу необов'язково можуть бути заміщені одним або більше замісниками, такими, як показані загалом вище або представлені конкретними класами, підкласами і видами в даному винаході. Як описано тут, змінні К'-АУ у формулі І або І включають визначені групи, такі як, наприклад, алкіл і циклоалкіл. Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки, сполучення замісників, зазначені в даному винаході, включають такі сполучення, які дозволяють одержати стабільні або хімічно доцільні сполуки.
Термін "стабільна" у даному описі стосується сполук, що практично не змінюються в умовах, які дозволяють їх одержання, визначення і, переважно, їх відновлення, очищення і застосування для однієї або більше цілей, описаних тут. У деяких варіантах, стабільною сполукою або хімічно доцільною сполукою є сполука, яка практично не змінюється при зберіганні при температурі 40"С або менше, за відсутності вологи або інших реакційноздатних умов, протягом принаймні тижня.
Фраза "необов'язково заміщена" може застосовуватися взаємозамінно з фразою "заміщена або незаміщена". Загалом, термін "заміщена", з або без додавання терміна "необов'язково", стосується заміщення водневих радикалів у даній структурі радикалом визначеного замісника.
Конкретні замісники надані вище в описі і нижче в описі сполук і їх прикладів. Якщо не зазначено інакше, необов'язково заміщена група може мати замісник на кожному заміщуваному положенні групи, і, якщо більше одного положення в будь-якій даній структурі можуть бути заміщені більше ніж одним замісником, вибраним з визначеної групи, замісники можуть бути однаковими або різними в кожному положенні. Замісник кільця, такого як гетероциклоалкіл, може бути зв'язаний з іншим кільцем, таким як циклоалкіл, з одержанням спіро-біциклічної кільцевої системи, наприклад обидва кільця мають один загальний атом. Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що сполучення замісників, передбачені даним винаходом, включають такі сполучення, які дозволяють одержати стабільні або хімічно доцільні сполуки.
Фраза "аж до" у даному описі стосується нуля або будь-якого цілого числа, яке дорівнює або менше числа, зазначеного в даній фразі. Наприклад, "аж до 4" означає будь-яке30,1,2, 314. бо Терміни "аліфатичний", "аліфатична група" або "алкіл" у даному описі означають прямий
(тобто нерозгалужений) або розгалужений, заміщений або незаміщений вуглеводневий ланцюг, який повністю насичений або який містить одну або більше одиниць ненасиченості. Якщо не зазначено інакше, аліфатичні групи містять 1-20 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах, аліфатичні групи містять 1-10 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах, аліфатичні групи містять 1-8 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах, аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю, і в інших варіантах аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атомів вуглецю. Придатні аліфатичні групи включають, але не обмежені ними, лінійні або розгалужені, заміщені або незаміщені алкільні, алкенільні, алкінільні групи.
Терміни "циклоаліфатичний" або "циклоалкільний" означає моноциклічне вуглеводневе кільце або поліциклічну вуглеводневу систему кілець, які повністю насичені або які містять одну або більше одиниць ненасиченості, але які не є ароматичними і мають одну точку приєднання до залишку молекули. Термін "поліциклічна система кілець" у даному описі включає біциклічні і трициклічні 4-12-членні структури, які утворюють принаймні два кільця, де два кільця мають принаймні один загальний атом (наприклад, 2 загальних атоми), включаючи конденсовані, місточкові або спіроциклічні кільцеві системи.
Термін "галоген" або "гало" у даному описі означає РЕ, СІ, Вг або І. Якщо не зазначено інакше, терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "етероциклоаліфатичний", "гетероциклоалкіл" або "гетероциклічний" у даному описі означають неароматичну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, у якій один або більше атомів кільця в одному або більше членах кільця є незалежно вибраними гетероатомами. Гетероциклічне кільце може бути насиченим або може містити один або більше ненасичених зв'язків. У деяких варіантах, "гетероциклічна", "гетероциклілічна", "етероциклоаліфатична", "гетероциклоалкільна" або "гетероциклічна" група має від трьох до чотирнадцяти членів у кільці, у яких один або більше членів кільця є гетероатомами, незалежно вибраними з кисню, сірки, азоту або фосфору, і кожне кільце в системі кілець містить від З до 7 членів кільця.
Термін "гетероатом" означає кисень, сірку, азот, фосфор або кремній (включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору або кремнію; кватернізовану форму будь-якого основного азоту або заміщуваний азот гетероциклічного кільця, наприклад М (як в 3,4-дигідро- 2Н-пірлілі), МН (як в піролідинілі) або МЕ: (як в М-заміщеному піролідинілі)).
Зо Термін "ненасичений" у даному описі означає, що група має одну або більше одиниць ненасиченості, але не є ароматичною.
Термін "алкокси" або "тіоалкіл" у даному описі стосується алкільної групи, як визначено вище, приєднаної до основного вуглецевого ланцюга через атом кисню ("алкокси") або сірки
Стіоалкіл").
Термін "арил", окремо або як частина більшої групи, такої як "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", стосується моноциклічних, біциклічних і трициклічних кільцевих систем, що містять всього від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю в кільці, де принаймні одне кільце в системі є ароматичним і де кожне кільце в системі містить від З до 7 атомів вуглецю в кільці.
Термін "арил" може застосовуватися взаємозамінно з терміном "арильне кільце".
Термін "гетероарил", окремо або як частина більшої групи, такої як "тетероаралкіл" або "гетероарилалкокси", стосується моноциклічних, біциклічних і трициклічних кільцевих систем, що містять усього від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю в кільці, де принаймні одне кільце в системі є ароматичним, принаймні одне кільце в системі містить один або більше гетероатомів, і де кожне кільце в системі містить від З до 7 членів у кільці. Термін "гетероарил" може застосовуватися взаємозамінно з терміном "гетероарильне кільце" або терміном "гетероароматичний". "р'"ї "а" обидва стосуються дейтерію.
Якщо не зазначено інакше, зображені тут структури також включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад К- і 5-конфігурації для кожного асиметричного центра, (2) і (Е) ізомери подвійного зв'язку і (7) ії (Е) конформаційні ізомери. Тому окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Якщо не зазначено інакше, усі таутомерні форми сполук відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Таким чином, в обсяг даного винаходу включені таутомери сполук формули І і Г. Структури також включають цвітер- іонні форми сполук або солей формули І і формули Г, якщо прийнятно.
Додатково, якщо не зазначено інакше, зображені тут структури включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або більше ізотопно збагачених або ізотопно мічених атомів. Ізотопно мічені сполуки можуть мати один або більше атомів, заміщених атомом, що бо має атомну масу або масове число, звичайно присутні у природі. Приклади ізотопів, присутніх у сполуках формули І і формули Г, включають ізотопи водню, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як, але не обмежені ними, 2Н, ЗН, 190, 140, 15М, 1803, 170), 8555 і 18. Визначені ізотопно мічені сполуки формули І і формули Г, крім того, що використовуються як терапевтичні агенти, також можуть використовуватися в дослідженнях розподілу лікарського засобу і/або субстрату в тканинах, як аналітичні інструменти або як проби в інших біологічних дослідженнях. В одному аспекті даного винаходу тритійовані (наприклад, ЗН) і вуглець-14 (наприклад, ""С) ізотопи застосовують завдяки простоті їх визначення. В іншому аспекті даного винаходу, заміщення одного або більше атомів водню більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (наприклад, 2Н), може дати визначені терапевтичні переваги.
У формулах і кресленнях лінія, що перетинає кільце і зв'язана з групою К, так, як в (в д-но ВЗ В ко о по му то МЕ пр м о Кк ї за х зи М де з смак в о то о або о означає, що група Е, тобто група РЗ може бути зв'язана з будь-яким атомом вуглецю цього кільця, як дозволяє валентність.
У визначенні терміна як, наприклад, Х, ЕХ, В", В-г, ВЗ, В", АВ? або КУ, якщо СНе-одиниця або, взаємозамінно, метиленова одиниця, може бути замінена на -О-, вона включає будь-яку СНе- одиницю, включаючи СНео у кінцевій метильній групі. Наприклад, СНаСН»СН2ОН входить у визначення С.1-Св-алкілу, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць можуть бути замінені на -О-, оскільки СНо-одиниця кінцевої метильної групи заміщена -О-.
В іншому варіанті, винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де К' є
Н. В іншому варіанті, В! є галогеном. В іншому варіанті, В' є СМ. В іншому варіанті, КЕ є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К' є
СЕЗ.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де В: є Н. В іншому варіанті, КЕ? є галогеном. В іншому варіанті, К2 є СІ. В іншому варіанті, К2 є
Е. В іншому варіанті, В2 є СМ. В іншому варіанті, К2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К2 є СЕз. В іншому варіанті, К2 є С1-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна одиниця СНе
Зо зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2? є ОСЕ». В іншому варіанті, К2 є
Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де Р: є Н. В іншому варіанті, ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, КЗ є
Е. В іншому варіанті, КЕ є СМ. В іншому варіанті, КЗ є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, КЗ є
СЕз. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕ2СЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де ЕК" є Н. В іншому варіанті, К" є галогеном. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КК" є
Сі-Св-алкілом, де зазначений С1і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті,
В" є СЕ.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНе- одиниця зазначеного С1-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до
Зі 8 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де РЕ? є Н. В іншому варіанті, КО є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КЕ? є СН»з. В іншому варіанті,
В? є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНе- одиниця зазначеного С1і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, Е? є СНЬСН»ОН.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення,
дес є во в во в в де:
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є в 2 в дет и М в де:
Во є Н або -Х-ВХ;
ВУ є Н або -Х-ВХ;
В є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г їі супровідні визначення, дес є во в во в в
В одному варіанті Р: є Н. В іншому варіанті, КЗ є галогеном. В іншому варіанті, К? є СІ. В іншому варіанті, Е? є Е. В іншому варіанті, БЕ? є СМ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є
Сн». В іншому варіанті, 5 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниці зазначеного С1і-Св-алкілу замінена на -О- . В іншому варіанті, Е? є ОСНз, ОСН.СНзі, ОСН»СНеСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, Б» є
Осн». В іншому варіанті, КЕ? є СН»ОН. В іншому варіанті, КЕ? є ОСЕз. В іншому варіанті, К» є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є
ВМ ши В дет и М в
В одному варіанті, Е? є Н. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ВХ відсутній. В іншому варіанті, ЕЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Р» є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-
Ах, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, Б? є ОСНз, ОСН»СНзі, ОСНаСНоСН:І або ОСН(СНз)». В іншому варіанті, К5 є ОСНз. В іншому варіанті, КЕ? є СН2ОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕ». В іншому варіанті, ЕЕ? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є во ли ще во в в
В одному варіанті КК? є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КЕ? є Р. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, У є ОСНз, ОСН».СНз, ОСНгСНоСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, ВУ є ОСсСнН». В іншому варіанті, КЕ" є СН2ОН. В іншому варіанті, КУ є ОСЕ». В іншому варіанті, КУ є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є
ВМ В дет ЗАМ в
В одному варіанті, Е? є Н. В іншому варіанті, В? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ВХ відсутній. В іншому варіанті, ЕЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Р» є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-
Ах, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, Б? є ОСНз, ОСН»СНзі, ОСН».СН»СНз або ОСН(СНз)». В іншому варіанті, ЕК є ОСНз. В іншому
Зо варіанті, КЕ? є СН2ОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕ». В іншому варіанті, ЕЕ? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є яв залом
Вшя ! е КУ ах ; «Кк дю се и М во В я
В або в!
В одному варіанті КЕ? є Н. В іншому варіанті, Р є галогеном. В іншому варіанті, Р є СІ. В іншому варіанті, К5 є Е. В іншому варіанті, БУ є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, К9 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К5 є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є во в во в в
В одному варіанті, РУ є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КУ є Р. В іншому варіанті, К5 є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, КУ є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г їі супровідні визначення, дес є во в ро ей в
В одному варіанті, ЕК" є Н. В іншому варіанті, К" є галогеном. В іншому варіанті, КК" є СІ. В іншому варіанті, К/ є ЕР. В іншому варіанті, К/ є СМ. В іншому варіанті, БК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Кх відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К/ є
СНз, СНг2СНз, СНеСНесСнН:» або ізопропілом. В іншому варіанті, В" є СЕз. В іншому варіанті, В" є -
Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНо-одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, В/ є ОСН-СНгОСН». В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного
С-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНа.СНоСН», ОС(СНЗ)з,
СнННнОсНнН». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСНаСНоСНоСЕ: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є
Ве в доб и М зо В!
В одному варіанті, К" є Н. В іншому варіанті, КК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де КХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНеСН»з або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є січ плих в - ш во Ге де В
І виведе ий
ЯН або в
В одному варіанті, К/ є -Х-Ах, де Х є зв'язком і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
Са-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і ЕХ є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є зад ла у , о до й в шк вели дж оодеб им в! або Кк
В одному варіанті, В" є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоалірфратична група заміщена аж до 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, БК є -Х-АХ, де Х є ОСН» і Кх є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г їі супровідні визначення дес є во в во ой в і о вибирають з:
Е лм Е-Ї влхм лам лллх слли ли «ллло в) СІ о) - ло ва гро ооо і с Е о Т до І ТЕ в) - з Е з СІ з й Е з -о 2 2 Е з | з з з
Е 6) т тр Е-1-ї ре Е--жЕ у
СМ з з Е з Е 2 2 2 Е з з з сс ув а.
Ше з з 2 (в) Е, Е з Е,
Е, з з СІ 2 СІ 2 Е з Е з Е з од З ЕК о т З І І С ) Е
Б. и и, в,
З Зх Фі
Е ях ро й шк -к до. вбо !
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є члІм А, п 5 : ес Кк чат се Хо во М Е Е М | й 7 Е ді - М 5 Кк і с вибирають з: ! Ло
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, дес є
Ту х-хк де:
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена аж до 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де С є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і Ех відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЕСНо.СН(СНз)з або СН-СН(СНЗ)» і Ех відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНа.СНоСЕ: або СНеСНоСЕ : і Ех відсутній.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де б є -Х-Вх, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Св-диклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх
СНег-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена
Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, Х є зв'язком і Ех є циклобутаном, циклогексаном, біцикло(2.2.1)гептаном або біциклоїЇ3.1.0)гексаном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або ГІ і супровідні визначення, де С є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св- циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С--алкілу. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є
Сз-Св-цдциклоаліфатичною групою. В іншому варіанті, Х є СН і Кх є циклопропілом або циклопентилом. В іншому варіанті, Х є СНе і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, заміщеною аж до З замісниками, вибраними з галогену і Сі-С--алкілу. В іншому варіанті, Х є СН» і ЕХ є 1- метилциклопропілом, 2,2-диметилциклопропілом або 2,2-дифторциклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де С є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св- циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група
Зо заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С--алкілу. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є
Сз-Св-циклоаліфратичною групою, де одна СНг-одиниця зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи замінена на -О-. В іншому варіанті, Х є СН» і Ех є 3-тетрагідрофураном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г і супровідні визначення, де с є -Х-ІВх і -Х-Ах вибирають з: чия чл гли , : «че лк жк ла «Ал
Ват мМ вику / й Х Е Е о в » є. з Й Е І х Е 5 7 Є. уст
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або Г
(Ву ве 5 2 г ; 2 :
В М З ка ік зе м За Мо - й Вин Н о ій с о 1А І-А або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
Вих | от ї ай ви тк ов ИЙ гм 7 т або хр.
Се в . в за хе:
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
В2 є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Во є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-Вх;
ВЗ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де В: є галогеном. В іншому варіанті, Б2 є СІ. В іншому варіанті, Р? є Е. В іншому варіанті, 2 є СМ. В іншому варіанті, 2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-
Зо 6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є СЕз. В іншому варіанті, К? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ:. В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і Е8 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є во в во в в де:
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є в 2 в дет и М в де:
Во є Н або -Х-ВХ;
ВУ є Н або -Х-ВХ;
В є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-дциклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є во в во в в
В одному варіанті, КЕ: є Н. В іншому варіанті, КЕ? є галогеном. В іншому варіанті, Р» є СІ. В іншому варіанті, Е? є Е. В іншому варіанті, БЕ? є СМ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, В? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є
Сн». В іншому варіанті, 5 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, Е» є ОСНз, ОСН»СНзі, ОСНа.СНеСН»: або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, К? є ОСН». В іншому варіанті, КЕ? є СН»ОН. В іншому варіанті, КЕ? є ОСЕ»з. В іншому варіанті, БК» є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є
ВМ ши В дет и М в
В одному варіанті, ЕК: є Н. В іншому варіанті, Ко є -Х-Вх. В іншому варіанті, Ко є -Х-ВхХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КК» є -Х-ВХ, де КХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕК: є СНз. В іншому варіанті, Ко є -Х-
Ах, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, Ко є ОСНз, ОСН»СНзі, ОСНаСНоСН:І або ОСН(СНз)». В іншому варіанті, К5 є ОСНз. В іншому варіанті, 2? є СНг2ОН. В іншому варіанті, ЕР є ОСЕ»з. В іншому варіанті, Е? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є во чл в во в в
В одному варіанті, БУ є Н. В іншому варіанті, КЕ" є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КЕ? є Р. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, БУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, ЕУ є ОСНз, ОСН:СНзі, ОСНСНоСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, КУ є ОСсСнН». В іншому варіанті, КУ є СН2ОН. В іншому варіанті, КУ є ОСЕ». В іншому варіанті, КУ є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є 5 о
В в дет и М в
В одному варіанті, КУ є Н. В іншому варіанті, КУ є -Х-АХ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є СНз. В іншому варіанті, БК є -Х-
Ах, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, БУ є ОСНз, ОСН».СНзі, ОСНаСН»СНз або ОСН(СНЗз)». В іншому варіанті, КУ є ОСН»з. В іншому варіанті, БУ є СНгОН. В іншому варіанті, КЕ" є ОСЕ»з. В іншому варіанті, ЕУ є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є чали «плаче я за" ні в до ро дО
В! або В
В одному варіанті, РУ є Н. В іншому варіанті, Р є галогеном. В іншому варіанті, Р є СІ. В іншому варіанті, К5 є Е. В іншому варіанті, БУ є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, К9 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, БК є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К5 є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є
ВЗ в во в е7
В одному варіанті, РУ є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КУ є Р. В іншому варіанті, КУ є СМ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, КУ є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є
ВЗ В во в в
В одному варіанті, ЕК" є Н. В іншому варіанті, К" є галогеном. В іншому варіанті, КК" є СІ. В іншому варіанті, К/ є ЕР. В іншому варіанті, К/ є СМ. В іншому варіанті, БК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Кх відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, БК є
СНз, СНг2СНз, СНеСНесСнН:» або ізопропілом. В іншому варіанті, В" є СЕз. В іншому варіанті, В є -
Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНо-одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, В/ є ОСН-СНгОСН». В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного
С-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНа.СНоСН», ОС(СНЗ)з,
СнННнОсНнН». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСНаСНоСНоСЕ: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є
В в дет и М
Зо В
В одному варіанті, К" є Н. В іншому варіанті, КК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де КХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНеСН»з або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є
«лот місні во ай 5 би щ ще що й: ре дет ий
В до в .
В одному варіанті, К/ є -Х-АХ, де Х є зв'язком і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
С.4-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і ЕХ є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є із ву й щу вх ий | Кк Кк де Кк пав чн шах: и хо Ме
В або в! .
В одному варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4--алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є во в во в в" і о вибирають з:
Е лАли -Ї лм лам ллля лм ліги ооо овновао
ЛАМОооддлу00 лм Ге) с ли (в)
Е 6) К 6) ва С жо Е Е рі Я
Е з -9 з Е з СІ з й Е з -О з Е з з | з ак й и літя що | ві с з «ди з Ше тре ше а -- роя
І а и ше а о о х тт, СМ з | з Е з Е 7 » з Е - з ! | | | А т ж я 0, т, оо БЕ , мА т хе но І щ 7 с р й 4 лан росла
Е, Б, А, б. а, в, в,
Сію су г с шо Е 7» г» ро ех
І ж | - - : са ов -
Е т Е - Е х -О я - . - І -0 Щі. Е і. лм Й міні ож «чих
СІ.
Е С Е ст , стале м
ЕЕ, й - до дО й
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є 5
В их в дет и М в ще
М | б м
Ше верх их СТЮ оту и 5 і о вибирають з: ЕЕ, а,
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є
Ту х-- де:
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-
циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і Ех відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНаСН(СНвз)з або СНаСН(СНЗ)»2 і ВХ відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНаСНоСЕ» або СН-СНоСЕ: і ЕХ відсутній.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де о є -Х-АХ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Све-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Свя-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
С.-алкілу. В іншому варіанті Х є зв'язком і ЖКх є циклобутаном, циклогексаном, біцикло(2.2.1|гептаном або біциклої3.1.О|гексаном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Сл-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН» ії Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є циклопропілом або циклопентилом. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є Сз-Св-дциклоаліфатичною групою, заміщеною аж до З замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті,
Х є СН» і Ех є 1-метилциклопропілом, 2,2-диметилциклопропілом або 2,2-дифторциклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СНо»-одиниць зазначеного С:-Св-алкілу замінені на -
О- їх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-
Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН2 і Ех є Сзе-Св-циклоаліфатичною групою, де одна СНо-одиниця зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної
Зо групи замінена на -О-. В іншому варіанті, Х є СН» і ЕХ є 3-тетрагідрофураном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-А або І-А їі супровідні визначення, де с є -Х-|Ах і -Х-АХх вибирають з: ча ам зиюльткх «пли
К ;
Е " Е т, пе Е М, Е - т ; вай о чо - з , апо .
В іншому аспекті, у винаході представлена сполука формули 1І-В або Г-В о З не с буд» й М Ту це ОО я АД й я гул Кк М. г
М о г мире
Н КН й Бий е.
Ву о Кк о о , іЄ)
І-В К-в або її фармацевтично прийнятна сіль, де, незалежно для кожного випадку: ми пт п п 5 з
Кк С ек дк ; Кк в ві вв зим чали ! Що ! і і с в ; В! або хв, ле
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Во є Н, галогеном, СМ або -Х-Вх;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому
Ко) варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і РУ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 8 є СН». В іншому варіанті, р є цілим числом віді'до ЗіКкУ єю.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є во в во в в де:
Во є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
ВМ в дет и М 7
В ; де:
Во є Н або -Х-ВХ;
ВУ є Н або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
ВЗ в в в в"
В одному варіанті, РЕ? є Н. В іншому варіанті, 2? є галогеном. В іншому варіанті, 2? є СІ. В іншому варіанті, КЕ? є Р. В іншому варіанті, Б? є СМ. В іншому варіанті, К? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є
СНз. В іншому варіанті, БЕ? є СОз. В іншому варіанті, Б? є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є С:-Св- алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, ЕК? є ОСНз, ОСН».СНз або
ОСН(СН:)». В іншому варіанті, КЕ? є ОСнН». В іншому варіанті, Е? є СН2ОН. В іншому варіанті, КЕ» є
ОСЕ:. В іншому варіанті, ЕК» є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
ВМ В дет и М
В,
В одному варіанті, Е? є Н. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ВХ відсутній. В іншому варіанті, ЕЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Е? є СНз. В іншому варіанті, 2» є СОз.
В іншому варіанті, Б? є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, КЕ? є ОСНз, ОСН».СНз або ОСН(СНЗз)». В іншому варіанті, КЕ» є ОСН»з. В іншому варіанті, КЕ? є СН2ОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕ». В іншому варіанті, ЕЕ» є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
ВЗ Ж В в в в
В одному варіанті, КУ є Н. В іншому варіанті, КЕ" є 0. В іншому варіанті, КЕ" є галогеном. В іншому варіанті, БУ є СІ. В іншому варіанті, БУ є ЕР. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, ВУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену.
В іншому варіанті, БУ є СН»з. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1-
Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КУ є ОСНз, ОСН»СНз або ОСН(СН»з)». В іншому варіанті, КУ є ОСН». В іншому варіанті, КУ є СН2ОН. В іншому варіанті, ВУ є ОСЕ»з. В іншому варіанті, КУ є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
ВМ ши В дет и М в
В одному варіанті, КЕ" є Н. В іншому варіанті, РУ є 0. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, ВУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, КУ є ОСНз, ОСН»СН»з або ОСН(СН»з)». В іншому варіанті, КУ є ОСН». В іншому варіанті, КУ є СН2ОН. В іншому варіанті, ВУ є ОСЕ». В іншому варіанті, КУ є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
В ї Бу х, В во вто ВЗ " / або в! .
В одному варіанті, РУ є Н. В іншому варіанті, КЗ є 0. В іншому варіанті, КЕ? є галогеном. В іншому варіанті, Не є СІ. В іншому варіанті, КЗ є Е. В іншому варіанті, КЕ? є СМ. В іншому варіанті,
В є -Х-В8Х. В іншому варіанті, 5 є -Х-ВхХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В
Ко) іншому варіанті, 25 є СНз. В іншому варіанті, БК є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1-
Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К5 є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є во Ж в" во ве
В.
В одному варіанті, КУ є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, КУ є 0. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КУ є Р. В іншому варіанті, КУ є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену.
В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1-
Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КУ є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є во лі в во в в
В одному варіанті, Б" є Н. В іншому варіанті, В/ є галогеном. В іншому варіанті, Б" є СІ. В іншому варіанті, К/ є ЕР. В іншому варіанті, К/ є СМ. В іншому варіанті, БК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Кх відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, БК є
СНз, СНг2СНз, СНеСНесСнН:» або ізопропілом. В іншому варіанті, ВЕ" є СЕз. В іншому варіанті, В" є -
Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНо-одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, В/ є ОСН-СНгОСН». В іншому варіанті, Б" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного
С-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНа.СНоСН», ОС(СНЗ)з,
СнНгСНнооснН». В іншому варіанті, В" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСНаСН»СНоСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є
ВМ ши В дет и М в"
В одному варіанті, КЕ" є Н. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де ВХ відсутній. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНеСН»з або ізопропілом. В іншому варіанті, КЕ" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є С1-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, Е" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСН».СНоСН», ОС(СНз)з, СНСНгОСснН:». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСН-СН».СН»оСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є «гу «лм о й ре во зи М
В або в .
В одному варіанті, К/ є -Х-Ах, де Х є зв'язком і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
Са-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є лм пал в вве"
А або в" і
В одному варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4--алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де С вибирають з:
Е лвго Е- влям лам лллг ли лами «лм 6) СІ (6) - о а у пошошошовнонао 6)
Хо ри Ї
Е Е о - з Е з СІ з й Е з у-О з Е з з | з з з ло бо Е т тр --Е ре Е--Е
СМ з з Е з Е з з з Е з з з з з з Ве Е,Е з Е,
лили Н Е сі оч: воша о І ШЕ :
С З | - - -Е чн - --
Е, --4 х » с з сі а Е х Е » Е У шо о Е
Е БІ Е т -4 к - і - и -а Ка Е х Е в пльх с ІЗ | чу
Е і фі «ли ! є й тн або ,
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є 5 и ве доб и М в хх зак пр щи ще й в-тЕ им й
Е дача" 5 і з вибирають з: : а '
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де о є т х-вх де:
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В їі супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і Ех відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНоСН(СНз)з або СНЕСН(СНЗ)» і ВХ відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНаСНоСЕ» або СНаСНоСЕ: і ЕХ відсутній.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В їі супровідні визначення, де о є -Х-АХ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Све-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Свя-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
С.-алкілу. В іншому варіанті Х є зв'язком і ЖКх є циклобутаном, циклогексаном, біцикло|2.2.1|)гептаном або біциклої3.1.0)гексаном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Сл-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН» ії Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є циклопропілом або циклопентилом. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є Сз-Св-дциклоаліфатичною групою, заміщеною аж до З замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті,
Х є СН» і Ех є 1-метилциклопропілом, 2,2-диметилциклопропілом або 2,2-дифторциклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де б є -Х-Нх, де Х є С:і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СНо»-одиниць зазначеного С:-Св-алкілу замінені на -
О- ї їх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-
Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН2 і Ех є Сзе-Св-циклоаліфатичною групою, де одна СНо-одиниця зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи замінена на -О-. В іншому варіанті, Х є СН» і ЕХ є 3-тетрагідрофураном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-В або І-В і супровідні визначення, де С вибирають з: т рт іні п плльльх . зм зви хат Мод : Го) - й х У йо Е Е е Ь Е 7 Мая х Е. яку сь
Сг ох й або .
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули 1І-С або І-С "ВХ Ше ( з ре ня ів о у Кв
А, : ! ри на, ! рай
М: о фі ї во а 37 чи о Е а б б
С -С або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку: 5 . У веб ву
ОТО сТв ре жим пат - Ї й В . М або хх, схе
Зо
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
В? є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВЗ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
В? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де КЗ: є галогеном. В іншому варіанті, К2 є СІ. В іншому варіанті, К2 є РЕ. В іншому варіанті, К2 є СМ. В іншому варіанті, К2 є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, К2 є СЕз. В іншому варіанті, К2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ». В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому
Ко) варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ? є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є во в во в в де:
Во є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
БО В" є Н, галогеном, СМ або -Х-Вх;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є
ВМ ши В дет и М в де:
Во є Н або -Х-ВХ;
ВУ є Н або -Х-НАХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є во чл в во в в' .
В одному варіанті, ЕЕ» є Н. В іншому варіанті, КЕ? є галогеном. В іншому варіанті, Б» є СІ. В іншому варіанті, КЕ» є РЕ. В іншому варіанті, КЕ? є СМ. В іншому варіанті, БК? є -Х-Вх. В іншому варіанті, Б? є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, К? є -Х-ВхХ, де Кх відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є
Сн». В іншому варіанті, 25 є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, 2? є ОСНз, ОСН».СНзі, ОСН.СНеСН»: або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, Во є ОСнН». В іншому варіанті, К? є СНгОН. В іншому варіанті, 2? є ОСЕз. В іншому варіанті, Ко є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є 5 5
Ви в дет и М в' .
В одному варіанті, ЕК: є Н. В іншому варіанті, КК? є -Х-АхХ. В іншому варіанті, КК? є -Х-ВХ, де їх відсутній. В іншому варіанті, К» є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К5 є СНз. В іншому варіанті, Ко є -Х-
АХ, де КХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, о є ОСНз, ОСН»СНзі, ОСНаСНоСН:І або ОСН(СНз)». В іншому варіанті, К5 є ОСНз. В іншому варіанті, 2? є СНг2ОН. В іншому варіанті, ЕР є ОСЕ»з. В іншому варіанті, Е? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є еЕ? в в в в' .
