発明の詳細な説明
1つの態様において、本発明は、式IもしくはI’の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
1は、H、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
2は、H、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、H、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
4は、H、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表,CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および“March’s Advanced Organic Chemistry,”5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001(これらの全内容が、参照により本明細書に援用される)に記載されている。
本明細書中に記載されるとき、本発明の化合物は、上で広く例証されたような、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例証される通りの1つもしくはそれより多くの置換基で、必要に応じて置換され得る。本明細書中に記載されるとき、式IもしくはI’における可変部分R1〜R9は、具体的な基(例えば、アルキルおよびシクロアルキル)を包含する。当業者が認識するように、本発明が想定する置換基の組み合わせは、安定した化合物または化学的にありうる化合物を形成する組み合わせである。本明細書中で使用されるとき、用語「安定した」とは、本明細書中に開示される1つもしくはそれより多くの目的のために、その生成、検出、ならびに好ましくは、回収、精製および使用を可能にする条件に供されても、実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、安定した化合物または化学的にありうる化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下における40℃もしくはそれより低い温度で少なくとも1週間にわたって維持されたとき、実質的に変化しない化合物である。
句「必要に応じて置換される」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用され得る。通常、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が前に付くかまたは付かないかに関係なく、指定の置換基のラジカルによる、所与の構造の中の水素ラジカルの置き換えのことを指す。具体的な置換基は、上記の定義ならびに下記の化合物およびその例の説明に記載される。別段示されない限り、必要に応じて置換される基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造の中の2つもしくはそれより多くの位置が、指定の基から選択される2つもしくはそれより多くの置換基で置換され得るとき、その置換基は、各々の位置において同じであってもよいし、異なってもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合されて、スピロ二環式環系を形成することができ、例えば、両方の環が、1つの共通の原子を共有する。当業者が認識するように、本発明が想定する置換基の組み合わせは、安定した化合物または化学的にありうる化合物を形成する組み合わせである。
本明細書中で使用されるとき、句「最大」とは、0またはその句に続く数もしくはそれより少ない数の任意の整数のことを指す。例えば、「最大4」は、0、1、2、3および4のうちのいずれか1つを意味する。
本明細書中で使用されるとき、用語「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和であるかまたは1つもしくはそれより多くの不飽和単位を含む、直鎖(すなわち、非分枝状)または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。なおも他の実施形態において、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基としては、線形または分枝状の置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「脂環式」または「シクロアルキル」は、完全に飽和であるか、または1つもしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、その分子の残りの部分に対する単一の接着点を有する、単環式炭化水素環または多環式炭化水素環系のことを意味する。本明細書中で使用されるとき、用語「多環式環系」は、少なくとも2つの環を形成する二環式および三環式の4〜12員の構造を含み、ここで、その2つの環は、少なくとも1つの原子を共通して(例えば、2つの原子を共通して)有し、融合された環系、架橋された環系またはスピロ環の環系を含む。
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIのことを意味する。別段特定されない限り、本明細書中で使用されるとき、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系のことを意味し、ここで、1つもしくはそれより多くの環メンバーの中の1つもしくはそれより多くの環原子は、独立して選択されるヘテロ原子である。複素環式環は、飽和であり得るか、または1つもしくはそれより多くの不飽和結合を含み得る。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」基は、3〜14個の環メンバーを有し、ここで、1つもしくはそれより多くの環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、その環系における各環は、3〜7個の環メンバーを含む。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化型;任意の塩基性窒素の四級化された形態または;複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおけるような)、NH(ピロリジニルにおけるような)またはNR+(N置換ピロリジニルにおけるような)を含む)のことを意味する。
本明細書中で使用されるとき、用語「不飽和」は、ある部分が、1つもしくはそれより多くの不飽和単位を有するが、芳香族ではないことを意味する。
本明細書中で使用されるとき、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、酸素(「アルコキシ」)または硫黄(「チオアルキル」)原子を通じて主要な炭素鎖に付着される、先に定義されたようなアルキル基のことを指す。
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」は、合計5〜14個の環炭素原子を有する単環式、二環式および三環式の環系のことを指し、ここで、その系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、その系における各環は、3〜7個の環炭素原子を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」は、合計5〜14個の環メンバーを有する単環式、二環式および三環式の環系のことを指し、ここで、その系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、その系における少なくとも1つの環は、1つもしくはそれより多くのヘテロ原子を含み、その系における各環は、3〜7個の環メンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と交換可能に使用され得る。
「D」と「d」の両方が、ジュウテリウムのことを指す。
別段述べられない限り、本明細書中に描写される構造は、その構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体))の形態;例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体も含むと意味される。ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体(または配座異性体)の混合物が、本発明の範囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。したがって、本発明の範囲内に含まれるのは、式IおよびI’の化合物の互変異性体である。それらの構造は、適切な場合には、式IもしくはI’の化合物または塩の双性イオン(zwitterioinc)の形態も含む。
さらに、別段述べられない限り、本明細書中に描写される構造は、1つもしくはそれより多くの同位体的に濃縮された原子または同位体的に標識された原子の存在だけが異なる化合物も含むと意味される。同位体的に標識された化合物は、天然に通常見られる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた1つもしくはそれより多くの原子を有し得る。式IおよびI’の化合物に存在する同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体(例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35Sおよび18Fであるがこれらに限定されない)が挙げられる。式IもしくはI’のある特定の同位体的に標識された化合物は、治療剤(therapuetic agents)として有用であることに加えて、薬物および/もしくは基質の組織分布アッセイにおいても、分析ツールとしても、または他の生物学的アッセイにおけるプローブとしても、有用である。本発明の1つの態様において、三重水素化された同位体(例えば、3H)および炭素−14同位体(例えば、14C)は、その検出の容易性に鑑みて、有用である。本発明の別の態様において、重水素(例えば、2H)などのより重い同位体による1つもしくはそれより多くの水素原子の置き換えは、ある特定の治療的な利点をもたらし得る。
式および図面において、
におけるような、環を横断する線およびR基に結合された線は、結合価が許容するとき、R基、すなわちR
8基が、その環の任意の炭素に結合され得ることを意味する。
例えば、X、RX、R1、R2、R3、R4、R8またはR9のような、用語の定義内において、CH2単位すなわち交換可能にメチレン単位が、−O−で置き換えられてもよいとき、その単位には、末端のメチル基におけるCH2を含む任意のCH2単位が含まれると意味される。例えば、CH2CH2CH2OHは、末端のメチル基のCH2単位が、−O−によって置き換えられているので、隣接しない最大2つのCH2単位が−O−によって置き換えられてもよいC1−C6アルキルの定義の範囲内である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(R1は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、ハロゲンである。別の実施形態において、R1は、CNである。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式IもしくはI’の化合物および付随する定義(R2は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、ハロゲンである。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式IもしくはI’の化合物および付随する定義(R3は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、ハロゲンである。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式IもしくはI’の化合物および付随する定義(R4は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R4は、ハロゲンである。別の実施形態において、R4は、CNである。別の実施形態において、R4は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R4は、CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、Hまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5は、Clである。別の実施形態において、R
5は、Fである。別の実施形態において、R
5は、CNである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5’は、Clである。別の実施形態において、R
5’は、Fである。別の実施形態において、R
5’は、CNである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6は、Hである。別の実施形態において、R
6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6は、Clである。別の実施形態において、R
6は、Fである。別の実施形態において、R
6は、CNである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6は、CH
3である。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6’は、Hである。別の実施形態において、R
6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6’は、Clである。別の実施形態において、R
6’は、Fである。別の実施形態において、R
6’は、CNである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH
3である。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6’は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
7は、Clである。別の実施形態において、R
7は、Fである。別の実施形態において、R
7は、CNである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3 OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3 OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、OCH
2であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であり、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3またはCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1.0]ヘキサンである。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル(methylcylopropyl)、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物および付随する定義(Gは、−X−R
Xであり、−X−R
Xは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−AもしくはI’−Aの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−Aの化合物またはI’−Aおよび付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、Hまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5は、Clである。別の実施形態において、R
5は、Fである。別の実施形態において、R
5は、CNである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5’は、Clである。別の実施形態において、R
5’は、Fである。別の実施形態において、R
5’は、CNである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6は、Hである。別の実施形態において、R
6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6は、Clである。別の実施形態において、R
6は、Fである。別の実施形態において、R
6は、CNである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6は、CH
3である。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6’は、Hである。別の実施形態において、R
6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6’は、Clである。別の実施形態において、R
6’は、Fである。別の実施形態において、R
6’は、CNである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH
3である。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6’は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
7は、Clである。別の実施形態において、R
7は、Fである。別の実施形態において、R
7は、CNである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、OCH
2であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であり、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3またはCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1.0]ヘキサンである。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである。
別の実施形態において、本発明は、式I−AまたはI’−Aの化合物および付随する定義(Gは、−X−R
Xであり、−X−R
Xは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−BもしくはI’−Bの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Dである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、Hまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない(nono−adjacent)最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5は、Clである。別の実施形態において、R
5は、Fである。別の実施形態において、R
5は、CNである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、CD
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、CD
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、Dである。別の実施形態において、R
5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5’は、Clである。別の実施形態において、R
5’は、Fである。別の実施形態において、R
5’は、CNである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、Dである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6は、Hである。別の実施形態において、R
6は、Dである。別の実施形態において、R
6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6は、Clである。別の実施形態において、R
6は、Fである。別の実施形態において、R
6は、CNである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6は、CH
3である。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6’は、Hである。別の実施形態において、R
6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6’は、Dである。別の実施形態において、R
6’は、Clである。別の実施形態において、R
6’は、Fである。別の実施形態において、R
6’は、CNである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH
3である。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6’は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
7は、Clである。別の実施形態において、R
7は、Fである。別の実施形態において、R
7は、CNである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、OCH
2であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2CH2C(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であり、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3またはCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1.0]ヘキサンである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである。