В одному варіанті, БУ є Н. В іншому варіанті, КЕ" є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КУ є Р. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на - 0-. В іншому варіанті, ЕУ є ОСНз, ОСН:СНзі, ОСНСНоСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, КУ є Осн». В іншому варіанті, КЕ" є СН»ОН. В іншому варіанті, КУ є ОСЕ»з. В іншому варіанті, КУ є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є 5 5'
В в дет и М
В .
В одному варіанті, БУ є Н. В іншому варіанті, КЕ" є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КЕ? є Р. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, БУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, ЕУ є ОСНз, ОСН:СНзі, ОСНСНоСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, КУ є ОСсСнН». В іншому варіанті, КЕ" є СН2ОН. В іншому варіанті, КУ є ОСЕ»з. В іншому варіанті, КУ є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є рев у г в
Гек ій ЩЕ | е дз ие зеом ре Бай в в зи М в/ або В .
В одному варіанті, Є є Н. В іншому варіанті, Є є галогеном. В іншому варіанті, К є СІ. В іншому варіанті, 9 є Р. В іншому варіанті, КУ є СМ. В іншому варіанті, К5 є -Х-АХ. В іншому варіанті, К9 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КК? є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл
Ко) заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К5 є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є що ли що во в в/ .
В одному варіанті, КУ є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КУ є Р. В іншому варіанті, КУ є СМ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, КУ є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є во ли ще в в в/ .
В одному варіанті, Б" є Н. В іншому варіанті, В/ є галогеном. В іншому варіанті, Б" є СІ. В іншому варіанті, КЕ" є Е. В іншому варіанті, Е/ є СМ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К/ є
СНз, СНг2СНз, СНеСНесСнН:» або ізопропілом. В іншому варіанті, 2" є СЕз. В іншому варіанті, В" є -
Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНо-одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, В/ є ОСН-СНгОСН». В іншому варіанті, В" є -Х-ВУ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного
С-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНа.СНоСН», ОС(СНЗ)з,
СнНгСНнооснН». В іншому варіанті, В" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСНаСН»СНоСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є 5 5
Вих в де ЗАМ в.
В одному варіанті, КЕ" є Н. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де ВХ відсутній. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНеСН»з або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є
КМ ! В я ; в або в! !
Зо
В одному варіанті, К/ є -Х-Ах, де Х є зв'язком і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
С.4-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і ЕХ є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є «ад чл й Я щи 5 с ве В шех Ї Е рн чи ра ї ро ве 7 ж- т
Кк або Кк :
Зо
В одному варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСН: і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є во в в в в і о вибирають з:
Е лам -Ї лм лам ллля ли лам лам в) СІ в) - ло у гро пошошошоваонао 6)
Хо Е-1-Е р І 6) 752 з Е з СІ з й Е з ї-О з Е з з | з з з зл та ; гм е : свой Оо я ши що Ге -- З і ше
Стр тА тн КО
СМ СІ з Е я Е . А в; | і З Е . У | х си с СВ Е с-огсСо.
С С | у зон 7 т : х о Б. | Ж Е, ще. ЩО ,
Е. т, т СІ 2 С » Р 7 й т Е х фроослйн майя вач Ки пам км євге яайля : сі --- Б : с і З . я 2 - ше К-т й ОТ в, яв, ЕЕ.
М ни Ц я клюлтьх ; СІ і оте нишш здбо .
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є 5
В их в де и М в
Х ще С ці кі ЧЕ
Б--ЕЕМО ї, 5 ібвибираютьз: Бо» 0 й,
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є те х-вх де:
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНоСН(СНз)з або СНЕСН(СНЗ)» і ВХ відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНаСНоСЕ» або СНаСНоСЕ: і ЕХ відсутній.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де о є -Х-АХ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Све-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Свя-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
С.-алкілу. В іншому варіанті Х є зв'язком і ЖКх є циклобутаном, циклогексаном, біцикло(2.2.1|гептаном або біциклої/3.1.О|гексаном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де б є -Х-ВХ, де Х є С:і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Сл-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН» ії Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою. В іншому варіанті, Х є СНе і ЕХ є циклопропілом або циклопентилом. В іншому варіанті, Х є СН» і Ех є Сз-Св-дциклоаліфатичною групою, заміщеною аж до З замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті,
Х є СН» і Ех є 1-метилциклопропілом, 2,2-диметилциклопропілом або 2,2-дифторциклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де б є -Х-Нх, де Х є С:і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СНо»-одиниць зазначеного С:-Св-алкілу замінені на -
О- їх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-
Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН2
Зо і Ех є Сзе-Св-циклоаліфатичною групою, де одна СНо-одиниця зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи замінена на -О-. В іншому варіанті, Х є СН» і ЕХ є 3З-тетрагідрофураном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-С або І-С і супровідні визначення, де С вибирають з: солі міні й чл «ди | з у т ХП АЙ тя ни, ши На: Я, є, ллє ма чел сг Я. 5 . або МО,
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-О або І-0 (З. ко (Вр. нн щі Тр (Ф) ї Ї ХА Ї ДТ
У ж ис М у
М о; М В
Н | Н во о в о
С з б 1-0 І-о або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку: ач зим я В ово шо В до п/е ро ЗМ АРІ ! | У но В , Кк або 0 жА; їт є
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній; є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
В' є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-Вх;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.:-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні
Ко) визначення, де К!' є галогеном. В іншому варіанті, К' є СМ. В іншому варіанті, КК! є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, БК є
СЕЗ.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є
ВЗ в во в в де:
Во є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є
Ве в доб и М в ; де:
Во є Н або -Х-ВХ;
ВУ є Н або -Х-ВХ;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є Н або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є во в во в в/ .
В одному варіанті, ЕЕ» є Н. В іншому варіанті, КЕ? є галогеном. В іншому варіанті, Б» є СІ. В іншому варіанті, КЕ? є Р. В іншому варіанті, Б? є СМ. В іншому варіанті, К? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є
Сн». В іншому варіанті, 25 є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, Е» є ОСНз, ОСНеСНзі, ОСНаСНоСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, К» є ОСН». В іншому варіанті, КЕ? є СН»ОН. В іншому варіанті, КЕ? є ОСЕ»з. В іншому варіанті, БК» є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є
ВМ ши В щу о.
В одному варіанті, ЕК: є Н. В іншому варіанті, Ко є -Х-Вх. В іншому варіанті, Ко є -Х-ВхХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КК» є -Х-ВХ, де КХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Р» є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-
Ах, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, Б? є ОСНз, ОСН»СНзі, ОСНаСНоСН:І або ОСН(СНз)». В іншому варіанті, К5 є ОСНз. В іншому варіанті, 2? є СНг2ОН. В іншому варіанті, ЕР є ОСЕ»з. В іншому варіанті, Е? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є
ВМ ши В дет и М
В.
В одному варіанті, ЕК» є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, БК» є СІ. В іншому варіанті, КЕ? є Р. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ. В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-Вх, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, БУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, ЕУ є ОСНз, ОСН:СНзі, ОСНСНоСН» або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, КУ є ОСсСнН». В іншому варіанті, КУ є СН2ОН. В іншому варіанті, КУ є ОСЕ». В іншому варіанті, КУ є
ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О їі супровідні визначення, де о є 5 5
Ви ве дет и М в' ,
В одному варіанті, КУ є Н. В іншому варіанті, КУ є -Х-АХ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є СНз. В іншому варіанті, БК є -Х-
Ах, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КУ є ОСНз, ОСН».СНзі, ОСНаСН»СНз або ОСН(СНЗз)». В іншому варіанті, КУ є ОСН»з. В іншому варіанті, БУ є СНгОН. В іншому варіанті, КЕ" є ОСЕ»з. В іншому варіанті, ЕУ є ОСНЕ».
Зо В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О їі супровідні визначення, де о є
В або В ,
В одному варіанті, Р є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, К5 є СІ. В іншому варіанті, 9 є Р. В іншому варіанті, КУ є СМ. В іншому варіанті, К5 є -Х-АХ. В іншому варіанті, БК є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, К9 є -Х-ВхХ, де Кх відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Кб є
Сн». В іншому варіанті, Б є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К5 є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є що чл що во в в/ .
В одному варіанті, КУ є Н. В іншому варіанті, КУ є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, КУ є Р. В іншому варіанті, К5 є СМ. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, КУ є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КУ є
Сн». В іншому варіанті, ВУ є -Х-ВХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, КУ є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є во лм в во в в' .
В одному варіанті, Б" є Н. В іншому варіанті, В/ є галогеном. В іншому варіанті, Б" є СІ. В іншому варіанті, К/ є ЕР. В іншому варіанті, К/ є СМ. В іншому варіанті, БК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Кх відсутній і Х є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, БК є
СНз, СНг2СНз, СНеСНесСнН:» або ізопропілом. В іншому варіанті, 2" є СЕз. В іншому варіанті, В" є -
Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНо-одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, В/ є ОСН-СНгОСН». В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного
С-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНа.СНоСН», ОС(СНЗ)з,
СнНгСНнооснН». В іншому варіанті, В" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСНаСН»СНоСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є 5 5
В в доб и М в' .
В одному варіанті, К" є Н. В іншому варіанті, КК" є -Х-Вх. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Ех відсутній. В іншому варіанті, В" є -Х-ВХ, де КХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св- алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНеСН»з або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є «алл дл ко й де ре зи М в зба в'
В одному варіанті, К/ є -Х-Ах, де Х є зв'язком і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
Са-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О їі супровідні визначення, де о є зл ли
В і В 5 Гу в Во зи п вбо в'
В одному варіанті, В" є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4--алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О їі супровідні визначення, де о є во в в в в і о вибирають з:
Е
«Ал Ел «Ал лліле лм «Али «ли о СІ о - о а й 6) хо ри І
Е Е о - з Е з СІ з й Е з ї-о з Е з з | з з з і и І. -Е Е.О : : і | жи рот р: шу Ї ши ни ав чин нн ач с ооо
Ан лишь а БЕ ТЯ,
Го лам Й шо: тез "о і 4 -4 иа
ТЯОТе, , о, с, в, ЕЕ, Е, сі Би риси - ве. йо са лан: є ще в, ою юю, вк, де
Алі сі сля ія Е й | 0 и, ч або .
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є 5
В их в де и М в см і ' з
БЕ М
Е ака ем 5 і о вибирають з: , зво ;
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є
Ту х-хк де:
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Х є СН2СНоС(СНз)з або СН-СН(СНЗз)»2 і ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Х є СНЄСНаСНоСЕ:» або СНаСНоСЕ: і ЕХ відсутній.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де о є -Х-АХ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Све-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Свя-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і С1-
С.-алкілу. В іншому варіанті Х є зв'язком і ЖКх є циклобутаном, циклогексаном, біцикло(2.2.1|гептаном або біциклої/3.1.О|гексаном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О їі супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О- і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Сл-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН» ії Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою. В іншому варіанті, Х є СН»е і ЕХ є циклопропілом або циклопентилом. В іншому варіанті, Х є СН» і Ех є Сз-Св-дциклоаліфатичною групою, заміщеною аж до З замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті,
Х є СН» і Ех є 1-метилциклопропілом, 2,2-диметилциклопропілом або 2,2-дифторциклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О їі супровідні визначення, де (з є -Х-НХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СНо»-одиниць зазначеного С:-Св-алкілу замінені на -
О- їх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-
Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична
Зо група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, Х є СН2 і Ех є Сзе-Св-циклоаліфатичною групою, де одна СНо-одиниця зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи замінена на -О-. В іншому варіанті, Х є СН» і Ех є 3-тетрагідрофураном.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Ю або І-О і супровідні визначення, де С вибирають з: ту ля ль МЕЧА лу р , те Е г т і те Ши Е добхм то м ч, , | бом, Я й
Мол - Шо . апо .
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е
(8) во (в 9 Фа
З 7 -4 о
В й і й: їй Ї й: що що
Кк, я Кк, ї-Е ТЕ або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку: 5 В? є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В? є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Св-алкілу;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де КЗ: є галогеном. В іншому варіанті, К2 є СІ. В іншому варіанті, В: є Р. В іншому варіанті, К2 є СМ. В іншому варіанті, К2 є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б? є СЕз. В іншому варіанті, К? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕз. В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де Є? є галогеном. В іншому варіанті, РЕ? є СІ. В іншому варіанті, Р? є Е. В іншому варіанті, Е? є СМ. В іншому варіанті, 2? є -Х-ВХ. В іншому варіанті, 2? є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В
Зо іншому варіанті, 5 є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЕ? є СНз. В іншому варіанті, Ко є -Х-ВХ, де
Ах відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ? є ОСН»,
ОоСнНН», ОСНо.СНеСН»: або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, Е? є ОСнН». В іншому варіанті, Ко є СНоОН. В іншому варіанті, ЕР є ОСЕз. В іншому варіанті, 2» є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де В" є галогеном. В іншому варіанті, В" є СІ. В іншому варіанті, В" є Е. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл
Ззаміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСН:з або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, Е" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСН».СНоСН», ОС(СНз)з, СНСНгОСснН:». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСН-СН».СН»оСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де К" є -Х-ВУ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХУ, де Х є зв'язком і КХ є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де К/ є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4--алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 28 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і Е8 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де кільце А вибирають з: о ше но Ше ше М ж - ще . с, с, в, Е , ЕЕ, Е , Е , зло Ат якім
С ! с оз в вашьашье и вво я,
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або Г-Е ко 9 еВ, ( іврех в Кк ке о
Ї род Ї у ал шт ге о в о
КУ. КУ пох
ТА
: й в, і в, зо ГЕ Г-Е або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
ВЗ є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Во є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де ЕК? є галогеном. В іншому варіанті, ЕК? є СІ. В іншому варіанті, Б» є РЕ. В іншому варіанті, ЕЕ» є СМ. В іншому варіанті, КК? є -Х-АХ. В іншому варіанті, КЕ» є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, 5 є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є СОз. В іншому варіанті, Б? є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, 2? є ОСНз, ОСН».СНзі, ОСН.СНеСН»: або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, Ко є ОСН». В іншому варіанті, БЕ? є СНгОН. В іншому варіанті, Е? є ОСЕз. В іншому варіанті, БЕ» є
Зо ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, К" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є РЕ. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНоСН:з або ізопропілом. В іншому варіанті, КЕ" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де КК" є -Х-ВАХ, де Х є зв'язком і Кх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де К/ є -Х-НАХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і В? є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 8 є СН». В іншому варіанті, р є цілим числом віді'до ЗіКкУ єю.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні 60 визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Е або І-Е і супровідні визначення, де кільце А вибирають з: оон вш ще а -о Е а, с, в, г, Б. Ок. в, ше п и г сАлише я ки або и,
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули 1-5 або І-С4 (Ах В (Ор о ссср а КК или и и М в
М ІФ) М " г н Н в те й
ВХ ВХ из
А а ЩІ
Б; " н - 1-5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В? є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В? є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені
Зо на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні визначення, де КЗ: є галогеном. В іншому варіанті, К2 є СІ. В іншому варіанті, К2 є РЕ. В іншому варіанті, 2 є СМ. В іншому варіанті, 2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б? є СЕз. В іншому варіанті, К? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕз. В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-05 і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, КЗ є СМ. В іншому варіанті, КЗ є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, КЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні визначення, де ЕК? є галогеном. В іншому варіанті, А» є СІ. В іншому варіанті, Б» є РЕ. В іншому варіанті, ЕЕ» є СМ. В іншому варіанті, КК? є -Х-АХ. В іншому варіанті, КЕ» є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б? є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де
ВАХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНео-одиниця зазначеного С.і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, БЕ? є ОСН»,
ОоСнНесСНз, ОСН.СНоСН» або ОСН(СНВЗ)». В іншому варіанті, КЕ? є ОСН». В іншому варіанті, Ко є
СНеОН. В іншому варіанті, ЕР є ОСЕз. В іншому варіанті, 2» є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, К" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є РЕ. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл Заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ" є СНз, СНаСНз, СНаСНоСН:з або ізопропілом. В іншому варіанті, КЕ" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є С1-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, КЕ" є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСНаСНо.СНеоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні визначення, де КК" є -Х-ВАХ, де Х є зв'язком і Кх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні визначення, де К/ є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-б5 або 1-05 і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні
БО визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або 1-0 і супровідні визначення, де кільце А вибирають з:
сла яп «АЙ вмч олдтмя чле | зали сич : Е ! (. о. Е поповнено - д- и -- -щ - , сі, с, ЕЕ. ЕЕ, Е , ЕЕ, Е , -- ся
Зо из або и,
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н 8 (в); во (бо о р
М.
ОК» СО»
Н Н в3 о) в3 о вх б 5, о
Кк; Кк;
Ін І-Н або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В' є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В? є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-дциклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н і супровідні визначення, де К!' є галогеном. В іншому варіанті, К' є СМ. В іншому варіанті, БК! є Сі-Св- алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К' є
СЕЗ.
Зо В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н ї супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н ї супровідні визначення, де КЕ? є галогеном. В іншому варіанті, ЕК? є СІ. В іншому варіанті, Б» є РЕ. В іншому варіанті, ЕЕ» є СМ. В іншому варіанті, КК? є -Х-АХ. В іншому варіанті, КЕ» є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б? є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ? є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де
ВАХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНео-одиниця зазначеного С.і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, БЕ? є ОСН»,
ОоСнНесСНз, ОСН.СНоСН» або ОСН(СНВЗ)». В іншому варіанті, КЕ? є ОСН». В іншому варіанті, Ко є
СНОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕз. В іншому варіанті, КЕ? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н і супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, КЕ" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є Е. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСНоСЕз, ОСНаСНоСНеоСЕ:» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н і супровідні визначення, де КК" є -Х-ВАХ, де Х є зв'язком і Кх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н ї супровідні визначення, де К/ є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є
Зо циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Н або І-Н і супровідні визначення, де кільце А вибирають з: 0. и Ех ГФ НЯ з Січ Оу Ен
С і д чу -- Я | р й с Е СІ . Е 7 Е СІ г . Е я КЕ і оз або и
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І1-/) або І-)
(85) 9 (8) о вань о Ва
М (6) М еЕ
Н Н
(в)
Кк; Кк
І-/ Г-І або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В2 є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
В? є Н, галогеном або Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.:-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-) або Г-) їі супровідні визначення, де К: є галогеном. В іншому варіанті, В: є СІ. В іншому варіанті, Б? є Р. В іншому варіанті, В? є СМ. В іншому варіанті, 2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б? є СЕз. В іншому варіанті, К? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ». В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-) або 1-9 ї супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, К" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є РЕ. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б/ є СНз, СНаСНз, СНа.СНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, КЕ" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є С1-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСН-СН».СН»оСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-) або Г-) їі супровідні визначення, де КК" є -Х-АХ, де Х є зв'язком і Кх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули 1І-) або Г-) їі супровідні визначення, де К/ є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-) або Г-) їі супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 28 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і Е8 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-) або Г-) їі супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, КЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-) або Г-) їі супровідні визначення, де кільце В вибирають з:
Ї Ме: сайт і і яки | : | ; оо ло де М Кк о | я є о рі ЕЕ вт - я Е з СІ 2 й Е Я -о х С. Е що | 5 я, зал . зл й З : чо ле | З х ук, о Е я : Е о й | т
СМ я я Е . Е я Ж й я Е зо з
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К (ВУ. я (Р) оси ці рих о
Ді і с ех ра Н й Й я н
ЕЕ ; Кк Є
М:
І в н; : Ех
Ії г-к або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-дциклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де КЗ є галогеном. В іншому варіанті, КЗ є СІ. В іншому варіанті, КЗ є РЕ. В іншому варіанті, КЗ є СМ. В іншому варіанті, КЗ є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, КЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де В" є галогеном. В іншому варіанті, Б" є СІ. В іншому варіанті, В" є Е. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл
Ззаміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСН:з або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСНоСЕз, ОСНаСНоСНеоСЕ:» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де ЕК" є -Х-ВУ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Зо Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і ЕХ є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де К/ є -Х-НАХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4--алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і З є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 28 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНео-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЗ є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, В? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де кільце В вибирають з:
Її 7 Ам вла ші п ; -Е Ї ох
ЯАМО0ооядяк00 ім фі й: -о ча пиши -- в ! Е Ка : щей ме ан СНІ Ї щй я Ф -О т Е ЕІ! СІ т Е Е т -а ЕЙ 2 Е У ! ки ах . «лулнйех . кол ее : іч й я г вщо
І я» ще а ! й о г тА Е-Щ-Є ре Е--Е А
СМ, ЕЕ ЕЕ, . . Е або Я
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-І. або І-І. (Ор 9 (89) рльчи р Ге)
З хх 5 ж М. й М (в) й М Медв
Н Н
ВЗ о) в3 (о)
Кк; Кк
І-ї, І-І, або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В? є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї їі супровідні визначення, де В: є галогеном. В іншому варіанті, Б2 є СІ. В іншому варіанті, Р? є Е. В іншому варіанті, 2 є СМ. В іншому варіанті, 2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б? є СЕз. В іншому варіанті, К? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ». В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї ї супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї їі супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, К" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є РЕ. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного С:і-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, Б/ є ОСНо.СНогОСсН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСНоСЕз, ОСНаСНоСНеоСЕ:» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї їі супровідні визначення, де КК" є -Х-ВАХ, де Х є зв'язком і Ах є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї ї супровідні визначення, де К/ є -Х-Вх, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
Зо В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї їі супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і З є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1Тдо З і К8 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї їі супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-ї або І-Ї їі супровідні визначення, де кільце В вибирають з:
«тлі
Ше ги «йди тр пр я і -
РАоооооядо0оямуя | МН й, фі о но, сайде
А і ї шт чл і ГЛ Я й р й | Я -о х Е х с й Е з --О С Ь Е ї з БІ им . ас : іс і й СУ о 9 о т в-во р: ЕЕ А
СМ. 5 Е ово А, хх, ЕЕ або .
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М (29) 9 (25) -Е р (6) во м во і:
Ода ря 9
М (6) М еЕ
Н Н в3 в
КЕ; в;
ІМ І-М або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В' є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВУ є Н, галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де Б' є галогеном. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, Б'є Сі-Св- алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К! є
СЕЗ.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М їі супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М їі супровідні визначення, де В" є галогеном. В іншому варіанті, В" є СІ. В іншому варіанті, В" є Е. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М їі супровідні визначення, де К" є -Х-ВУ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М їі супровідні визначення, де К/ є -Х-НАХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М їі супровідні
Зо визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і ЕК? є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де кільце В вибирають з:
лм й те Ще ххх 030 "не НИ ; ЕЕ -- т й Ко Ї о ТІ
Н рай Е Е г І ре; й Е . єї й Е Е . ж , . Е ; І ! х тк, ій , бо Оо їх
Ся па ре 4 ! о ве ре в-Ї-к ( см, ни и , в адо КУ.
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-М або 1-М (З)р 9 (28) -К р о о тм о і: ва роде в: ри 9
М (в) М Кк
Н Н
Ф Ф
І-М І-М або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В2 є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
В? є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де В: є галогеном. В іншому варіанті, Б2 є СІ. В іншому варіанті, Р? є Е. В іншому варіанті, 2 є СМ. В іншому варіанті, 2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, К? є СЕз. В іншому варіанті, К2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ». В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де ЕК? є галогеном. В іншому варіанті, ЕК? є СІ. В іншому варіанті, Б» є РЕ. В іншому варіанті, ЕЕ» є СМ. В іншому варіанті, КК? є -Х-АХ. В іншому варіанті, КЕ» є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, 5 є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ? є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де
ВАХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНео-одиниця зазначеного С.і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, БЕ? є ОСН»,
ОоСнНесСНз, ОСН.СНоСН» або ОСН(СНВЗ)». В іншому варіанті, КЕ? є ОСН». В іншому варіанті, Ко є
СНОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕз. В іншому варіанті, КЕ? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-М або І-М і супровідні визначення, де кільце С вибирають з:
Е
Ам Еерев лях яд ллє «пали яйл
ЩІ до шт, | -- ваВо чад ро "У
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули 1-О або І-О (25) 9 (Р) ом "ай се ДЖ се А,
М (в) М Кк
Н Н в о в3 о 1-0 г-о або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені
Зо на -О-;
В? є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
В? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-О або І-О і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-О або І-О і супровідні визначення, де ЕК? є галогеном. В іншому варіанті, ЕК? є СІ. В іншому варіанті, Б» є РЕ. В іншому варіанті, ЕЕ» є СМ. В іншому варіанті, КК? є -Х-АХ. В іншому варіанті, КЕ» є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, 5 є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЕ? є СНз. В іншому варіанті, Ко є -Х-ВХ, де
ВАХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНео-одиниця зазначеного С.і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, БЕ? є ОСН»,
ОоСнНесСНз, ОСН.СНоСН» або ОСН(СНВЗ)». В іншому варіанті, КЕ? є ОСН». В іншому варіанті, Ко є
СНОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕз. В іншому варіанті, ЕЕ? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-О або І-О і супровідні визначення, де р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1-
Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-О або І-О і супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-О або І-О і супровідні визначення, де кільце С вибирають з:
Е
«підп ЕЕ Б лух чле літ й час о то ж й 3 | І І 7 | с 3 або го
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р (8) 9 (22) о бує о а во рода ве рОй 9
М 6) М Кк
Н Н в о ві (9) йо йо
І Р ІГ-Р або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В2 є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Во є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-дциклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВУ є Н, галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
В? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р і супровідні визначення, де К: є галогеном. В іншому варіанті, В: є СІ. В іншому варіанті, Б? є Р. В іншому варіанті, К2 є СМ. В іншому варіанті, К2 є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, К2 є СЕз. В іншому варіанті, К2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ». В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р їі супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
Зо В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р їі супровідні визначення, де Е? є галогеном. В іншому варіанті, РЕ» є СІ. В іншому варіанті, Р? є Е. В іншому варіанті, ЕЕ» є СМ. В іншому варіанті, КК? є -Х-АХ. В іншому варіанті, КЕ» є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, 5 є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЕ? є СНз. В іншому варіанті, Ко є -Х-ВХ, де
Ах відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЕ? є ОСН»,
ОоСнНН», ОСНо.СНеСН»: або ОСН(СНЗ)». В іншому варіанті, Е? є ОСнН». В іншому варіанті, Ко є
СНОН. В іншому варіанті, КЕ: є ОСЕз. В іншому варіанті, КЕ? є ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КУ? є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 28 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р ї супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-Р або І-Р їі супровідні визначення, де кільце С вибирають з:
Е ще. де де Зщи Є М шт або тім вай ще фі
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули 1-0 або І-О) (9) 9 (22) ше В р (в) о тм о і: ва ре ві Ді 9
М (в) М Кк
Н Н о о во о во В в/ в 1-0 1-0 або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В? є галогеном, СМ або С.і-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ве є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВУ є Н, галогеном або Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
ВУ є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де КЗ: є галогеном. В іншому варіанті, К2 є СІ. В іншому варіанті, К2 є РЕ. В іншому варіанті, К2 є СМ. В іншому варіанті, К2 є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б? є СЕз. В іншому варіанті, К? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕз. В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де КУ є галогеном. В іншому варіанті, Є є СІ. В іншому варіанті, Р? є Р. В іншому варіанті, КЗ є СМ. В іншому варіанті, Б є -Х-ВХ. В іншому варіанті, Б5 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Бб є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, К5 є СНз. В іншому варіанті, К5 є -Х-ВХ, де
Ах відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, 9 є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, К" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є РЕ. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, КЕ" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, Е" є ОСНз, ОСНаСНзі, ОСН».СНоСН», ОС(СНз)з, СНСНгОСснН:». В іншому варіанті, К" є ОСЕз, ОСН».СЕз, ОСН-СН».СН»оСЕ:»: або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де КК" є -Х-ВАХ, де Х є зв'язком і Кх є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХУ, де Х є зв'язком і КХ є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де К/ є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і Е8 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-0 або І-0) і супровідні визначення, де кільце ОО вибирають з: з | з че а с - вбо т Е ,
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-А (КЗ)р 9 (Кр о зем о іа
Се роде Се Ж.
М 6) М во
Н Н в о в (о) в! в'
ІК І-К або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку: бо
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ве є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВХ відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВУ є Н, галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
В? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де ЕЗ є галогеном. В іншому варіанті, З є СІ. В іншому варіанті, ЕЗ є Е. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, ЕЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, ЕЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де Ко є галогеном. В іншому варіанті, КУ є СІ. В іншому варіанті, ЕК є РЕ. В іншому варіанті, 5 є СМ. В іншому варіанті, Бе є -Х-АХ. В іншому варіанті, Ке є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Бб є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Я є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де
ВАХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНе-одиниця зазначеного С.і-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, КЄ є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, В" є СІ. В іншому варіанті, ВЕ" є Р. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ. В іншому варіанті, КЕ" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЕ/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, К" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній і Х є Сі-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -О-. В іншому варіанті, КЕ" є ОСН».СН»ОСснН». В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, В/ є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСН-СН».СНоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де К" є -Х-ВУ, де Х є зв'язком і ЕХ є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, ЕК" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де К/ є -Х-НАХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і Ех є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і З є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і 28 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де КО є Н. В іншому варіанті, КУ є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, КУ є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, 60 де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
Сснснон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-К або І-К і супровідні визначення, де кільце О вибирають з: піям зни - або ЕЕ.
В іншому аспекті, даний винахід включає сполуку формули 1-5 або Г-5 (8 9 (у
ТВ ден В и бе -о
Зі З з 2 ї .