別の実施形態において、本発明は、式I−BまたはI’−Bの化合物および付随する定義(Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−CもしくはI’−Cの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、Hまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5は、Clである。別の実施形態において、R
5は、Fである。別の実施形態において、R
5は、CNである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5’は、Clである。別の実施形態において、R
5’は、Fである。別の実施形態において、R
5’は、CNである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5’は、Clである。別の実施形態において、R
5’は、Fである。別の実施形態において、R
5’は、CNである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6は、Hである。別の実施形態において、R
6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6は、Clである。別の実施形態において、R
6は、Fである。別の実施形態において、R
6は、CNである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6は、CH
3である。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。別の実施形態において、R
6’は、Hである。別の実施形態において、R
6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6’は、Clである。別の実施形態において、R
6’は、Fである。別の実施形態において、R
6’は、CNである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH
3である。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6’は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
7は、Clである。別の実施形態において、R
7は、Fである。別の実施形態において、R
7は、CNである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、OCH
2であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2CH2C(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であり、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3またはCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1.0]ヘキサンである。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである。
別の実施形態において、本発明は、式I−CまたはI’−Cの化合物および付随する定義(Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−DもしくはI’−Dの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
Gは、
であり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
1は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(R1は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、CNである。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
6’は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
R
5は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
5’は、Hまたは−X−R
Xであり;
R
6は、H、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、Hまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5は、Clである。別の実施形態において、R
5は、Fである。別の実施形態において、R
5は、CNである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5は、Hである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5は、CH
3である。別の実施形態において、R
5は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
5’は、Clである。別の実施形態において、R
5’は、Fである。別の実施形態において、R
5’は、CNである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
5’は、Hである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
5’は、CH
3である。別の実施形態において、R
5’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3またはOCH(CH
3)
2である。別の実施形態において、R
5’は、OCH
3である。別の実施形態において、R
5’は、CH
2OHである。別の実施形態において、R
5’は、OCF
3である。別の実施形態において、R
5’は、OCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6は、Hである。別の実施形態において、R
6は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6は、Clである。別の実施形態において、R
6は、Fである。別の実施形態において、R
6は、CNである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6は、CH
3である。別の実施形態において、R
6は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
6’は、Hである。別の実施形態において、R
6’は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
6’は、Clである。別の実施形態において、R
6’は、Fである。別の実施形態において、R
6’は、CNである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
6’は、CH
3である。別の実施形態において、R
6’は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
6’は、OCH
3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、ハロゲンである。別の実施形態において、R
7は、Clである。別の実施形態において、R
7は、Fである。別の実施形態において、R
7は、CNである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、Hである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xである。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在しない。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R
7は、CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R
7は、CF
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、R
Xは、存在せず、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R
7は、OCH
3、OCH
2CH
3、OCH
2CH
2CH
3、OC(CH
3)
3、CH
2CH
2OCH
3である。別の実施形態において、R
7は、OCF
3、OCH
2CF
3、OCH
2CH
2CH
2CF
3またはOCHF
2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、結合であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
である)を特徴とする。1つの実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、C
1−C
6アルキルであり、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの1つのCH
2単位は、−O−で置き換えられ、R
Xは、C
3−C
8脂環式であり、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される。別の実施形態において、R
7は、−X−R
Xであり、ここで、Xは、OCH
2であり、R
Xは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
であり、Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
であり、式中、
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、存在しない)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2CH2C(CH3)3またはCH2CH(CH3)2であり、RXは、存在しない。別の実施形態において、Xは、CH2CH2CH2CF3またはCH2CH2CF3であり、RXは、存在しない。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、結合であり、RXは、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはビシクロ[3.1.0]ヘキサンである。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられてもよく;該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大3つの置換基を有するC3−C8脂環式である。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、1−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない最大2つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式の隣接しない最大2つのCH2は、−O−で置き換えられてもよく、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、C3−C8脂環式であり、ここで、該C3−C8脂環式の1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、Xは、CH2であり、RXは、3−テトラヒドロフランである。
別の実施形態において、本発明は、式I−DまたはI’−Dの化合物および付随する定義(Gは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−EもしくはI’−Eの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−EまたはI’−Eの化合物および付随する定義(環Aは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−FもしくはI’−Fの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、CD3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられるRXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Dである。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−FまたはI’−Fの化合物および付随する定義(環Aは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−GもしくはI’−Gの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−GまたはI’−Gの化合物および付随する定義(環Aは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−HもしくはI’−Hの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
1は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R1は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、CNである。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される最大0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−HまたはI’−Hの化合物および付随する定義(環Aは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−JもしくはI’−Jの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、H、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−JまたはI’−Jの化合物および付随する定義(環Bは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−KもしくはI’−Kの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−KまたはI’−Kの化合物および付随する定義(環Bは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−LもしくはI’−Lの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−LまたはI’−Lの化合物および付随する定義(環Bは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−MもしくはI’−Mの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
1は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、H、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(R1は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R1は、CNである。別の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R1は、CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−MまたはI’−Mの化合物および付随する定義(環Bは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−NもしくはI’−Nの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−NまたはI’−Nの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−NまたはI’−Nの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−NまたはI’−Nの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−NまたはI’−Nの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−NまたはI’−Nの化合物および付随する定義(環Cは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−OもしくはI’−Oの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−OまたはI’−Oの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−OまたはI’−Oの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−OまたはI’−Oの化合物および付随する定義(pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−OまたはI’−Oの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−OまたはI’−Oの化合物および付随する定義(環Cは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−PもしくはI’−Pの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
5は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、H、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−PまたはI’−Pの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−PまたはI’−Pの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−PまたはI’−Pの化合物および付随する定義(R5は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R5は、Clである。別の実施形態において、R5は、Fである。別の実施形態において、R5は、CNである。別の実施形態において、R5は、−X−RXである。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R5は、CH3である。別の実施形態において、R5は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R5は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3またはOCH(CH3)2である。別の実施形態において、R5は、OCH3である。別の実施形態において、R5は、CH2OHである。別の実施形態において、R5は、OCF3である。別の実施形態において、R5は、OCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−PまたはI’−Pの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−PまたはI’−Pの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−PまたはI’−Pの化合物および付随する定義(環Cは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−QもしくはI’−Qの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
6は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、H、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(R6は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−QまたはI’−Qの化合物および付随する定義(環Dは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−RもしくはI’−Rの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
6は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、H、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(R6は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−RまたはI’−Rの化合物および付随する定義(環Dは、
から選択される)を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式I−SもしくはI’−Sの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、各存在について独立して、
R
2は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
3は、ハロゲン、CNまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
6は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
R
7は、ハロゲン、CNまたは−X−R
Xであり;
Xは、結合またはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
R
Xは、存在しないか、HまたはC
3−C
8脂環式であり、ここで、該C
3−C
8脂環式の隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく、該C
3−C
8脂環式は、ハロゲンおよびC
1−C
4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換され;
R
8は、ハロゲンまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよく;
pは、0以上3以下の整数であり;
R
9は、HまたはC
1−C
6アルキルであり、ここで、該C
1−C
6アルキルの隣接しない最大2つのCH
2単位は、−O−で置き換えられてもよい。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R2は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R2は、Clである。別の実施形態において、R2は、Fである。別の実施形態において、R2は、CNである。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R2は、CF3である。別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R2は、OCF3である。別の実施形態において、R2は、F、Cl、CN、CF3またはOCF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R3は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R3は、Clである。別の実施形態において、R3は、Fである。別の実施形態において、R3は、CNである。別の実施形態において、R3は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R3は、t−ブチルである。別の実施形態において、R3は、CF3である。別の実施形態において、R3は、CF2CF3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R6は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R6は、Clである。別の実施形態において、R6は、Fである。別の実施形態において、R6は、CNである。別の実施形態において、R6は、−X−RXである。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R6は、CH3である。別の実施形態において、R6は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R6は、OCH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R7は、ハロゲンである)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、Clである。別の実施形態において、R7は、Fである。別の実施形態において、R7は、CNである。別の実施形態において、R7は、−X−RXである。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在しない。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換される。別の実施形態において、R7は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはイソプロピルである。別の実施形態において、R7は、CF3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの隣接しない2つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、RXは、存在せず、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R7は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OC(CH3)3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R7は、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2CH2CF3またはOCHF2である。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、結合であり、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、結合であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R7は、−X−RXであり、Xは、C1−C6アルキルであり、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられ、RXは、C3−C8脂環式であり、該C3−C8脂環式は、ハロゲンおよびC1−C4アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換される)を特徴とする。別の実施形態において、R7は、−X−RXであり、ここで、Xは、OCH2であり、RXは、シクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(pは、0である)を特徴とする。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、ハロゲンである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、Clである。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、pは、1〜3の整数であり、R8は、CH3である。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(R9は、Hである)を特徴とする。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、CH3である。別の実施形態において、R9は、C1−C6アルキルであり、ここで、該C1−C6アルキルは、0〜6個のハロゲンで置換され、該C1−C6アルキルの1つのCH2単位は、−O−で置き換えられる。別の実施形態において、R9は、CH2CH2OHである。
別の実施形態において、本発明は、式I−SまたはI’−Sの化合物および付随する定義(環Dは、
から選択される)を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、式IまたはI’の化合物(その化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、表1から選択される)を特徴とする。表1における化合物の名称は、Cambridge Soft/Chem Office 2010製のChemBioDrawUltraバージョン12.0を使用して生成した。
1つの実施形態において、化合物は、4,5−ジクロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、4,5−ジクロロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、4,5−ジクロロ−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、4−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に(pharmaceeutically)許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)オキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(o−トリルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態において、化合物は、2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
塩、組成物、使用、製剤化、投与およびさらなる薬剤
薬学的に許容され得る塩および組成物
本明細書中で論じられるように、本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、ゆえに、本化合物は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を含むがこれらに限定されない疾患、障害および状態の処置にとって有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容され得る組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような任意の化合物を含み、必要に応じて、薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、1つもしくはそれより多くのさらなる治療剤を含む。
本発明のある特定の化合物が、処置のために遊離型で、または適切な場合にはその薬学的に許容され得る誘導体として、存在し得ることも認識されるだろう。本発明によると、薬学的に許容され得る誘導体には、薬学的に許容され得る塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは必要とする被験体に投与した際に、本明細書中の他の箇所に記載されるような化合物またはその代謝産物もしくは残留物を直接または間接的に提供することができる他の任意の付加物もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得る塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比で釣り合った、塩のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」とは、レシピエントに投与された際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残留物を直接または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の無毒性の塩またはエステルの塩のことを意味する。本明細書中で使用されるとき、用語「その阻害的に活性な代謝産物または残留物」とは、その代謝産物または残留物もまた、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書中に援用されるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19に、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)もしくは有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)を用いて、またはイオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1−4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、そのような四級化によって得られる場合がある。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらに薬学的に許容され得る塩としては、適切であるとき、対イオンを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンの陽イオン(例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート)が挙げられる。
本明細書中に記載されるように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルをさらに含み、これらには、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい、いずれかのおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキャリアおよびそれを調製するための公知の手法が開示されている。従来の任意のキャリア媒質は、本発明の化合物と不適合性である場合(例えば、いずれかの望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、または別の方法で薬学的に許容され得る組成物の他のいずれかの構成要素と有害な様式で相互作用することによって)を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容され得るキャリアとしての機能を果たし得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤用ワックス;油、例えば、落花生油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール;例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質非含有水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、解除剤(releasing agents)、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらはまた、処方者の判断に従って組成物に存在し得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を特徴とする。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Iもしくは式I’の化合物またはその化合物の薬学的に許容され得る塩および1つもしくはそれより多くの薬学的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを含む薬学的組成物を特徴とする。
化合物および薬学的に許容され得る塩および組成物の使用
別の態様において、本発明は、被験体における電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、その方法は、式Iもしくは式I’の化合物またはその薬学的に許容され得る塩あるいはその薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。別の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8である。
なおも別の態様において、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
なおも別の態様において、本発明は、腸の疼痛を処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含み、前記方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
なおも別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫;外傷性神経腫;モートン神経腫;神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害;複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含み、前記方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
なおも別の態様において、本発明は、筋骨格痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、筋骨格痛は、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む。前記方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
なおも別の態様において、本発明は、炎症性疼痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含み、該方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
なおも別の態様において、本発明は、特発性疼痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる方法を特徴とし、ここで、特発性疼痛は、線維筋痛症疼痛を含み、該方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
なおも別の態様において、本発明は、被験体が、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物による処置と同時に、その処置の前にまたはその処置の後に投与される1つもしくはそれより多くのさらなる治療剤で処置される方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、被験体における電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。別の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8である。
別の態様において、本発明は、生物学的サンプルにおける電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物とその生物学的サンプルを接触させる工程を含む。別の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8である。
別の態様において、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性(dipolar)障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性アンギナ、運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症または異常な胃腸運動を処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様において、本発明は、大腿部のがんの疼痛;非悪性で慢性の骨痛;関節リウマチ;骨関節炎;脊柱管狭窄症;神経因性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBSの疼痛;慢性および急性の頭痛;片頭痛;緊張性頭痛、群発性頭痛;慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性ニューロパシー;HIV関連ニューロパシー;三叉神経痛;シャルコー・マリー・トゥースニューロパシー;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;有痛性神経腫;異所性の近位および遠位の発火;神経根障害;化学療法誘発性神経因性疼痛;放射線治療誘発性神経因性疼痛;乳房切除術後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後痛;急性筋骨格痛;関節痛;機械的腰痛;頸部痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性産科的疼痛、陣痛;帝王切開痛;急性炎症性の火傷痛および外傷痛;急性の間欠性疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつにおける疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎痛;ギランバレー疼痛;痛む脚動く足趾(painful legs and moving toes);ハグルンド症候群(Haglund syndrome);肢端紅痛症;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および尿生殖器の疾患;活動亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(interstitial cyctitis)(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広汎性疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴(tinnitis)またはアンギナ誘発性疼痛を処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iもしくは式I’の化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iの化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を処置するかまたはその被験体の重症度を低下させる方法を特徴とし、その方法は、有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容され得る塩または式Iもしくは式I’の化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。1つの態様において、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経捻除傷害、腕神経叢捻除、複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛から選択される。
医薬の製造
1つの態様において、本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。別の態様において、電位開口型ナトリウムチャネルは、Nav1.8である。
なおも別の態様において、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
なおも別の態様において、本発明は、腸の疼痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む。