М в: ге о що ве я в ' в! 185 - або її фармацевтично прийнятну сіль, де, незалежно для кожного випадку:
В2 є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
ВЗ є галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ве є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ;
Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу;
ВЗ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С.:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і
Ко) В? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де В: є галогеном. В іншому варіанті, Б2 є СІ. В іншому варіанті, Р? є Е. В іншому варіанті, К2 є СМ. В іншому варіанті, К2 є С/-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0- 6 атомами галогену. В іншому варіанті, К2 є СЕз. В іншому варіанті, К2 є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С1і-Св- алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, К2 є ОСЕ». В іншому варіанті, КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де КЗ є галогеном. В іншому варіанті, КЗ є СІ. В іншому варіанті, КЗ є РЕ. В іншому варіанті, 2З є СМ. В іншому варіанті, З є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-
6 атомами галогену. В іншому варіанті, КЗ є трет-бутилом. В іншому варіанті, КЗ є СЕз. В іншому варіанті, З є СЕ2СЕ з.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де Ре є галогеном. В іншому варіанті, Р є СІ. В іншому варіанті, Ре є Е. В іншому варіанті, КЗ є СМ. В іншому варіанті, Б є -Х-ВХ. В іншому варіанті, Б5 є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Вб є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Я є СНз. В іншому варіанті, КЕ? є -Х-ВХ, де
ВАХ відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, Я є ОСН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де К" є галогеном. В іншому варіанті, К" є СІ. В іншому варіанті, ЕК" є РЕ. В іншому варіанті, КЕ" є СМ. В іншому варіанті, К" є -Х-АХ. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де ЕХ відсутній. В іншому варіанті, Б" є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену. В іншому варіанті, Б/ є СНз, СНаСНз, СНаСНоСНз або ізопропілом. В іншому варіанті, КЕ" є СЕз. В іншому варіанті, К" є -Х-Вх, де Ех відсутній і Х є С1-
Св-алкілом, де зазначений С.і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де дві несусідні СНе- одиниці зазначеного Сі-Св-алкілу замінені на -0О-. В іншому варіанті, К/ є ОСНаСНгОСснН». В іншому варіанті, Б/ є -Х-АХ, де Ех відсутній і Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -
О-. В іншому варіанті, К" є ОСНз, ОСН»СНз, ОСН».СНеСН», ОС(СНз)з, СНЕСНгОСН». В іншому варіанті, КЕ" є ОСЕз, ОСН»СЕз, ОСНаСНо.СНеоСЕ» або ОСНЕ».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де КК" є -Х-АХ, де Х є зв'язком і Ех є Сз-Св-циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-
Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С.-алкілу. В іншому варіанті, К" є -Х-ВХ, де Х є зв'язком і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де К/ є -Х-ВХ, де Х є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О- і ЕХ є Сз-Св- циклоаліфатичною групою, і зазначена Сз-Св-циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-С4-алкілу. В іншому варіанті, К/ є -Х-ВХ, де Х є ОСНо і Ех є циклопропілом.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де р дорівнює нулю. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є галогеном.
В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і КЗ є СІ. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1 до З і К8 є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна
СНег-одиниця зазначеного Сі-Св-алкілу замінена на -О-. В іншому варіанті, р є цілим числом від 1до З і 28 є СН».
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де Е? є Н. В іншому варіанті, БЕ? є Сі-Св-алкілом. В іншому варіанті, 2? є СНз. В іншому варіанті, Р? є Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де одна СНо-одиниця зазначеного С:і-Св-алкілу замінена на -0О-. В іншому варіанті, КУ є
СснсНнеон.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І-5 або І-5 і супровідні визначення, де кільце О вибирають з: з і
Бо. В - сабо ЕЕ.
В іншому варіанті, даний винахід включає сполуку формули І або ГІ, де сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вибирають з таблиці 1. Найменування сполук у таблиці 1 складені з застосуванням СпетВіоОгаум/ОкКга, версія 12.0 від Сатргідде 5ОВ/Спет Опйісе 2010.
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в); в, і НМ (в;
С
Е
2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 2
С
Е СЕЗ
2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід о
МН
-
З НМ (в;
Е
2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензамід
Го)
МН
- 4 ню (в)
Е СЕЗ
2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-5-(трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) в,
НМ в)
С
Е
СЕз 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід
Го)
МН р
НМ (в) ув
Е
СЕЗ
2-(4-фторфеноксі)-М-(в-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-4-(трифторметил)бензамід
Н
М (в) в,
НМ в) 7
ЇХ,
Е Е
СЕз 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в) (в)
Мео рій -ит о
СЕз 2-(4-(2-метоксіетокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) ві
НИ (в)
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4-«трифторметил)бензамід
М (в);
С
НМ (в,
Е Ме
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 11
С
Ме
СЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-4-«-трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в, 12 ув
Ме
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(п-толілокси)-4--трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в;
С
НМ (в, 13
ХХ,
Е Е
СІ
4-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в; в,
НМ (в, 14 ува
Е СІ
СІ
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
М (в;
С
НМ (в, ув
Е
СІ
4-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в, в, - НМ (в; 16 й с
Е
СІ
4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) ві
М НМ (в) 17 е
Со
Е
СІ
4-хлор-2-(2-фтор-б-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в) во сі НМ (в) 18
Со
Е
СІ
4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в; ві
Е НМ (в) 19
Со
Е
СІ
4-хлор-2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)/убензамід
Н
М (в; в,
НМ (в,
СХ,
Е Ме
СІ
4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (6;
С
НМ (в, 21 ува
Е
ЦІ
М
4-ціано-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в, во
НИ (6; от 22 | о
Е
М
4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)/бензамід
Н
М (в); во ни (в);
Ме 23 | о
Е
М
4-ціано-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 24 й с
Е СЕЗ
2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в;
С
НМ (в; ува
МС СЕз 2-(4-ціанофеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
М (в) ві
НМ (в) 26 Й
Со
Е СЕЗ
2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в) 27
С
Ме СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(п-толілокси)-5-(трифторметил)бензамід
Н
М (;
С
НИ (в; 28
С
Ме СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (Ф)
С
НМ Ф) 29
ЇХ,
Е СІ СЕЗ
2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ Ф) 0)
ЇХ,
Е ОМе СЕз 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ в)
З
СХ,
Е Ме СЕЗ 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
М (в) во
НМ в) 32
С
СЕЗ
М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в);
С
НМ ();
З3
ХХ,
Е Е ОСЕз 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (в; во
НИ (в; 34 й
Со
Е ОСЕз 2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (6; в
Нм о ув
Ме ОСЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(п-толілокси)-5-(трифторметокси)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 36
С
Ме ОСЕ»з
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в,
С
НМ (в) 37 ува
Е СІ ОСЕз 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- трифторметокси)бензамід
Н
М (в);
С
НМ (); 38
С
Е ОСЕз 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (6; ві
НИ (Ф) 39 й
Со
Ме ОС 2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 40
СХ,
Е Ме ОСЕ»з 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в, во
НМ (в;
А в
ОСЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензамід
Н
М (в)
С
НИ (в) 42 ув
Е ОМе ОСЕз 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
М (в;
С ни 43 о
Су СЕз
Е
2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-6-(трифторметил)бензамід
Н
М (6;
С
НМ (в; 44 ув -ло СЕз 2-(4-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в;
С
НМ (в; 45 ува
Мео СЕЗ 2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ. йо 46 о
Сг
СЕЗ
2-(2-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в, 47 ОМе сг
Ме СЕз 2-(2-метокси-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 48 ОМе
Со
Е СЕЗ
2-(2-фтор-6-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в;
С
НМ (в; 49 с сг
МеО СЕЗ 2-(2-хлор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) во
М НИ (в)
БО й сг
СІ СЕз 2-(4-хлор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) в
НМ (6,
Бі й уви
СІ СЕЗ
2-(4-хлор-2-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в);
ОМе 52 о
СЕз
Е
2-(5-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в);
С
НМ (); 53 в (в; СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-пропоксифенокси)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НИ 6)
БА ОМе
СЕЗ
2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в;
ББ й су
МеО СЕз 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в); во
НИ (;
Ме 56 Те)
СЕЗ
Е
2-(5-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М о во
НМ (в) 97 мМмео 0. - СЕЗ
Е
2-(3-фтор-5-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) в
НМ (6, 58
С
СІ СЕз 2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 59 о
Ме" - СЕЗ
Е
2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
СІ М (в) в
НМ (в)
Ме
Е СЕЗ
М-(б-хлор-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5- трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
Ме М (в)
Іо,
М НМ хв) 61 е с
Е СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(б-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід н
М (в) во
С НМ (в) 62 (в)
Сг
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-пропоксифенокси)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в) 63 Ме с
МеОо СЕЗ 2-(4-метокси-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
Х НМ (в) 64 (в)
Сг
СЕЗ
2-(2-ізопропоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М Ф)
С
НМ (в; 65 СІ
Сг
СЕЗ
2-(2-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
Н
М в) в
НМ (в,
СІ с
Е СІ
Б-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М Ф)
С
67 НМ (6;
С
Е СІ
Б-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М в) в
НМ (в,
Ме
Е СІ
Б-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М Ф)
С
НМ (6;
Е
Е СІ
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ (в, 70 ОМе с
Е СІ
Б-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
М (в)
С
НИ (в) 71
Мео СІ
Б-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в); в, що (); 72 ува
ЕзЗСО СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-"'трифторметокси)фенокси)-5- трифторметил)бензамід
Н
М (6; в,
НМ (в; 73 ув рія Ф 6) СЕЗ 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НИ (в) 74 ува
ЕЗС СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-трифторметил-(2-(4- трифторметил)фенокси)бензамід
Н
М (в) ві
НИ (6) 75 ОС»
Сг
СЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-«"трифторметокси)фенокси) -5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 76 ОСНЕ»,
Сг
СЕЗ
2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в); в,
НИ (6;
СІ
77 | о
Е
СЕЗ
2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) в
НМ (в) 78
С
СІ
СЕЗ
2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--(трифторметил)бензамід
Н
М (в); в, що (; 79 о Ко)
ЕЗСО
СЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4--трифторметокси)фенокси) -4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в)
ОСЕ»з
Сг
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-(трифторметокси)фенокси) -4- трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 81 (в;
Мео )
Е СЕЗ
2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в); в, що (6; 82 о шві
СЕЗ
2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ 6)
ОСНЕ», 83 | о
СЕЗ
2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в;
Е
84 су
Мео
СЕз 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук і
М (в)
С
85 НМ (в) ува
Е
СЕз 2-(4-фторфенокси)-М-(1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в)
Ал
НМ (в)
Ме сг
Е
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(5-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (Ф)
С ню (Ф)
ОМе 87 Е | о
СЕЗ
2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (6;
С
НМ (в); 88 о
Е
ЕзЗС Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
Н
М (в) в,
НИ (в) в)
Мео і
Е
Е
ЕзЗС Е 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 0.
ХХ, СЕЗ
Е
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4- трифторфенокси)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (о) 91 Ме 0. - Ме СЕЗ
Ме
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5- триметилфенокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) в, що (в) 92 о
Ме | Е СЕз
Е
2-(2,3-дифтор-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в; в,
НМ (в;
Ме 93 о
Ме СЕз
Ме
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5- триметилфенокси)бензамід
Н
М (в)
С
НИ (в) 94 Ме
Ме в)
Е
Ме 5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензамід
Н
М (в) ві 95 НИ (6) в
Е
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-феноксибензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ (в) 0 що І 2-(4-циклопропілфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)/убензамід
Н
М (в,
С
97 НИ (Ф) /ва ря ; 2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в) в
НМ (в) щ Е 2-(4-етоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в) во
НМ (в) 0
М
Б-фтор-2-(4-ізопропілфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
Нм 100 о повій о Е
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-пропоксифенокси)бензамід
М (в)
ЇХ
Нм (в; 101 ува
ЕЗСО Е
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- трифторметокси)фенокси)бензамід
Н
М (в; во 102 НМ (в; о
Е
5-фтор-2-(4-(2-метоксіетил)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Н
М (в;
С
103 СІ Нм о сг
Мео Е 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
104 НМ. що ув
Мео Е
Б-фтор-2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід
М (в; в,
М що (6; 105 й (в;
Ме Е
Ме
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 106 Ме сг
Е СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (;
С
НМ (в); 107 о
СЕЗ рій ще Е
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(2,2,2- трифторетокси)фенокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НИ (Ф); 108 сс о Е 2-(4-(циклопропілметокси)фенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4- іл)бензамід
Н
М (в); ві
НМ (в,
СІ
109 | о
Е Е
(Фі 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)/бензамід
Н
М (в; в,
НМ (в;
СІ
110 Е | о
Мео
СЕз 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в,
ОМе 111 З ро)
Е
Е
ЕЗС Е
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (6;
С
НМ (в);
Ме 112 о ро ;
Е
Е
ЕзС Е 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензамід
Н
М (в, ві
НМ (6; 113 ува
Е СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)/убензамід
Н
М (в; ві
НМ ();
ОМе 114 є)
Е СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 115 Е є!
Мео - СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) ві
НИ 6) 116 ва
СЕЗ
2-(ізопентилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 117 ХХ. о
СЕЗ
2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
М (в)
С
НМ (в) 11 8 КК)
СЕЗ
2-(28)-біцикло|2.2.1|гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в, 119 М о ;
СЕЗ
2-(1-метилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в) в, що (в) 120 «1 ;
СЕЗ
2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С о НМ (в; 12! «1 о ;
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уметокси)-4- трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в, 122 й
СЕЗ
2-циклобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
Н
М (в)
С
СЕз НМ (в) 123 (. в ;
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в);
С
НМ (; 124 о
СЕЗ
2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в);
С
НМ (в, 125 до
СЕз 2-(18,55)-біцикло|3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С й НМ. 0 126 Х
СЕз 2-(2,2-дифторциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в);
С
НМ (; 127 Ф)
СЕЗ
2-біцикло|2.2.1|гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
М (в;
С
НМ (в; 128
СУ
СЕЗ
2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
Н
М (6;
С
СЕз НМ (в) 129 (в;
СІ
4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4,4-трифторбутокси)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 130 (в;
СЕЗ
2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (Ф) 131
АХ
СЕЗ
2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в; ві
НМ (в; 132 ло
ЕзС
СЕЗ
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3- трифторпропокси)бензамід
Н
М (в) в,
СЕз НМ (в) 133 (в)
СЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НМ (в) 134 о
СЕЗ
2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (в;
С
НМ (в; 135 (в;
СЕЗ
2-(18,55)-біцикло|3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ (в) 136 (в)
ОСЕ»з 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (в); ві
НМ (); 137
У
ОСЕз 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (в; в
НМ (в; 138 СЕЗ що
ОСЕ»з
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)-2-(3,3,3- трифторпропокси)бензамід
Н
М (в;
С
СЕз НМ (в; 139 (в;
ОСЕ»з
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-5- (трифторметокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ (в) 140 о
ОСЕ»з 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в) рай
ЕзС М 4-(трет-бутил)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)уокси)бензамід в)
МН
-
Нм (в) 142 ув -
ЕзС М 4-(трет-бутил)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)/уокси)бензамід
Н
М (в) в
НМ (в) 143 ув -
ЕзС М
СІ
4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-«трифторметил)піридин-3- іл)уокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в;
С
НМ (в; 144 ув -
ЕзЗС М
СЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)-2-((6- трифторметил)піридин-3-іл)/окси)бензамід о
МН ря
НМ (в) 145 ув ро
ЕзС М
СЕЗ
М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4--трифторметил)-2-((6- трифторметил)піридин-3-іл)/окси)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в) 146
С рай
Ме М
СЕз 2-(6-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в) ві
НИ (в) 147
С рей
М Ме
СЕЗ
2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
М (в)
С
НМ (в) 148 Су ро
ЕЗС М
4-(трет-бутил)-М-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6- трифторметил)піридин-3-іл)/окси)бензамід о
С
-
НМ (в) 149 ув ро
ЕзС М 4-(трет-бутил)-М-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2-((6- трифторметил)піридин-3-іл)/окси)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в) 150
С
-
М Ме СЕЗ 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід
Н
М (6;
С
НМ о 151 во рах
М Ме ОС 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ (в) 152 З і СЕЗ
Е Е
СЕЗ
2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензамід
М (в) ві
НМ (в) 153 з і СЕЗ
Е Ме
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензамід
Н
М (в); в,
НИ (6; 154 СС СЕЗ
Е ОМе
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензамід
Н
М (в);
С
НМ (в, 155 7 Ко) СЕЗ
Е
СЕЗ
2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ в) 156
С СЕз
СЕз
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4,6-біс(трифторметил)бензамід
Н
М (в) в, но НМ (в) 157 | о
Е
СЕз 2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М (в)
С
НМ (в)
ОМе 158 | о
Е
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Н
М хв) во
Е
НМ хв) 159 о он
СЕз 2-(5-фтор-2-гідроксибензил)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Н
М (в)
С
НМ (в) 160 без сг о Е
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(4,4,4- трифторбутокси)фенокси)бензамід
В одному варіанті, сполукою є 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)-4-(перфторетил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 4,5-дихлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 4,5-дихлор-2-(3З-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)-5-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль. в іншому варіанті, сполукою Є М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті сполукою є /5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль. в іншому варіанті, сполукою Є М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)- 4-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті сполукою є //5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті сполукою є /4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
Зо В іншому варіанті, сполукою є //5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті сполукою є /2-(Б5-фтор-2-гідроксибензил)оксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є /М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5- (трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль. в іншому варіанті, сполукою Є М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2- (трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому варіанті, сполукою є 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятна сіль.
Солі. Композиції. Застосування. Склад. Введення і додаткові агенти
Фармацевтично прийнятні солі і композиції
Як описано тут, у даному винаході представлені сполуки, які є інгібіторами потенціалозалежних натрієвих каналів, і, таким чином, дані сполуки корисні для лікування захворювань, розладів і станів, включаючи, але не обмежуючись ними, хронічний біль, біль у кишечнику, невропатичний біль, м'язово-скелетний біль, гострий біль, запальний біль, біль при раку, ідіопатичний біль, розсіяний склероз, синдром Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцеву аритмію. Отже, в іншому аспекті даного винаходу, представлені фармацевтично прийнятні композиції, де ці композиції містять будь-яку сполуку, таку, як описано тут, і необов'язково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач. У визначених варіантах, ці композиції необов'язково також включають один або більше додаткових терапевтичних агентів.
Також зрозуміло, що визначені сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вільній формі для лікування або, де це застосовно, у вигляді їх фармацевтично прийнятних похідних.
Відповідно до даного винаходу, фармацевтично прийнятне похідне включає, але не обмежене ними, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, солі таких складних ефірів або будь-який інший продукт або похідне, яке при введенні пацієнту, що потребує цього, здатне давати, прямо або побічно, сполуку, описану тут, або її метаболіт або залишок.
У даному описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які, з медичної точки зору, можуть застосовуватися в контакті з тканинами людини і нижчих тварин, не викликаючи токсичність, подразнення, алергічну реакцію і подібні, і співрозмірні з розумним співвідношенням користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку нетоксичну сіль або сіль складного ефіру сполуки відповідно до даного винаходу, яка, при введенні пацієнту, здатна давати, прямо або побічно, сполуку відповідно до даного винаходу або її метаболіт або залишок, що має інгібуючу дію. У даному описі, термін "її метаболіт або залишок, що має інгібуючу дію", також означає інгібітор потенціалозалежного натрієвого каналу.
Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, у Вегде 5.М. еї а). докладно описані фармацевтично прийнятні солі в .-). Рпаппасешііса! бсіепсев, 1977, 66, 1- 19, включеному сюди як посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають солі, одержані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ.
Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей включають солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з
Зо органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або з використанням інших методів, використовуваних у даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2- гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат тощо. Солі, одержані з придатних основ, включають солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію і М'У(Сч-4- алкілу)-. Даний винахід також представляє кватернізацію будь-яких основних азотовмісних груп в описаних тут сполуках. Розчинні або дисперговані у воді або маслі продукти можуть бути одержані такою кватернізацією. Типові солі лужного або лужноземельного металу включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію або подібних. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, якщо застосовні, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію й аміну, одержані із застосуванням протиїіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, сульфонат нижчого алкілу й арилсульфонат.
Як описано тут, фармацевтично прийнятні композиції відповідно до даного винаходу додатково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач, які, у даному описі, включають будь-який і всі розчинники, розріджувачі або інші рідкі носії, добавки для диспергування або суспендування, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загущувальні або емульгуючі агенти, консерванти, тверді зв'язуючі агенти, мастильні агенти і подібні, придатні для конкретної бажаної лікарської форми. У Ветіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсієпсев, зіхіеепій Еаййоп, Е. МУ. Мапіп (Маск Рибіїзпіпд Со., Еазіоп, Ра., 1980) описані різні носії, застосовувані для складання фармацевтично прийнятних композицій, і відомі методи їх одержання. За винятком випадків, коли будь-який звичайний носій несумісний зі сполуками відповідно до даного винаходу, наприклад надає небажану біологічну дію або небажаним чином взаємодіє з будь-якими іншими компонентами фармацевтично прийнятної композиції, його бо застосування включене в обсяг даного винаходу. Деякі приклади матеріалів, які можуть бути фармацевтично прийнятними носіями, включають, але не обмежені ними, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту або сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, динатрію гідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропіленові блок-полімери, ланолін, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза й ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; маслинова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, наприклад пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні лубриканти, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, роздільні агенти, агенти для одержання покриття, підсолоджувачі, ароматизатори й віддушки, консерванти й антиоксиданти також можуть бути присутні у композиції, відповідно до думки укладача.
В іншому аспекті, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку відповідно до даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, вибраної зі сполук формули І або формули Г!, ії один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.
Застосування сполук і фармацевтично прийнятних солей і композицій
В іншому аспекті, даний винахід включає спосіб інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу у пацієнта, який включає введення пацієнту сполуки формули І або формули Г або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції. В іншому аспекті, потенціалозалежним натрієвим каналом є Маум1.8.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, м'язового болю, гострого болю, запального болю, ракового болю, ідіопатичного болю, розсіяного склерозу, синдрому
Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцевої аритмії, який включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта болю в кишечнику, де біль в кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта невропатичного болю, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, хворобливу пов'язану з ВІЛ сенсорну невропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння в роті, біль після ампутації, фантомні болі, хворобливі невроми; травматичну неврому; неврому Мортона; защемлення нерва, стеноз хребетного каналу, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, запалення сідничного нерва; авульсію нерва, авульсію плечового сплетення; рефлекторну симпатичну дистрофію, невралгію, викликану медикаментозною терапією, невралгію, викликану хіміотерапією раку, невралгію, викликану антиретровірусною терапією; біль після травми спинного мозку, ідіопатичну невропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну невропатію або тригемінальну вегетативну цефалгію, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта м'язово-скелетного болю, де м'язово-скелетний біль включає біль при остеоартриті, біль у спині, біль, викликаний холодом, біль від опіків або зубний біль, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматоїдному артриті або 60 вульводинію, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає фіброміалгію, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
У ще одному аспекті, даний винахід включає спосіб, у якому пацієнта лікують одним або більше терапевтичними агентами, які вводяться одночасно 3, до або після лікування ефективною кількістю сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
В іншому аспекті, даний винахід включає спосіб інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу у пацієнта, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули або формули Г. В іншому аспекті, потенціалозалежним натрієвим каналом є Мау1.8.
В іншому аспекті, даний винахід включає спосіб інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу в біологічному зразку, який включає контакт біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г. В іншому аспекті, потенціалозалежним натрієвим каналом є Маум1.8.
В іншому аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, головних болів, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгіїії, загальних невралгій, епілепсії, нападів епілепсії, нейродегенеративних розладів, психіатричних розладів, тривоги, депресії, біполярного розладу, міотонії, аритмії, рухових розладів, нейроендокринних розладів, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечнику, нетримання сечі, вісцерального болю, остеоартритного болю, постгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, радикуліту, запалення сідничного нерва, болю в спині, головного болю, болю в шиї, сильного болю, болю, що не купірується, ноцицептивного болю, прориву болю, післяопераційного болю, болю при раку, інсульту, ішемії головного мозку, черепно-мозкової травми, бічного аміотрофічного склерозу, стенокардії, викликаної стресом, стенокардії, викликаної вправами, гіпертонії або ненормальної шлунково-кишкової моторики, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
В іншому аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта болю при раку стегна; незлоякісного хронічного болю кістки; ревматоїдного артриту; остеоартриту; стенозу хребетного каналу; невропатичного болю в попереку; міофасціального больового синдрому; фіброміалгіїї болю скронево-нижньощелепного суглоба; хронічного вісцерального болю, болю в животі; болю в підшлунковій залозі; болю при СПК; хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю при напрузі; гістамінових головних болів; хронічного і гострого невропатичного болю, постгерпетичної невралгії; діабетичної невропатії;
ВІЛ-асоційованих невропатій; невралгії трійчастого нерва; невропатії Шарко-Марі-ТГута; спадкових сенсорних невропатій; травми периферичних нервів; хворобливих невром; болю, ектопічного проксимального і дистального викиду; радикулопатії; невропатичного болю, викликаного хіміотерапією; невропатичного болю, викликаного радіаційною терапією; болю після мастектомії; центрального болю; болю при травмі спинного мозку; болю після інсульту; таламічного болю; рефлекторної симпатичної дистрофії; фантомних болів; болю, що не купірується; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого кістково-м'язового болю; болю в суглобах; механічного остеохондрозу; болю в шиї; тендиніту; болю при травмі/вправах; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; кишкової непрохідності; грижі; болю в грудях, серцевого болю; болю в області таза, болю при нирковій коліці, гострого акушерського болю, родових переймів; болю при кесаревому розтині; гострого болю при запаленні, опіку і травмі; гострого періодичного болю, ендометріозу; гострого оперізувального лишаю; серпоподібноклітинної анемії; гострого панкреатиту; болю при прориві; щелепно- лицьового болю; синуситу; зубного болю; розсіяного склерозу (РС); болю при депресії; болю при проказі; болю при хворобі Бехчета; хворобливого ожиріння; флебітичного болю; болю
Гійєна-Барре; хворобливих ніг і руху пальців; синдрому Хаглунда; еритромелалгіії; болю при хворобі Фабрі; захворювання сечового міхура і сечостатевої системи; нетримання сечі; гіперактивності сечового міхура; синдрому хворобливого сечового міхура; інтерстиціального циститу (ІЩЦ); простатиту; комплексу регіонального больового синдрому (КРБС), типу І ї типу ІІ; розповсюдженого болю, судомного сильного болю, свербежу, шуму у вухах або болю, 60 викликаного стенокардією, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
В іншому аспекті, даний винахід включає спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта невропатичного болю, який включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, вибраних зі сполук формули І або формули Г.
В одному аспекті, невропатичний біль вибирають з постгерпетичної невралгіїії, діабетичної невралгії, хворобливої пов'язаної з ВІЛ сенсорної невропатії, невралгії трійчастого нерва, синдрому печіння в роті, болю після ампутації, фантомних болів, хворобливої невроми, травматичної невроми, невроми Мортона, защемлення нерва, стенозу хребетного каналу, синдрому зап'ястного каналу, радикуліту, запалення сідничного нерва, авульсії нерва, авульсії плечового сплетення, комплексного регіонального больового синдрому, невралгії, викликаної медикаментозною терапією, невралгії, викликаної хіміотерапією раку, невралгії, викликаної антиретровірусною терапією, болю після ушкодження спинного мозку, ідіопатичної невропатії малого волокна, ідіопатичної сенсорної невропатії або тригемінальної вегетативної цефалтгії.
Виробництво лікарських засобів
В одному аспекті, у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу. В іншому аспекті, потенціалозалежним натрієвим каналом є Мах1.8.
У ще одному аспекті, у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості у пацієнта, що страждає на хронічний біль, біль у кишечнику, невропатичний біль, м'язовий біль, гострий біль, запальний біль, раковий біль, ідіопатичний біль, розсіяний склероз, синдром Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцеву аритмію.
У ще одному аспекті, у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості у пацієнта, що страждає на біль у кишечнику, де біль у кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі.
У ще одному аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості у пацієнта, що страждає на невропатичний біль, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, хворобливу пов'язану з ВІЛ сенсорну невропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння в роті, біль після ампутації, фантомні болі, хворобливі невроми; травматичну неврому; неврому Мортона; защемлення нерва, стеноз хребетного каналу, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, запалення сідничного нерва; авульсію нерва, авульсію плечового сплетення; комплексний регіональний больовий синдром, невралгію, викликану медикаментозною терапією, невралгію, викликану хіміотерапією раку, невралгію, викликану антиретровірусною терапією; біль після травми спинного мозку, ідіопатичну невропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну невропатію або тригемінальну автономну невропатію.
У ще одному аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості у пацієнта, що страждає на м'язово- кістяковий біль, де м'язово-кістякова біль включає біль при остеоартриті, біль у спині, біль, викликаний холодом, біль від опіків або зубний біль.
У ще одному аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості у пацієнта, що страждає на запальний біль, де запальна біль включає біль при ревматоїдному артриті або вульводинію.
У ще одному аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості у пацієнта, що страждає на ідіопатичний біль, де ідіопатичний біль включає фіброміалгію.
У ще одному аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут, для виробництва лікарського засобу в сполученні з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, які вводяться одночасно з, до або після лікування сполукою або фармацевтичною композицією. бо В іншому аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, головних болів, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгії загальних невралгій, епілепсії нападів епілепсії, нейродегенеративних розладів, психіатричних розладів, тривоги, депресії, біполярного розладу, міотонії, аритмії, рухових розладів, нейроендокринних розладів, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечнику, нетримання сечі, вісцерального болю, остеоартритного болю, постгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, радикуліту, запалення сідничного нерва, болю в спині, головного болю, болю в шиї, сильного болю, болю, що не купірується, ноцицептивного болю, прориву болю, післяопераційного болю, болю при раку, інсульту, ішемії головного мозку, черепно-мозкової травми, бічного аміотрофічного склерозу, стенокардії, викликаної стресом, стенокардії, викликаної вправами, гіпертонії або ненормальної шлунково- кишкової моторики.