なおも別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫;神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛;神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害;複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛;脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む。
なおも別の態様において、本発明は、筋骨格痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、筋骨格痛は、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む。
なおも別の態様において、本発明本発明は、炎症性疼痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰部痛を含む。
なおも別の態様において、本発明は、特発性疼痛を処置するかまたは被験体におけるその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供し、ここで、特発性疼痛は、線維筋痛症疼痛を含む。
なおも別の態様において、本発明は、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物による処置と同時に、その処置の前にまたはその処置の後に投与される1つもしくはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせた医薬を製造するための、その化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性アンギナ、運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症または異常な胃腸運動を処置するかまたはその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、大腿部のがんの疼痛;非悪性で慢性の骨痛;関節リウマチ;骨関節炎;脊柱管狭窄症;神経因性腰痛;筋筋膜性疼痛症候群;線維筋痛症;側頭下顎関節痛;慢性内臓痛、腹痛;膵臓痛;IBSの疼痛;慢性および急性の頭痛;片頭痛;群発性頭痛を含む緊張性頭痛;慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛;糖尿病性ニューロパシー;HIV関連ニューロパシー;三叉神経痛;シャルコー・マリー・トゥースニューロパシー;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;有痛性神経腫;異所性の近位および遠位の発火;神経根障害;化学療法誘発性神経因性疼痛;放射線治療誘発性神経因性疼痛;乳房切除術後疼痛;中枢性疼痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻痛;難治性疼痛;急性疼痛、急性術後痛;急性筋骨格痛;関節痛;機械的腰痛;頸部痛;腱炎;損傷/運動痛;急性内臓痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア;胸痛、心臓痛;骨盤痛、腎疝痛、急性産科的疼痛、陣痛;帝王切開痛;急性炎症性の火傷痛および外傷痛;急性の間欠性疼痛、子宮内膜症;急性帯状疱疹痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛;多発性硬化症(MS)疼痛;うつにおける疼痛;ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症;静脈炎痛;ギランバレー疼痛;痛む脚動く足趾;ハグルンド症候群;肢端紅痛症;ファブリー病疼痛;尿失禁を含む膀胱および尿生殖器の疾患;活動亢進膀胱;有痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);前立腺炎;複合性局所疼痛症候群(CRPS)I型およびII型;広汎性疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴またはアンギナ誘発性疼痛を処置するかまたはその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を処置するかまたはその重症度を低下させる際に使用するための医薬を製造するための、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の使用を提供する。1つの態様において、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のHIV関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経捻除傷害、腕神経叢捻除、複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後疼痛、特発性細径線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛から選択される。
薬学的に許容され得る塩および組成物の投与
本発明のある特定の実施形態において、化合物、その薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る組成物の「有効量」とは、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁または心不整脈のうちの1つもしくはそれより多くを処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な量である。
本発明の方法にしたがう化合物および組成物は、本明細書中に列挙される疼痛または非疼痛疾患のうちの1つもしくはそれより多くを処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、齢および全体的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、被験体ごとに変動する。本発明の化合物は、投与を容易にするためおよび投与量を均一にするために、好ましくは、単位剤形(dosage unit form)で製剤化される。本明細書中で使用されるとき、表現「単位剤形」とは、処置される被験体にとって適切な薬剤の物理的に分離した単位のことを指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されことが理解されるだろう。任意の特定の被験体または生物に対する具体的な有効量のレベルは、処置される障害およびその障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;被験体の齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌;使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;処置の期間;使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む種々の因子、ならびに医学分野において周知の同様に因子に依存する。本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」または「患者」は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏または液滴などによって)、口腔内に(bucally)、経口スプレーまたは点鼻スプレーなどとして、ヒトおよび他の動物に投与され得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日あたり約0.01mg/kg〜約50mg/kg被験体体重、好ましくは、1日あたり約1mg/kg〜約25mg/kg被験体体重という投与量レベルで、1日1回もしくはそれより多く、経口的にまたは非経口的に投与され得る。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、活性な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料も含み得る。
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用してもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液,U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、非刺激性の任意の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射物の調製において使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒質に溶解もしくは分散され得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐にすることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、その化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅い吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル(microencapsule)化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、化合物を、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に閉じ込めることによっても調製される。
直腸または膣への投与のための組成物は好ましくは、外界温度では固体であるが体温では液体であり、ゆえに直腸内または膣腔内で融解して活性な化合物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア(例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス)と本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
経口投与のための固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、活性な化合物は、少なくとも1つの不活性で薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、活性成分を、腸管のある特定の部分においてだけ、または腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延された様式で放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
活性な化合物は、上で述べたような1つもしくはそれより多くの賦形剤を用いた、マイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび医薬製剤の分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得る。そのような固形剤形において、活性な化合物は、少なくとも1つの不活性な希釈剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のとおりに、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠潤滑剤および他の打錠助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース)も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、活性成分を、腸管のある特定の部分においてだけまたは腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延された様式で放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な構成要素は、薬学的に許容され得るキャリア、および必要とされ得る通りの任意の必要な保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下で混和される。眼科用の製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒質に化合物を溶解させるかまたは分散させることによって調製される。吸収促進剤もまた、皮膚を横断した化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御され得る。
上で広く説明されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。1つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、NaV1.8の阻害剤であり、ゆえに、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、NaV1.8の活性化もしくは活動亢進が、ある疾患、状態もしくは障害に結びつけられる場合、それらの化合物および組成物は、その疾患、状態もしくは障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために特に有用である。NaV1.8の活性化または活動亢進が、特定の疾患、状態または障害に結びつけられるとき、その疾患、状態または障害は、「NaV1.8媒介性の疾患、状態または障害」とも称され得る。したがって、別の態様において、本発明は、NaV1.8の活性化または活動亢進がその疾患状態に結びつけられる疾患、状態もしくは障害を処置するためまたはその重症度を低下させるための方法を提供する。
NaV1.8の阻害剤として本発明において使用される化合物の活性は、本明細書中の実施例に広く記載される方法に従って、または当業者が利用可能な方法に従って、アッセイされ得る。
さらなる治療剤
本発明の化合物および薬学的に許容され得る組成物が、併用療法において使用され得ること、すなわち、その化合物および薬学的に許容され得る組成物が、他の1つもしくはそれより多くの所望の治療薬または医学的手技と同時に、それらの前に、またはそれらの後に、投与され得ることも認識されるだろう。併用レジメンにおいて使用する治療法(治療薬または手技)の特定の組み合わせは、所望の治療薬および/または手技の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することもあるし(例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る)、異なる効果(例えば、任意の有害作用の制御)を達成することもあることも認識されるだろう。本明細書中で使用されるとき、特定の疾患または状態を処置するためまたは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切である」ことが公知であるものである。例えば、例示的なさらなる治療剤としては、非オピオイド鎮痛薬(インドール類、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン;ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン;オキシカム、例えば、ピロキシカム;パラ−アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン;プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン;サリチレート、例えば、アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル;フェナメート(fenamates)、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸;およびピラゾール、例えば、フェニルブタゾン);またはオピオイド(麻薬)アゴニスト(例えば、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、非薬物鎮痛アプローチが、本発明の1つもしくはそれより多くの化合物の投与とともに使用され得る。例えば、麻酔学的アプローチ(脊髄内注入、神経遮断)、神経外科的アプローチ(CNS経路の神経剥離)、神経刺激アプローチ(経皮的な電気的神経刺激、後索刺激)、理学療法的アプローチ(理学療法、矯正用デバイス、透熱療法)または心理学的アプローチ(認知性方法−催眠、バイオフィードバックまたは行動的方法)もまた、使用され得る。さらなる適切な治療剤またはアプローチは、The Merck Manual,Nineteenth Edition,Ed.Robert S.Porter and Justin L.Kaplan,Merck Sharp &Dohme Corp.,a subsidiary of Merck & Co.,Inc.,2011およびFood and Drug Administrationのウェブサイト,www.fda.gov(これらの全内容が、参照により本明細書中に援用される)に広く記載されている。
別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下から選択される:
(1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
(2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン(nitroflurbiprofen)、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク;
(3)バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタール;
(4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート(clorazepate)、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
(5)鎮静作用を有するヒスタミン(H1)アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
(6)鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン;
(7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン;
(8)NMDAレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、cis−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標))、モルヒネとデキストロメトルファンとの複合製剤)、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンホテル(NR2Bアンタゴニストを含む)、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(lH)−キノリノン;
(9)アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
(10)三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
(11)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、ラモトリジン、トピラマート、ラコサミド(Vimpat(登録商標))またはバルプロエート;
(12)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば、(アルファR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)または3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
(13)ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
(14)COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
(15)コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
(16)神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタン;
(17)バニロイドレセプターアゴニスト(例えば、レシニフェラトキシン(resinferatoxin)またはシバミド(civamide))またはバニロイドレセプターアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン、GRC−15300);
(18)ベータ−アドレナリン作用薬、例えば、プロプラノロール;
(19)局所麻酔薬、例えば、メキシレチン;
(20)コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン;
(21)5−HTレセプターアゴニストまたは5−HTレセプターアンタゴニスト、特に、5−HT1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン;
(22)5−HT2Aレセプターアンタゴニスト、例えば、R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907);
(23)コリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチン;
(24)トラマドール(登録商標)、トラマドールER(Ultram ER(登録商標))、タペンタドールER(Nucynta(登録商標));
(25)PDE5阻害剤、例えば、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
(26)アルファ−2−デルタリガンド、例えば、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、ガバペンチンGR(Gralise(登録商標))、ガバペンチン、エナカルビル(Horizant(登録商標))、プレガバリン(Lyrica(登録商標))、3−メチルガバペンチン、(1[アルファ],3[アルファ],5[アルファ])(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸;
(27)カンナビノイド、例えば、KHK−6188;