В іншому аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості болю при раку стегна; незлоякісного хронічного болю кістки; ревматоїдного артриту; остеоартриту; стенозу хребетного каналу; невропатичного болю в попереку; міофасціального больового синдрому; фіброміалгії; болю скронево-нижньощелепного суглоба; хронічного вісцерального болю, болю в животі; болю в підшлунковій залозі; болю при СПК; хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю при напрузі; гістамінових головних болів; хронічного і гострого невропатичного болю, постгерпетичної невралгії; діабетичної невропатії; ВІЛ-асоційованих невропатій; невралгії трійчастого нерва; невропатії Шарко-Марі-Тута; спадкових сенсорних невропатій; травми периферичних нервів; хворобливих невром; болю, ектопічного проксимального і дистального викиду; радикулопатії; невропатичного болю, викликаного хіміотерапією; невропатичного болю, викликаного радіаційною терапією; болю після мастектомії; центрального болю; болю при травмі спинного мозку; болю після інсульту; таламічного болю; рефлекторної симпатичної дистрофії; фантомних болів; болю, що не купірується; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого кістково-м'язового болю; болю в суглобах; механічного
Зо остеохондрозу; болю в шиї; тендиніту; болю при травмі/вправах; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; кишкової непрохідності; грижі; болю в грудях, серцевого болю; болю в області таза, болю при нирковій коліці, гострого акушерського болю, родових переймів; болю при кесаревому розтині; гострого болю при запаленні, опіку і травмі; гострого періодичного болю, ендометріозу; гострого оперізувального лишаю; серпоподібноклітинної анемії; гострого панкреатиту; болю при прориві; щелепно-лицьового болю; синуситу; зубного болю; розсіяного склерозу (РС); болю при депресії; болю при проказі; болю при хворобі Бехчета; хворобливого ожиріння; флебітичного болю; болю Гійєна-Барре; хворобливих ніг і руху пальців; синдрому Хаглунда; еритромелалгіії; болю при хворобі Фабрі; захворювання сечового міхура і сечостатевої системи; нетримання сечі; гіперактивності сечового міхура; синдрому хворобливого сечового міхура; інтерстиціального циститу (ІЦ); простатиту; комплексу регіонального больового синдрому (КРБС), типу | їі типу ЇЇ; розповсюдженого болю, судомного сильного болю, свербежу, шуму у вухах або болю, викликаного стенокардією.
В іншому аспекті у даному винаході представлене застосування сполуки або фармацевтичної композиції описаних тут, для виробництва лікарського засобу, застосовуваного для лікування або зниження тяжкості невропатичного болю. В одному аспекті, невропатичний біль вибирають з постгерпетичної невралгії, діабетичної невралгіії, хворобливої пов'язаної із ВІЛ сенсорної невропатії, невралгії трійчастого нерва, синдрому печіння в роті, болю після ампутації, фантомних болів, хворобливої невроми, травматичної невроми, невроми
Мортона, защемлення нерва, стенозу хребетного каналу, синдрому зап'ястного каналу, радикуліту, запалення сідничного нерва, авульсії нерва, авульсії плечового сплетення, комплексного регіонального больового синдрому, невралгії, викликаної медикаментозною терапією, невралгії, викликаної хіміотерапією раку, невралгії, викликаної антиретровірусною терапією, болю після ушкодження спинного мозку, ідіопатичної невропатії малого волокна, ідіопатичної сенсорної невропатії або тригемінальної вегетативної цефалгії.
Введення фармацевтично прийнятних солей і композицій
У визначених варіантах винаходу "ефективною кількістю" сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятної композиції є кількість, ефективна для лікування або зниження тяжкості одного або більше з хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного 60 болю, м'язового болю, гострого болю, запального болю, ракового болю, ідіопатичного болю,
розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцевої аритмії.
Сполуки і композиції відповідно до даного винаходу можуть вводитися із застосуванням будь-якої кількості і будь-якого шляху введення, ефективних для лікування або зниження тяжкості одного або більше з больових або небольових захворювань, перерахованих тут. Точна необхідна кількість може варіюватися для різних пацієнтів залежно від виду, віку і загального стану здоров'я пацієнта, тяжкості інфекції, конкретного агента, способу його введення і подібних факторів. Сполуки відповідно до даного винаходу переважно складені в стандартні лікарські форми, що спрощують введення й однорідність дози. Вираз "стандартна лікарська форма" у даному описі стосується фізично окремої одиниці агента, придатної для пацієнта, якого лікують.
Зрозуміло, однак, що загальна добова доза сполук і композицій відповідно до даного винаходу визначається лікуючим лікарем відповідно до медичної точки зору. Конкретна ефективна доза для конкретного пацієнта або організму залежить від множини факторів, включаючи розлад, що лікується, і тяжкість розладу; активність конкретної застосовуваної сполуки; конкретної застосовуваної композиції; віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі і дієти пацієнта; часу введення, способу введення і швидкості виведення конкретної застосовуваної сполуки; тривалості лікування; лікарських засобів, застосовуваних у сполученні або разом з конкретною застосовуваною сполукою, і подібних факторів, добре відомих в галузі медицини. Термін "об'єкт" або "пацієнт" у даному описі означає тварину, переважно ссавця, найбільш переважно людину.
Фармацевтично прийнятна композиція відповідно до даного винаходу може вводитися людині й іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньоочеревинно, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), букально, у вигляді перорального або назального спрею і подібних, залежно від тяжкості інфекції, яку лікують. У визначених варіантах, сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися перорально або парентерально в дозах від близько 0,01 мг/кг до близько 50 мг/кг і переважно від близько 1 мг/кг до близько 25 мг/кг маси тіла пацієнта на добу, один або більше разів на добу, для одержання бажаного терапевтичного ефекту.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але не обмежені ними, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. Крім
Зо активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, касторова і конопельна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот сорбітану, і їх суміші. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові добавки й віддушки.
Препарати для ін'єкцій, наприклад стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій, можуть бути складені методами даної галузі техніки з застосуванням придатних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильним препаратом для ін'єкцій також може бути стерильний розчин, суспензія або емульсія для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі.
Прийнятні носії і розчинники, які можуть застосовуватися, включають воду, розчин Рінгера,
О.5.Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, нелеткі масла звичайно застосовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети може застосовуватися будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, застосовують для одержання препаратів для ін'єкцій.
Композиції для ін'єкцій можуть бути стерилізовані, наприклад фільтрацією через уловлюючий бактерії фільтр або додаванням стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, що можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій перед застосуванням.
Для пролонгації дії сполуки відповідно до даного винаходу часто бажано уповільнювати абсорбцію сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути досягнуто застосуванням рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції сполуки залежить від швидкості її розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, відкладена абсорбція парентерально введеної сполуки досягається розчиненням або суспендуванням сполуки в масляному носії. Депо для ін'єкцій одержують формуванням мікроінкапсулюючої матриці 60 сполуки в біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від відношення сполуки до полімеру і природи конкретного застосовуваного полімеру можна контролювати швидкість виділення сполуки. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо для ін'єкцій також одержують поміщенням сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами тіла.
Композиції для ректального або вагінального введення переважно включають супозиторії, які можуть бути одержані змішуванням сполук відповідно до даного винаходу з придатними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але стають рідкими при температурі тіла і плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнини з виділенням активної сполуки.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активну сполуку змішують з принаймні одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або фосфат дикальцію, і/або а) наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, р) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза й аравійська камедь, с) зволожувачами, такими як гліцерин, 4) розпушувальними агентами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, є) агентами, що уповільнюють розчинення, такими як парафін, 7 прискорювачами абсорбції такими як четвертинні амонієві сполуки, ад) змочувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерину моностеарат, Пп) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, й ї) мастильними агентами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма може також містити буферні агенти.
Тверді композиції подібного типу також можуть застосовуватися як наповнювачі для м'яких і твердих желатинових капсул із застосуванням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних полієтиленгліколів і подібних. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути одержані з покриттями, добре
Зо відомими в галузі складання фармацевтичних композицій. Вони можуть необов'язково містити агенти, що надають непрозорість, а також можуть являти собою композицію, яка виділяє активний інгредієнт(и) тільки або переважно у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково, відстрочено. Приклади застосовуваних капсулюючих композицій включають полімерні речовини і воски. Тверді композиції такого типу також можуть застосовуватися як наповнювачі для м'яких і твердих желатинових капсул із застосуванням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних поліетиленгліколів і подібних.
Активні сполуки також можуть бути в мікроінкапсульованій формі з одним або більше наповнювачами, зазначеними вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути одержані з покриттями й оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття, що контролюють виділення, й інші покриття, добре відомі в галузі фармацевтики. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішане з принаймні одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми також можуть містити, у нормальній практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад таблетуючі мастильні агенти і інші добавки для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми також можуть містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити агенти, що надають непрозорість, а також можуть являти собою композицію, що виділяє активний інгредієнт(и) тільки або переважно у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково, відстрочено. Приклади застосовуваних капсулюючих композицій включають полімерні речовини і воски.
Лікарські форми для місцевого або черезшкірного введення сполуки відповідно до даного винаходу включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалятори або пластири. Активний компонент змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, що можуть знадобитися. Очні композиції, вушні краплі й очні краплі також включені в обсяг даного винаходу. Додатково, даний винахід включає застосування черезшкірних пластирів, що мають додаткові переваги контрольованої доставки сполуки в тіло. Такі лікарські форми одержують розчиненням або диспергуванням сполуки в придатному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть застосовуватися для підвищення проникнення сполуки через шкіру. Швидкість може 60 контролюватися або за допомогою контролюючої швидкість мембрани, або диспергуванням сполуки в полімерній матриці або гелі.
Як описано вище, сполуки відповідно до даного винаходу застосовують як інгібітори потенціалозалежних натрієвих каналів. В одному варіанті, сполуки і композиції відповідно до даного винаходу є інгібіторами Ма/1.8 і тому, не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь конкретною теорією, сполуки і композиції особливо корисні для лікування або зниження тяжкості захворювання, стану або розладу, у якому активація або гіперактивність Мам1.8 залучена в захворювання, стан або розлад. При активації або гіперактивності Мау1.8, залученій у конкретне захворювання, стан або розлад, захворювання, стан або розлад також може називатися "Мам! .8-медійованим захворюванням, станом або розладом". Отже, в іншому аспекті, у винаході представлений спосіб лікування або зниження тяжкості захворювання, стану або розладу, у якому активація або гіперактивність Мау1.8 залучена в хворобливий стан.
Активність сполуки, застосовуваної відповідно до даного винаходу, як інгібітору Махм1.8 може бути досліджена із застосуванням методів, описаних у прикладах тут, або методів, доступних фахівцю в даній галузі техніки.
Додаткові терапевтичні агенти
Також повинно бути зрозуміло, що сполуки і фармацевтично прийнятні композиції відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в комбінованій терапії, тобто сполуки і фармацевтично прийнятні композиції можуть вводитися одночасно з, до або після одного або більше інших бажаних терапевтичних засобів або медичних процедур. Конкретні сполучення терапій (терапевтичних засобів або процедур) для застосування в комбінованому режимі повинні враховувати сумісність бажаних терапевтичних засобів і/або процедур і бажаний терапевтичний ефект, якого треба досягти. Також зрозуміло, що застосовувані терапії можуть давати бажаний ефект для одного і того ж розладу (наприклад, сполука відповідно до даного винаходу може вводитися одночасно з іншим агентом для лікування одного і того ж розладу) або вони можуть давати різні ефекти (наприклад, контроль яких-небудь побічних ефектів). У даному описі, додаткові терапевтичні агенти, що звичайно вводять для лікування або профілактики конкретного захворювання або стану, відомі як "придатні для захворювання або стану, що лікується". Наприклад, типові додаткові терапевтичні агенти включають, але не обмежені ними: неопіоїдні анальгетики (індоли, такі як етодолак, індометацин, суліндак, толметин; нафтилалканони, наприклад набуметон; оксиками, такі як піроксикам; похідні параамінофенолу, такі як ацетамінофен; пропіонові кислоти, такі як фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрію, оксапрозин; саліцилати, такі як аспірин, холіну магнію трисаліцилат, дифлунізал; фенамати, такі як меклофенамова кислота, мефенамова кислота; і піразоли, такі як фенілбутазон); або опіоїдні (наркотичні) агоністи (наприклад, кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфін, буторфанол, дезоцин, нальбуфін і пентазоцин). Додатково, нелікарські анальгезуючі підходи можуть бути використані в сполученні з введенням однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу. Наприклад, анестезіологічний (інтраспінальне вливання, нервова блокада), нейрохірургічний (невроліз шляхів ЦНС), нейростимуляторний (черезшкірна електроміостимуляція, стимуляція заднього стовпа), фізіатричний (фізіотерапія, ортопедичні пристрої, діатермія) або психологічний (пізнавальні методи гіпнозу, біологічний зворотний зв'язок або поведінкові методи) підходи також можуть бути використані. Додаткові придатні терапевтичні агенти або підходи описані загалом в Тпе МетгоК Мапиаї, Міпестеепій Едйоп, Ей. Кобегі 5. Рогпег апа дивзійп І. Каріап, Мегск
Зпагр 5 ЮОопте Согр., а зибБзідіагу ої Мегск 5 Со., Іпс., 2011, і на боса апа Огид Аатіпівігайоп мжерзіїе, млум! да.дом, повний зміст яких включений сюди як посилання.
В іншому варіанті, додаткові придатні терапевтичні агенти вибирають з наступних: (1) опіоїдного анальгетика, наприклад морфіну, героїну, гідроморфону, оксиморфону, леворфанолу, левалорфану, метадону, меперидину, фентанілу, кокаїну, кодеїну, дигідрокодеїну, оксикодону, гідрокодону, пропоксифену, налмефену, налорфіну, налоксону, налтрексону, бупренорфіну, буторфанолу, налбуфіну або пентазоцину; (2) нестероїдного протизапального препарату (НПЗП), наприклад аспірину; диклофенаку, дифлунізалу, етодолаку, фенбуфену, фенопрофену, флуфенізалу, флурбіпрофену, ібупрофену, індометацину, кетопрофену, кеторолаку, меклофенамової кислоти, мефенамової кислоти, мелоксикаму, набуметону, напроксену, німесуліду, нітрофлурбіпрофену, олсалазину, оксапрозину, фенілбутазону, піроксикаму, сульфасалазину, суліндаку, толметину або зомепіраку; (3) барбітуратного заспокійливого, наприклад амобарбіталу, апробарбіталу, бутабарбіталу, мефобарбіталу, метарбіталу, метогекситалу, пентобарбіталу, фенобарбіталу, секобарбіталу, 60 талбуталу, тіамілалу або тіопенталу;
(4) бензодіазепіну, що має седативну дію, наприклад хлордіазепоксиду, клоразепату, діазепаму, лоразепаму, флуразепаму, оксазепаму, темазепаму або триазоламу; (5) антагоніста гістаміну (Ні), що має седативну дію, наприклад дифенгідраміну, піриламіну, прометазину, хлорфеніраміну або хлорциклізину; (б) седативного засобу, такого як глутетимід, мепробамат, метаквалон або дихлоралфеназон; (7) міорелаксанту, наприклад баклофену, каризопродолу, хлорзоксазону, циклобензаприну, метокарбамолу або орфенадрину; (8) антагоніста рецептора ММОА, наприклад декстрометорфан((ж)-3-гідрокси-М- метилморфінану) або його метаболіту декстрорфан((ї)-3-гідрокси-М-метилморфінану), кетаміну, мемантину, піролохінолінхінонхініну, цис-4-«-фосфонометил)-2-піперидинкарбонової кислоти, будипіну, ЕМ-3231 (МогрпірехФ)), комбінованої композиції морфіну і декстрометорфану, топірамату, нерамексану або перзинофтелу, включаючи антагоніст МК2В, наприклад іренпродил, траксопродил або /(-)-(8)-6-12-І4-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-Ї -піперидинілі|-Іі - гідроксіетил-3,4-О-дигідро-2(1 Н)-хінолінон; (9уУ альфа-адренергічного засобу, наприклад доксазозину, тамсулозину, клонідину, гуанфацину, дексмедетомідину, модафінілу або 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5- метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну; (10) трициклічного антидепресанту, наприклад дезипраміну, іміпраміну, амітриптиліну або нортриптиліну; (11) протисудомного засобу, наприклад карбамазепіну (Тедгейфо8), ламотриджину, топірамату, лакозаміду (МітрайФв)) або вальпроату; (12) антагоніста тахікініну (МК), зокрема антагоніста МК-3, МК-2 або МК-1, наприклад (альфан,9НА)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензилі|-8,9,10,11-тетрагідро-9У-метил-5-(4-метилфеніл)- 7Н-П,4)діазоциної|2,1-9111,7|-нафтиридин-6-13-діону (ТАК-637), 5-28, 35)-2-Ц1 В)-1-І3,5- біс(трифторметил)феніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|-метилі|-1,2-дигідро-ЗН-1,2,4- триазол-З3-ону (МК-869), апрепітанту, ланепітанту, дапітанту або 3-ДЦ2-метокси-5- (трифторметокси)феніл|-метиламіно|-2-фенілпіперидину (25,35); (13) мускаринового антагоніста, наприклад оксибутиніну, толтеродину, пропіверину, хлориду
Зо тропсію, дарифенацину, соліфенацину, теміверину і іпратропію; (14) селективного інгібітору СОХ-2, наприклад целекоксибу, рофекоксибу, парекоксибу, вальдекоксибу, деракоксибу, еторикоксибу або луміракоксибу; (15) анальгетика, що є похідним аніліну, зокрема парацетамолу; (16) нейролептика, такого як, дроперидол, аміназин, галоперидол, перфеназин, тіоридазин, мезоридазин, трифторперазин, флуфеназин, клозапін, оланзапін, рисперидон, зипрасидон, кветіапін, сертиндол, арипіпразол, сонепіпразол, блонансерин, ілоперидон, пероспірон, раклоприд, зотепін, біфепрунокс, азенапін, луразидон, амісульприд, балаперидон, паліндор, еплівансерин, осанетант, римонабант, меклінертант, Мігахіоп?Ф або саризотан; (17) агоніста (наприклад, ресинфератоксину або циваміду) або антагоніста (наприклад, капсазепіну, ЗОКС-15300) ванілоїдного рецептора; (18) бета-адренергічного засобу, такого як пропранолол; (19) місцевого анестетика, такого як мексилетин; (20) кортикостероїду, такого як дексаметазон; (21) агоніста або антагоніста рецептора 5-НТ, наприклад агоніста 5-НТівло, такого як елетриптан, суматриптан, наратриптан, золмітриптан або ризатриптан; (22) антагоніста рецептора 5-НТгл, такого як К(ж)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4- фторфенілетил)|-4-піперидинметанол (МО -100907); (23) холінергічного (нікотинового) анальгетика, такого як іспроніклін (ТС-1734), (Е)-М-метил- 4-(З-піридиніл)-3-бутен-1-амін (К)К-2403), (8)-5-(2-азетидинілметокси)-2-хлорпіридин (АВТ-594)
БО або нікотин; (24) Ттатадо!Ф), Тгтатадої! ЕК (Шігат ЕКФ), Тарепіадої ЕК (Мисупіаф); (25) інгібітору РОЕ5, такого як 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|-1- метил-З-н-пропіл-1,6-дигідро-7/Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он (силденафіл), (6А,12арн)- 2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино|2",1":6,1|піридоїЇ3,4-
Бііндол-1,4-діон (1С-351 або тадалафіл), 2-(2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-
Б-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо|5,1-4Ц(1,2,4|триазин-4-он (варденафіл), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3- піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 5-(5- ацетил-2-пропокси-З-піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3- д9|Іпіримідин-7-он, 5-(2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2- бо метоксіетил)-2,б-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 4-(З-хлор-4-метоксибензил)аміно|-2-
МК25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-М-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, 3-(1- метил-7-оксо-3-пропіл-б, 7-дигідро-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-5-іл)-М-(2-(1-метилпіролідин-2- іл)етил|-4-пропоксибензолсульфонамід; (26) альфа-2-дельта ліганду, такого як габапентин (МеигогйіпФ), габапентин ОК (сСгаїїбеф), габапентин, енакарбіл (Ногігапкв), прегабалін (Гугісаф), З-метилгабапентин, (Чальфа)|,З(альфа| 5(альфаї))(З-амінометилбіцикло(|3.2,0|гепт-З-ил)оцтова кислота, (35,5К)-3- амінометил-5-метилгептанова кислота, (35,5К)-3-аміно-5--метилгептанова кислота, (35,5Н)-3- аміно-5-метилоктанова кислота, (25,45)-4-(З-хлорфенокси)пролін, (25,45)-4-(3- фторбензил)пролін, ((1Е,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2,0|гепт-б-ил|оцтова кислота, 3-(1- амінометилциклогексилметил)-4Н-/1,2,4|оксадіазол-5-он, С-(11-(1Н-тетразол-5- ілметил)циклогептил|метиламін, (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)-оцтова кислота, (35,5К)-З-амінометил-5--метилоктанова кислота, (35,5К)-3-аміно-х--метилнонанова кислота, (35,5К)-3-аміно-5-метилоктанова кислота, (ЗК,АК,5К)-3-аміно-4,5-диметилгептанова кислота і (ЗК,4К,5К)-3-аміно-4,5-диметилоктанова кислота; (27) канабіноїду, такого як КНК-6188; (28) антагоніста рецептора метаботропічного глутамату 1 підтипу (тОсшАТ); (29) інгібітору повторного поглинання серотоніну, такого як сертралін, метаболіт сертраліну деметилсертралін, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболіт флуоксетиндезметилу), флувоксамін, пароксетин, циталопрам, метаболіт циталопраму дезметилциталопрам, есциталопрам, ОО, -фенфлурамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодотієпін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламін і тразодон; (30) інгібітору повторного поглинання норадреналіну (норепінефрину), такого як мапротилін, лофепрамін, міртазепін, оксапротилін, фезоламін, томоксетин, міансерин, бупропіон, метаболіт бупропіону гідроксибупропіон, номіфензин і вілоксазин (МімаіапФ), особливо селективного інгібітору повторного поглинання норадреналіну, такого як ребоксетин, зокрема (5,5)- ребоксетин; (31) інгібітору повторного поглинання подвійного серотоніну-норадреналіну, такого як венлафаксин, метаболіт венлафаксину О-дезметилвенлафаксин, кломіпрамін, метаболіт кломіпраміну дезметилкломіпрамін, дулоксетин (Сутрагйаф)), мілнаципран і іміпрамін;
Зо (32) інгібітору індукованої синтази оксиду азоту (ІМО5), такого як 5-(2-(1- іміноетил)аміно|етил|-1-гомоцистеїн, 5-(2-(1-іміноетил)аміно|етил|)|-4,4-діоксо-1-цистеїн, 5-(2-К1- іміноетил)аміно|етил|-2-метил-1-цистеїн, (25,527)-2-аміно-2-метил-7-((1-іміноетил)аміно|-5- гептенова кислота, 2-ІЩК18,35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-5-хлор-5- піридинкарбонітрил, 2-ІЩК18,35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-4-хлорбензонітрил, (25,48)-2-аміно-4-Ц(2г-хлор-5-(трифторметил)фенілігіо|-5-тіазолбутанол, 2-1 А,35)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-6-(трифторметил)-З-піридинкарбонітрил, 2-((1А8,135)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-о-хлорбензонітрил, ІМ-(4-(2-(3- хлорбензиламіно)етилІфенілітіофен-2-карбоксамідин, МХМ-462 або гуанідиноетилдисульфід; (33) інгібітору ацетилхолінестерази, такого як холінестераза, така як донепезил; (34) антагоніста простагландину Е2 4 підтипу (ЕР4), такого як М-((12-І(4-(2-етил-4,6-диметил- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл/уфеніл|етил)аміно)карбоніл|-4-метилбензолсульфонімід або 4-((15)- 1-(ЦЩ5-хлор-2-(3-фторфенокси)піридин-3-ілікарбоніліаміно)етил|бензойна кислота; (35) антагоніста лейкотриєну В4, такого як 1-(3-біфеніл-4-ілметил-4-гідроксихроман-7-іл)- циклопентанкарбонова кислота (СР-105696), 5-(2-(2-карбоксіетил)-3-(6-(4-метоксифеніл)-5Е- гексеніл|оксифенокси|-валеріанова кислота (0ОМО-4057) або ОРС-11870; (36) інгібітору 5-ліпоксигенази, такого як зилейтон, 6-((З-фтор-5-(4-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-піран-4-ілІ)феноксиметил|-1-метил-2-хінолон. (20-2138) або 2,3,5-триметил-6-(3- піридилметил)-1,4-бензохінон (СМ-6504); (37) блокатора натрієвого каналу, такого як лідокаїн, крем лідокаїн плюс тетракаїн (225-201) або ацетат еслікарбазепіну; (38) блокатора Мау1.7, такого як ХЕМ-402 і блокатори, описані в УМО 2011/140425;. УМО 2012/106499; МО 2012/112743; МО 2012/125613 або РСТ/І52013/21535, повний зміст яких включений сюди як посилання; (39) блокатора Маум1.8, такого, як описаний у УМО 2008/135826 і УМО 2006/011050, повний зміст яких включений сюди як посилання; (40) об'єднаного блокатора Маум1.7 і Мам1.8, такого як ОБР-2230 або ВІ-1021; (41) антагоніста 5-НТЗ, такого як одансетрон; (42) агоніста рецептора ТРЕКМІ, такого як капсаїцин (Меигоде5ХФ, Сшеплаф); і його фармацевтично прийнятних солей і сольватів; бо (43) антагоніста нікотинового рецептора, такого як вареніклін;
(44) антагоніста кальцієвого каналу М-типу, такого як 2-160; (45) антагоніста фактора росту нервів, такого як танезумаб; (46) стимулятора ендопептидази, такого як сенреботаза; (47) антагоніста ангіотензину ІІ, такого як ЕМА-401.
В одному варіанті, додаткові придатні терапевтичні агенти вибирають з М-116517, прегабаліну, прегабаліну з контрольованим виділенням, езогабіну (РоїїдафФ), крему для топічного застосування на основі кетаміну/амітриптиліну (Атікеке), АМР-923, перампанелу (Е- 2007), ралфінаміду, черезшкірного бупівакаїну (ЕІадимктб), СММ1014802, ОМ9-10234094 (карисбамату), ВМ5-954561 або АКС-4558.
Кількість додаткового терапевтичного агента, присутнього у композиціях відповідно до даного винаходу, не повинна перевищувати кількість, застосовувану звичайно в композиції, що містить такий терапевтичний агент як єдиний активний агент. Кількість додаткового терапевтичного агента в описаних тут композиціях варіюється від близько 1095 до 10095 від кількості, звичайно використовуваної у композиції, що містить такий терапевтичний агент як єдиний активний агент.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути введені в композиції для покриття імплантованого медичного пристрою, такого як протез, штучні клапани, графти, стенти і катетери судин. Отже, даний винахід, в іншому аспекті, включає композиції для покриття імплантованого пристрою, що включають сполуку відповідно до даного винаходу, описану вище й у класах і підкласах даного винаходу, і носій, придатний для покриття таких імплантованих пристроїв. У ще одному аспекті, даний винахід включає імплантований пристрій, покритий композицією, що містить сполуку відповідно до даного винаходу, описану вище й у класах і підкласах даного винаходу, і носій, придатний для покриття таких імплантованих пристроїв. Придатні покриття й одержання імплантованих пристроїв з покриттям описані в патентах США МоМо 6,099,562; 5,886,026 їі 5,304,121. Покриття звичайно є біосумісними полімерними матеріалами, такими як гідрогелевий полімер, поліметилдисилоксан, полікапролактон, поліетиленгліколь, полімолочна кислота, етиленвінілацетат і їх суміші.
Покриття необов'язково можуть бути додатково покриті придатною оболонкою з фторсилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх сполучень для того, щоб забезпечити
Зо контрольоване виділення композиції.
Інший аспект даного винаходу стосується інгібування активності Мау1.8 у біологічному зразку або у пацієнта, де спосіб включає введення пацієнту або контакт такого біологічного зразка зі сполукою формули І або формули Г або композицією, що містить зазначену сполуку. Термін "біологічний зразок" у даному описі включає, без обмежень, клітинні культури або їх екстракти; матеріал, одержаний біопсією у ссавців, або його екстракти; і кров, слину, сечу, фекалії, сім'яну рідину, сльози або інші рідини тіла або їх екстракти.
Інгібування активності МауУ1.8 у біологічному зразку використовують у різних цілях, які відомі фахівцям у даній галузі техніки. Приклади таких цілей включають, але не обмежені ними, дослідження натрієвих каналів у біологічному і патологічному феномені і порівняльну оцінку нових інгібіторів натрієвого каналу.
СХЕМИ І ПРИКЛАДИ
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути легко одержані за допомогою представлених нижче способів. На схемах 1-3 нижче показані загальні способи одержання сполук відповідно до даного винаходу.
Схема 1. Загальний спосіб одержання сполук формули І
В о он в2 2 -- з» М Ж от Кк М хх о в3 Е Н -к Н а З З ві (а) Кк Е (а) Е Е в" в 6-он с ех, ! (с) (є) І в о по фе 2 ві й М й: (в;
СІ Нн з вто
ЕЕ Е в б ві я 2 ВІ й он ва; то -- з. Нн в о в о ві б ме (а) 2-Метоксипіридин-4-амін, зв'язуючий агент (тобто НАТИ, ЕОСІ, НОВТ), основа (тобто М- метилморфолін, ЕївМ), розчинник (тобто ДМФ, дихлорметан); (5) 5О2СіІ», ДМФ у розчиннику (тобто дихлорметан); (с) 2-метоксипіридин-4-амін, основа (тобто піридин), розчинник (тобто дихлорметан, ДМФ); (4) ТМ5І або НВг, розчинник (тобто ацетонітрил або оцтова кислота); (є) основа (тобто С52СОз, МагСОз, КгСОз, МансСоз), розчинник (ДМФ, ММР, діоксан), тепло.
Схема 2. Загальний спосіб одержання сполук формули Г"
Н о М. 0 в2 ог вве
ОН в: ху в: - -- з» М М в Е Н -з- Н ві (а) в Е (4) 3 Е в" в о0-ОоН
М. ро о во в: д в2 М
СІ Нн 3 Е ій т ше ві я
М в во с -- з Нн в о (а) В Ф
А ! Во
Кк б (а) 6-Метоксипіридин-3-амін, зв'язуючий агент (тобто НАТИ, ЕОСІ, НОВТ), основа (тобто М- метилморфолін, ЕївМ), розчинник (тобто ДМФ, дихлорметан); (5) 5О2СіІ», ДМФ у розчиннику (тобто дихлорметан); (с) б-метоксипіридин-3-амін, основа (тобто піридин), розчинник (тобто дихлорметан, ДМФ); (4) ТМ5І або НВг, розчинник (тобто ацетонітрил або оцтова кислота); (є) основа (тобто С52СОз, МагСОз, КгСОз, МансСоз), розчинник (ДМФ, ММР, діоксан), тепло.
Схема 3. Загальний спосіб одержання сполук формули во по фа оо йти 2 р: і Кк М хе о
ВЗ о (а) дя 9) рі б В в (Б) 9 2 в ГФ) СЕ
Кк он сх о в о
І ос (а) В-Х (Х-СІ, Вг або І), основа (тобто МаН), розчинник (тобто ДМФ), тепло або (Б) зв'язуючий агент (тобто НАТУ), основа (тобто ЕвМ), розчинник (тобто дихлорметан).
ПРИКЛАДИ
Загальні способи. Спектр "Н-ЯМР (400 МГц) одержують у вигляді розчинів у придатному дейтерованому розчиннику, такому як диметилсульфоксид-дє (ДМСО). Мас-спектр (МС) одержують з застосуванням системи Арріїей Віозузіет5 АРІ ЕХ І С/МС. Чистоту сполуки і час утримування визначають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням колонки Кіпеїїх С18 (50х2,1 мм, частинки 1,7 мкм) з Рпепотепех (рп: 008-4475-АМ) і прогін подвійним градієнтом від 1-9995 рухомої фази В за З хвилини. Рухома фаза А - Н2О (0,0595 СЕзСО»Н). Рухома фаза В -
СНзСМ (0,0595 СЕзСО»Н). Швидкість потоку - 2 мл/хв., об'єм впорскування - Змкл, і температура колонки - 50"С. Хроматографію на силікагелі проводять з застосуванням силікагелю-6б0 з розміром частинок 230-400 меш. Піридин, дихлорметан (СНесСіг), тетрагідрофуран (ТГФ), диметилформамід (ДМФ), ацетонітрил (АСМ), метанол (Меон) і 1,4-діоксан одержують від
Вакег або АїЇдгісй і в деяких випадках реагенти знаходяться в упаковці АїЇдгісй Зиге-зеаї і зберігаються під сухим азотом. Усі реакції перемішують магнітною мішалкою, якщо не зазначено інакше.
ПРИКЛАД 1
Одержання 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду (6) ; ув уоа ни
Н
ЕзС Е
Розчин хлориду 2-фтор-4-(трифторметил)бензоїлу (25,0 г, 110,3 ммоль) у дихлорметані (125,0 мл) додають по краплях до суміші 2-метоксипіридин-4-аміну (13,7 г, 110,3 ммоль), піридину (26,8 мл, 330,9 ммоль) і дихлорметану (500,0 мл) при 0"С. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом ночі. Суміш виливають у 1М
НОСІ (200 мл) і дихлорметан (200 мл). Шари розділяють і органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Продукт суспендують у гексані, гексан декантують і продукт сушать при зниженому тиску з одержанням 2-фтор-М-(2-метокси-4- піридил)-4-(трифторметил)бензаміду (25,7 г, 74905) у вигляді кремової твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 314,07, знайдено 315,3 (М-я-1)7; час утримування: 1,49 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 65 10,96 (с, 1Н), 8,15-8,04 (м, 1Н), 8,00-7,85 (м, 2Н), 7,76 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,26-7,15 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН) м.ч.
До 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-4-(трифторметил)бензаміду (1,00 г, 3,18 ммоль) в оцтовій кислоті (6,0 мл) додають НВг (3395 в оцтовій кислоті) (3,9 мл 3395 мас./об., 15,91 ммоль) і суміш перемішують при 100"С протягом 6 годин. Додають ще НВ»г (2 мл, 3395 в оцтовій кислоті) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш потім нагрівають при 1007С протягом 2 годин, потім її охолоджують до кімнатної температури. Суміш розділяють між
Зо етилацетатом і водою. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом (3х). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі (2х), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Тверду речовину суспендують у метил-трет-бутиловому ефірі і фільтрують з одержанням 2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (731 мг, 76965). ІЕР-МС т/7 розраховано 301,05, знайдено 301,3 (Ма1уу; час утримування: 1,35 хвилини (прогін З хвилини). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,33 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 7,96-7,85 (м, 2Н), 7,75 (д, 928,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-1,9
Гц, 1Н), 6,41 (дд, 9У-7,2,21 Гц, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 2
Одержання 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду (6) (в) ув; ес -
Н й
Розчин 2-фтор-5-(трифторметил)бензоїлхлориду (25 г, 110,3 ммоль) у дихлорметані (125,0 мл) додають по краплях до суміші 2-метоксипіридин-4-аміну (13,7 г, 110,3 ммоль), піридину (26,8 мл, 330,9 ммоль) і дихлорметану (500,0 мл) при 0"С. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом ночі. Суміш виливають у 1М НС (200 мл) і дихлорметан (200 мл). Шари розділяють і органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-
Б-(трифторметил)бензаміду (33,6 г, 97,0095) у вигляді білуватої твердої речовини. ІЕР-МС тп/2 розраховано 314,07, знайдено 315,2 (М.-1)7; час утримування: 1,44 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,94 (с, 1Н), 8,12-8,07 (м, 2Н), 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,65 (т, У-29,2 Гц, 1Н), 7,24 -7,19 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН) м.ч.
До 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-5-(трифторметил)бензаміду (3,54 г, 11,27 ммоль) в ацетонітрилі (118,0 мл) додають ТМСІ (4,0 мл, 28,18 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 50"С протягом ночі. Ацетонітрил випарюють і неочищений залишок повторно розчиняють у етилацетаті. Органічні шари промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі з застосуванням градієнта етилацетату в гексані (0-100905) і потім метанолу в дихлорметані (0-2095) дає 2-фтор-М-(2-оксо-1 Н-піридин-4- іл)-5-(трифторметил)бензамід (3 г, 8995) у вигляді коричневої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 300,05, знайдено 301,3 (М.-1)7; час утримування: 1,34 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,85 (с, 1Н), 8,10 (дд, 9У-6,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,65 (т, 99,2 Гу, 1Н), 7,49 (д, 9-71 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9-7,2, 2,1 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н)
М.ч.
ПРИКЛАД З
Одержання 4-хлор-2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)/бензаміду (в) (в) ув
СО
Н
СІ Е
Розчин 4-хлор-2-фторбензойної кислоти (7,0 г, 40,10 ммоль), НАТИи (15,25 г, 40,10 ммоль), 2- метоксипіридин-4-аміну (4,98 г, 40,10 ммоль) і ЕВМ (22,4 мл, 160,4 ммоль) у дихлорметані (63,0 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищену суміш очищають хроматографією на колонці, елююючи градієнтом етилацетат у гексані (0-5095), з одержанням 4- хлор-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (4,35 г, 3995) у вигляді білої твердої речовини.
ІЕР-МС т/ розраховано 280,04, знайдено 281,3 (М.-1)"; час утримування: 1,31 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,80 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,73 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-10,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 98,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН) м.ч.
До 4-хлор-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (4,35 г, 15,50 ммоль) в ацетонітрилі (145,0 мл) додають ТМСЇІ (8,8 мл, 62,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 507С протягом ночі. Ацетонітрил випарюють і неочищену тверду речовину розтирають з етилацетатом. Тверду речовину виділяють фільтрацією і промивають етилацетатом з одержанням 4-хлор-2-фтор-М-(2- оксо-1Н-піридин-4-іл)бензаміду (3,8 г, 9295). ІЕР-МС т/72 розраховано 266,02, знайдено 267,1 (Ма1уу; час утримування: 1,23 хвилини (прогін З хвилини). "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,86 (с, 1Н), 7,73 (т, 98,0 Гу, 1Н), 7,68 (дд, 9У-10,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-71 Гу, 1Н), 7,47 (дд, У-8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 9-71, 2,1 Гц, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 4
Одержання 5-хлор-2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)/бензаміду в) (в) ув
СІ 7 й -
Н
Е
Розчин 5-хлор-2-фторбензойної кислоти (5,0 г, 28,64 ммоль), НАТИи (10,89 г, 28,64 ммоль), 2- метоксипіридин-4-аміну (3,6 г, 28,64 ммоль) і ЕМ (15,98 мл, 114,60 ммоль) у дихлорметані (45,0 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищену суміш очищають хроматографією на колонці, елююючи градієнтом етилацетат у гексані (0-5095), з одержанням 5- хлор-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (3,8 г, 4795) у вигляді білої твердої речовини.
ІЕР-МС т/ розраховано 280,04, знайдено 281,3 (М.-1)"; час утримування: 1,31 хвилини (прогін З
Хвилини).
До 5-хлор-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (3,8 г, 13,50 ммоль) в ацетонітрилі (126,3 мл) додають ГТМСІ (7,7 мл, 54,00 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 507С протягом ночі. Ацетонітрил випарюють, і неочищений залишок повторно розчиняють у етилацетаті. Органічні шари промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі з застосуванням градієнта етилацетат у гексані (0-10095) і потім метанол у дихлорметані (0-2095) дає 5-хлор-2-фтор-М-(2-оксо-1 Н- піридин-4-іл)бензамід (950 мг, 2695) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 266,03, знайдено 267,1 (М.-1)7; час утримування: 1,24 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 5
Одержання 5-хлор-2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)/бензаміду і) о) ув ув
Н
МС Е
Розчин 4-ціано-2-фторбензойної кислоти (6,7 г, 40,58 ммоль), НАТИи (15,4 г, 40,58 ммоль), 2- метоксипіридин-4-аміну (5,0 г, 40,58 ммоль) і ЕМ (22,62 мл, 162,3 ммоль) у дихлорметані (60,3 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищену суміш очищають хроматографією на колонці з застосуванням градієнта етилацетат у гексані (0-50905) з одержанням 4-ціано-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (7,3 г, 6695) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 271,07, знайдено 272,1 (Ма-1)х; час утримування: 1,17 хвилини (прогін З хвилини).
До 4-ціано-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (7,3 г, 26,99 ммоль) в ацетонітрилі (244,0 мл) додають ГТМСІ (9,99 мл, 70,17 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 507С протягом ночі. Ацетонітрил випарюють і неочищену тверду речовину розтирають з етилацетатом. Тверду речовину виділяють фільтрацією і промивають етилацетатом з одержанням 4-ціано-2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)бензаміду у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 257,06, знайдено 258,1 (М-а-1)7; час утримування: 1,08 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,94 (с, 1Н), 8,11 (т, У-11,4 Гц, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,53 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,60 (дд, У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 6
Одержання 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду (6) (Ф) ув; не: -
Н
Е
Розчин 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойної кислоти (5,3 г, 23,47 ммоль), НАТИ (8,92 г, 23,47 ммоль), 2-метоксипіридин-4-аміну (2,9 г, 23,47 ммоль) і ЕЇїЗМ (13,09 мл, 93,88 ммоль) у дихлорметані (47,4 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищену суміш очищають хроматографією на колонці, елююючи градієнтом етилацетат у гексані (0-5095), з одержанням 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-5-(трифторметокси)бензаміду (5,03 г, 6595). у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 330,06, знайдено 331,1 (М.-1)7; час утримування: 1,48 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,90 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,73 (дд, 95,1, 3,2 Гц, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,55 (т, 929,2 Гу, 1Н), 7,21 (дд, 9У-3,7, 1,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН) м.ч.
До 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-5-(трифторметокси)бензаміду (5,0 г, 15,23 ммоль) в ацетонітрилі (167,6 мл) додають ТМСІ (5,6 мл, 39,60 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 50"С протягом ночі. Ацетонітрил випарюють і неочищений залишок повторно розчиняють у етилацетаті. Органічні шари промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі з градієнтом етилацетат у гексані (0- 10095), потім метанол у дихлорметані (0-2090) дає 2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензамід (З г, 6295) у вигляді сірої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 316,05, знайдено 317,1 (М--1)7; час утримування: 1,39 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 10,80 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,67 (дд, 9У-8,7, 3,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, У-91 Гу, 1Н), 7,48 (д, 9-71 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 9У-7,2, 2,1 1Н) мч.
ПРИКЛАД 7
Одержання 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду
(в) о ув; ува
Н
ЕзСЕг»С Е
Розчин 4-бром-2-фтор-бензоїлхлориду (2 г, 8,42 ммоль) у дихлорметані (10,0 мл) додають по краплях до суміші 2-метоксипіридин-4-аміну (1,0 г, 8,42 ммоль), піридину (2,0 мл, 25,27 ммоль) і дихлорметану (40,0 мл) при 0"С. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом ночі. Суміш виливають у 1М НСІ (200 мл) і дихлорметан (200 мл). Шари розділяють і органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 4-бром-2-фтор-М-(2-метокси-4- піридил)бензаміду (1,2 г, 4495) у вигляді білуватої твердої речовини. ІЕР-МС тп/2 розраховано 323,99, знайдено 325,1 (М--1)7; час утримування: 1,37 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 10,80 (с, 1Н), 8,11-8,06 (м, 1Н), 7,79 (дд, уУ-9,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,59 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН) м.ч.
Через перемішуваний розчин 4-бром-2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (800 мг, 2,46 ммоль) і міді (1,6 г, 24,61 ммоль) у ДМСО (15 мл) в автоклаві барботують 1,1,1,2,2-пентафтор-2- йодетан (4,1 г, 16,47 ммоль). Посудину герметично закривають і нагрівають при 120"7С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляють водою і фільтрують через шар двоокису кремнію і потім екстрагують етилацетатом (4х). Органічні шари об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг50», фільтрують і випарюють досуха з одержанням неочищеної суміші, яку очищають хроматографією на колонці і застосуванням градієнта етилацетат у гексані (0-40905) з одержанням /2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензаміду (200 мг, 2295) у вигляді білуватої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 364,06, знайдено 365,3 (М--1)7; час утримування: 1,39 хвилини (прогін З хвилин). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,98 (с, 1Н), 8,11 (д, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,23-1,19 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН) м.ч. 2-Фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензамід (200 мг, 0,55 ммоль) у
НВг в оцтовій кислоті (1,3 мл 3395 мас./0об., 5,49 ммоль) перемішують при 100"С протягом 2 годин, у цей час додають 1 мл НВ»г в оцтовій кислоті (3395 мас./об.) і суміш перемішують при 1007С протягом 4 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляють водою й одержують залишок. Залишок відфільтровують, промивають водою (25), холодним метил-трет-бутиловим ефіром і сушать у вакуумі з одержанням 2-фтор-М-(2-оксо-1 Н-
Зо піридин-4-іл)-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензаміду (138 мг, 7295) у вигляді ясно-сірої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 350,05, знайдено 351,3 (Ма-1)5; час утримування: 1,3 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 8
Одержання 2,5-дифтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)убензаміду (6) о ув; й -
Н й
Розчин 2,5-дифторбензоїлхлориду (2,0 мл, 16,14 ммоль) і дихлорметану (14,25 мл) додають по краплях до суміші 2-метоксипіридин-4-аміну (2,0 г, 16,14 ммоль), піридину (3,9 мл, 48,42 ммоль) і дихлорметану (57,0 мл) при 0"С. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом ночі. Суміш виливають у 1М НСЇ і дихлорметан.
Шари розділяють, і органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням рудувато-коричневої твердої речовини. Тверду речовину суспендують у гексані (150 мл) і фільтрують з одержанням 2,5-дифтор-М-(2-метокси-4- піридил)бензаміду (2,61 г, 6195) у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 264,07, знайдено 265,3 (М.-1)7; час утримування: 1,22 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,83 (с, 1Н), 8,12-8,05 (м, 1Н), 7,58 (ддд, уУ-8,3, 5,4, 2,9 Гц, 1Н), 7,52-1,А41 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН) м.ч.
До 2,5-дифтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (2,60 г, 9,84 ммоль) в оцтовій кислоті
(15,60 мл) додають НВг 3395 в оцтовій кислоті (12,1 мл 3395 мас./0об., 49,20 ммоль) і суміш перемішують при 90"С протягом 5 год. Додають ще НВг (10 мл, 33905 в оцтовій кислоті) і суміш перемішують при 90"С протягом ночі. Суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду (200 мл). Суміш перемішують, і тверду речовину збирають фільтрацією.
Тверду речовину промивають водою (2х50 мл). Тверду речовину суспендують у гексані (2х50 мл) і фільтрують з одержанням 2,5-дифтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)бензаміду (2,30 г, 9,19 ммоль, 9395). ІЕР-МС т/2 розраховано 250,05, знайдено 251,3 (М'-1)7; час утримування: 1,16 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,31 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,56 (ддд, 98,2, 5,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,46 (пд, 9-91, 4,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 927,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 10. 6,42 (дд, 9-7,2,2,1 Гц, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 9
Одержання 4,5-дихлор-2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду (в) (в) ув во -
Н
СІ Е
Розчин 2-метоксипіридин-4-аміну (186,2 мг, 1,5 ммоль), 4,5-дихлор-2-фторбензойної кислоти (285,1 мг, 1,36 ммоль), НАТИ (622,4 мг, 1,64 ммоль) і н-метилморфоліну (299,9 мкл, 2,73 ммоль) у ДМФ (3 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш виливають у воду й екстрагують етилацетатом (3х). Органічні шари об'єднують, промивають водою (Зх), насиченим розчином соли і сушать над Ма»5О5, фільтрують через короткий шар двоокису кремнію і випарюють досуха. Продукт поміщають у НВкг (в оцтовій кислоті) (6,689 мл 3395 мас./об., 27,28 ммоль) і перемішують при 957С протягом 16 год. Розчин охолоджують до кімнатної температури, фільтрують і твердий продукт промивають водою (2х) і потім простим ефіром (2х) і сушать у вакуумі з одержанням 4,5-дихлор-2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4- іл)бензаміду (250 мг, 6195) у вигляді білуватої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 299,99, знайдено 301,3 (М.-1)7; час утримування: 1,16 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 10
Одержання 4-хлор-2,5-дифтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду (в) (в) ув
Н
СІ Е
Розчин 4-хлор-2,5-дифторбензоїлхлориду (5 г, 23,70 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додають по краплях до суміші 2-метоксипіридин-4-аміну (2,94 г, 23,70 ммоль), піридину (5,75 мл, 71,10
Зо ммоль) і дихлорметану (100,0 мл) при 0"С. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом 43 годин. Суміш виливають у 1М НСІ (50 мл). Суміш фільтрують із застосуванням дихлорметану і тверду речовину виділяють. Тверду речовину сушать у вакуумі з одержанням 4-хлор-2,5-дифтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (6,2 г, 8895) у вигляді рожевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 10,89 (с, 1Н), 8,16-8,05 (м, 1Н), 7,97-7,75 (м, 2Н), 7,29-7,15 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН) м.ч. ІЕР-МС т/2 розраховано 298,03, знайдено 299,3 (М'-1)7; час утримування: 1,43 хвилини (прогін З хвилини).
До 4-хлор-2,5-дифтор-М-(2-метокси-4-піридил)бензаміду (З г, 10,04 ммоль) у НОАс (15,9 мл) додають НВг 3395 у НОАс (12,31 мл, 3395 мас./об., 50,20 ммоль) і суміш перемішують при 907 протягом 5 год. Додають ще НВг (10 мл, 3395 у НОАс) і суміш перемішують при 907С протягом ночі. Суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду (100 мл). Суміш перемішують і тверду речовину збирають фільтрацією. Тверду речовину промивають водою (2х50 мл). Тверду речовину суспендують у гексані (2х50 мл) і фільтрують з одержанням 4-хлор- 2,5-дифтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл/бензаміду (969,7 мг, 3495) у вигляді кремової твердої речовини. ІЕР-МС т/72 розраховано 284,02, знайдено 285,3 (М--1)7; час утримування: 1,36 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 11
Одержання 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-біс(трифторметил)бензаміду
СЕЗ О ув; тони
Н
ЕзС Е 2-Метоксипіридин-4-амін (632,1 мг, 5,09 ммоль) і ДМАЕ (1,8 мл, 10,18 ммоль) розчиняють у
ДМФ (15 мл) і обробляють по краплях розчином 2-фтор-4,6-біс(трифторметил)бензоїлхлориду (1500 мг, 5,09 ммоль) у ДМФ (2 мл). Через 2 години реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають 5095 насиченим розчином бікарбонату натрію (2х20 мл), водою і насиченим розчином солі. Розчин сушать над безводним Маг25О4, фільтрують і сушать з одержанням пурпурного залишку. Хроматографія на силікагелі з застосуванням градієнта етилацетат/гексан (10-99965) дає 2-фтор-М-(2-метоксипіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензамід (1,2 г, 6795) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-4в) 6 11,29 (с, 1Н), 8,42 (д, 9-86 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13 (дд, 9-54, 0,9 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН) м.ч. ІЕР-МС т/2 розраховано 382,05, знайдено 383,1 (Мя1):; час утримування: 1,48 хвилини (прогін З хвилини).
До суміші йодиду натрію (2,54 г, 16,95 ммоль) в ацетонітрилі (75 мл) під азотом додають
ТМОСІ (2,15 мл, 16,95 ммоль) і суміш перемішують при 257С протягом 30 хв. Потім до цього розчину додають безводний ацетонітрил (130,0 мл), потім 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-4,6- біс(трифторметил)бензамід (1,2 г, 3,14 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівають при перемішуванні при 807С протягом 5 год. і потім при 60"С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують, розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над
Ма?»5О», фільтрують і концентрують до темно-оранжевої твердої речовини. Тверду речовину розтирають з етилацетатом/гексаном декілька разів для видалення темно-червоного кольору, потім з дихлорметаном для видалення жовтого кольору, нарешті з гексаном. Одержану тверду речовину сушать у вакуумі з одержанням /2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензаміду (960 мг, 83905) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО- ав) 5 11,41 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 8,41 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,37 (д,
УТ Гу, 1Н), 6,71 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 6,31 (дд, 9У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. ІЕР-МС т/2 розраховано 368,04, знайдено 369,1 (М--1)7; час утримування: 1,28 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 12
Одержання М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-"'трифторметокси)фенокси)-4- (трифторметил)бензаміду (79) (6) о ув уоаи
Н
ЕС (6) зо ОСЕз
Сб520Оз (651,6 мг, 2 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-І 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (60,0 мг, 0,2 ммоль) і 4-(трифторметокси)фенолу (259, мкл, 2 ммоль) у ДМФ (1 мл) і реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) і НСІ як модифікатора з одержанням /М-(2-оксо-І,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензаміду (79) (25,7 мг, 2895). ІЕР-МС т/; розраховано 458,07, знайдено 459,5 (М.--1)7; час утримування: 1,80 хвилини (прогін З хвилини)
ПРИКЛАД 13
Одержання 2-(5-фтор-2-гідроксибензил)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (159)
ув
Н
ЕзС о он
Е
До розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду (211,2 мг, 0,70 ммоль) ї 4-фтор-2-(гідроксиметил)фенолу (100 мг, 0,70 ммоль) у М-метилпіролідиноні (З мл) додають карбонат цезію (687,8 мг, 2,1 ммоль) і суміш нагрівають при 1007С протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджують до 25"С, фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил/вода (від 10 до 9995) і НСІ як модифікатора з одержанням 2-К5-фтор-2-гідроксифеніл)метоксі|-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду (159) (10,5 мг, 395) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,52 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,84 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, 97,4 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 7,05- 6,91 (м, 2Н), 6,91-6,79 (м, 2Н), 6,61 (дд, 9У-7,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н) м.ч. ІЕР-МС т/: розраховано 422,09, знайдено 423,3 (М--1)"; час утримування: 1,83 хвилини (З хвилини).
ПРИКЛАД 14
Одержання 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (10) (в)
СОС
Н
ЕзС (в) й
Суміш 2-фтор-М-(2-оксо-1 Н-піридин-4-іл)-4-(трифторметил) бензаміду (13,6 г, 45,30 ммоль), 4-фтор-2-метилфенолу (17,1 г, 135,9 ммоль), С52бОз (44,28 г, 135,9 ммоль) і ДМФ (340,0 мл) нагрівають при 1007С протягом 1,5 години. Суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду (500 мл). Суміш енергійно перемішують протягом 30 хви, потім фільтрують.
Тверду речовину промивають водою (250 мл) і суспендують метил-трет-бутиловим ефіром (200 мл). Суміш фільтрують, і тверду речовину суспендують гексаном (2х400 мл) і фільтрат сушать у вакуумі З одержанням 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (10) (13,1 г, 7095) у вигляді твердої речовини. ІЕР-МС о т/2 розраховано 406,09, знайдено 407,5 (М.-1)7; час утримування: 1,73 хвилини (прогін З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 11,28 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,84 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,75 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9-7,2, 2,1 Гу, 1Н), 2,16 (с, ЗН) м.ч.
ПРИКЛАД 15
Одержання 2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-
Зо (трифторметил)бензаміду (157)
ув
Н
ЕзС в) се
Е
2-Фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід (625,3 мг, 2,08 ммоль), карбонат калію (287,9 мг, 2,08 ммоль) і 4-фтор-2-(гідроксиметил)фенол (296 мг, 2,08 ммоль) додають до 1-метилпіролідин-2-ону (3,0 мл), і реакційну суміш перемішують при 807С протягом хвилин. Реакційну суміш фільтрують, і сполуку очищають препаративною хроматографією з оберненою фазою з застосуванням градієнта 10-9995 ацетонітрил у воді, що містить НСІ як модифікатор, з одержанням 2-І4-фтор-2-(гідроксиметил)феноксі|-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (157) (10,3 мг, 195) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (400
МГц, ДМСОО-ав) 5 11,44 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,41- 10 1,27 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,80 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9У7,3, 2,2 Гу, 1Н), 4,47 (с, 2Н) м.ч. ІЕР-МС Ііп/2 розраховано 422,09, знайдено 423,2 (Ма-1)7; час утримування: 1,32 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 16
Одержання 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (81) (6) ув
Н
ЕзС (6) й
ОМе
С52бОз (651,6 мг, 2,0 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)- 4-(трифторметил)бензаміду (60,0 мг, 0,2 ммоль) і 3-фтор-4-метоксифенолу (284,3 мг, 2,0 ммоль) у ДМФ (1 мл), і реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) ї НСІ як модифікатора з одержанням 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду (81) (45,6 мг, 54965). ІЕР-МС т/2 розраховано 422,09, знайдено 423,3 (М.-1)7; час утримування: 1,65 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 81, наступні сполуки одержують з 2-фтор-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду в кожному випадку і з застосуванням описаних нижче спиртів.
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- 144 (трифторметил)-2-(6-(«трифторметил)піридин-3- |6-(трифторметил)піридин-3-ол іл)окси)бензамід 116 2-(ізопентилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- ізопентанол іл)-4--трифторметил)бензамід 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-|, 9 іл)-4--трифторметил)бензамід 4-фторфенол 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й
Ц дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2,а-дифторфенол
117 2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1 »г-дигідропіридин-4-іл)-4- ізобутанол (трифторметил)бензамід 2-(6б-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2- Й а 146 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід б-метил-З-піридинол 2-К1Н,2А8,45)-норборнан-2-іл|оксі-М-(2-оксо-1Н- Й в. 118 піридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід (1А,28,45) норборнан-2-ол 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2- Й а 147 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2-метил-З-піридинол 119 2-(1-метилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2- 1-(метилциклопропіл)-метанол дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2- 120 - й й й циклопентилметанол дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2- 121 (тетрагідрофуран-3-іл)метокси)-4- тетрагідрофуран-3-ілметанол (трифторметил)бензамід 4-(трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4,4- Й 123 трифторбутокси)-4-«трифторметил)бензамід 4,4,А-трифторбутанол 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо- Й ник 124. |1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- 2,2-(диметилциклопропіл) і метанол (трифторметил)бензамід 2-(18,55)-біцикло/3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо- 125 1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (18,55)-3-біциклоЇ3.1.О|)гексанол (трифторметил)бензамід 126 2-(2,2-дифторциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-| 2,2-(дифторциклопропіл)- дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід | метанол 2-(4-(2-метоксіетокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2- : й й . й 4-(2-метоксіетокси)фенол дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2-(біцикло|2.2.1|гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2- 127 й . і : норборнан-2-ол дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4- й фенол (трифторметил)бензамід 14 М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)- 2-метилфенол 4-(трифторметил)бензамід 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин- 4-іл)-4-(трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)- 12 4-(трифторметил)бензамід 4-метилфенол 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи 71 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2-хпор-4-фторфенол 2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- 78 іл)-4--трифторметил)бензамід а-хлорфенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2- (трифторметокси)фенокси)-4- 2-(трифторметокси)фенол (трифторметил)бензамід 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 82 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 4-(дифторметокси)фенол 2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 83 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2-(дифторметокси)фенол 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи ва дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 2-фтор-4-метоксифенол 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 87 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід З-фтор-2-метоксифенол 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо- 110 1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- 2-хлор-3-фтор-4-метоксифенол (трифторметил)бензамід
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 158 дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід 4-фтор-2-метоксифенол
ПРИКЛАД 17
Одержання 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду (30) (в;
Е зо М -
Н
(в) со в Е
Сб520Оз (651,6 мг, 2,0 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)бензаміду (60,0 мг, 0,2 ммоль) і 4-фтор-3-метоксифенолу (228 мкл, 2,0 ммоль) у ДМФ (1 мл), і реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) ї НСІ як модифікатора з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду (30) (67,9 мг, 8095). ІЕР-МС т/7 розраховано 422,09, знайдено 423,2 (М.-1)7; час утримування: 1,56 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 30, наступні сполуки одержують з 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду і наступних спиртів.