(28)代謝型グルタミン酸サブタイプ1レセプター(mGluR1)アンタゴニスト;
(29)セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン)、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン;
(30)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に(S,S)−レボキセチン;
(31)二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン(Cymbalta(登録商標))、ミルナシプランおよびイミプラミン;
(32)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤、例えば、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−S−クロロ−S−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、NXN−462またはグアニジノエチルジスルフィド;
(33)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル;
(34)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、例えば、N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(15)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
(35)ロイコトリエンB4アンタゴニスト;例えば、1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870;
(36)5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル)−1,4−ベンゾキノン(CV−6504);
(37)ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン、リドカイン+テトラカインクリーム(ZRS−201)またはエスリカルバゼピン酢酸塩;
(38)NaV1.7遮断剤、例えば、XEN−402およびWO2011/140425;WO2012/106499;WO2012/112743;WO2012/125613またはPCT/US2013/21535(各出願の全内容が参照により本明細書に援用される)に開示されているもの。
(39)NaV1.8遮断剤、例えば、WO2008/135826およびWO2006/011050(各出願の全内容が参照により本明細書に援用される)に開示されているもの。
(40)組み合わされたNaV1.7遮断剤およびNaV1.8遮断剤、例えば、DSP−2230またはBL−1021;
(41)5−HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン;
(42)TPRV1レセプターアゴニスト、例えば、カプサイシン(NeurogesX(登録商標)、Qutenza(登録商標));ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩および溶媒和化合物;
(43)ニコチンレセプターアンタゴニスト、例えば、バレニクリン;
(44)N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、Z−160;
(45)神経成長因子アンタゴニスト、例えば、タネズマブ;
(46)エンドペプチダーゼ刺激剤、例えば、センレボターゼ(senrebotase);
(47)アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えば、EMA−401;
1つの実施形態において、さらなる適切な治療剤は、V−116517、プレガバリン、制御放出プレガバリン、エゾガビン(Potiga(登録商標)).ケタミン/アミトリプチリン局所クリーム(Amiket(登録商標))、AVP−923、ペランパネル(E−2007)、ラルフィナミド、経皮的ブピバカイン(Eladur(登録商標))、CNV1014802、JNJ−10234094(カリスバメート)、BMS−954561またはARC−4558から選択される。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量よりも多くない。本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約10%〜100%の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物は、植え込み可能な医療用デバイス(例えば、人工装具、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテル)をコーティングするための組成物中にも組み込まれ得る。したがって、本発明は、別の態様において、上で広く記載されたような本発明の化合物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物と、植え込み可能なデバイスのコーティングに適したキャリアとを含む、植え込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なおも別の態様において、本発明は植え込み可能なデバイスであって、上で広く記載されたような本発明の化合物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物と、該植え込み可能なデバイスのコーティングに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた植え込み可能なデバイスを含む。好適なコーティングおよびコーティングされた植え込み可能なデバイスの一般的な調製法は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。それらのコーティングは、典型的には、生体適合性の重合材料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物)である。それらのコーティングは、組成物に制御放出の特徴を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの好適な上塗りによって、必要に応じてさらに覆われてもよい。
本発明の別の態様は、生物学的サンプルまたは被験体におけるNaV1.8活性の阻害に関し、その方法は、式Iもしくは式I’の化合物または該化合物を含む組成物を、その被験体に投与するかまたは該生物学的サンプルと接触させる工程を含む。本明細書中で使用されるとき、用語「生物学的サンプル」には、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。
生物学的サンプルにおけるNaV1.8活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的にとって有用である。そのような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるナトリウムチャネルの研究;ならびに新しいナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
スキームおよび実施例
本発明の化合物は、以下の方法を用いて容易に調製され得る。下記のスキーム1からスキーム3に図示されるのは、本発明の化合物を調製するための一般的な方法である。
スキーム1:式Iの化合物の一般的な調製法
(a)2−メトキシピリジン−4−アミン、カップリング剤(すなわち、HATU、EDCI、HOBT)、塩基(すなわち、N−メチルモルホリン、Et
3N)、溶媒(すなわち、DMF、ジクロロメタン);(b)SO
2Cl
2、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)中のDMF;(c)2−メトキシピリジン−4−アミン、塩基(すなわち、ピリジン)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン、DMF);(d)TMSIまたはHBr、溶媒(すなわち、アセトニトリルまたは酢酸);(e)塩基(すなわち、Cs
2CO
3、Na
2CO
3、K
2CO
3、NaHCO
3)、溶媒(DMF、NMP、ジオキサン)、加熱。
スキーム2:式I’の化合物の一般的な調製法
(a)6−メトキシピリジン−3−アミン、カップリング剤(すなわち、HATU、EDCI、HOBT)、塩基(すなわち、N−メチルモルホリン、Et
3N)、溶媒(すなわち、DMF、ジクロロメタン);(b)SO
2Cl
2、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)中のDMF;(c)6−メトキシピリジン−3−アミン、塩基(すなわち、ピリジン)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン、DMF);(d)TMSIまたはHBr、溶媒(すなわち、アセトニトリルまたは酢酸);(e)塩基(すなわち、Cs
2CO
3、Na
2CO
3、K
2CO
3、NaHCO
3)、溶媒(DMF、NMP、ジオキサン)、加熱。
スキーム3:式Iの化合物の一般的な調製法
(a)R
9−X(X=Cl、BrまたはI)、塩基(すなわち、NaH)、溶媒(すなわち、DMF)、加熱または(b)カップリング剤(すなわち、HATU)、塩基(すなわち、Et
3N)、溶媒(すなわち、ジクロロメタン)。
一般的な方法。
1H NMR(400MHz)スペクトルは、ジメチルスルホキシド−d
6(DMSO)などの適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。質量スペクトル(MS)は、Applied Biosystems API EX LC/MSシステムを使用して得た。化合物の純度および保持時間は、Phenomenex製のKinetix C18カラム(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn:00B−4475−AN))および3分間にわたる1〜99%の移動相Bの二元勾配でのランを使用する逆相HPLCによって測定した。移動相A=H
2O(0.05%CF
3CO
2H)。移動相B=CH
3CN(0.05%CF
3CO
2H)。流速=2mL/分、注入体積=3μLおよびカラム温度=50℃。シリカゲルクロマトグラフィーは、230〜400メッシュの粒径を有するシリカゲル−60を使用して行った。ピリジン、ジクロロメタン(CH
2Cl
2)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(ACN)、メタノール(MeOH)および1,4−ジオキサンは、Baker製またはAldrich製であり、場合によっては、それらの試薬は、乾燥窒素下で維持されるAldrich Sure−Sealボトルだった。別段述べられない限り、すべての反応物を磁気的に撹拌した。
実施例1
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(125.0mL)中の2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(25.0g,110.3mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(13.7g,110.3mmol)とピリジン(26.8mL,330.9mmol)とジクロロメタン(500.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、その温度で一晩撹拌した。その混合物を1N HCl(200mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンにスラリー化し、そのヘキサンをデカントし、生成物を減圧下で乾燥させることにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(25.7g,74%)をクリーム色固体として得た。ESI−MS m/z計算値314.07,実測値315.3(M+1)+;保持時間:1.49分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm.
酢酸(6.0mL)中の2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00g,3.18mmol)に、HBr(酢酸中の33%)(3.9mLの33%w/v,15.91mmol)を加え、その混合物を100℃で6時間撹拌した。さらなるHBr(2mL,酢酸中の33%)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を100℃で2時間加熱した後、それを室温に冷却した。その混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機相を水およびブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をメチル−tert−ブチルエーテルにスラリー化し、濾過することにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(731mg,76%)を得た。ESI−MS m/z計算値301.05,実測値301.3(M+1)
+;保持時間:1.35分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例2
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(125.0mL)中の2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(25g,110.3mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(13.7g,110.3mmol)とピリジン(26.8mL,330.9mmol)とジクロロメタン(500.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、その温度で一晩撹拌した。その混合物を、1N HCl(200mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(33.6g,97.00%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z計算値314.07,実測値315.2(M+1)+;保持時間:1.44分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm.
アセトニトリル(118.0mL)中の2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.54g,11.27mmol)に、TMSI(4.0mL,28.18mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、その粗生成物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル(0〜100%)および次いでジクロロメタン中のメタノール(0〜20%)の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3g,89%)を茶色固体として得た。ESI−MS m/z計算値300.05,実測値301.3(M+1)
+;保持時間:1.34分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H)ppm.
実施例3
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(63.0mL)中の、4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸(7.0g,40.10mmol)、HATU(15.25g,40.10mmol)、2−メトキシピリジン−4−アミン(4.98g,40.10mmol)およびEt3N(22.4mL,160.4mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(4.35g,39%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値280.04,実測値281.3(M+1)+;保持時間:1.31分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)ppm.
アセトニトリル(145.0mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(4.35g,15.50mmol)に、TMSI(8.8mL,62.0mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、粗固体を、酢酸エチルを用いてトリチュレートした(triturated)。その固体を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄することにより、4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(3.8g,92%)を得た。ESI−MS m/z計算値266.02,実測値267.1(M+1)+;保持時間:1.23分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例4
5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(45.0mL)中の、5−クロロ−2−フルオロ−安息香酸(5.0g,28.64mmol)、HATU(10.89g,28.64mmol)、2−メトキシピリジン−4−アミン(3.6g,28.64mmol)およびEt3N(15.98mL,114.60mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(3.8g,47%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値280.04,実測値281.3(M+1)+;保持時間:1.31分(3分間のラン)。
アセトニトリル(126.3mL)中の5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(3.8g,13.50mmol)に、TMSI(7.7mL,54.00mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、その粗生成物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル(0〜100%)および次いでジクロロメタン中のメタノール(0〜20%)の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(950mg,26%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値266.03,実測値267.1(M+1)
+;保持時間:1.24分(3分間のラン)。
実施例5
5−クロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(60.3mL)中の、4−シアノ−2−フルオロ−安息香酸(6.7g,40.58mmol)、HATU(15.4g,40.58mmol)、2−メトキシピリジン−4−アミン(5.0g,40.58mmol)およびEt3N(22.62mL,162.3mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−シアノ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(7.3g,66%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値271.07,実測値272.1(M+1)+;保持時間:1.17分(3分間のラン)。
アセトニトリル(244.0mL)中の4−シアノ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(7.3g,26.99mmol)に、TMSI(9.99mL,70.17mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、粗固体を、酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その固体を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄することにより、4−シアノ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミドを褐色固体として得た。ESI−MS m/z計算値257.06,実測値258.1(M+1)
+;保持時間:1.08分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.11 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例6
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(47.4mL)中の、2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(5.3g,23.47mmol)、HATU(8.92g,23.47mmol)、2−メトキシピリジン−4−アミン(2.9g,23.47mmol)およびEt3N(13.09mL,93.88mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。その粗混合物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜50%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(5.03g,65%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値330.06,実測値331.1(M+1)+;保持時間:1.48分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)ppm.
アセトニトリル(167.6mL)中の2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(5.0g,15.23mmol)に、TMSI(5.6mL,39.60mmol)を加えた。その反応物を50℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、その粗生成物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル(0〜100%)に続くジクロロメタン中のメタノール(0〜20%)の勾配のシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(3g,62%)を灰色固体として得た。ESI−MS m/z計算値316.05,実測値317.1(M+1)
+;保持時間:1.39分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例7
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(10.0mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド(2g,8.42mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(1.0g,8.42mmol)とピリジン(2.0mL,25.27mmol)とジクロロメタン(40.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、その温度で一晩撹拌した。その混合物を、1N HCl(200mL)およびジクロロメタン(200mL)に注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(1.2g,44%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z計算値323.99,実測値325.1(M+1)+;保持時間:1.37分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)ppm.
ボンベ内のDMSO(15mL)中の、4−ブロモ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(800mg,2.46mmol)および銅(1.6g,24.61mmol)の撹拌溶液に、1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−2−ヨード−エタン(4.1g,16.47mmol)を泡立てて流した。その容器を密封し、120℃で16時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、シリカのプラグで濾過し、次いで、酢酸エチルで抽出した(4×)。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させることにより粗混合物を得て、それを、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜40%)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(200mg,22%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z計算値364.06,実測値365.3(M+1)+;保持時間:1.39分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm.
酢酸中のHBr(1.3mLの33%w/v,5.49mmol)中の2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(200mg,0.55mmol)を100℃で2時間撹拌し、その時点で、1mlの酢酸中のHBr(33%w/v)を加え、その混合物を100℃で4時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。その反応混合物を水で希釈したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水(2×)、冷メチル−tert−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(138mg,72%)を薄灰色固体として得た。ESI−MS m/z計算値350.05,実測値351.3(M+1)+;保持時間:1.3分(3分間のラン)。
実施例8
2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
2,5−ジフルオロベンゾイルクロリド(2.0mL,16.14mmol)およびジクロロメタン(14.25mL)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(2.0g,16.14mmol)とピリジン(3.9mL,48.42mmol)とジクロロメタン(57.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、その温度で一晩撹拌した。その混合物を1N HClおよびジクロロメタンに注ぎ込んだ。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、褐色固体を得た。固体をヘキサン類(150mL)にスラリー化し、濾過することにより、2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(2.61g,61%)を褐色固体として得た。ESI−MS m/z計算値264.07,実測値265.3(M+1)+;保持時間:1.22分(3分間のラン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)ppm.
酢酸(15.60mL)中の2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(2.60g,9.84mmol)に、酢酸中のHBr33%(12.1mLの33%w/v,49.20mmol)を加え、その混合物を90℃で5時間撹拌した。さらなるHBr(10mL,酢酸中の33%)を加え、その混合物を90℃で一晩撹拌した。その混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ込んだ。その混合物を撹拌し、固体を濾過により回収した。その固体を水(2×50mL)で洗浄した。その固体をヘキサン類にスラリー化し(2×50mL)、濾過することにより、2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(2.30g,9.19mmol,93%)を得た。ESI−MS m/z計算値250.05,実測値251.3(M+1)
+;保持時間:1.16分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 7.46 (pd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm.
実施例9
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
DMF(3mL)中の、2−メトキシピリジン−4−アミン(186.2mg,1.5mmol)、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−安息香酸(285.1mg,1.36mmol)、HATU(622.4mg,1.64mmol)およびn−メチルモルホリン(299.9μL,2.73mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機相を合わせ、水(3×)、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、シリカのショートプラグで濾過し、蒸発乾固させた。その材料をHBr(酢酸中)(6.689mLの33%w/v,27.28mmol)に溶かし、95℃で16時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、濾過し、固体生成物を水(2×)および次いでエーテル(2×)で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(250mg,61%)をオフホワイトの固体として得た。ESI−MS m/z計算値299.99,実測値301.3(M+1)
+;保持時間:1.16分(3分間のラン)。
実施例10
4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドの調製
ジクロロメタン(25mL)中の4−クロロ−2,5−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド(5g,23.70mmol)の溶液を、0℃の2−メトキシピリジン−4−アミン(2.94g,23.70mmol)とピリジン(5.75mL,71.10mmol)とジクロロメタン(100.0mL)との混合物に滴下した。その混合物を室温にまで昇温させ、その温度で43時間撹拌した。その混合物を1N HCl(50mL)に注ぎ込んだ。その混合物を、ジクロロメタンを使用して濾過し、固体を単離した。その固体を真空下で乾燥させることにより、4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(6.2g,88%)を淡紅色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/z計算値298.03,実測値299.3(M+1)+;保持時間:1.43分(3分間のラン)。
HOAc(15.9mL)中の4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)ベンズアミド(3g,10.04mmol)に、HOAc中のHBr33%(12.31mLの33%w/v,50.20mmol)を加え、その混合物を90℃で5時間撹拌した。さらなるHBr(10mL,HOAc中33%)を加え、その混合物を90℃で一晩撹拌した。その混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ込んだ。その混合物を撹拌し、固体を濾過により回収した。その固体を水で洗浄した(2×50mL)。その固体をヘキサン類にスラリー化し(2×50mL)、濾過することにより、4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ベンズアミド(969.7mg,34%)をクリーム色の固体として得た。ESI−MS m/z計算値284.02,実測値285.3(M+1)+;保持時間:1.36分(3分間のラン)。
実施例11
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
2−メトキシピリジン−4−アミン(632.1mg,5.09mmol)およびDIEA(1.8mL,10.18mmol)をDMF(15mL)に溶解し、DMF(2mL)中の2−フルオロ−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1500mg,5.09mmol)の溶液で滴下処理した。2時間後、その反応物を酢酸エチルで希釈し、50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)、水およびブラインで洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、紫色残渣になるまで乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配(10〜99%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、2−フルオロ−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2g,67%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/z計算値382.05,実測値383.1(M+1)+;保持時間:1.48分(3分間のラン)。
窒素下のアセトニトリル(75mL)中のヨウ化ナトリウム(2.54g,16.95mmol)の混合物に、TMSCl(2.15mL,16.95mmol)を加え、その混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、この溶液に無水アセトニトリル(130.0ml)を加えた後、2−フルオロ−N−(2−メトキシ−4−ピリジル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2g,3.14mmol)を加えた。得られた反応混合物を、撹拌しながら80℃で5時間および60℃で12時間加熱した。その反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、暗い黄色−橙色固体になるまで濃縮した。その固体を、酢酸エチル/ヘキサン類を用いて数回トリチュレートすることにより、暗赤色を除去し、次いで、ジクロロメタンでトリチュレートすることにより、黄色を除去し、次いで、最後にヘキサン類でトリチュレートした。得られた固体を真空下で乾燥させることにより、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(960mg,83%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)ppm. ESI−MS m/z計算値368.04,実測値369.1(M+1)+;保持時間:1.28分(3分間のラン)。
実施例12
N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(79)の調製
Cs
2CO
3(651.6mg,2mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(259.1μL,2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(79)(25.7mg,28%)を得た。ESI−MS m/z計算値458.07,実測値459.5(M+1)
+;保持時間:1.80分(3分間のラン)
実施例13
2−((5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)オキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(159)の調製
N−メチルピロリジノン(3mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(211.2mg,0.70mmol)および4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(100mg,0.70mmol)の溶液に、炭酸セシウム(687.8mg,2.1mmol)を加え、その混合物を100℃で2時間加熱した。その反応物を25℃に冷却し、濾過し、改変剤として、アセトニトリル/水の勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、2−[(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)メトキシ]−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(159)(10.5mg,3%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.3(M+1)+;保持時間:1.83分(3分間)。
実施例14
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10)の調製
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(13.6g,45.30mmol)と4−フルオロ−2−メチル−フェノール(17.1g,135.9mmol)とCs
2CO
3(44.28g,135.9mmol)とDMF(340.0mL)との混合物を、100℃で1.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水(500mL)に注ぎ込んだ。その混合物を30分間にわたって激しく撹拌した後、それを濾過した。固体を水(250mL)で洗浄し、メチルtert−ブチルエーテル(200mL)でスラリー化した。その混合物を濾過し、固体をヘキサン類でスラリー化し(2×400mL)、濾液を真空下で乾燥させることにより、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10)(13.1g,70%)を固体として得た。ESI−MS m/z計算値406.09,実測値407.5(M+1)
+;保持時間:1.73分(3分間のラン)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)ppm.
実施例15
2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(157)の調製
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(625.3mg,2.08mmol)、炭酸カリウム(287.9mg,2.08mmol)および4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(296mg,2.08mmol)を、1−メチルピロリジン−2−オン(3.0mL)に加え、その反応物を80℃で10分間撹拌した。その反応物を濾過し、その化合物を、改変剤として、HClを含む水における10〜99%アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーによって精製することにより、2−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(157)(10.3mg,1%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.2(M+1)+;保持時間:1.32分(3分間のラン)。
実施例16
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(81)の調製
Cs2CO3(651.6mg,2.0mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および3−フルオロ−4−メトキシフェノール(284.3mg,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(81)(45.6mg,54%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.3(M+1)+;保持時間:1.65分(3分間のラン)。
化合物81について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、下記に記載されるアルコールを使用して、各場合において2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドから調製した。
実施例17
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30)の調製
Cs2CO3(651.6mg,2.0mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(60.0mg,0.2mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフェノール(228μl,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30)(67.9mg,80%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.2(M+1)+;保持時間:1.56分(3分間のラン)。
化合物30について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例18
5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(70)の調製
Cs2CO3(879.9mg,2.7mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−クロロベンズアミド(72.0mg,0.27mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフェノール(307.7μl,2.7mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(70)(31.8mg,30%)を得た。ESI−MS m/z計算値388.06,実測値389.10(M+1)+;保持時間:1.52分(3分間のラン)。
化合物70について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、5−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例19
4−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(16)の調製
Cs2CO3(651.6mg,2.0mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−クロロベンズアミド(53.3mg,0.20mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフェノール(284.3mg,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(16)(22.1mg,28%)を得た。ESI−MS m/z計算値388.06,実測値389.15(M+1)+;保持時間:1.53分(3分間のラン)。
化合物16について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、4−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例20
4,5−ジクロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(114)の調製
Cs2CO3(97.7mg,0.3mmol)を、NMP(0.5mL)中の、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(30.1mg,0.1mmol)および4−フルオロ−3−メトキシフェノール(42.6mg,0.3mmol)の溶液に加え、その反応物を90℃で2時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(1〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4,5−ジクロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(114)(13.2mg,30%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.02,実測値423.3(M+1)+;保持時間:1.57分(3分間のラン)。
化合物114について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例21
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(40)の調製
Cs2CO3(651.6mg,2mmol)を、DMF(1mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(63.2mg,0.2mmol)および4−フルオロ−3−メチルフェノール(252.3mg,2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(40)(36.3mg,43%)を得た。ESI−MS m/z計算値422.09,実測値423.9(M+1)+;保持時間:1.64分(3分間のラン)。
化合物40について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例22
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミド(111)の調製
Cs2CO3(69.8mg,0.21mmol)を、NMP(0.3mL)中の、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミド(25mg,0.07mmol)および4−フルオロ−2−メトキシフェノール(24.4μL,0.2mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で45分間撹拌した。その反応混合物を、水:酢酸エチル(9:1)に注ぎ込んだ。その混合物を振盪し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルを用いてトリチュレートし、乾燥させることにより、所望の生成物を得た。母液を濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより、第2の収穫材料を得た。両方の固体を合わせ、真空下で乾燥させることにより、2−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシ)−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ベンズアミド(111)(15.4mg,45%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値472.08,実測値473.3(M+1)+;保持時間:1.62分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)ppm.
化合物111について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(ペルフルオロエチル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例23
4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(22)の調製
Cs2CO3(651.4mg,2.0mmol)を、DMF(1mL)中の、4−シアノ−2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(51.4mg,0.2mmol)および4−フルオロ−2−メトキシフェノール(244μL,2.0mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(22)(26.8mg,35%)を得た。ESI−MS m/z計算値379.10,実測値380.17(M+1)+;保持時間:1.30分(3分間のラン)。
化合物22について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、2−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(ペルフルオロエチル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例24
5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(101)の調製
Cs2CO3(146.6mg,0.45mmol)を、DMF(0.9mL)中の、2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(37.5mg,0.15mmol)および4−トリフルオロメトキシフェノール(80.1mg,0.45mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で8時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(101)(1.9mg,3%)を得た。ESI−MS m/z計算値408.07,実測値409.3(M+1)+;保持時間:1.68分(3分間のラン)。
化合物101について上に記載された手順と類似の手順に従って、以下の化合物を、2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミドおよび以下のアルコールから調製した。
実施例25
4−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(109)の調製
Cs
2CO
3(244.4mg,0.75mmol)を、DMF(2mL)中の、4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(71.2mg,0.25mmol)および2−クロロ−4−フルオロフェノール(109.9mg,0.75mmol)の溶液に加え、その反応物を100℃で1時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド(109)(22.8mg,27%)を得た。ESI−MS m/z計算値410.00,実測値411.2(M+1)+;保持時間:1.76分(3分間のラン)。
実施例26
2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−N−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(106)の調製
ジクロロメタン(0.5mL)中の6−メトキシピリジン−3−アミン(20.5mg,0.16mmol)の溶液に、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(50mg,0.15mmol)を加えた後、ジ−イソプロピルエチルアミン(26.2μL,0.15mmol)を加え、その反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。
アミド形成からの粗材料をHBr(AcOH中)(250μLの33%w/v,1.02mmol)に溶解し、80℃で8時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機相を合わせ、蒸発乾固させた。HPLC(改変剤として、HClを含む水における1〜99%ACN)で精製することにより、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−N−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(106)(29.97mg,45%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z計算値406.09,実測値407.10(M+1)+;保持時間:1.52分(3分間のラン)。
実施例27
4−(tert−ブチル)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(141)の調製
ジクロロメタン(5mL)中の、4−(tert−ブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)安息香酸(169.7mg,0.5mmol)、HATU(190mg,0.5mmol)、2−メトキシピリジン−4−アミン(62.1mg,0.5mmol)およびトリ−エチルアミン(278.8μL,2mmol)の溶液を室温で72時間撹拌した。その反応物を、ヘキサン類中の酢酸エチルの勾配(0〜40%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、4−(tert−ブチル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(137mg,60%)を得た。ESI−MS m/z計算値445.16,実測値446.3(M+1)+;保持時間:1.87分(3分間のラン)。
アセトニトリル(4.9mL)中の4−(tert−ブチル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(137mg,0.3mmol)に、TMSI(93.3μL,0.66mmol)を加えた。その反応物を50℃で12時間撹拌した。その反応物を25℃に冷却し、濾過し、逆相HPLC(改変剤として、HClを含む水における10〜99%ACN)によって精製することにより、4−(tert−ブチル)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(141)(14.4mg,13%)を得た。ESI−MS m/z計算値431.15,実測値432.3(M+1)+;保持時間:1.78分(3分間のラン)。
化合物141について上に記載された反応順序と類似の反応順序を使用して、以下の生成物を調製した。
実施例28
4−(tert−ブチル)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(148)の調製
ジクロロメタン(0.9mL)中の、4−(tert−ブチル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)安息香酸(67.9mg,0.2mmol)、HATU(66mg,0.2mmol)、5−アミノ−1−メチルピリジル−2−オン(24.8mg,0.2mmol)およびトリエチルアミン(111μL,0.8mmol)の溶液を室温で72時間撹拌した。その反応物を濾過し、改変剤として、水におけるアセトニトリルの勾配(10〜99%)およびHClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、4−(tert−ブチル)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンズアミド(148)(1.2mg,1%)を得た。ESI−MS m/z計算値445.16,実測値446.3(M+1)+;保持時間:1.85分(3分間のラン)。
化合物148について上に記載された反応順序と類似の反応順序を使用して、4−tert−ブチル−N−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−2−[[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]オキシ]ベンズアミド(149)を調製した。
実施例29
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(85)の調製
DMF(1ml)中の2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(78.5mg,0.2mmol)に、水素化ナトリウム(4.8mg,0.20mmol)および2−ブロモエタノール(14.17μL,0.20mmol)を加え、その反応物を室温で16時間撹拌した。その反応物に水素化ナトリウム(4.8mg,0.20mmol)および2−ブロモエタノール(14.17μL,0.20mmol)を再投入し、さらに8時間撹拌し、その後、さらに2当量の水素化ナトリウムおよび2−ブロモエタノールを加え、その反応物を50℃で一晩加熱した。29mgのNaHおよび86μLの2−ブロモエタノールを加え、その反応物を50℃で2.5時間加熱した。さらなる29mgのNaHおよび86μLの2−ブロモエタノールを加え、その反応物を100℃で5時間加熱した。その反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDMFに溶解し、濾過し、改変剤として、HClを含む水における10〜99%アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーによって精製することにより、2−(4−フルオロフェノキシ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(85)(43.6mg,50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H)ppm. ESI−MS m/z計算値436.1,実測値437.3(M+1)+;保持時間:1.72分(3分間のラン)。
実施例30
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(154)の調製
2−フルオロ−N−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(40mg,0.11mmol)、4−フルオロ−2−メトキシフェノール(12.4μl,0.11mmol)および炭酸カリウム(45mg,0.33mmol)の溶液を、DMF(0.5mL)中で合わせ、90℃で16時間加熱した。その反応物を濾過し、DMSO(0.5mL)で希釈し、改変剤として、25〜99%アセトニトリル:水の勾配および5mM HClを使用する逆相HPLCによって精製することにより、2−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(154)(17.2mg,32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)ppm. ESI−MS m/z計算値490.08,実測値491.3(M+1)+;保持時間:1.60分(3分間のラン)。
化合物154について上に記載された反応順序と類似の反応順序を使用して、以下の生成物を調製した。
本発明の化合物についての分析データを下記表2に提供する。質量スペクトル(例えば、表2におけるM+1データ)、最終的な純度および保持時間は、Phenomenex製のKinetix C18カラム(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn:00B−4475−AN))および3分間にわたる1〜99%移動相Bの二元勾配ランを使用する逆相HPLCによって測定した。移動相A=H2O(0.05%CF3CO2H)。移動相B=CH3CN(0.05%CF3CO2H)。流速=2mL/分、注入体積=3μLおよびカラム温度=50℃。
化合物のNa
V阻害特性を検出するためおよび計測するためのアッセイ
電気刺激を用いるE−VIPR光学的膜電位アッセイ法
ナトリウムチャネルは、電場を印加することにより膜電圧の変化を誘導することによって活性化され得る電圧依存性タンパク質である。電気刺激の装置および使用方法は、参照により本明細書中に援用されるIon Channel Assay Methods PCT/US01/21652に記載されており、E−VIPRと称される。その装置は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノールの発光を同時に記録しつつ、クマリン染色を励起させるための光学系、波形発生器、電流制御増幅器または電圧制御増幅器、およびウェル内に電極を挿入するためのデバイスを備える。組込コンピュータの制御下において、この装置は、ユーザーによってプログラムされた電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に通す。
E−VIPRにおけるアッセイの24時間前に、ヒトNav1.8を発現するHEK細胞を、384ウェルポリリジンコーティングプレートに15,000〜20,000細胞/ウェルで播種した。HEK細胞を、10%FBS(ウシ胎仔血清,認定されたもの;GibcoBRL#16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)が補充された培地中で生育した(正確な組成は、各細胞型およびNaVサブタイプに特有である)。細胞を、通気キャップが開いているフラスコにおいて、90%湿度および5%CO2で生育した。
試薬および溶液:
乾燥DMSO中の100mg/mLプルロニックF−127(Sigma#P2443)
化合物プレート:384ウェル丸底プレート、例えば、Corning384ウェルポリプロピレン丸底#3656
細胞プレート:384ウェル組織培養処理済プレート、例えば、Greiner#781091−1B
乾燥DMSO中の10mM DiSBAC6(3)(Aurora#00−100−010)
乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
H2O中の200mM ABSCl
バス1緩衝液:グルコース10mM(1.8g/L)、塩化マグネシウム(無水),1mM(0.095g/L)、塩化カルシウム,2mM(0.222g/L)、HEPES10mM(2.38g/L)、塩化カリウム,4.5mM(0.335g/L)、塩化ナトリウム160mM(9.35g/L)。
ヘキシル染色溶液:バス1緩衝液+0.5%β−シクロデキストリン(使用前にこれを調製した,Sigma#C4767)、8μM CC2−DMPE+2.5μM DiSBAC6(3)。この溶液を調製するために、CC2−DMPE+DiSBAC6(3)の体積に等しい体積の10%プルロニックF127原液を加えた。調製の順序は、まず、プルロニックおよびCC2−DMPEを混合し、次いで、DiSBAC6(3)をボルテックスしながら加え、次いで、バス1+β−シクロデキストリンを加えた。
アッセイプロトコル:
1)化合物プレートに化合物(ニートなDMSO中)を予めスポットした。ビヒクルコントロール(ニートなDMSO)、ポジティブコントロール(20mM DMSO原液テトラカイン,アッセイにおいて125μMが最終濃度)および試験化合物を、ニートDMSO中における160×所望最終濃度で各ウェルに加えた。最終的な化合物プレートの体積は、80μLだった(1μLのDMSOスポットからの80倍の中間希釈;細胞プレートに移した後に160倍の最終希釈)。アッセイにおけるすべてのウェルについて最終DMSO濃度は、0.625%だった。
2)ヘキシル染色溶液を調製した。
3)細胞プレートを調製した。アッセイの当日に、培地を吸引し、各ウェル内に25μLの体積を残したまま、細胞を100μLのバス1溶液で3回洗浄した。
4)25μL/ウェルのヘキシル染色溶液を細胞プレートに分注した。室温または周囲条件において20〜35分間インキュベートした。
5)80μL/ウェルのバス1を化合物プレートに分注した。Acid Yellow−17(1mM)を加え、NaVサブタイプおよびアッセイ感度に応じて、塩化カリウムは4.5〜20mMに変化させた。
6)25μLの残留体積を残して、細胞プレートを100μL/ウェルのバス1で3回洗浄した。次いで、25uL/ウェルを化合物プレートから細胞プレートに移した。室温/周囲条件において20〜35分間インキュベートした。
7)E−VIPRにおいてプレートを読み取った。電流制御増幅器を使用して、10秒間にわたる刺激波パルスを送り、200Hzのスキャン速度を使用した。刺激前の記録を0.5秒間行うことにより、未刺激の強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、0.5秒間の刺激後記録を行うことにより、静止状態への緩和を調べた。
データ解析
データを解析し、460nmおよび580nmのチャネルにおいて計測した発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての反応を、以下の式を用いて得た比として報告した::
(強度460nm−バックグラウンド460nm)
R(t)=−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
(強度580nm−バックグラウンド580nm)
最初の比(Ri)および最終的な比(Rf)を計算することによって、データをさらに減らした。これらは、刺激前の期間の一部または全部、および刺激期間中のサンプル時点における、比の平均値だった。次いで、刺激に対する反応R=Rf/Riを計算し、時間の関数として報告した。
テトラカインなどの所望の特性を有する化合物の存在下(ポジティブコントロール)および薬理学的物質の非存在下(ネガティブコントロール)において、アッセイを行うことによって、コントロール応答を得た。ネガティブコントロール(N)およびポジティブコントロール(P)に対しての応答を上記のように計算した。化合物のアンタゴニスト活性Aは、以下のように定義される:
式中、Rは、試験化合物の比応答である。
試験化合物のNa
V活性および阻害についての電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下において2〜10日間培養維持した(培養培地は、B27、グルタミンおよび抗生物質が補充されたNeurobasalAからなるものだった)。小径ニューロン(侵害受容器,直径8〜12μm)を視覚的に同定し、増幅器に接続された先の細いガラス電極(Axon Instruments)を用いて調べた。「電圧固定」モードを使用して、−60mVで細胞を保持しつつ化合物のIC50を評価した。さらに、「電流固定」モードを使用して、電流注入に応答した活動電位発生の遮断における化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロファイルの規定に寄与した。
本明細書中の表1中の例証された化合物は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して計測されたとき、下記の表3に提示されるように、Nav1.8ナトリウムチャネルに対して活性がある。
IonWorksアッセイ。非NaV1.8チャネルに対する本発明の化合物の活性を測定するために、このアッセイを行った。自動化されたパッチクランプシステムであるIonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)を使用して、ナトリウム電流を記録した。NaVサブタイプを発現する細胞を、組織培養物から回収し、バス1の1mLあたり50万〜400万個の細胞で懸濁液中に入れた。IonWorks装置によって、384ウェル形式であること以外は従来のパッチクランプアッセイと同様に、印加した電圧固定に応答したナトリウム電流の変化を計測した。IonWorksを使用して、試験化合物を加える前および加えた後に、実験特異的な保持電位から約0mVという試験電位に細胞を脱分極させることによって電圧固定モードで用量反応関係を測定した。電流に対する化合物の影響を試験電位において計測した。
ミクロソーム安定性アッセイ。化合物を、37℃でインキュベートし、ラットまたはヒトの肝ミクロソームおよび補因子NADPHを含むリン酸緩衝液中で30分間振盪した。時間0のコントロールを、同様であるがNADPHを除外して調製した。最終インキュベーション濃度は、1uM基質(0.2%DMSO)、0.5mg/mL肝ミクロソーム、2mM NADPHおよび0.1Mリン酸だった。反応物をクエンチし、2体積当量の、内標準を含む氷冷アセトニトリルを加えることにより、タンパク質を沈殿させた。遠心分離工程の後、クエンチしたインキュベーションからのアリコートを、4体積当量の50%メタノール水溶液でさらに希釈し、次いで、親化合物の定量化のためにLC/MS/MS解析に供した。ミクロソーム安定性値を、時間0のコントロールを基準として、30分後に残留していた基質のパーセントとして計算した。
本発明の選択された化合物に対するラットおよびヒトの肝ミクロソームにおけるミクロソーム安定性を、上記アッセイを使用して測定した。表4は、ヒト肝ミクロソーム(「HLM」)およびラット肝ミクロソーム(「RLM」)安定性データを、時間0のコントロールを基準とした、30分後に残留していた化合物のパーセントとして提供している。
当業者に明らかであるように、本明細書中に記載される実施形態の多くの改変および変更が、範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書中に記載される特定の実施形態は、単なる例として提供される。