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- 72 (трифторметокси)фенокси)-5- 4-(трифторметокси)фенол (трифторметил)бензамід 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я
З дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід а-фтор-2-метилфенол 63 2-(4-метокси-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- 4-метокси-2-метилфенол дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-(4-хлор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід а-хлор-2-метилфенол 2-(4-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин- |. 44 4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 4-етоксифенол 2-(2-хлор-4-метоксифеноксі)-М-(2-о0ксо-1,2-.. 2-хлор-4-метоксифенол дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-2-(2,3,4- 2,3,4--рифторфенол трифторфенокси)бензамід 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи 23 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-хлор-4-фторфенол 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я за дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід З-фтор-2-метоксифенол 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи 59 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід З-фтор-4-метоксифенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2- Й б2 пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамід 2-пропоксифенол 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 73 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід а-(дифторметокси)фенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)- | 5. 28 5-(трифторметил)бензамід 2-метилфенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- Й 53 пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамід а-пропоксифенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2- 75 (трифторметокси)фенокси)-5- 2-«трифторметокси)фенол (трифторметил)бензамід 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-|,. 2 іл)-5-(трифторметил)бензамід 4-фторфенол 2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 16 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-(дифторметокси)фенол 2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- 58 іл)-5-(трифторметил)бензамід а-хлорфенол 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 24 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2,А-дифторфенол 2-(2-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин- 4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 45 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 4-метоксифенокси 2-(5-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 56 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід з-фтор-2-метилфенол 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи 595 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-фтор-4-метоксифенол 2-(4-хлор-2-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я
З! дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід а-хлор-2-фторфенол 2-(5-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 52 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід з-фтор-2-метоксифенол 2-(2-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- | 5. 65 іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-хпорфенол 2-(2-ізопропоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- : ба дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-ізопропоксифенол 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(6б-метил-2-оксо- 61 1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 4-фтор-2-метилфенол (трифторметил)бензамід 47 2г-(2-метокси-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- | 2-метокси-4-метилфенол дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 92 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2,3-дифтор-4-метилфенол 32 М-(2-оксо-1,2-ди гідропіридин-4-іл)-г-фенокси-5- фенол (трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 132 (трифторметил)-2-(3,3,3- 3,3,3-трифторпропанол трифторпропокси)бензамід 27 М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)- 4-метилфенол 5-(трифторметил)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 91 (трифторметил)-2-(2,3,5- 2,3,5-триметилфенол триметилфенокси)бензамід 2-(4-ціанофеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-, іл)-5-(трифторметил)бензамід 4-ціанофенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 93 (трифторметил)-2-(2,4,5- 2,4,5-триметилфенол триметилфенокси)бензамід 134 2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1 »г-дигідропіридин-4-іл)-5- ізобутанол (трифторметил)бензамід
ЩЕ 2-ЦИ18,55)-3-біциклої3.1.0)гексаніл|оксі|-М-(2-оксо- 135 1Н-піридин-4-іл)-5--трифторметил)бензамід (1Н,55)-3-біцикло(3.1.0)гексанол 2-(2-фтор-6-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й в 48 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-фтор-б-метоксифенол
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(5-метил-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- 4-фтор-2-метилфенол (трифторметил)бензамід 130 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2- иклопентипметанол дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід ц
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 74 (трифторметил)-2-(4- 4-(трифторметилуфенол (трифторметил)фенокси)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4,4- Й 133 трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензамід 4,4,А-трифторбутанол 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2- Й а 150 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-метил-З-піридинол 97 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід З-фтор-5-метоксифенол 2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 26 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2,6-дифторфенол 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо- Й ник 134 1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 2,2-(диметилциклопропіл) і метанол (трифторметил)бензамід
ПРИКЛАД 18
Одержання 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду (70) (6)
Н
(6)
От
Е
С52бОз (879,9 мг, 2,7 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-
Б-хлорбензаміду (72,0 мг, 0,27 ммоль) і 4-фтор-3-метоксифенолу (307,7 мкл 2,7 ммоль) у ДМФ (1 мл) і реакційну суміш перемішують при 100"С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) і
НСІ як модифікатора з одержанням /5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензаміду (70) (31,8 мг, 3095). ІЕР-МС т/72 розраховано 388,06, знайдено 389,10 (М.-1)7; час утримування: 1,52 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 70, наступні сполуки одержують з 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду і наступних спиртів. о-хпор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 4-фтор-2-метилфенол дигідропіридин-4-іл)бензамід
Б-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи вв дигідропіридин-4-іл)/бензамід 2-хлор-4-фторфенол
Б-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 67 дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-фторфенол
Б-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо- Й Щи
Щ 1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід З-фтор-4-метоксифенол
ПРИКЛАД 19
Одержання 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду (16)
ОС
Н
СІ (6)
От
Е
С52бОз (651,6 мг, 2,0 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)- 4-хлорбензаміду (53,3 мг, 0,20 ммоль) і 4-фтор-З-метоксифенолу (284,3 мг, 2,0 ммоль) у ДМФ (1 мл) і реакційну суміш перемішують при 100"С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) і
НСІ як модифікатора з одержанням /4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензаміду (16) (22,1 мг, 2895). ІЕР-МС т/72 розраховано 388,06, знайдено 389,15 (М'-1)7; час утримування: 1,53 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 16, наступні сполуки одержують з 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду і наступних спиртів. 20 4-хпор-2-(4-фтор-г-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 4-фтор-2-метилфенол дигідропіридин-4-іл)бензамід 14 4-хпор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 2-хлор-4-фторфенол дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-фторфенол 4-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі) -М-(2-оксо-1,2- Й 13 дигідропіридин-4-іл)бензамід 2,А-дифторфенол 4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4,4- Й 129 трифторбутокси)бензамід 4,4,А-трифторбутанол 17 4-хпор-2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 2-фтор-б-метилфенол дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6- Й а 143 (трифторметил)піридин-3-іл)окси)бензамід б-(трифторметил)-З-піридинол 19 піридин-4-іл)бензамід 2,6-дифторфенол 4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й в 18 дигідропіридин-4-іл)бензамід г-хлор-6-фторфенол
ПРИКЛАД 20 15 Одержання 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)бензаміду (114) (6)
Н
СІ (6)
От
Е бС52бОз (97,7 мг, 0,3 ммоль) додають до розчину 4,5-дихлор-2-фтор-М-(2-оксо-1,2-
дигідропіридин-4-іл/бензаміду (30,1 мг, 0,1 ммоль) і 4-фтор-З-метоксифенолу (42,6 мг, 0,3 ммоль) у ММР (0,5 мл) і реакційну суміш перемішують при 90"7С протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (1-9995) ії НСІ як модифікатора з одержанням 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М- (2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)/бензаміду (114) (13,2 мг, 3095). ІЕР-МС т/2 розраховано 422,02, знайдено 423,3 (М'-1)7; час утримування: 1,57 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 114, наступні сполуки одержують з 4,5-дихлор-2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду і наступних спиртів. 4,5-дихлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 113 дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-фторфенол 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо- |. Щи 115 1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід З-фтор-4-метоксифенол
ПРИКЛАД 21
Одержання 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензаміду (40) (в)
Е осо ря
Н
Е
С52СОз (651,6 мг, 2 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензаміду (63,2 мг, 0,2 ммоль) і 4-фтор-3-метилфенолу (252,3 мг, 2 ммоль) у
ДМФ (1 мл) і реакційну суміш перемішують при 100"С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) ії НСІ як модифікатора з одержанням 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду (40) (36,3 мг, 4395). ІЕР-МС т/2 розраховано 422,09, знайдено 423,9 (М.-1)7; час утримування: 1,64 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 40, наступні сполуки одержують з 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду і наступних спиртів. 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи 37 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід 2-хлор-4-фторфенол 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 42 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід а-фтор-2-метоксифенол 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- 38 іл)-5-(трифторметокси)бензамід 4-фторфенол 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 33 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід 2,2-дифторфенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-| 5. 36 5-(трифторметокси)бензамід 2-метилфенол трифторметокси)бензамід
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(п-толілокси)- 35 5-(трифторметокси)бензамід 4-метилфенол 2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й дк 39 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід 2-фтор-б-метилфенол
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 138 (трифторметокси)-2-(3,3,3- 3,3,3-трифторпропанол трифторпропокси)бензамід 136 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2- иклопентипметанол дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід ц
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4,4- Й 139 трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензамід 4,4,А-трифторбутанол 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2- Й а 151 дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід 2-метил-З-піридинол 2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й
За дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід 2,6б-дифторфенол 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин- 137 4-іл)-5-(трифторметокси)бензамід циклогексанол 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо- Й ник 140 1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- 2,2-(диметилциклопропіл) . метанол (трифторметокси)бензамід
ПРИКЛАД 22
Одержання 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензаміду (111) (в) ря
Е М
Е Е Нн
Е (6)
Е - дод
Е
С52бОз (69,8 мг, 0,21 ммоль) додають до розчину 2-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)- 4-(перфторетил)бензаміду (25 мг, 0,07 ммоль) і 4-фтор-2-метоксифенолу (24,4 мкл, 0,2 ммоль) у
ММР (0,3 мл) і реакційну суміш перемішують при 100"С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш виливають у воду:етилацетат (9:11). Суміш струшують, і тверду речовину відфільтровують, промивають простим ефіром, потім розтирають з етилацетатом і сушать з одержанням бажаного продукту. Маточні рідини фільтрують і промивають етилацетатом з одержанням другої партії продукту. Обидві тверді речовини об'єднують і сушать у вакуумі з одержанням 2-(4- фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 Н-піридин-4-іл)-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензаміду (111) (15,4 мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розраховано 472,08, знайдено 473,3 (Ма1)у; час утримування: 1,62 хвилини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,83 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 2Н), 7,17 (дд, 9У-10,7, 2,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, У-11,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,43 (д, У-7,1 Гу, 1Н), 3,73 (с, ЗН) м.ч.
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 111, наступні сполуки одержують з 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--(перфторетил)бензаміду і наступних спиртів. 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- 88 іл)-4--перфторетил)бензамід 4-фторфенол 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 112 дигідропіридин-4-іл)-4--(перфторетил)бензамід 4-фтор-2-метилфенол 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Щи в дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензамід З-фтор-4-метоксифенол
ПРИКЛАД 23
Одержання 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл/бензаміду (22) (в) ув
Н
Мо (6)
Фа
Е бС52бОз (651,4 мг, 2,0 ммоль) додають до розчину 4-ціано-2-фтор-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензаміду (51,4 мг, 0,2 ммоль) і 4-фтор-2-метоксифенолу (244 мкл, 2,0 ммоль) у ДМФ (1 мл) і реакційну суміш перемішують при 100"С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) і НСІ як модифікатора з одержанням 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2- оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду (22) (26,8 мг, 3595). ІЕР-МС т/2 розраховано 379,10, знайдено 380,17 (М'-1)7; час утримування: 1,30 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 22, наступні сполуки одержують з 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(перфторетил)бензаміду і наступних спиртів. 4-ціано-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й 21 дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-фторфенол 23 4-ціано-2-(4-фтор-2г-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 4-фтор-2-метилфенол дигідропіридин-4-іл)бензамід
ПРИКЛАД 24
Одержання 5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)бензаміду (101) (в; (в) с
Е но
Н
ОСЕ»з
С52бОз (146,6 мг, 0,45 ммоль) додають до розчину 2,5-дифтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин- 4-іл)бензаміду (37,5 мг, 0,15 ммоль) і 4-трифторметоксифенолу (80,1 мг, 0,45 ммоль) у ДМФ (0,9 мл) і реакційну суміш перемішують при 100"С протягом 8 годин. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) і
НСІ як о модифікатора з одержанням / 5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)бензаміду (101) (1,9 мг, 395). ІЕР-МС т/2 розраховано 408,07, знайдено 409,3 (М'-1)7; час утримування: 1,68 хвилини (прогін З хвилини).
Далі з застосуванням методики, описаної вище для сполуки 101, наступні сполуки одержують з 2,5-дифтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду і наступних спиртів.
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- Й 100 пропоксифенокси)бензамід 4-пропоксифенол 2-(4-(циклопропілметокси)фенокси)-5-фтор-М-(2- | . Й 108 оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід 4-(циклопропілметокси) фенол 2-(4-етоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 ,2- 2-(4-етоксифенол) дигідропіридин-4-іл)бензамід 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо- Й МИ 103 1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід г-хпор-4-метоксифенол
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- Й Й Й 107 2,2,2-трифторетокси)фенокси)-бензамід 4-(2,2,2-трифторетокси)-фенол 2-(4-циклопропілфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 ,2- 2-(4-циклопропілфенол) дигідропіридин-4-іл)бензамід 97 дигідропіридин-4-іл)бензамід 2-(А-трет-бутоксифенол) 104 5-фтор-2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 4-метоксифенол дигідропіридин-4-іл)бензамід
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,3,5- .
За триметилфенокси)бензамід 2,3,5-триметилфенол
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2- 95 феноксибензамід фенол
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,4,5- . 105 триметилфенокси)бензамід 2,4,5-триметилфенол 5-фтор-2-(4-ізопропілфеноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 4-ізопропілфенол дигідропіридин-4-іл)бензамід 102 5-фтор-2-(4-(2-метоксіетил)феноксі)-М-(2-оксо-1 ,2- 4-(2-метоксієтил)фенол дигідропіридин-4-іл)бензамід
Б-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4- Й Й Й 160 4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензамід 4-(4,4,А-трифторбутокси)-фенол
ПРИКЛАД 25
Одержання 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл/бензаміду (109) (6) о ув
Е
СО
Н
СІ (6) су І
Е
С52бОз (244,4 мг, 0,75 ммоль) додають до розчину 4-хлор-2,5-дифтор-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)/ібензаміду (71,2 мг, 0,25 ммоль) і 2-хлор-4-фторфенолу (109,9 мг, 0,75 ммоль) у ДМФ (2 мл) і реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) ії НСІ як модифікатора з одержанням 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл/бензаміду (109) (22,8 мг, 2795). ІЕР-МС т/2 розраховано 410,00, знайдено 411,2 (М.-1)7; час утримування: 1,76 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 26
Одержання 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(6б-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-5- (трифторметил)бензаміду (106)
М. ро що
Е
Н
Е
До розчину б-метоксипіридин-3-аміну (20,5 мг, 0,16 ммоль) у дихлорметані (0,5 мл) додають 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоїлхлорид (50 мг, 0,15 ммоль), потім діізопропілетиламін (26,2 мкл, 0,15 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 257С протягом 16 годин і потім розчинник випарюють.
Неочищений продукт утворення аміду розчиняють у НВг (у АСОН) (250 мкл 3395 мабс./об., 1,02 ммоль) і нагрівають при 807С протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом (Зх). Органічні шари розділяють і випарюють досуха. Очищення
ВЕРХ (1-9995 АСМ у воді з НСІ як модифікатором) дає 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-ІМ-(6-оксо-1 Н- піридин-3-іл)-о-«(трифторметил)бензамід (106) (29,97 мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини.
ІЕР-МС т/2 розраховано 406,09, знайдено 407,10 (М--1)7; час утримування: 1,52 хвилини (прогін
З хвилини).
ПРИКЛАД 27
Одержання 4-(трет-бутил)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-«трифторметил)піридин-3- іл)уокси)бензаміду (141) (6)
М р
Н
6) 4 хм ИМ
СЕ»
Розчин 4-(трет-бутил)-2-(6-(трифторметил)піридин-З-іл)уокси)бензойної кислоти (169,7 мг, 0,5 ммоль), НАТО (190 мг, 0,5 ммоль), 2-метоксипіридин-4-аміну (62,1 мг, 0,5 ммоль) і триетиламіну (278,8 мкл, 2 ммоль) у дихлорметані (5 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш очищають хроматографією на силікагелі з застосуванням градієнта етилацетат у гексані (0-4095) з одержанням 4-(трет-бутил)-М-(2- метоксипіридин-4-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-З-іл)уокси)бензаміду (137 мг, 6095). ІЕР-МС т/72 розраховано 445,16, знайдено 446,3 (М--1)-; час утримування: 1,87 хвилини (прогін З
Хвилини).
До 4-(трет-бутил)-М-(2-метоксипіридин-4-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)уокси)бензаміду (137 мг, 0,3 ммоль) в ацетонітрилі (4,9 мл) додають ТМСЇІ (93,3 мкл, 0,66 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 50"С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують до 25"С, фільтрують і очищають ВЕРХ з оберненою фазою (10-9995 АСМ у воді з
НСІ як модифікатором) з одержанням 4-(трет-бутил)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-
Зо (трифторметил)піридин-З3-іл)уокси)бензаміду (141) (14,4 мг, 1395). ІЕР-МС т/2 розраховано 431,15, знайдено 432,3 (М.-1)7; час утримування: 1,78 хвилини (прогін З хвилини).
Наступні продукти одержують із застосуванням послідовності реакцій, описаної вище для сполуки 141.
00006000 12-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1Н-піридин-З3-іл)-4-(трифторметил)бензамід 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-5-(трифторметил)бензамід 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-6-(трифторметил)бензамід 142 4-(трет-бутил)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-((6-«трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензамід 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід 145 М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-«трифторметил)-2-(6-(«трифторметил)піридин-
З-іл)/окси)бензамід 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-З3-іл)бензамід
ПРИКЛАД 28
Одержання 4-(трет-бутил)-М-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6- (трифторметил)піридин-3-іл)окси)бензаміду (148) (6)
М ря
Н
(6) і хм М
СЕЗ
Розчин 4-(трет-бутил)-2-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)окси)бензойної кислоти (67,9 мг, 0,2 ммоль), НАТО (66 мг, 0,2 ммоль), 5-аміно-1-метилпіридил-2-ону (24,8 мг, 0,2 ммоль) і триетиламіну (111 мкл, 0,8 ммоль) у дихлорметані (0,9 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш фільтрують і очищують ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта ацетонітрил у воді (10-9995) і НСІ як модифікатора з одержанням 4-(трет-бутил)-М-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6- (трифторметил)піридин-3-іл)окси)бензаміду (148) (1,2 мг, 195). ІЕР-МС тп/2 розраховано 445,16, знайдено 446,3 (М'-1)7; час утримування: 1,85 хвилини (прогін З хвилини). 4-Трет-бутил-М-(1-метил-б-оксо-З-піридил)-2-(б-(трифторметил)-3-піридил|окси|бензамід (149) одержують із застосуванням послідовності реакцій, описаної вище для сполуки 148.
ПРИКЛАД 29
Одержання 2-(4-фторфенокси)-М-(1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (85) он (6) ГТ
Е
Н
Е
До 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-бензаміду (78,5 мг, 0,2 ммоль) у ДМФ (1 мл) додають гідрид натрію (4,8 мг, 0,20 ммоль) і 2-брометанол (14,17 мкл, 0,20 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. У реакційну суміш повторно додають гідрид натрію (4,8 мг, 0,20 ммоль) і 2-брометанол (14,17 0,20 ммоль) і перемішують протягом ще 8 годин, потім додають ще 2 еквіваленти гідриду натрію і 2- брометанолу і реакційну суміш нагрівають при 507С протягом ночі. Додають 29 мг Ман і 86 мкл
2-брометанолу і реакційну суміш нагрівають при 50"С протягом 2,5 години. Додають ще 29 мг
Ман і 86 мкл 2-брометанолу і реакційну суміш нагрівають при 100"С протягом 5 годин.
Реакційну суміш гасять метанолом і розчинник випарюють при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняють у ДМФ, фільтрують і очищають препаративною хроматографією з оберненою фазою з застосуванням градієнта 10-9995 ацетонітрил у воді, що містить НСІ як модифікатор, з одержанням 2-(4-фторфенокси)-М-(1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин- 4-іл)-4--трифторметил)бензаміду (85) (43,6 мг, 5095). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 10,63 (с, 1Н), 7,99 (д, 922,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 6,98 (д, 98,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 9У-7,4, 24 Гу, 1Н), 3,87 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, 925,5 Гц, 2Н) м.ч. ІЕР-МС т/2 розраховано 436,1, знайдено 437,3 (М.-1)"; час утримування: 1,72 хвилини (прогін З хвилини).
ПРИКЛАД 30
Одержання 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензаміду (154) (6) ува
Н
ЕзС (6) со й
Розчин /2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4,6-біс(трифторметил)бензаміду (40 мг, 0,11 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенолу (12,4 мкл, 0,11 ммоль) і карбонату калію (45 мг, 0,33 ммоль) об'єднують у ДМФ (0,5 мл) і нагрівають при 907С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрують, розбавляють ДМСО (0,5 мл) і очищають ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням градієнта 25-99956 ацетонітрилівода і 5 мМ НСІ як модифікатора з одержанням 2-(4-фтор-2- метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-бісстрифторметил)-бензаміду (154) (17,2 мг, 3295). "Н-"ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,38 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (д, 9У7,2 Гу, 1), 7,26 (дд, 9У-8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9-10,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,88 (тд, уУ-8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,37 (дд, У-7,2, 21 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН) м.ч. ІЕР-МС т/2 розраховано 490,08, знайдено 491,3 (М--1)"; час утримування: 1,60 хвилини (прогін З хвилини).
Наступні продукти одержують із застосуванням послідовності реакцій, описаної вище для сполуки 154.
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4,6- 156 біс(трифторметил)бензамід фенол 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)- | /. 155 4,6-бісстрифторметил)бензамід 4-фторфенол 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2- Й Я 153 дигідропіридин-4-іл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід 4-фтор-2-метилфенол 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- Й 152 іл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід 2.А-дифторфенол
Аналітичні дані для сполук відповідно до даного винаходу представлені нижче в таблиці 2.
Мас-спектр (наприклад, дані М.1 у таблиці 2), кінцеву чистоту і час утримування визначають
ВЕРХ з оберненою фазою з застосуванням колонки Кіпеїїх С18 (50х2,1 мм, частинки 1,7 мкм) від Рпепотепех (рп: 008-4475-АМ) і подвійного прогону градієнта від 1-9995 рухомої фази В протягом З хвилин. Рухома фаза А - Н2гО (0,0595 СЕзСО2Н). Рухома фаза В - СНІСМ (0,0590
СЕзЗСО2Н). Швидкість потоку - 2 мл/хв., об'єм впорскування - З мкл, і температура колонки - 5076.
Таблиця 2
Аналітичні дані (ДМСО-ав) 5 11,23 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 7,62 (дд, У-7,6, 1,7 Гц, 4 1 48 3253 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,25 (ддд, 9-9,4, 8,6, 5,3 Гц, 4Н), 7,12 (т, 2Н), ' ' 6,91 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 9У-7,2, 2,0
Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-йв) 5 11,40 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,00 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 2 172 393 4 7,83 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (тдд, У-6,9, 5,9, 3,4 Гц, 5Н), 6,99 ' ' (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9-72, 2,0 Гу, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 10,09 (с, 1Н), 7,92 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-7,6,
З 1,47 325,3 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,23 (м, ЗН), 7,08 (м, 2Н), 6,93 (д, 9-7,6
Гц, 1Н), 6,38 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-йв) 5 11,54 (м, ОН), 10,24 (с, 1Н), 7,95 (дд, 9У-19,3, 2,5 Гц, 4 1,7 393,1 2Н), 7,81 (дд, 9У-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 (м, 4Н), 7,01 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,31 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,85 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 172 393 4 7,63 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (ддд, 8,2, 6,6, 4,6 Гц, ЗН), 7,21 (м, й й 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,76 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,43 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 7,90 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 1 69 393 4 7,84 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9-7,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-9,7, 2,9 й й Гц, ТН), 7,27 (дт, 9-12,2, 3,0 Гц, 2Н), 7,18 (м, ЗН), 6,37 (д, 9-9,7
Гц, 1Н) м.ч. пи ДИ ЕЛЕ: ЕХ Б ЛАХТЕД ПОООООООООООООООООООООООООООООООООО 8 | 52 | 44926 | 77777777 (ДМСО-ав) 5 11,26 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,86 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 1 69 3751 7,63 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, й й 97,4 Гу, 1Н), 7,15 (дд, 9У-7,1, 61 Гц, ЗН), 6,75 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,37 (дд, У9-:7,2, 2,0 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-йв) 5 11,27 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,84 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 179 407 4 7,60 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,10 (м, ' ' 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,76 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9-72, 2,0 Гц, 1Н), 2,16 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-йв) 5 11,27 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,84 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 14 176 389 4 7,60 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,30 (м, ЗН), 7,16 (тд, 9У-7,4,1,1 Гц, 1Н), ' ' 7,00 (м, 2Н), 6,75 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9-7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-йв) 5 11,27 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,83 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 12 18 389 4 7,59 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,2 Гц, ' ' 2Н), 7,05 (д, 9-8,5 Гц, ЗН), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (дд, 9-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, ЗН) м.ч. 3 | 48 | зи 14 | 5Б | взези | ООН (ДМСО-йв) 5 11,25 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,65 (т, У-8,5 Гц, 1Н), 1,48 359,2 7,29 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 6,91 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. 16 | 53 | зба | 77777777 1753 | вяза 18 | 43 | 8930 19 | аз | ви
(ДМСО- св) 5 11,48 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,65 (д, -8,2 ГЦ, 1Н),
А А я ' гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,83 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,45 (дд, 927,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16 (с, ЗН) м.ч. 21 | 6 | ЗБ |. 22 | 5 | зво | 77777777 23 | 14 | вв | ССС 24 | їБ2 | ялта | ОССННННЯЯ ТС | 128 | 4003 | 7777 (ДМСО- св) 5 11,30 (с, 1Н), 10,71 (д, У-7,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-21
Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,39 (м, 4Н), 7,03 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, 4-21,3 Гц, 1Н), 6,46 (м, 1Н) м.ч. 27. | ва | 893 |. (ДМСО- св) 5 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (д, 9-2,2 ГЦ, 1Н), вод ве ло тет яд лот в авт) ' 17,20 (тд, 9-7,4,1,2 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (дд, 9-12,2, 5,3 Гц, 2Н), 6,41 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н), 2,15 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО- св) 5 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 29 157 4272 |7.83 (дд, 5-8,8,2,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 4-84, 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, і 10291, 5,3 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 6,92 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, 4-1,9 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н) м.мч. 830 | 656 | 4232 | 777777 (ДМСО- св) 5 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,00 (д, у-2,2 Гц, 1Н), ві 16 4072 |7.80 (дд, У-8,8, 2,3 ГЦ, 1Н), 7,45 (д, 5-7,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 9-93, і 13,0 ГЦ, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,95 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9-8,7 ГЦ, 1Н), 6,56 (дд, 9-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО- ов) 5 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 32 1,5 375,2. 17,47 (т, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,19 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,00 (д,
Ч-8,7 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,41 (т, 1Н) м.ч. 33 | 658 | гли 834 | 61 | ага |, С | 64 | 4052 | 77777777 36 | 62 | 4052 | 777777 837 | 61 | яз 38 | 656 | Яви |! 89 | 6 | 43 | 77 | 64 | зи хви ДЕ С ДЕ ХХ Я ПОЛО 42 | ва | ав | ССС (ДМСО- св) 5 11,29 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,69-7,56 (м, 2Н), 7,34- 43 1,51 393,3. 17,25 (м, ЗН), 7,22-7,14 (м, ЗН), 6,71 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,34 (дд,
У-7,2,2,1 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО- св) 5 11,43 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,95 (д, у-2,4 ГЦ, 1Н), й 183 4193 7.80 (дд, У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, ' 5 12Н), 7,07-6,95 (т, 2Н), 6,95-6,80 (м, 2Н), 6,45 (дд, 9-7,3, 2,1 ГЦ, 1Н), 4,03 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 1,33 (т, 5-6,9 Гц, ЗН) м.ч. (ДМСО- св) 5 11,51 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,96 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), воза ля тв ат тет очи, ' "0 12Н), 7,08-6,96 (т, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,48 (дд, 9-7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО- св) 5 11,31 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,95 (д, у-2,3 ГЦ, 1Н), 7,78 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-7,2. Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 46 1,81 419,3. |2Н), 7,20 (дд, У-8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (тд, 9-76, 1,6 Гц, 1Н), 6,89- 6,74 (м, 2Н), 6,43 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н), 4,02 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,12 (т, 4-6,9 Гц, ЗН) м.ч.
(ДМСО-ав) 5 11,28 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,92 (д, 922,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-71 Гу, 1Н), 7,16 (д, 9-81 47 1,84 419,3 Гу, 1Н), 7,05 (д, 922,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 9У-8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 92,1 Гу, 1Н), 6,74 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 9-7,3,21 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,52 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,97 (д, 922,3 Гц, 1Н), 48 173 423 З 7,78 (дд, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), ' ' 7,14-7,00 (м, 2Н), 6,90 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 6,83 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 9У-7,2,2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН) м.ч. ст: в ЕЕ: В ДЕ СТЕ ПО | 89 | 4233 | 77777711 ст ЕС: В УТ А ПО 52 | 174 | 4233 | 77777777 53 | 194 | 4334 |... 54 | 173 | 4238 | 77777711 (ДМСО-ав) 5 11,50 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 7,98 (д, 9-2,3 Гц, 1Н),
БВ 174 423 З 7,81 (дд, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 2Н), 7,10 (дд, 9-12,7, 2,9 ' ' Гц, 1Н), 6,95-6,83 (м, ЗН), 6,48 (дд, 97,3, 21 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН)
М.ч. 56 | 18 | 4074 (ДМСО-ав) 5 11,52 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,74 (д, 922,3 Гц, 1Н), 57 1 58 423 З 7,47 (дд, 9-8,7, 2,4 ГЦ, 1Н), 7,33 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, У-8,6 ' ' Гц, ТН), 6,84-6,72 (м, ЗН), 6,17 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, 9-21 Гц, 1Н), 3,69 (с, ЗН) м.ч. 58 | 181 | 4095 | 77777111 | 172 | 4233 | 7777771 (ДМСО-ав) 5 11,41 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,02 (д, 922,1 Гц, 1Н), 2,04 441,3 7,81 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,29-7,09 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 2,13 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,45 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,97 (д, 922,2 Гц, 1Н), ві 1 85 4241 З 7,79 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-9,4, 2,9 Гц1Н), 7,22-7,08 й й (м, 2Н), 6,81 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,27 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 7,95 (д, 922,2 Гц, 1Н), во 1.94 433 4 7,77 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,23 (м, ЗН), 7,23-7,17 (м, 1Н), ' ' 7,08-7,00 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,42 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,90 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 1,62-1,38 (м, 2Н), 0,67 (т, 9-74 Гц, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,38 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,96 (д, 92,2 Гц, 1Н), 63 41 Ві 419 З 7,77 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,8 й й Гц, ТН), 6,94 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,74 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,45 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гу, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,29 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 952,2 Гц, 1Н), ва 1,87 433 4 7,78 (дд, У-8,8, 2,0 Гу, 1Н), 7,40-7,12 (м, 4Н), 7,12-6,93 (м, 1Н), ' ' 6,86-6,73 (м, 2Н), 6,42 (дд, 9-7,2, 2,1 Гу, 1Н), 4,69-4,41 (м, 1Н), 1,07 (д, У-6,0 Гц, 6Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,30 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, 922,2 Гц, 1Н), 65 174 409 3 7,84 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 9У-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,54-7,39 ' ' (м, 1Н), 7,39-7,24 (м, ЗН), 6,91 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,41 (дд, У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. 66 | 64 | ви 17777777 сті З ДЕ СТ: ТЕ ПО 68 | 57 | ЯМ 1 69 | 46 | зи 1 70 | 52 | вв 1777711 71 | 46 | вва |. ССС
(ДМСО-ав) 5 11,29 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,02 (д, 922,3 Гц, 1Н), 79 1,93 4БО З 7,86 (дд, У-8,7, 2,4 Гу, 1Н), 7,58-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,21 (м, ЗН), й й 7,11 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-21 Гу, 1Н), 6,38 (дд, 97,2, 21
Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,01 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 73 1,83 441,5 7,85 (дд, У-8,9, 2,4 Гу, 1Н), 7,49-6,99 (т, 7Н), 6,94 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,55 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,83-7,67 (м, ЗН), 7,61- 74 1,75 443,5 7,45 (м, ЗН), 7,33 (д, 9-7,0 Гу, 1Н), 6,88 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,11- 5,98 (м, 2Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,28 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 8,04 (д, 952,3 Гц, 1Н), 75 1 83 459 З 7,86 (дд, У-8,7, 2,4 Гу, 1Н), 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), ' ' 7,А3-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,05 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, 92,0 Гу, 1Н), 6,38 (дд, 927,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,56 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 8,02 (д, 922,3 Гц, 1Н), 76 1,76 441,5 7,84 (дд, У-8,8, 2,4 ГЦ, 1Н), 7,47-6,97 (м, 6Н), 6,94 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, 922,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9У-7,2, 21 Гу, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,29 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 77 1,78 427,3 7,71-7,681 (м, 2Н), 7,39-7,26 (м, ЗН), 7,13-7,06 (м, 1Н), 6,75 (д, 92,0 Гу, 1Н), 6,39 (дд, 927,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 78 1,73 409,3 7,67 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,36 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гу, 1Н) м.ч. 79 | 18 | 4595 | (С 80 | 174 | 45935 | 77777777 81 | 165 | 4233 | ССС 82 | її | я 83 | 168 | яз | 77777777 (ДМСО-ав) 5 11,34 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 7,83 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), ва 167 423 З 7,60 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,09 (дд, 9-12,7, 3,0 Гц, 1Н), ' ' 6,98 (с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,80 (д, 9-1,7 Гу, 1Н), 6,42 (дд, 9-72, 2,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 10,63 (с, 1Н), 7,99 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, У-8,8, 85 172 437 З 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, 4Н), 6,98 (д, 9У-8,7 й й Гу, 1Н), 6,85 (д, 922,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 9-74, 2,4 Гц, 1Н), 3,87 (т, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н) м.ч. (ДМСО-ав) 6 11,66 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,22 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,85 1,89 421,2 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 4Н), 7,20 (тд, У-8,5, 3,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН) м.ч. 87 | 67 | яви (ДМСО-ав) 6 7,87 (д, 97,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,37- 88 1,59 443,5 7,25 (м, ЗН), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,37 (д, 9-6,9 Гу, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,28 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 158 473 З 7,58 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-6,9 Гц, 1Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), й й 7,07 (с, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,38 (д, 9-71 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН) м.ч. 90 | 176 | 4293 | ОО 91 | 98 | а 92 | 81 | доба | ССС 93 | 189 | а 94 | 183 | 8673 | 77777711 (ДМСО-йв) 5 11,24 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,54 (дд, У-8,4, 3,2 Гц, 95 15 325 5 1Н), 7,43-7,32 (м, ЗН), 7,28 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, 9У9-7,4 Гц, й й 1Н), 7,05 (дд, 9У-9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 6,71 (д, 9-1,9
Гц, 1Н), 6,37 (дд, 9У-:7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч.
96 | 69 | 655 | ССС (ДМСО-ав) 5 11,23 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,50 (дд, У-8,4, 3,2 Гц, 97 1 66 3973 |1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,28 (д, 9-71 ГЦ, 1Н), 7,00 (дд, 959.1, 4,4 ' ' ГЦ, 1Н), 6,98-6,92 (м, 4Н), 6,72 (д, 9-1,8 ГЦ, 1Н), 6,37 (дд, 9-72, 2,0 Гц, 1Н), 1,24 (с, 9Н) м.ч. 98 | 61 | 969635 | Щщ Щщ Щщ(11111111111 89 | 174 | 9675 | 7777777 100 | из | 833 | 77777777 101 | 68 | 4095 | (77777711 102 | 53 | 833 | 77777777 (ДМСО-ав) 5 11,26 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,52 (дд, 4-8,4, 3,2 Гц, 103 1,61 389,5 |1Н), 7,36-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, У-6,0, 3,0 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 9-9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,81-6,73 (м, 2Н), 6,43-6,36(т, 1Н), 3,77 (с, ЗН) м.ч. 104 | 154 | ЗБ | 777777 105 | 185 | 3675 | : 77777771 106 | 652 | аб (ДМСО-ав) 5 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,52 (дд, 9-84, 3,2 Гц, 107 174 4233 Ну, 7,41-7,23 (т, 2Н), 7,13-7,00 (т, АН), 6,94 (дд, 9-91, 4,3 Гц, ' ' 1Н), 6,75 (д, 9-2,1 ГЦ, 1Н), 6,39 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н), 4,73 (кв, 9-8,9 Гу, 2Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,28 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,49 (дд, -8,4, 3,3 Гц, 1Н), 7,40-7,23 (т, 2Н), 7,04-6,97 (т, 2Н), 6,97-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,86 108 1,78 395,3. (т, 1Н), 6,77 (д, 9-2,0 ГЦ, 1Н), 6,40 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,28-1,07 (т, 1Н), 0,62-0,42 (т, 2Н), 0,39-0,20 (т, 2Н)
М.Ч. (ДМСО-ав) 5 11,39 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,88-7,79 (т, 1Н), 7,61 109 1,76 411,2. (дд, У-8,4, 2,9 ГЦ, 1Н), 7,33 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,31-7,16 (т, ЗН), 6,74 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 9-7,3, 2,1 ГЦ, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,48 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 110 1 Бо 4573 7,63 (д, 4-7,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, 358,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-11,6 Гу, ' ' 1Н), 7,37 (д, 9-7,2 ГЦ, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,45 (д, 9-71
Гу, 1Н), 3,89 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,32 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,83 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 114 162 4733. 7.51 (д, 927,9 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,17 (дд, 910,7, 2,8 Гу, ' ' 1Н), 6,88 (дд, 9-11,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,43 (д, 9-71 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,29 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 112 1 66 двтБ 1757 (д,ет7,9 Гц, 1НУ, 7,31 (д, 927,1 ГЦ, 1Н), 7,24 (дд, 459,2, 2,7 ' ' ГЦ, 1Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,76 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 95-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,15 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-дв) 5 11,32 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34-7,24 (т, ' боО1ЗН),7,22-7,15 (т, ЗН), 6,74 (с, 1Н), 6,38 (д, 9-72 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-4в) 5 11,27 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,32 (д, 114 157 доза 19272 Гц, НУ, 7,28 (дд, 958,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, У-10,7, 2,9 Гц, ' ' 1Н), 6,89-6,82 (т, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,39 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-4в) 5 11,41 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,34 (д, 115 1,52 423,3. |90-7,4 Гц, 1Н), 7,30-7,12 (м, ЗН), 6,96 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,40 (д, 9-71 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,41 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 7,71 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 116 1 85 зве 17,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 215,4, 7,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, 921,7 Гц, 1Н), ' "16,43 (дд, 9-72, 2,0 ГЦ, 1Н), 4,18 (т, 9-64 ГЦ, 2Н), 1,75 (тд, 913,4, 6,6 Гц, 1Н), 1,62 (кв, У-6,5 Гц, 2Н), 0,90 (т, 9-8,0 Гц, 6Н) м.ч. 417 | 58 | Ба 18 | 77 | 8533 |. 19 | 62 | 3672 | (ССС
120 | 12 | зва | СС 121 | 533 | 832 | 77777771 122 | 165 | 532 | ССС 123 | 157 | 4062 | 777 124 | 172 | зва | ССС 125 | 16 | 83792 | (С 126 | 15 | 8962 | 77777777 127 | 172 | вва | ССС воля и (ДМСО-ав) 5 11,36 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 128 1,85 381,1. |7,48 (с, 1Н), 7,36 (дд, 4-14,6, 7,6 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (дд, 9-72, 2,0 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,44 (т, 8Н) м.ч. 129 | 47 | зва | ССС 130 | 64 | зві |. 77777777 331 | 52 | ЗБ 132 | 656 | 952 | 77777 133 | 15 | 40935 | (ГО 134 | 64 | зві |. 7777777 | 154 | 37935 | (7 136 | и | 8972 137 | 68 | 3972 | (С 38 | 58 | яти 139 | 656 | ви 140 | 7 | 8972 | ССС
А | 8 | аа | СС ев | ков (ДМСО-4в) 5 10,12 (с, 1Н), 8,45 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-8,7 Гц, 142 1,78 432,5 1), 7,77 (с, 1Н), 7,66 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,44 (м, ЗН), 7,32 (д, 9-1,8
ГЦ, 1), 6,33 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 1,30 (с, 9Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,41 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,56 (д, 9-2,7 ГЦ1Н), 7,92 (д, 9-8,7 ГЦ, 1Н), 7,76 (д, У-8,2 ГЦ, 1Н), 7,62 (дд, 9-8,7, 2,7 ' ' ГЦ, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, У-1,9 ГЦ, 1Н), 6,39 (дд, 9-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,29 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 8,57 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,94 (т, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (дд, ' "7 1у-8,7,2,9 ГЦ, 1Н), 7,29 (д, У-7,0 Гц, 1Н),6,67 (с, 1Н), 6,33 (д, 9-7,4 Гу, 1Н) м.ч. 145 | 64 | 3 | ССС 146 | 098 | 3902 | ССС 147 | 0097 | 8902 | 77777777 (ДМСО-ав) 5 10,49 (с, 1Н), 8,45 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9-81, 148 1,87 446,1. |1,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, У-8,6, 2,8 ГЦ, 1Н), 7,32 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), ян 6,70 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9-74, 2,3 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 1,29 (с, 9Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 10,15 (с, 1Н), 8,45 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-8,7 ГЦ, 1Н), 7,66 (д, 9-81 ГЦ, 1Н), 7,48 (дд, 9-81, ' ' 1,7 ГЦ, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,32 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, 9-9,7 Гу, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н) м.ч. 150 | 095 | 39035 | Щщ (77777771 51 | 0е8 | 40вб2а | 77777777 (ДМСО-4в) 5 11,37 (шир.с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59- 152 157 4793 |7.52 (т, 2Н), 7,41 (тд, 959,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 927,1 Гц, 1Н), ' 017,24-7,15 (т, 1Н), 6,70 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 9-72, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. зоряна (ДМСО-дв) 5 11,36 (шир.с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34 (д, 153 1,64 475,35. 9-72 ГЦ, 1Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,21-7,11 (т, 2Н), 6,70 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 9-7,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,16 (с, ЗН) м.ч.
(ДМСО-ав) 6 11,38 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (д, 154 16 491 З У 7,2 Гу, 1Н), 7,26 (дд, У-8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-10,7, 2,9 Гц, ' ' 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,88 (тд, У-8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,37 (дд, 9У-7,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 6 11,34 (шир.с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,47 (с, 155 1,58 461,3 1Н), 7,38-7,28 (м, ЗН), 7,29-7,24 (т, 2Н), 6,69 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, 927,2, 2,1 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,34 (шир.с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,99 (д, 9-1,5 Гц, 156 1,55 443,1 1Н), 7,53-7,43 (т, ЗН), 7,35-7,26 (т, 2Н), 7,20 (д, 9-76 Гц, 2Н), 6,69 д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, У-7,2, 21 Гц, 1Н) м.ч. (ДМСО-йв) 5 11,44 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,86 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 157 1.32 4232 7,61 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (т, 2Н), 7,24-7,12 (т, 1Н), 7,12-
І І 7,07 (т, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,80 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9-73, 2,2 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,33 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 7,81 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 158 1,7 423,3 17,55 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 7,17 (дд, 9-10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,86 (т, ЗН), 6,42 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО-ав) 5 11,52 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,84 (д, 159 1,83 423,3 98,2 ГЦ, 1Н), 7,78 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 7,05-6,91 (т, 2Н), 6,91-6,79 (т, 2Н), 6,61 (дд, 9У-7,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н) м.ч. 160 | 145 | 452 | 11111111
ДОСЛІДЖЕННЯ ДЛЯ ВИЗНАЧЕННЯ І ВИМІРЮВАННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ ІНГІБУВАННЯ Мау
У СПОЛУК
Спосіб аналізу оптичного трансмембранного потенціалу Е-МІРЕ з електростимуляцією
Натрієві канали є потенціалозалежними білками, які можуть бути активовані зміною потенціалу мембрани під впливом електричних полів. Інструмент і методи електростимуляції описані в оп Спаппеї Аззау Меїйпод5 РСТ/О5О01/21652, включеному сюди як посилання, і названі
Е-МІРК. Інструмент містить маніпулятор для титрувального мікропланшета, оптичну систему для збудження кумаринового барвника при одночасному записі емісій кумарину й оксонолу, генератор сигналів, підсилювач, керований струмом або напругою, і пристрій для вставки електродів у ямку. Під керуванням комп'ютера цей інструмент здійснює запрограмовані користувачем протоколи електростимуляції клітин у ямках титрувального мікропланшета.
За 24 години до аналізу на Е-МІРЕК, клітини НЕК, експресуючі людський Мау1,8, засівають у покриті полілізином 384-ямкові планшети в кількості 15000-20000 клітин на ямку. Клітини НЕК вирощують у середовищі (точна композиція специфічна для кожного типу клітин і підтипу Мау) з додаванням 1095 ФБС (фетальної бичачої сироватки, підготовленої; сірсовкІ. ж16140-071) і 195
Реп-зігер (пеніцилін-стрептоміцин; (ірсоВвкКі й15140-122). Клітини вирощують у колбах із кришкою з отвором при 9095 вологості і 595 СО».
Реагенти і розчини 100 мг/мл Ріигопіс Е-127 (Зідта ЖР2443) у сухому ДМСО.
Планшети для сполуки: 384-ямковий круглодонний планшет, наприклад Согпіпу 384-меї!
Роїургоруїепе Ноипа Войот 23656.
Планшети для клітин: 384-ямковий планшет, оброблений культурою для вирощування клітин, наприклад Сгеїіпег 2781091-18. 10 мкм БізвдАСв(З3) (Ацгога 200-100-010) у сухому ДМСО. 10 мкм СС2-ОМРЕ (Айтгога 200-100-008) у сухому ДМСО. 200 мкм АВЗСТ1 у НгО.
Буфер для промивання 1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магнію (безводний), 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальцію, 2 мМ (0,222 г/л), НЕРЕ5 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калію, 4,5 мМ (0,335 г/л),
Зо хлорид натрію, 160 мМ (9,35 г/л).
Розчин гексилового барвника: буфер для промивання 1 - 0,595 ДВ-циклодекстрину (одержують перед застосуванням, Зідта ЖС4767), 8 мкМ СС2-ОМРЕ -- 2,5 мкм різвАс»в(3). Для одержання розчину додають об'єм 1095 маточного розчину Ріпйгопіс Е127, дорівнює об'ємам бб2-ОМРЕ я БізвАСе(3). Порядок одержання включає спочатку змішування Ріигопіс і СС2-
ОМРЕ, потім додавання РізВАСсе(3) при енергійному перемішуванні, потім додавання буфера для промивання 1 я ВД-циклодекстрину.
Протокол аналізу
1) Попередньо забарвлюють сполуки (у чистому ДМСО) у планшетах для сполук.
Контрольний носій (чистий ДМСО), позитивний контроль (20 мМ маточний розчин тетракаїну в
ДМСО, 125 мкМ кінцева концентрація в аналізі) і тестовані сполуки додають у кожну ямку в кількості 160х від бажаної кінцевої концентрації в чистому ДМСО. Кінцевий об'єм у планшеті для сполук складає 80 мкл (80-кратне проміжне розведення від 1 мкл ДМСО-плями; 160-кратне кінцеве розведення після перенесення в клітинний планшет). Кінцева концентрація ДМСО для всіх ямок у дослідженні складає 0,625965. 2) Одержують розчин гексилового барвника.
З) Готують клітинні планшети. У день дослідження середовище відсмоктують і клітини промивають три рази 100 мкл промивальним розчином 1, залишаючи 25 мкл залишкового об'єму в кожній ямці. 4) Диспергують 25 мкл на ямку гексилового барвника в клітинні планшети. Інкубують протягом 20-35 хвилин при кімнатній температурі або в умовах навколишнього середовища. 5) Диспергують 80 мкл на ямку буфера для промивання 1 у планшети для сполук. Додають
Асій МеПом/-17 (1 мМ) і хлорид калію і змінюють від 4,5 до 20 мМ залежно від підтипу Мам і чутливості аналізу. 6) Промивають клітинні планшети три рази 100 мкл на ямку буфером для промивання 1, залишаючи 25 мкл залишкового об'єму. Потім переносять 25 мкл на ямку з планшетів для сполук у клітинні планшети. Інкубують протягом 20-35 хвилин при кімнатній температурі/в умовах навколишнього середовища. 7) Зчитують планшет на Е-МІРК. Використовують керований струмом підсилювач для доставки стимулюючих імпульсів протягом 10 секунд і сканують зі швидкістю 200 Гц. Запис перед стимулюванням проводять протягом 0,5 секунди і одержують вихідну лінію інтенсивності без стимулювання. Після стимулюючих імпульсів проводять запис протягом 0,5 секунди постстимулювання для перевірки розслабленості в стані відпочинку.
Аналіз даних
Дані аналізують і записують як нормалізовані відношення інтенсивності емісії, виміряні при 460 нм і 580 нм каналах. Відповідь як функцію від часу записують у вигляді відношень, одержаних із застосуванням наступної формули:
Коо)
Щ (інтенсивністю нм - ФОН аво ню)
І г нн о в
С інтенсивністьво ним - ФОН вв нм)
Потім дані скорочують розрахунком вихідного (Кі) і кінцевого (Ру) відношень.
Ці дані являють собою значення середнього відношення під час частини або всього періоду перед стимуляцією і у контрольних точках під час періоду стимуляції. Відповідь на імпульс
В-ВУ/ВА; потім розраховують і записують як функцію від часу.
Контрольні відповіді одержують проведенням аналізів у присутності сполуки з бажаними властивостями (позитивний контроль), такої як тетракаїн, і за відсутності фармакологічних агентів (негативний контроль). Реакції на негативний (М) і позитивний (Р) контролі розраховують, як описано вище. Активність сполуки А визначають як:
А - Білий 100
М-Р де ЕК є швидкістю наростання напруги тестованої сполуки.
АНАЛІЗ ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЇ ДЛЯ ВИЗНАЧЕННЯ АКТИВНОСТІ Мау І! ІНГІБУВАННЯ
ТЕСТОВАНИМИ СПОЛУКАМИ
Електрофізіологію петч-кламп застосовують для оцінки ефективності і селективності блокаторів натрієвого каналу в нейронах спинномозкового ганглія. Нейрони щурів виділяють зі спинномозкових гангліонів і витримують у культурі протягом від 2 до 10 днів у присутності МОГ (50 нг/мл) (культуральне середовище, що складається з МеигоразатлїА з додаванням В27, глутаміну й антибіотиків). Нейрони з малим діаметром (ноцицептори, 8-12 мкм у діаметрі) візуально ідентифікують і зондують скляними електродами з тонким кінцем, з'єднаними з підсилювачем (Ахоп Іпзігитепів). Режим "фіксації потенціалу" застосовують для оцінки ІСво сполук, що містяться в клітинах, при 60 мВ. Крім того, режим "фіксації струму" застосовують для тестування ефективності сполук у блокуванні генерації потенціалу дії у відповідь на імпульси струму. Результати цих експериментів використовують у визначенні профілю ефективності сполук.
Типові сполуки в таблиці 1 активні проти Ма/1,8 натрієвих каналів, що підтверджують вимірювання, описані вище, які представлені в таблиці З нижче.
Таблиця З
ІСво активність до МаХм1,8 711176 | юЮюЮюру70245 2 щ 28117711 6533 щ 777779. 0093 27198 Ї171111111716 1 ники ши
757 | щЮщ щ.БК( 68 г 760. 07285 7766 | ..юЮюЮюрю 00537 7768 | .юЮюЮюЙруус 003 777769 | 072 щ (Хщ 77780. оо 777786 | .ЮюЮюЮрКр7с355 щ Б « 7777898... 0016 790. 0025 77796 | щ 04 ДЖ БюжМЯККГ(ЧЦ 77798. .ЮюЮЙрКюо08 77799... 55
7150. .| .ЮюЮЙШ/КюКвв сш
Аналізи Іопумогк5. Цей аналіз проводять для визначення активності сполук відповідно до даного винаходу проти не Мау1,8 каналів. Натрієві струми записують за допомогою автоматизованої системи фіксації потенціалу Іопумогк5 (МоїІесшіаг Оемісе5 Согрогаїййоп, Іпс.).
Клітини, експресуючі підтипи Мау збирають з культури тканини і поміщають у суспензію в кількості 0,5-4 мільйона клітин на мл буфера для промивання 1. Інструмент Іопумогк5 вимірює зміни в натрієвих струмах у відповідь на застосовану фіксацію напруги так само, як у традиційному аналізі фіксації потенціалу, за винятком 384-ямкового формату. За допомогою
ІопуУМоїк5 відношення доза-реакція визначають у режимі фіксації потенціалу з застосуванням деполяризації клітини від експериментального конкретного вихідного потенціалу до тестованого потенціалу близько 0 мВ до і після додавання тестованої сполуки. Вплив сполуки на струми вимірюють при тестованому потенціалі.
Аналіз мікросомальної стабільності. Сполуки інкубують при 37"С і струшують протягом 30 хвилин у фосфатному буферованому розчині з простим ефіром з мікросомами печінки щура або людини і кофактором МАОЮРН. Нульовий контроль одержують так само, за винятком МАОРН.
Кінцеві концентрації інкубування складають 1 мкМ субстрату (0,295 ДМСО), 0,5 мг/мл мікросом печінки, 2 мМ МАОРН і 0,1М фосфату. Реакції гасять і білки осаджують додаванням 2 об'ємних еквівалентів льодяного ацетонітрилу, що містить внутрішній стандарт. Після центрифугування аліквоти з погашених інкубацій далі розводять 4 об'ємними еквівалентами 5095 водного розчину метанолу і потім піддають аналізу РХ/МС/МС. Значення мікросомальної стабільності розраховують як відсоток субстрату, що залишився через 30 хвилин після нульового контролю часу.
Мікросомальну стабільність мікросом печінки щура і людини визначають для відібраних сполук відповідно до даного винаходу з застосуванням зазначеного вище дослідження. У таблиці 4 представлені дані стабільності мікросом печінки людини ("МПЛ") і мікросом печінки щура СМПЩ") у відсотках сполуки, що залишилася через 30 хвилин після нульового контролю часу.
Таблиця 4
Дані стабільності МПЛ і МПЩ пол. Мо хвилин) 30 хвилин) нин, жннининннши шишшшш 81801186 пи и о ТЕТ Я ПОН С Те У 26811198 2755 Ї80111111111111111111111119856сСсСсСс2С нини пиши п ГТ Я ПО: ТО и хи по ТЕХ ОХ ПОН С лм Г1118711111111111711111111111111718981 и ЕЕ Я ПО: х ПОЛОН КОН Те НО
Коо)
Спол. Ме МПЛ (95 сполуки, що залишилася за 30| МПЩ (95 сполуки, що залишилася за
ШІ хвилин) 30 хвилин) них НИ а Ех Я ПО С: ОО 101,5
Багато які модифікації і варіації описаних тут варіантів можуть бути зроблені не виходячи за обсяг, це очевидно фахівцю в даній галузі техніки. Конкретні описані варіанти запропоновані тільки як приклад.

Claims (53)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або І 8 8 (28); в? ) (КУ, о в! о М в о в2 - е2 « фік а М (в) М Кк Н Н З Й ї і ї вв | вв г або її фармацевтично прийнятна сіль, де, незалежно для кожного випадку: во ву ві ве рай 6 ви ЯМ 7 7 Сє Кк , й: або /Х--Кх. Х є зв'язком або Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу; В' є Н, галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; В? є Н, галогеном, СМ або С:-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; ВЗ є Н, галогеном, СМ або С:і-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами Ко) галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; В? є Н, галогеном, СМ або Сі-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-;
Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ; ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ; Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ; Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-8Х; В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ; ВУ є галогеном або С.і-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і В? є Н або С.і-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; за умов, що сполука формули І або Г не є: Мео Ї Е с-кн-ї2 тм й он о. Мео Ї РІ--п с-мн-ї2 ТМ Ж он (в) . ОоМе Ї Е с-мн-й М й мео о. он Ї снАсСнНХоОМе с-мн-й ТМ Ж Мео (в) . гсн-о Ї Е с-Мн-2 ТМ Ж (в)
СІ . Ї Е Ме му о мн-с ря (в) но
Ме .
Ген! Ї РІ- ши А (в)
Вг . Її - - Рг СІ р (в) ОоМе І. (в) ше - МН М о-сНАСНІОБІ о (в) ши Фф - МН М (в) ч У - Ж . Ї І-- Рг Ме Ж он о. Ген! Ї Ме й Вг о. ген! Ї Ме но (в) СІ ; або Ї Ме Ме ізащо: ХМ он (в) Вг
2. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де КЗ є Сі-Св-алкілом, де зазначений С-- Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену.
3. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, де КЗ є трет-бутилом, СЕз або
СЕС.
4. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де с є в? ре 6 в ре в' де: В? є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ; ВУ є Н, галогеном, СМ або -Х-8Х; Ве є Н, галогеном. СМ або -Х-ВХ; Ве є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХх; В" є Н, галогеном, СМ або -Х-ВХ; Х є зв'язком або С.1-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; і Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу.
5. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 4, де С є: Е - ' (в) СІ (в) ло. ' ва Е о) Е ; т ХО Е 9) Е т Е сі Е с х Су у у б'є во ооо
СІ ) КЕ і - і Е Е (в) Е йо йЙУ-о йУ-то йлто | Е Е СІ Е Е Е (в) , т , або .
6. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де с є Ух в? ве 0 | р | хх ви М М ех В Е Е -4 в" Е ри іє ; або .
7. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де С є - Х-Вх І-Х-ВХ є: Алл, АЛ, сл ву мМмх дя мая Е Е Е Е з з з з й з з Р з мана ло АЛ, раль АлАЛ, Е о Е ; ; ; ; або
С
8. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-7, де р дорівнює 0.
9. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-8, де Е? є Н.
10. Сполука за п. 1, де сполука має формулу І-Е або 1-Е:
(Кк в? (Кр о А ««Д сс і ! т Н Н Кк в о о в : в? : 7 7 в КЕ в І-Е, або її фармацевтично прийнятна сіль, де, незалежно для кожного випадку: ВЗ є галогеном, СМ або С:і-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С1і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; Во є галогеном, СМ або -Х-ВХ; В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ; Х є зв'язком або С.1-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу; ВУ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С.:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і АВ? є Н або С.-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНг-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
11. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 10, де КЗ є Сі-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену.
12. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 10 або 11, де КЗ є трет-бутилом, СЕз або
СЕС.
13. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-12, де кільце А є: Ге) Е но СІ СІ Е Е СІ Е СІ (9) Е (в) (в) (Ф) г, ше шина або 077.
14. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-13, де р дорівнює 0. Зо
15. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 10-14, де Е? є Н.
16. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполука має формулу І-С або 1-(:
(Кк в? (2) о (в) М (в) в: хо в2 «фік М (в) М к Н Н к в (в) (в) в2 в2 : 7 7 Кк а Кк -а або її фармацевтично прийнятна сіль, Б де, незалежно для кожного випадку: В? є галогеном, СМ або С:і-Св-алкілом, де зазначений С:і-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; ВЗ є галогеном, СМ або С:і-Св-алкілом, де зазначений С:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; В? є галогеном, СМ або -Х-ВХ; В" є галогеном, СМ або -Х-ВХ; Х є зв'язком або С.1-Св-алкілом, де зазначений С1-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; Ах відсутній, є Н або Сз-Св-циклоаліфатичною групою, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеної Сз-Св-циклоаліфатичної групи можуть бути замінені на -О-, і зазначена Сз-Св- циклоаліфатична група заміщена 0-3 замісниками, вибраними з галогену і Сі-Са-алкілу; ВУ є галогеном або С:-Св-алкілом, де зазначений С.:-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену, і де аж до двох несусідніх СН»-одиниць зазначеного С:і-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-; р є цілим числом від 0 до 3, включно; і В? є Н або С.і-Св-алкілом, де аж до двох несусідніх СНо-одиниць зазначеного Сі-Св-алкілу можуть бути замінені на -О-.
17. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 16, де КЗ є Е, СІ, СМ, СЕз або ОСЕ:».
18. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 16 або 17, де КЗ є Сі-Св-алкілом, де зазначений Сі-Св-алкіл заміщений 0-6 атомами галогену.
19. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 16-18, де ЕЗ є трет-бутилом, СЕз або СЕС».
20. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 16-19, де кільце А є: о Е но СІ СІ Е Е сі ку і - і СІ о Е (в) в) (в) ше ше ше тот або 77.
21. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 16-20, де р дорівнює 0.
22. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 16-21, де Е? є Н.
23. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль вибрана з групи, що складається з: Н М (в) в, нм (в) су Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
СУ. Е СЕ. 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; (в) МН й нм (в) су і Г
2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду; (в) МН -дй нм (в)
СУ. Е СЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, НМ (в) у Е СЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; (в) МН ря нм (в) с Е
Се. 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, НМ (в) ве Е Е СЕ, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) Мео СУ -иИТлта Се, 2-(4-(2-метоксіетокси)феноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Се,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, НМ (в) в Е Ме СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) ФІ Ме СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ув Ме
Се. М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ве Е Е СІ 4-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ув Е СІ СІ 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) у Е СІ
4-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОоМе С Е СІ 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) С нм (в) Ме сс Е СІ 4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) І нм (в) СІ со Е СІ
4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) С нм (в) Е сс Е СІ 4-хлор-2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) в Е Ме СІ 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ув Е М
4-ціано-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) -й су Е М 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме су Е М 4-ціано-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е С Е СЕ,
2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) су Мо СЕ, 2-(4-ціанофеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е СС Е СЕ, 2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в); 8, ним (в);
су. Ме СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) а Ме СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е СІ СЕ,
2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е оМе СЕ,
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Е Ме СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
су. Б СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (о); в, ни (о);
се. Е Е ОС, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Е СС Е Ос, 2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в); 8, ни (в);
су. Б Ме ОС, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме Ос, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (о); в, ни (о); Е СІ ОС, 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«(трифторметокси)бензаміду; Н М (о); в, ни (о);
су. вй ОС, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е СС Ме Ос, 2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (о); в, ни (о); Е Ме ОС, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е Ос,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н
М (о);
в, ни (о); Е оМе ОС,
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) в, ни (в) ре у" Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-6-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) су ло Се,
2-(4-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, ним (в) су Ммео СЕ,
2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, ц Нм в) (в) су СЕ, 2-(2-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в); 8, ним (в); ОоМе су Б Ме СЕ, 2-(2-метокси-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОоМе СС Е СЕ,
2-(2-фтор-6-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, ним (в) СІ Су Ммео СЕ, 2-(2-хлор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) Ме ув Б 9 СЕ, 2-(4-хлор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) Е ув СІ СЕ,
2-(4-хлор-2-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОМе (в)
Се. Е 2-(5-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) суб о СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОоМе СЕ, 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Е су Мео СЕ, 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме (в)
Се. Е 2-(5-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) Мео 0
Се. Е 2-(3-фтор-5-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) ре но СІ СЕ, 2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) 0 Мео : се, Е 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н СІ М (в) йо, нм (в) Ме с Е СЕ,
М-(б-хлор-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н Ме М (в) Іо, нм (в) Ме с Е СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) (в) Су СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) Ме су МеО СЕ.
2-(4-метокси-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, ре Нм о (в) Сг СЕ, 2-(2-ізопропоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ су Б СЕ, 2-(2-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ с Е СІ
Б-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) у б Е СІ Б-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме С Е СІ Б-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е с Е СІ
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОМе с Е СІ Б-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дипдропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ МеО СІ Б-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ 0 го СЕ,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4--трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, ним (в) су гнсо СЕ, 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в)
С 0. в ЕС Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(4-«-трифторметил)фенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОС, су СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОСНЕ, су СЕ, 2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, НМ (в) СІ С Е СЕ, 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ВИ СІ СЕ,
2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) С го Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4--трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, гсо Нм в) су СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) І нм (в) (в) МеО Е СЕ.
2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) С ЕнсО СЕ, 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) ОСНЕ, су СЕ, 2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е су МеО
Се. 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
щ М (в) в, ни (в) ув Е Се, 2-(4-фторфенокси)-М-(1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; Н М (в) ХІ НМ (в) Ме С Е СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(5-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, НМ (в) ОоМе
СЕ. 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ув Е Е о; Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) МеО . Е Е в ЕС Е 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) в ХХ Се, Е
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензаміду;
Н М (в) в, ни (в) Ме о. ; . . СЕ, Ме М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) 0 Ме" . І СЕ, Е 2-(2,3-дифтор-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, ни (в) Ме (в) Ме СЕ, Ме
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Ме Ме (в) Е Ме Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-2-феноксибензаміду; Н М (в) І нм (в) 0 що, ;
2-(4-циклопропілфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, ни (в) ря ; 2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ б (в) Е 2-(4-етоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
0. 5 Е Б-фтор-2-(4-ізопропілфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Ве су (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-пропоксифенокси)бензаміду; Н М (о); І ни (о); су во псо Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) (в) КУ Е
Б-фтор-2-(4-(2-метоксіетилуфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СІ су мМмео Е 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ б мео Е Б-фтор-2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме (в) Ме Е Ме
Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Ме с Е СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) ій СУ (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(2,2,2-трифторетокси)фенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ о (в) Е
2-(4-(циклопропілметокси)фенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, ни (в) СІ су Е Е СІ 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ у МеО СЕ, 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОМе с Е Е о; Е З 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Ме С Е Е Е
Се. 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) у Е СІ СІ 4,5-дихлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОМе С Е СІ СІ 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) МеО СІ СІ 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) р СЕ, 2-(ізопентилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (в)
9. нм (в)
СЕ. 2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, й ; і о СЕ, 2-(28)-біцикло|2.2.1|гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; Н М (в)
9. нм (в)
СЕ. 2-(1-метилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду Н М (в) в, нм (в) Сг 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, о нм (в) СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((тетграгідрофуран-з-іл)метокси)-4- (трифторметил)бензаміду; 5 Н М (в)
9. нм (в) СЕ, 2-циклобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в,
Сг. НМ о ци ; ще М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СЕ, 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Се, 2-(18,55)-біцикло|/3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, й Нм о СЕ, 2-(2,2-дифторциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) І нм (в)
СЕ. 2-(біцикло(2.2.1|гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СЕ, 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, сг, НМ о фе ; СІ 4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) « | в СЕ, 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) зд в СЕ, 2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) юто СЕ; СЕ,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензаміду;
Н М о в, сг, НМ о о Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М о 8, ни о но в Се, 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) ст 7 СЕ З 2-(18,55)-біцикло|/3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) « | в ОСЕ, 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) в ОС, 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) се, ою Ос,
М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-«(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензаміду;
Н М (в) Ії СЕ, НМ о 2, ОС, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) 0 ОСЕ, 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) СУ - що) М
4-(трет-бутил)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду;
(в) МН ря нм (в) (в) у - С М 4-(трет-бутил)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) СУ -
що. М СІ 4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-«(трифторметил)піридин-З3-іл)окси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) СУ - Ес М З Сг М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)-2-((6-(«трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду;
(в) МН - нм (в) (в) - ЕС М З
Се. М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-"-трифторметил)-2-((6-(«трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду; Н М (в) і нм (в) (в) СУ Ме М СЕ, 2-(6б-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, ни (в) (в) Ух - М Ме Сг 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду;
М (в) в, нм (в) (в) СУ - ЕС М З 4-(трет-бутил)-М-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду; (в) Щ - нм (в) (в) Ух
-
Е.С М 4-(трет-бутил)-М-(1-метил-6-оксо-1,б-дигідропіридин-З3-іл)-2-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) Тх й М Ме СЕ, 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) (в) і то й М Ме ОС, 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) 7 І СЕ, Е Е Се, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-бісстрифторметил)бензаміду; Н М (в) 9, нм (в) І СЕ, Е Ме СЕ,
2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-біс(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 9, нм (в) І СЕ, Е ОМе СЕ, 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 9, нм (в) Ко) СЕ, Е СЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-бісстрифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
о. «СЕ, Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4,6-біс(трифторметил)бензаміду;
Н М (о); в, но ни (о) бу Е Се, 2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (о); в, ни (о) ОоМе ув Е Се, 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (в) 9, ни (в) Е он СЕ,
2-(5-фтор-2-гідроксибензил)оксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; і
Н М (в) І нм (в)
Се. 4 с (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензаміду; або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
24. Сполука, вибрана з групи, що складається з: Н М (в) в, нм (в) Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
СУ. Е Се, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
(в); МН ря нм (о); су Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензаміду; (в) МН - нм (в)
СУ. в СЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (о); в, ни (о) С Е СЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
(в) МН ря нм (в) ув Е
Се. 2-(4-фторфеноксі)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (о); в, ни (о) ув Е Е Б Се, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) (в) МеО С -ИиТа се, 2-(4-(2-метоксіетокси)феноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, ни (в) Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (о); в, ни (о) ув Е Ме Б СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, ни (в) СС Ме Се,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) с Ме СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) ув Е Е СІ 4-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) ув Е СІ СІ
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) с Е СІ 4-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОоМе ув Е СІ 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в); 8, ни (в); Ме сс Е СІ
4-хлор-2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в); 8, ни (в); СІ Со Е СІ 4-хлор-2-(2-хлор-6-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в); в, ни (в); Е сс Е СІ 4-хлор-2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) С Е Ме СІ
4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (о); 8, нм (о); ув Е М 4-ціано-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (о); в, нм (о); - су Е М 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (о); в, нм (о); Ме су Е М
4-ціано-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Е су Е СЕ, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) су в Мо СЕ, 2-(4-ціанофеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е сс Е Се,
2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СУ 0 Ме Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) сс в Ме СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е сі СЕ,
2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Е ОМе СЕ, 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) вй Ме СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
су. СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) Е Е ОСЕ, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) Е СС в Е ОС, 2-(2,6-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
су. Ме ОС, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(р-толілокси)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) Ме ОС, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в)
се. вя СІ ОС, 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
су. Е ОСЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) Е СС Ме ОС, 2-(2-фтор-6-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в)
се. вя Ме ОС, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОС, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в)
се. Е оМе ОС, 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в); в, ни (в); р на Е 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-6-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) су ло СЕ. 2-(4-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) МеО Се, 2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, й Нм о (в) Сг Се, 2-(2-етоксифеноксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОоМе су Ме Се,
2-(2-метокси-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОоМе СС Е СЕ. 2-(2-фтор-6-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ Су Б Мео СЕ, 2-(2-хлор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме су СІ СЕ,
2-(4-хлор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Е су СІ СЕ, 2-(4-хлор-2-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) ОоМе (в) Се, Е 2-(5-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) І, нм (в) гу, о СЕ,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОМе
Се. 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е СУ МеО СЕ. 2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) Ме (в) Се, Е 2-(5-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) мМео б СЕ, Е 2-(3-фтор-5-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ро но в 9 СЕ, 2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) 0 МеО і СЕ, Е
2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н СІ М (в) (9, нм (в) Ме су Е СЕ, М-(б-хлор-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н Ме М (в) Іо нм (в) Ме су Е СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(6-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, й Нм о (в) Сг СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-пропоксифенокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) Ме су Мео СЕ, 2-(4-метокси-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, Д Нм о (в) Сг Се, 2-(2-ізопропоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ Сг СЕ,
2-(2-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СІ су Е СІ Б-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
СУ. Е СІ Б-хлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме су Е СІ Б-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е су Е СІ
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОоМе су Е СІ
Б-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ МеО СІ Б-хлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СУ 0 гЗСо СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4--трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СУ 0 Ен,СО СЕ, 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Б ЕС Се.
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(4-«-трифторметил)фенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОС, Сг СЕ,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОСНЕ, Сг Се, 2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (о); в, ни (о) СІ су Е Б СЕ, 2-(2-хлор-4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) С СІ Се,
2-(4-хлорфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) й Ез со Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4--трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 9, ни (в) ОС, Сг Б СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) МеО і Е Се,
2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) с ЕНсО СЕ, 2-(4-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е, НСО ; 2 СЕ, 2-(2-(дифторметокси)феноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) Е С Мео СЕ,
2-(2-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
щ М (в) в, нм (в) с Е Се, 2-(4-фторфенокси)-М-(1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (о); лю ни (о) Ме ув Е Се, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(5-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОМе у Се, 2-(3-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (в) І, нм (в) с Е Е Е
Се. 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) МеО і Е Е Е
Се. 2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду; Н М о в, ни о 0 Ж се, Е М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,3,4-трифторфенокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Ме о. ї . . СЕ, Ме М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) 0 Ме" . й СЕ.
Е 2-(2,3-дифтор-4-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме (в) Ме СЕ, Ме
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Ме Ме (в) Е Ме Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,3,5-триметилфенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-2-феноксибензаміду; Н М (в) 9, нм (в) 0 5 !
2-(4-циклопропілфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ра Е 2-(4-(трет-бутокси)фенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) Е 2-(4-етоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в)
0. - Е Б-фтор-2-(4-ізопропілфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) йо су (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-пропоксифенокси)бензаміду; Н М (в) в, ни (в) в бо Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензаміду; Н М (в) І нм (в) (в) КУ о Е
Б-фтор-2-(4-(2-метоксіетилуфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ С мео Е
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) су мео Е
Б-фтор-2-(4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме (в) Ме Е Ме Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2,4,5-триметилфенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме су Е СЕ, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) І нм (в) (в) Їй СУ (в) Е Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(2,2,2-трифторетокси)фенокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) Е 2-(4-(циклопропілметокси)фенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СІ ув Е Е СІ
4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СІ МеО Се, 2-(2-хлор-3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) ОМе ув Е Е Е
Се. 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Ме су Е Е Е ще 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) с Е СІ СІ 4,5-дихлор-2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) ОоМе ув Е СІ СІ 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) в МеО СІ СІ
4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ва Се, 2-(ізопентилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Хо СЕ, 2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду; Н М (в) Ії і ; й -о СЕ,
2-(28)-біцикло|2.2.1|)гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) Се, 2-(1-метилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, ни (в) СЕ, 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, о ни (в) 5 СЕ,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(тетрагідрофуран-3-іл)уметокси)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в); в, ни (о) Се, 2-циклобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, сг, НМ о ще ; СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, ни (в) СЕ,
2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) СЕ, 2-(18,55)-біцикло|/3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, й нм о СЕ, 2-(2,2-дифторциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) Ії нм (в) СЕ, 2-(біцикло(2.2.1|гептан-2-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду;
Н М (о) в, ни (о); СЕ, 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, сг, НМ о (о ; СІ 4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)бензаміду; Н М (в) 9, нм (в) « | в
Се. 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) і Се, 2-ізобутоксі-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) (в) Ваш що; У
Се. М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензаміду; Н М (в) в, сг, НМ о 2, СЕ, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-5-(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) 0 СЕ, 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) ст Що Се, 2-(18,55)-біцикло|/3.1.0)гексан-З3-ілоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ( | в ОС, 2-(циклопентилметоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) ОС, 2-(циклогексилоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) СЕ, о в ОС, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-«(трифторметокси)-2-(3,3,3-трифторпропокси) бензаміду; Н М (в) в, сг, НМ о ні Ос,
М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4,4 4-трифторбутокси)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в)
0. ОС, 2-(2,2-диметилциклопропіл)метоксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметокси)бензаміду; Н М (в) І нм (в) (в) ех й ЕЗс М 4-(трет-бутил)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду; (в) МН - нм (в) (в) ех й ЕС М 4-(трет-бутил)-М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-((6-(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) (в) Ух с й Е в М СІ 4-хлор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-«(трифторметил)піридин-З3-іл)окси)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) ех - що, М
Се. М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)-2-((6-(«трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду; (в) МН ря нм (в) (в) у
-
Е.С М Сг М-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-4-"-трифторметил)-2-((6-(«трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) (в) хх -- Ме М Се, 2-(6б-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) -х - М Ме СЕ, 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензаміду; М (в) в, нм (в) (в) СУ - Езб М
4-(трет-бутил)-М-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду;
(в) ШИ -дй2 нм (в) (в) СУ ЕЗС М 4-(трет-бутил)-М-(1-метил-6-оксо-1,б-дигідропіридин-З3-іл)-2-((6-«(трифторметил)піридин-3- іл)окси)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) (в) Ех о М Ме СЕ, 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) (в) сх - М Ме ОС, 2-(2-метилпіридин-З-іл)оксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметокси)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) І СЕ, Е Е Се, 2-(2,4-дифторфеноксі)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-бісстрифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) І СЕ, Е Ме Се, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-біс(трифторметил)бензаміду; Н М (в) 8, нм (в) І СЕ, Е ОМе Се,
2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6- біс(трифторметил)бензаміду;
Н М (в) 8, нм (в) Ко) СЕ, Е Се, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4,6-бісстрифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в)
; о. «СЕ, Се, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-фенокси-4,6-біс(трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, но нм (в) бу Е Се, 2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду;
Н М (в) в, нм (в) ОМе ув Е Се, 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду; Н М (в) в, нм (в) Е в он Се, 2-(5-фтор-2-гідроксибензил)оксі)-М-(2-оксо-1, 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду; і Н М (в) в, нм (в) се, 4 с о й Б-фтор-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенокси)бензаміду.
25. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю є:
Н М (в) в, НМ о СС Е Ме Се, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід; або його фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю є: Н М (в) в, НМ о р о Е Се, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід; або його фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю є: Н М (в) в, нм (в) С Е Ме с 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід; або його фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю є:
Н М (в) в, нм (в) ОоМе су Е Е се. 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензамід; і або його фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 17, де сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю є: Н М (в) в, ним (в) ОоМе ув Е СІ СІ 4 ,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід, або його фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука за п. 1, де сполукою є: Н М (в) в, нм (в) С Е Ме Се, 2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід.
31. Сполука за п. 1, де сполукою є:
Н М (в) в, нм (в) р о Е СЕ, 2-(4-фторфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід.
32. Сполука за п. 1, де сполукою є: Н М (в) в, нм (в) С Е Ме СІ 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід.
33. Сполука за п. 1, де сполукою є: Н М (в) в, нм (в) ОоМе су Е Е Е СЕ, 2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(перфторетил)бензамід.
34. Сполука за п. 1, де сполукою є:
Н М (в) в, ним (в) ОоМе с Е СІ СІ 4 ,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифеноксі)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід.
35. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-34 і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.
36. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-34 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.
37. Спосіб інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу у пацієнта для лікування або зниження у пацієнта тяжкості хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю, вісцерального болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцевої аритмії який включає введення пацієнту сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-34 або фармацевтичної композиції за п. 35 або 36.
38. Спосіб за п. 37, де потенціалозалежним натрієвим каналом є Мам, 8.
39. Спосіб лікування або зниження тяжкості у пацієнта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю, вісцерального болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або серцевої аритмії, який включає введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-34 або фармацевтичної композиції за п. 35 або 36.
40. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта болю в кишечнику, де біль в кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі.
41. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта невропатичного болю, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, хворобливу пов'язану з ВІЛ сенсорну невропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння в роті, біль після ампутації, фантомні болі, хворобливі невроми; травматичну неврому; неврому Мортона; защемлення нерва, стеноз хребетного каналу, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, запалення сідничного нерва; авульсію нерва, авульсію плечового сплетення; рефлекторну симпатичну дистрофію, невралгію, викликану медикаментозною терапією, невралгію, викликану хіміотерапією раку, невралгію, викликану антиретровірусною терапією; біль після травми спинного мозку, ідіопатичну невропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну невропатію або тригемінальну вегетативну цефалгію.
42. Спосіб за п. 41, де невропатичний біль включає ідіопатичну невропатію малих волокон.
43. Спосіб за п. 41, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію.
44. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта кістково- м'язового болю, де кістково-м'язовий біль включає біль при остеоартриті, біль у спині, біль, викликаний холодом, біль від опіків або зубний біль.
45. Спосіб за п. 44, де кістково-м'язовий біль включає біль при остеоартриті.
46. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматоїдному артриті або вульводинію.
47. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає фіброміалгію.
48. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта гострого болю.
49. Спосіб за п. 48, де гострий біль включає гострий післяопераційний біль.
50. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта післяопераційного болю.
51. Спосіб за п. 39, де спосіб передбачає лікування або зниження тяжкості у пацієнта вісцерального болю.
52. Спосіб за будь-яким з пп. 37-51, у якому пацієнта лікують одним або більше терапевтичними агентами, що вводяться одночасно з, до або після лікування сполукою, її фармацевтично прийнятною сіллю або фармацевтичною композицією.
53. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пунктів 1-34 або фармацевтична композиція за п. 35 або 36 для застосування як лікарського засобу.
UAA201508443A 2013-01-31 2014-01-29 Піридонаміди як модулятори натрієвих каналів UA120589C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361759059P 2013-01-31 2013-01-31
PCT/US2014/013652 WO2014120808A1 (en) 2013-01-31 2014-01-29 Pyridone amides as modulators of sodium channels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120589C2 true UA120589C2 (uk) 2020-01-10

Family

ID=50073531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201508443A UA120589C2 (uk) 2013-01-31 2014-01-29 Піридонаміди як модулятори натрієвих каналів

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9051270B2 (uk)
EP (3) EP3239134B1 (uk)
JP (4) JP6389194B2 (uk)
KR (2) KR102295748B1 (uk)
CN (2) CN108164457B (uk)
AP (1) AP2015008633A0 (uk)
AR (1) AR094667A1 (uk)
AU (3) AU2014212509B2 (uk)
BR (1) BR112015018289A2 (uk)
CA (1) CA2898866C (uk)
CL (1) CL2015002147A1 (uk)
CY (1) CY1119163T1 (uk)
DK (2) DK3239134T3 (uk)
ES (2) ES2626555T3 (uk)
GE (2) GEP20207177B (uk)
HK (2) HK1217693A1 (uk)
HR (2) HRP20170787T1 (uk)
HU (2) HUE033370T2 (uk)
IL (1) IL240195B (uk)
LT (2) LT2953931T (uk)
MX (2) MX2015009602A (uk)
NZ (2) NZ710270A (uk)
PE (2) PE20151781A1 (uk)
PH (1) PH12015501661A1 (uk)
PL (2) PL3239134T3 (uk)
PT (2) PT2953931T (uk)
RS (2) RS56015B1 (uk)
RU (1) RU2662223C2 (uk)
SG (2) SG10201706206PA (uk)
SI (2) SI2953931T1 (uk)
TW (2) TWI655187B (uk)
UA (1) UA120589C2 (uk)
UY (1) UY35288A (uk)
WO (1) WO2014120808A1 (uk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2853439A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
MX368833B (es) 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
LT2953931T (lt) * 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
KR20150131233A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 제넨테크, 인크. 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
JP6337109B2 (ja) 2013-07-19 2018-06-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
SG10201913313QA (en) 2013-12-13 2020-03-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20180008761A (ko) 2015-05-22 2018-01-24 제넨테크, 인크. 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
RU2018115718A (ru) 2015-09-28 2019-10-28 Дженентек, Инк. Терапевтические соединения и способы их применения
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3416947A1 (en) 2016-02-15 2018-12-26 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Taf1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2017147147A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 PixarBio Corporation Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
MX2019004232A (es) 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
JP2021519788A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物
WO2020092667A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
US20220073471A1 (en) * 2019-01-04 2022-03-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
CN112996774B (zh) * 2019-01-25 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3129600A1 (en) * 2019-02-20 2020-08-27 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. 6-oxo-1,6-dihydropyridazine prodrug derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
WO2021018165A1 (zh) * 2019-07-30 2021-02-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202115038A (zh) * 2019-08-19 2021-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 苯甲醯胺稠芳環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112390745B (zh) * 2019-08-19 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2020346951A1 (en) * 2019-09-12 2022-04-28 Orion Corporation Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
CN113045487A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
WO2021257490A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
CN113880771B (zh) * 2020-07-03 2023-09-19 福建盛迪医药有限公司 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN111808019B (zh) * 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
CN114031518B (zh) 2020-12-08 2023-08-18 成都海博为药业有限公司 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
CA3217565A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Ashok Arasappan Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
AU2022284952A1 (en) 2021-06-04 2023-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
EP4347584A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
CN117794918A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
AU2022286511A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN117813302A (zh) 2021-06-04 2024-04-02 沃泰克斯药物股份有限公司 经取代的四氢呋喃-2-甲酰胺作为钠通道调节剂
AR126670A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
AR126669A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
CN116655497A (zh) * 2022-02-25 2023-08-29 中国科学院上海药物研究所 脒类衍生化合物及其制备方法和用途
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230373925A1 (en) 2022-04-22 2023-11-23 Vertex Pharma Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH598252A5 (uk) 1974-01-04 1978-04-28 Hoffmann La Roche
GB1447583A (en) * 1974-02-04 1976-08-25 Ici Ltd Xanthene derivatives
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
GB1543964A (en) * 1976-04-08 1979-04-11 Ici Ltd Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton
US5281620A (en) * 1986-12-23 1994-01-25 Cancer Research Campaign Technology Limited Compounds having antitumor and antibacterial properties
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
JP3285391B2 (ja) * 1992-09-01 2002-05-27 日本化学工業株式会社 ２−フェノキシ安息香酸の製造法
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
WO2001021652A1 (en) 1999-09-24 2001-03-29 The Johns Hopkins University School Of Medicine Methods for identifying an agent that corrects defective protein folding
JP2003034671A (ja) 2001-05-17 2003-02-07 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
DE60330126D1 (de) * 2002-02-14 2009-12-31 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
PE20050358A1 (es) * 2003-08-08 2005-05-16 Vertex Pharma Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
EP1663979B1 (en) * 2003-09-03 2013-10-09 RaQualia Pharma Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
US7649004B2 (en) 2004-07-23 2010-01-19 Pfizer, Inc. Pyridine derivatives
ZA200800191B (en) 2005-06-09 2009-04-29 Vertex Pharmaceuicals Inc Indane derivatives as modulators of ion channels
KR20080044910A (ko) 2005-09-09 2008-05-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 이온 채널 조절인자로서의 바이사이클릭 유도체
ATE551333T1 (de) 2005-10-12 2012-04-15 Vertex Pharma Biphenylderivate als modulatoren von spannungsabhängigen ionenkanälen
EP2004596A2 (en) 2006-04-11 2008-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
AP2516A (en) * 2007-05-03 2012-11-26 Pfizer Ltd 2-Pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
NZ581309A (en) 2007-05-25 2012-02-24 Vertex Pharma Ion channel modulators and methods of use
EP2212290B1 (en) * 2007-10-11 2014-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2009049180A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP5436434B2 (ja) * 2007-10-11 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド
ES2553412T3 (es) * 2007-10-31 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
WO2010072607A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
US9101616B2 (en) * 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
PT2670752E (pt) 2011-02-02 2016-06-14 Vertex Pharma Piperidinamidas pirrolopirazina-espirocíclicas como moduladores de canais iónicos
US8962859B2 (en) 2011-02-15 2015-02-24 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CN103561723B (zh) 2011-03-29 2016-04-20 赛诺菲 具有改善稳定性的奥米沙班制剂
JP5730398B2 (ja) 2011-08-10 2015-06-10 三菱電機株式会社 誘導加熱調理器及びそのプログラム
CN102584774B (zh) 2011-12-22 2014-08-06 合肥工业大学 一种呫吨酮类衍生物及其用途
AP2014007881A0 (en) 2012-03-06 2014-08-31 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN102659628B (zh) 2012-04-26 2014-07-02 四川大学 含芳酰胺的邻苯二甲腈单体及其合成方法和用其固化制备的聚邻苯二甲腈树脂
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
MX368833B (es) 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
JP6346622B2 (ja) 2013-01-31 2018-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのアミド
LT2953931T (lt) 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
JP6337109B2 (ja) 2013-07-19 2018-06-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
SG10201913313QA (en) 2013-12-13 2020-03-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015018289A2 (pt) 2017-07-18
EP2953931B1 (en) 2017-03-01
HUE053448T2 (hu) 2021-06-28
EP3865475A1 (en) 2021-08-18
AU2014212509A1 (en) 2015-08-06
CN105026373A (zh) 2015-11-04
PL3239134T3 (pl) 2021-06-14
EP3239134A1 (en) 2017-11-01
TW201943701A (zh) 2019-11-16
PT2953931T (pt) 2017-06-14
US20150246028A1 (en) 2015-09-03
CA2898866A1 (en) 2014-08-07
US20190248745A1 (en) 2019-08-15
JP2021001232A (ja) 2021-01-07
TWI655187B (zh) 2019-04-01
JP2016506963A (ja) 2016-03-07
MX2015009602A (es) 2015-11-25
AR094667A1 (es) 2015-08-19
WO2014120808A8 (en) 2015-09-11
HRP20210349T1 (hr) 2021-04-16
LT3239134T (lt) 2021-02-25
GEAP201414909A (uk) 2020-07-10
KR20210029848A (ko) 2021-03-16
AU2014212509B2 (en) 2018-05-10
HRP20170787T1 (hr) 2017-08-11
WO2014120808A9 (en) 2015-05-14
CL2015002147A1 (es) 2016-06-03
HK1244269A1 (zh) 2018-08-03
US9393235B2 (en) 2016-07-19
LT2953931T (lt) 2017-07-25
GEP20217286B (en) 2021-08-25
JP6741704B2 (ja) 2020-08-19
NZ750187A (en) 2020-09-25
RS61503B1 (sr) 2021-03-31
US9051270B2 (en) 2015-06-09
JP2018104453A (ja) 2018-07-05
PE20191495A1 (es) 2019-10-21
UY35288A (es) 2014-08-29
AU2018214105A1 (en) 2018-08-30
PH12015501661B1 (en) 2015-10-19
EP3239134B1 (en) 2020-12-23
DK2953931T3 (en) 2017-06-06
PE20151781A1 (es) 2015-12-02
HUE033370T2 (en) 2017-11-28
CN105026373B (zh) 2018-03-30
CN108164457B (zh) 2021-07-09
AU2018214105B9 (en) 2020-04-23
SI3239134T1 (sl) 2021-03-31
WO2014120808A1 (en) 2014-08-07
HK1217693A1 (zh) 2017-01-20
CN108164457A (zh) 2018-06-15
JP2019089861A (ja) 2019-06-13
RU2662223C2 (ru) 2018-07-25
DK3239134T3 (da) 2021-02-22
CY1119163T1 (el) 2018-02-14
AU2018214105B2 (en) 2020-04-02
AP2015008633A0 (en) 2015-07-31
US20170037009A1 (en) 2017-02-09
EP2953931A1 (en) 2015-12-16
RU2018126184A3 (uk) 2021-07-26
US10087143B2 (en) 2018-10-02
SI2953931T1 (sl) 2017-08-31
TWI714967B (zh) 2021-01-01
SG10201706206PA (en) 2017-08-30
TW201443019A (zh) 2014-11-16
RS56015B1 (sr) 2017-09-29
MX2021003687A (es) 2023-01-25
RU2018126184A (ru) 2019-03-12
NZ710270A (en) 2020-09-25
KR102295748B1 (ko) 2021-09-01
RU2015136795A (ru) 2017-03-10
CA2898866C (en) 2023-03-07
IL240195B (en) 2019-10-31
PH12015501661A1 (en) 2015-10-19
US20180016235A1 (en) 2018-01-18
US9758483B2 (en) 2017-09-12
US20140213616A1 (en) 2014-07-31
ES2857687T3 (es) 2021-09-29
GEP20207177B (en) 2020-11-10
KR102227592B1 (ko) 2021-03-15
PT3239134T (pt) 2021-01-28
US20210047271A1 (en) 2021-02-18
AU2020204425A1 (en) 2020-07-23
IL240195A0 (en) 2015-09-24
US10738009B2 (en) 2020-08-11
JP6389194B2 (ja) 2018-09-12
PL2953931T3 (pl) 2017-09-29
US11673864B2 (en) 2023-06-13
KR20150112031A (ko) 2015-10-06
ES2626555T3 (es) 2017-07-25
SG11201505953TA (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120589C2 (uk) Піридонаміди як модулятори натрієвих каналів
US9421196B2 (en) Amides as modulators of sodium channels
JP6463580B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
AU2014212426B2 (en) Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
EP3625214A1 (en) Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
UA119147C2 (uk) Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
RU2808424C2 (ru) Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
EA041031B1 (ru) Дейтерированные пиридонамиды и их пролекарства в качестве модуляторов натриевых каналов
OA18626A (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels.