ES2857687T3 - Piridona amidas como moduladores de los canales de sodio - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I o I ' **(Ver fórmula)** en donde, independientemente para cada aparición: **(Ver fórmula)** X es un enlace o alquilo C1-C6 en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades de CH2 no adyacentes de dicho alquilo C1-C6 pueden reemplazarse con -O-; Rx está ausente, es H o cicloalifático C3-C8, en donde hasta dos unidades de CH2 no adyacentes de dicho cicloalifático C3-C8 pueden reemplazarse con -O- y dicho cicloalifático C3-C8 está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-C4; R1 es H, halógeno, CN, o alquilo C1-C6 en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido con halógeno 0-6 y en donde hasta dos CH no adyacentes 2 unidades de dicho C1-C6 alquilo puede reemplazarse con-O-; R 2 es H, halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en donde dicho C1-C6 alquilo está sustituido con halógeno 0-6, en donde hasta dos unidades de CH2 no adyacentes de dicho alquilo C1-C6 pueden reemplazarse con -O-; R3 es H, halógeno, CN, o alquilo C1-C6 en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido con halógeno 0-6, en donde hasta dos unidades de CH2 no adyacentes de dicho alquilo C1-C6 pueden reemplazarse con-O-; R4 es H, halógeno, CN, o alquilo C1-C6 en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido con halógeno 0-6, en donde hasta dos unidades de CH2no adyacentes de dicho alquilo C1-C6 pueden reemplazarse con -O-; R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx; R5' es H, halógeno, CN o -X-Rx; R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx; R6' es H, halógeno, CN, o -X-Rx; R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx; R8 es halógeno, o alquilo C1-C6 en donde dicho alquilo C1-C6 está sustituido con halógeno 0-6, en donde hasta dos unidades de CH2 no adyacentes de dicho alquilo C1-C6 puede estar sustituidas con -O-; p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y R9 es H, o alquilo C1-C6 en donde hasta dos unidades de CH2 no adyacentes de dicho alquilo C1-C6 pueden reemplazarse con -O-, con la condición de que el compuesto de fórmula I o I 'no sea: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Piridona amidas como moduladores de los canales de sodio
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 61/759.059, presentada el 31 de enero de 2013.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de los canales de sodio. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los compuestos y las composiciones para su uso en métodos en el tratamiento de varios trastornos incluyendo el dolor. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dolor es un mecanismo de protección que permite a los animales sanos evitar daños en los tejidos y para evitar mayores daños al tejido lesionado. No obstante, hay muchas condiciones donde el dolor persiste más allá de su utilidad, o donde los pacientes se beneficiarían de la inhibición del dolor. El dolor neuropático es una forma de dolor crónico causado por una lesión de los nervios sensoriales (Dieleman, JP, et al., las tasas de incidencia y tratamiento de condiciones de dolor neuropático en la población general Pain, 2008. 137 (3): p 681-8). El dolor neuropático se puede dividir en dos categorías, el dolor causado por daño metabólico generalizado en el nervio y el dolor causado por una lesión del nervio discreta. Las neuropatías metabólicas incluyen neuropatía postherpética, neuropatía diabética y neuropatía inducida por fármacos. Indicaciones de lesiones nerviosas discretas incluyen el dolor post amputacional, dolor de lesión del nervio post-quirúrgica, y las lesiones de atrapamiento de nervios como dolor de espalda neuropático.
Los canales de sodio regulados por voltaje (Nav’s) juegan un papel crítico en la señalización del dolor. Nav’s son mediadores biológicos clave de la señalización eléctrica, ya que son los mediadores principales de la carrera rápida ascendente del potencial de acción de muchos tipos de células excitables (por ejemplo, neuronas, miocitos esqueléticos, miocitos cardíacos). La evidencia del papel de estos canales en la fisiología normal, los estados patológicos que surgen de mutaciones en los genes de canal de sodio, trabajo preclínico en modelos animales, y la farmacología clínica de los agentes moduladores de canales de sodio conocidos todos apuntan a la función central de Nav’s en la sensación de dolor (Rush, AM y TR Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Nav1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltagegated sodium channels: the search for subtypeselective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Nav’s son los mediadores principales de la rápida carrera ascendente del potencial de acción de muchos tipos de células excitables (por ejemplo, neuronas, miocitos esqueléticos, miocitos cardíacos), y por lo tanto son críticos para el inicio de la señalización en estas células (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Tercera ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Debido al papel que los Nav’s juegan en la iniciación y propagación de las señales neuronales, antagonistas que reducen corrientes Nav pueden prevenir o reducir la señalización neural y canales Nav han sido considerados objetivos probables para reducir el dolor en condiciones en las que se observa hiperexcitabilidad (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., y Krupp, J.J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Varios analgésicos clínicamente útiles se han identificado como inhibidores de canales Nav. Los fármacos anestésicos locales tales como lidocaína bloquean el dolor mediante la inhibición de Nav. También se han sugerido canales, y otros compuestos, como los antidepresivos de carbamazepina, lamotrigina, y tricíclicos que han demostrado ser eficaces en la reducción del dolor para actuar mediante la inhibición del canal de sodio (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).
Entonces Nav’s forman una subfamilia de la super-familia de canal iónico de voltaje y comprende 9 isoformas, designadas Nav1,1 - Nav1.9. Las localizaciones tisulares de las nueve isoformas varían en gran medida. Nav1,4 es el canal de sodio primario de músculo esquelético, y Nav1,5 es del canal de sodio primario de los miocitos cardíacos. Nav’s 1.7, 1.8 y 1.9 están localizados principalmente en el sistema nervioso periférico, mientras que Nav’s 1.1, 1.2, 1.3, y 1.6 son canales neuronales que se encuentran en los sistemas nerviosos central y periférico. Los comportamientos funcionales de las nueve isoformas son similares pero distintas en los detalles de su comportamiento dependiente de la tensión y cinético (Catterall, WA, Goldin, AL, y Waxman, SG, International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).
Inmediatamente después de su descubrimiento, canales Nav1.8 fueron identificados como posibles objetivos para la analgesia (Akopian, A.N., L. Sivilotti, y J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). Desde entonces, Nav1.8 se ha demostrado ser el soporte más significativo de la corriente de sodio que mantiene potencial de acción disparando en pequeñas neuronas DRG (Blair, N.T. y B.P. Bean, Roles de corriente Na+ (TTX)-sensible de tetrodotoxina, resistentes a TTX actual Na+ y corriente Ca2+ en los potenciales de acción de las neuronas sensoriales nociceptivas J Neurosci, 2002, 22 (23): p 10277-90). Nav1.8 es esencial para la activación espontánea de las neuronas dañadas, al igual aquellos que impulsan el dolor neuropático (Roza, C., et al., El canal de tetrodotoxina resistente Na+ Nav1.8 es esencial para la expresión de la actividad espontánea en los axones sensoriales dañados de ratones. J. Physiol., 2003. 550 (Pt 3 ): p 921-6; Jarvis, MF, et al, a-803467, un Nav1.8 potente y selectivo bloqueador del canal de sodio 1,8, atenúa dolor neuropático e inflamatorio en la rata. Proc Natl Acad Sci. EE.UU., 2007. 104 (20): p. 8520-5; Joshi, SK, et al., La participación de los canales de sodio resistentes a TTX Nav1.8 en estados de dolor inflamatorio y neuropático, pero no post-operatorios,. Pain, 2006. 123 (1-2): pp 75-82;. Lai, J., et al., Inhibición del dolor neuropático por disminución de la expresión decanal de sodio tetrodotoxina-resistente, Nav1.8. Pain, 2002. 95 (1-2): p. 143-52; Dong, XW, et al., Knockdown selectiva mediada por ARN de interferencia pequeña canal de sodio resistente a tetrodotoxina Na(v)1.8 invierte la alodinia mecánica en ratas neuropáticas. Neuroscience, 2007. 146 (2): p. 812-21; Huang, HL, et al., Perfiles proteómicos de neuromas revela alteraciones en la composición de proteínas y la síntesis de proteínas local en los nervios hiper-excitables. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Múltiples isoformas de canales de sodio y quinasas de proteínas activadas por mitógenos están presentes en neuromas dolorosos humanos. Ann Neurol, 2008. 64 (6): p. 644-53; Coward, K., et al., Inmunolocalización de canales de sodio SNS/PN3 y NaN/SNS2 en los estados de dolor humanos. Pain, 2000. 85 (1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., inmunorreactividad similar a un canal de sodio SNS/PN3 y SNS2/NaN en nervios sensoriales lesionados en adultos humanos y recién nacidos. FEBS Lett, 2000. 467 (2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relación de canal de sodio axonal de voltaje 1,8 (Nav1.8) acumulación de ARNm de neuropatía dolorosa inducida por lesión en el nervio ciático en ratas. J Biol Chem. 286 (46): p. 39836-47). Las pequeñas neuronas DRG donde Nav1,8 se expresa incluyen los nociceptores críticos para la señalización del dolor. Nav1,8 es el canal primario que media grandes potenciales de acción de amplitud en pequeñas neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (Blair, NT y BP Bean, Roles de corriente Na+ de tetrodotoxina (TTX)-sensible, corriente Na+ resistente a TTX y corriente Ca2+ en los potenciales de acción de las neuronas sensoriales nociceptivas J Neurosci, 2002, 22(23): p. 10277-90). Nav1.8 es necesario para los potenciales de acción repetitivos rápidos en los nociceptores, y para la actividad espontánea de las neuronas dañadas. (Choi, JS y SG Waxman, interacciones fisiológicas entre los canales de sodio Nav1.7 y Nav1.8: un estudio de simulación por ordenador J Neurophysiol 106 (6): P 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, y S.G. Waxman, Contribución de canales de sodio Na(v)1.8 para accionar el potencial de electrogénesis en las neuronas DRG J Neurophysiol, 2001. 86 (2): p. 629-40; Roza, C., et al., el canal Na+ resistente a tetrodotoxina Nav1.8 es esencial para la expresión de la actividad espontánea en los axones sensoriales dañados de ratones J Physiol, 2003. 550 (Pt 3): p 921-6). En las neuronas DRG despolarizadas o dañadas, Nav1,8 parece ser el principal impulsor de la hiperexcitabilidad (Rush, A.M., et al, una mutación del canal de sodio único produce hiper o hipoexcitabilidad en diferentes tipos de neuronas Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2006. 103 (21): p. 8245-50). En algunos modelos de dolor animal, niveles de expresión de Nav1.8 ARNm se han demostrado que aumentan en el DRG (Sun, W., et al., fallo de conducción reducida del axón principal de las fibras C nociceptivas polimodales contribuye a la neuropatía diabética dolorosa en ratas. Brain. 135 (Pt 2) : p 359-75; Strickland, I.T., et al, cambios en la expresión de Nav1.7, Nav1.9 Nav1.8 y en una población distinta de los ganglios de la raíz dorsal que inervan la articulación de la rodilla de rata en un modelo de dolor inflamatorio crónico en las articulaciones Eur JPain, 2008. 12 (5): p 564-72; Qiu, F., et al, aumento de expresión de tetrodotoxina resistente a los canales de sodio Nav1.8 y Nav1.9 dentro de ganglios de la raíz dorsal en un modelo de rata del dolor de cáncer de hueso Neurosci. Lett, 512 (2): p 61 -6).
El principal inconveniente de los inhibidores Nav conocidos es su mala ventana terapéutica, y esto es probablemente una consecuencia de su falta de selectividad de isoformas. Al limitarse Nav1.8 principalmente a las neuronas que detectan el dolor, bloqueantes Nav1.8 selectivos probablemente no inducirán los eventos adversos comunes a bloqueantes Nav no selectivos. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de desarrollar antagonistas de canales de Nav adicional preferiblemente aquellos que son más selectivos por Nav1.8 y más potentes con aumento de la estabilidad metabólica y con menos efectos secundarios. La WO 2009/049183 y la WO 2009/049181 divulgan compuestos útiles como inhibidores de los canales de sodio regulados por voltaje.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje. Estos compuestos tienen la fórmula general I o I':
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la severidad de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero no limitados a, dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, la esclerosis múltiple, el síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardiaca.
Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I o I'
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
G es
Figure imgf000004_0003
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar reemplazadas con -O-;
RX está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de said C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R1 es H, halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
R2 es H, halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R3 es H, halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar reemplazados con -O-;
R4 es H, halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive;
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-.
con la condición de que el compuesto de fórmula I o I’ no sea:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
o
Figure imgf000007_0001
La invención se refiere además a fórmulas más específicas I-A, I’-A a I-S, I’-S (ver más adelante). Siempre que la invención presente o proporcione una de estas subfórmulas, la condición definida anteriormente se aplica igual que para la fórmula I o I’ incluso si no se repite explícitamente cada vez.
Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements, CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March’s Advanced Organic Chemistry", 5§ edición, Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies de la invención. Como se describe en este documento, las variables R1-R9 en la fórmula I o I’ engloban grupos específicos, tales como, por ejemplo, alquilo y cicloalquilo. Como alquien de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá, las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa aquí, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
La frase "opcionalmente sustituida" se pueden usar indistintamente con la frase "sustituida o no sustituida". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de los compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto igual como diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillos espiro-bicíclicos, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como alguien de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá, las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
La frase "hasta", tal como se usa aquí, se refiere a cero o cualquier número entero que es igual o menor que el número después de la frase. Por ejemplo, "hasta 4" significa uno cualquiera de 0, 1, 2, 3, y 4.
El término "alifático", "grupo alifático" o "alquilo" como se usa aquí, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o cadena de hidrocarburo sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1 - 20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 - 6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 1 - 4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos de alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos.
Los términos "cicloalifáticos" o de "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo monocíclico, o un sistema de anillo de hidrocarburo policíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. El término "sistema de anillo policíclico," como se usa en el presente documento, incluye estructuras de 4 a 12 miembros bicíclicas y tricíclicas que forman al menos dos anillos, en las que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) que incluye sistemas de anillos fusionados, en puente, o espirocíclicos.
El término "halógeno" o "halo" tal como se usa aquí, significa F, Cl, Br o I. A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", "heterocicloalquilo", o "heterocíclico" como se usa en la presente memoria significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos en los que uno o más átomos del anillo en uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente. El anillo heterocíclico puede estar saturado o puede contener uno o más enlaces insaturados. En algunas realizaciones, el grupo de "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifáticos", "heterocicloalquilo", o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno , o fósforo, y cada anillo en el sistema de anillo contiene de 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" significa oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (Como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa aquí, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación, pero no es aromático.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, unido a la cadena carbonada principal a través de un átomo de oxígeno ("tioalquilo") o azufre ("alcoxi").
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, sistemas bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce átomos de carbono en el anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo arilo".
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
"D" y "d" se refieren ambos a deuterio.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isómeras (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, incluidos dentro del alcance de la invención son tautómeros de los compuestos de fórmula I y I'. Las estructuras también incluyen formas zwitteriónicas de los compuestos o sales de fomula I y fórmula I' en su caso.
Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos o marcados isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente pueden tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos presentes en los compuestos de fórmula I y fórmula I' incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitado a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S y 18F. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I o fórmula I', además de ser útiles como agentes terapéuticos, también son útiles en ensayos de distribución tisular de sustrato y/o drogas, como herramientas analíticas o como sondas en otros ensayos biológicos. En un aspecto de la presente invención, isótopos tritiados (por ejemplo,3H) y carbono-14 (por ejemplo, 14C) son útiles debido a su facilidad de detectabilidad. En otro aspecto de la presente invención, la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con isótopos más pesados tales como deuterio, (por ejemplo, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas.
En las fórmulas y dibujos, una línea que atravesa un anillo y está unida a un grupo R tal como en
Figure imgf000009_0001
significa que el grupo R, es decir, el grupo R8 puede estar unido a cualquier carbono de aquel anillo como lo permite la valencia.
Dentro de una definición de un término tal como, por ejemplo, X, RX, R1, R2, R3, R4, R8 o R9 cuando una unidad CH2 o, de manera intercambiable, la unidad de metileno puede estar reemplazada por -O-, destinada a incluir cualquier unidad CH2, incluyendo un CH2 dentro de un grupo metilo terminal. Por ejemplo, CH2CH2CH2OH está dentro de la definición de C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes pueden ser reemplazadas por -O-porque la unidad CH2 del grupo metilo terminal ha sido reemplazada por -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde R1 es H. En otra realización, R1 es halógeno. En otra realización, R1 es CN. En otra realización, R1 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R1 es CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde R2 es H. En otra realización, R2 es halógeno. En otr a realización, R2 es Cl. En otra realización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde R3 es H. En otra realización, R3 es halógeno. En otr a realización, R3 es Cl. En otra realización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde R4 es H. En otra realización, R4 es halógeno. En otra realización, R4 es CN. En otra realización, R4 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R4 es CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo es sustituido con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000009_0002
donde:
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000010_0001
en la que:
R5 es H o -X-Rx;
R5’ es H o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000010_0002
En una realización R5 es H. En otra realización, R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac i ón, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O OCH (CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000011_0001
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización , R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O OCH (CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000011_0002
En una realización R5' es H. En otra realización, R5’ es halógeno. En otra realización, R5’ es Cl. En otra realización, R5’ es F. En otra realización, R5’ es CN. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O OCH (CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000011_0003
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realización , R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O OCH (CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000012_0001
En una realización R6 es H. En otra realización, R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000012_0002
En una realización, R6’ es H. En otra realización, R6’ es halógeno. En otra realización, R6’ es Cl. En otra realización, R6’es F. En otra realización, R6’es CN. En otra realización, R6’es -X-Rx. En otra realización, R6’es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6’es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realización, R6’es CH3. En otra realización, R6’es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6’ es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000012_0003
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O- . En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC (CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3O OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000013_0001
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo e n el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es - XRx en la que Rx está ausente y X es C1- C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3, o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000013_0002
En una realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000013_0003
En una realización, R7 es -X-Rx en donde X es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifáticos y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con hasta 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000013_0004
Ċ
y G se selecciona de:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000015_0002
y G se selecciona de
Figure imgf000015_0003
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es
X-Rx
donde:
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y,
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con hasta 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O- y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH (CH3)3 o CH2CH (CH3)2 y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH2CF3 o CH2CH2CF3 y Rx está ausente.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es un enlace y Rx es ciclobutano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, o biciclo[3.1.0]hexano.
En otra realización, la invenció n presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dich o C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático puede ser reemplazado por -O-; y dicho C3-C8 cicloalifático está sustitu ido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático. En otra realización, X es CH2 y Rx es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es 1 -metilcilopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo.
En otra realización, la invenció n presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 ha lógeno en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1 -C6 alquilo se reemplazan por -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sust ituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático en el que una unidad CH2 de dicho C3-C8 cicloalifático se sustituye con -O-. En otra realización, X es CH2 y Rx es 3-tetrahidrofurano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I' y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx y -X-Rx se selecciona de:
Figure imgf000016_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-A o L’-Ac
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
G es
Figure imgf000016_0003
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es H, halógeno, CN, o-XRx;
R5’ es H, halógeno, CN, o -XRx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dic ho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000017_0001
donde:
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000018_0001
donde:
R5 es H, o -X-Rx;
R5’ es H, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000018_0002
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac i ón, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O OCH (CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000019_0001
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx es ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realización , R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, G es
Figure imgf000019_0002
En una realización R5’ es H. En otra realización, R5’ es halógeno. En otra realización, R5’ es Cl. En otra realización, R5’ es F. En otra realización, R5’ es CN. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O OCH(CH3)2. En otra realización, R5, es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, G es
Figure imgf000019_0003
En una realización R5’ es H. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1- C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000020_0001
En una realización, R6 es H. En otra realización, R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000020_0002
En una realización, R6’ es H. En otra realización, R6’ es halógeno. En otra realización, R6’ es Cl. En otra realización, R6’ es F. En otra realización, R6’ es CN. En otra realización, R6’ es -X-Rx. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R6’ es CH3. En otra realización, R6’ es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6’ es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000020_0003
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac i ón, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo e n el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3 OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3O OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000021_0001
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo e n el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3- En otra realización, R7 es - XRx en la que Rx está ausente y X es C1- C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000021_0002
En una realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3- Cs cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000021_0003
o
En una realización, R7 es -X-Rx en donde X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000021_0004
y G se selecciona de:
Figure imgf000022_0001
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000023_0001
y G se selecciona de
Figure imgf000023_0002
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000023_0003
donde:
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH (CH3)3 o CH2CH (CH3)2 y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH2CF3 o CH2CH2CF3 y Rx está ausente.
En otra realización, la invención presenta un comp uesto de fórmula I-A o I'-A /y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es un enlace y Rx es ciclobutano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, o biciclo[3.1.0]hexano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dic ho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en do nde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden reemp lazarse por -O-; y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático. En otra realización, X es CH2 y Rx es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es 1 -metilcilopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 ha lógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1 -C6 alquilo se reemplazan por -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sust ituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático en el que una unidad CH2 de dicho C3-C8 cicloalifático se sustituye con -O-. En otra realización, X es CH2 y Rx es 3-tetrahidrofurano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-A o I'-A y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx y -X-Rx se selecciona de:
Figure imgf000024_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IB o I'-B:
Figure imgf000024_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, independientemente para cada caso:
G es
Figure imgf000024_0003
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar reemplazadas con -O-;
R5 es H, halógeno, CN, o-X-Rx;
R5’ es H, halógeno, CN, o-X-Rx ;
R6 es H, halógeno, CN, o-X-Rx;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número e ntero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es D.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000025_0001
donde:
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000025_0002
donde:
R5 es H, o -X-Rx ;
R5’ es H, o -X-Rx ;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R7 es H, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos CH2 nono-adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidos con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000026_0001
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac i ón, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5 es CH3. En otra realización, R5 es un CD3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3 o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000026_0002
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5 es CH3. En otra realización, R5 es un CD3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CN3 o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000026_0003
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5’ es D. En otra realización, R5 es halógeno. En otra
realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5’ es CN. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En
otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y
X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 h alógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En
otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alq uilo en el que dicho C1-C6 alquilo está
sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra
realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3 o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es
CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en
donde G es
Figure imgf000027_0001
En una realización, R5’ es H. En otra realización, R5’ es D. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra
realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es
C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R5’ es CH3. En otra
realización, R5’ es - XRx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido
con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es
OCH3, OCH2CH3 o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra
realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en
donde G es
Figure imgf000027_0002
o
En una realización, R6 es H. En otra realización, R6 es D. En otra realización, R6 es halógeno. En otra
realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En
otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y
X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 h alógeno. En otra realización, R6 es CH3. En
otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alq uilo en el que dicho C1-C6 alquilo está
sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra
realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en
donde G es
Figure imgf000027_0003
En una realización, R6’ es H. En otra realización, R6’ es halógeno. En otra realización, R6’ es D. En otra
realización, R6’ es CI. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6’ es CN. En otra realización, R6’ es -X-Rx.
En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizac ión, R6’ es CH3. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000028_0001
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en ei que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O- . En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000028_0002
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo e n el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-i En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es - XRx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000028_0003
o
En una realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifáticos y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000029_0001
En una realización, R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en donde una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifáticos y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en las que G se selecciona de:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000030_0002
y G se selecciona de
Figure imgf000030_0003
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es
* / w v
X-Rx
donde:
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx está ausente.
En otra realización, X es CH2CH2C (CH3)3 o CH2CH (CH3)2 y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH2CF3 o CH2CH2CF3 y Rx está ausente.
En otra realización, la invención presenta un comp uesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es un enlace y Rx es ciclobutano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, o biciclo[3.1.0]hexano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dich o C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático puede ser reemplazado por -O-; y dicho C3-C8 cicloalifático está sustitu ido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático. En otra realización, X es CH2 y Rx es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es 1 -metilcilopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 ha lógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1 -C6 alquilo se reemplazan por -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sust ituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático en el que una unidad CH2 de dicho C3-C8 cicloalifático se sustituye con -O-. En otra realización, X es CH2 y Rx es 3-tetrahidrofurano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-B o I'-B y las definiciones adjuntas, en las que G se selecciona de:
Figure imgf000031_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-C o I'-C:
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
G es
Figure imgf000032_0002
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidad es CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar reemplazadas con -O-; Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pue den estar sustituidas con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número e ntero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra realización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra forma de realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a l quilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000033_0001
donde:
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000033_0002
donde:
R5 es H, o -X-Rx;
R5’ es H, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000034_0001
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000034_0002
En una realización R5 es H. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realización , R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000034_0003
En una realización R5’ es H. En otra realización, R5’ es halógeno. En otra realización, R5’ es Cl. En otra realización, R5’ es F. En otra realización, R5’ es CN. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000035_0001
En una realización R5’ es H. En otra realización, R5’ es halógeno. En otra realización, R5’ es Cl. En otra realización, R5’ es F. En otra realización, R5’ es CN. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000035_0002
En una realización, R6 es H. En otra realización, R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000035_0003
En otra realización, R6’ es H. En otra realización, R6’ es halógeno. En otra realización, R6’ es Cl. En otra realización, R6’ es F. En otra realización, R6’ es CN. En otra realización, R6’ es -X-Rx. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R6’ es CH3. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6’ es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000036_0001
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O- . En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000036_0002
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo e n el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-l En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es - XRx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000036_0003
En una realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000037_0001
En una realización, R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000037_0002
y G se selecciona de:
Figure imgf000038_0001
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000038_0002
y G se selecciona de entre
Figure imgf000038_0003
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es
X-Rx
donde:
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alq uilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no ad yacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; Andr Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2C (CH3)3 o CH2CH (CH3)2 y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH2CF3 o CH2CH2CF3 y Rx está ausente.
En otra realización, la invención presenta un comp uesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con O-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es un enlace y Rx es ciclobutano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, o biciclo[3.1.0]hexano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dich o C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos unidades no adyacentes CH2 de dicho C3-C8 cicloalifático puede ser reemplazado por -O-; y dicho C3-C8 cicloalifático está sustitu ido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático. En otra realización, X es CH2 y Rx es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es 1 -metilcilopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 ha lógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1 -C6 alquilo se reemplazan por -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sust ituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático en el que una unidad CH2 de dicho C3-C8 cicloalifático se sustituye con -O-. En otra realización, X es CH2 y Rx es 3-tetrahidrofurano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-C o I'-C y las definiciones adjuntas, en las que G se selecciona de:
Figure imgf000039_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula ID o I'-D:
Figure imgf000040_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso: G es
Figure imgf000040_0002
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R1 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alqu ilo pueden estar sustituidas con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
R5 es H, halógeno, CN, o-X-Rx;
R5’ es H, halógeno, CN, o-X-Rx ;
R6 es H, halógeno, CN, o-X-Rx;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o-X-Rx;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número e ntero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde R1 es halógeno. En otra realización, R1 es CN. En otra realización, R1 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R1 es CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero d e 11 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 alquilo en el que dicho C 1-C6 alquilo. en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
[0132] En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1 C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000041_0001
donde:
R5 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R5’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
R6’ es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dic ho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden ser reemplazadas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000041_0002
donde:
R5 es H, o -X-Rx;
R5’ es H, o -X-Rx;
R6 es H, halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es H, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000042_0001
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000042_0002
En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realización , R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000042_0003
En una realización R5’ es H. En otra realización, R5’ es halógeno. En otra realización, R5’ es Cl. En otra realización, R5’ es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000043_0001
En una realización R5’ es H. En otra realización, R5’ es -X-Rx. En otra realizac ión, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5’ es CH3. En otra realización, R5’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5’ es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5’ es OCH3. En otra realización, R5’ es CH2OH. En otra realización, R5’ es OCF3. En otra realización, R5’ es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000043_0002
En una realización, R6 es H. En otra realización, R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X- Rx en la que Rx está ausente y X es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000043_0003
En una realización, R6’ es H. En otra realización, R6’ es halógeno. En otra realización, R6’ es Cl. En otra realización, R6’ es F. En otra realización, R6’ es CN. En otra realización, R6’ es -X-Rx. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R6’ es CH3. En otra realización, R6’ es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6’ es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000043_0004
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O- . En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1 -C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000044_0001
En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo e n el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-l En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es - XRx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000044_0002
En una realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000044_0003
En una realización, R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en la que G es:
y G se selecciona de:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en la que G es:
Figure imgf000046_0002
y G se selecciona de
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es
Figure imgf000047_0001
donde:
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alqu i lo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; y Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que d icho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2C (CH3)3 o CH2CH (CH3)2 y Rx está ausente. En otra realización, X es CH2CH2CH2CF3 o CH2CH2CF3 y Rx está ausente.
En otra realización, la invención presenta un comp uesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es un enlace y Rx es ciclobutano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, o biciclo[3.1.0]hexano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dich o C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático puede ser reemplazado por -O-; y dicho C3-C8 cicloalifático está sustitu ido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático. En otra realización, X es CH2 y Rx es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es 1 -metilcilopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo o 2,2-difluorociclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en donde G es -X = Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 ha lógeno en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1 -C6 alquilo se reemplazan por -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático en donde hasta dos CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sust ituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, X es CH2 y Rx es C3-C8 cicloalifático en el que una unidad CH2 de dicho C3-C8 cicloalifático se sustituye con -O-. En otra realización, X es CH2 y Rx es 3-tetrahidrofurano.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula ID o I'-D y las definiciones adjuntas, en las que G se selecciona de:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
R5 es halógeno, CN, o-X-Rx ;
R7 es halógeno, CN, o-X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
p es un número e ntero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en donde R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-E o I'-E y las definiciones adjuntas, en el que el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000049_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IF o I'-F:
Figure imgf000049_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades no adjacnet CH2 de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IF o I'-F y las definiciones adjuntas, en las que R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra realización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IF o I'-F y las definiciones adjuntas, en las que R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R5 es CH3. En otra realización, R5 es un CD3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-F o I'-F y las definiciones adjuntas, en las que R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3- En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-F o I'-F y l as definiciones adjuntas, en las que R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-F o I'-F y las definiciones adjuntas, en las que R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-F o I'-F y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a l quilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es D.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-F o I'-F y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-F o I'-F y las definiciones adjuntas, en el que el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000051_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-G o I’-G:
Figure imgf000051_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alqu i lo puede estar reemplazado con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es halógeno, CN, o -X-Rx;
R7 es halógeno, CN, o -X-Rx; X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1 -C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
p es un número e ntero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en donde R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en donde una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-G o I’-G y las definiciones adjuntas, en el que el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000053_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IH o I'-H:
Figure imgf000053_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R1 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es halógeno, CN, o -X-Rx; R7 es halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en donde R1 es halógeno. En otra realización, R1 es CN. En otra realización, R1 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R1 es CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en donde R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es-X-Rx donde
X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en la que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra real ización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-H o I’-H y las definiciones adjuntas, en el que el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000055_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IJ o I'-J:
Figure imgf000055_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R7 es halógeno, CN, o-XRx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dic ho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes d e dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituidas con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es H, halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invenc ión presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en la que R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halóge no en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IJ o I'-J y las definiciones adjuntas, en el que el anillo B se selecciona de:
Figure imgf000056_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-K o I’-K:
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R7 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, en la que p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, en la que p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-K o I’-K y las definiciones adjuntas, en el que el anillo B se selecciona de:
Figure imgf000058_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-L o I’-L:
Figure imgf000058_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alqu i lo puede estar reemplazado con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustitu idas con -O-;
R7 es halógeno, CN, o -X-Rx; X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1 -C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar reemplazado con -O-; p es un número entero de 0 a 3 in clusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra realización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra forma de realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-L o I’-L y las definiciones adjuntas, en el que el anillo B se selecciona de:
Figure imgf000060_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R1 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R7 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es H, halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C 1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en donde R1 es halógeno. En otra realización, R1 es CN. En otra realización, R1 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R1 es CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra realización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es-X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -XRx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o i sopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-M o I’-M y las definiciones adjuntas, en el que el anillo B se selecciona de:
Figure imgf000062_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-N o I’-N:
Figure imgf000062_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halogenand la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-N o I’-N y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-N o I’-N y las definiciones adjuntas, en donde R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno.
En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-N o I’-N y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-N o I’-N y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-N o I’-N y las definiciones adjuntas, en donde el anillo C se selecciona de:
Figure imgf000063_0002
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-O o I’-O:
Figure imgf000063_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades no adyacentes CH2 de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-O o I’-O y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3-En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-O o I’-O y las definiciones adjuntas, en donde R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-O o I’-O y las definiciones adjuntas, en donde p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-O o I’-O y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-O o I’-O y las definiciones adjuntas, en donde el anillo C se selecciona de:
Figure imgf000064_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-P o I’-P:
Figure imgf000065_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R5 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades no adyacentes CH2 de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es H, halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dich o C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno, en donde hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-P o I’-P y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-P o I’-P y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-P o I’-P y las definiciones adjuntas, en donde R5 es halógeno. En otra realización, R5 es Cl. En otra realización, R5 es F. En otra realización, R5 es CN. En otra realización, R5 es -X-Rx. En otra realizac ión, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R5 es CH3. En otra realización, R5 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R5 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, o OCH(CH3)2. En otra realización, R5 es OCH3. En otra realización, R5 es CH2OH. En otra realización, R5 es OCF3. En otra realización, R5 es OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-P o I’-P y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-P o I’-P y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-P o I’-P y las definiciones adjuntas, en donde el anillo C se selecciona de:
Figure imgf000066_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q:
Figure imgf000066_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R6 es halógeno, CN, o -X-Rx; R7 es halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es H, halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C 1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en donde R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra re alización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en donde R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realizac ión, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac ión, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fó rmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-Q o I’-Q y las definiciones adjuntas, en donde el anillo D se selecciona entre:
Figure imgf000067_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IR o I'-R:
Figure imgf000068_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R6 es halógeno, CN, o -X-Rx; R7 es halógeno, CN, o -X-Rx;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es H, halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1 -C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-; p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en donde R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra re alización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en donde R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realizac i ón, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a l quilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en donde R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realizac i ón, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que d i cho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es O CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en donde R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en el que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en do nde R9 es H. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula IR o I'-R y las definiciones adjuntas, en donde el anillo D se selecciona entre:
Figure imgf000069_0001
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I-S o I'-S:
Figure imgf000069_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R3 es halógeno, CN, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
R6 es halógeno, CN, o -X-Rx; R7 es halógeno, CN, o -X-Rx ;
X es un enlace o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
Rx está ausente, H, o C3-C8 cicloalifático, en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C3-C8 cicloalifático pueden estar sustituid as con -O- y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo;
R8 es halógeno, o C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno y en la que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo pueden estar sustituidas con -O-;
p es un número entero de 0 a 3 inclusive; y
R9 es H, o C1-C6 alquilo en el que hasta dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo puede estar sustituido con -O-.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas y, en el que R2 es halógeno. En otra realización, R2 es Cl. En otra realización, R2 es F. En otra realización, R2 es CN. En otra realización, R2 es C1-C6 alquilo en el que dic ho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R2 es CF3. En otra realización, R2 es C 1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R2 es OCF3. En otra realización, R2 es F, Cl, CN, CF3 o OCF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas y, en el que R3 es halógeno. En otra realización, R3 es Cl. En otra realización, R3 es F. En otra realización, R3 es CN. En otra realización, R3 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R3 es t-butilo. En otra realización, R3 es CF3. En otra realización, R3 es CF2CF3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I'-S y las definiciones adjuntas, en las que R6 es halógeno. En otra realización, R6 es Cl. En otra realización, R6 es F. En otra realización, R6 es CN. En otra realización, R6 es -X-Rx. En otra realizac ión, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0 -6 halógeno. En otra realizació n, R6 es CH3. En otra realización, R6 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R6 es OCH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas y, en el que R7 es halógeno. En otra realización, R7 es Cl. En otra realización, R7 es F. En otra realización, R7 es CN. En otra realización, R7 es -X-Rx. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno. En otra realización, R7 es CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 o isopropilo. En otra realización, R7 es CF3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que dos unidades CH2 no adyacentes de dicho C1-C6 alquilo se reemplazan por -O-. En otra realización, R7 es OCH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que Rx está ausente y X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, R7 es OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OC(CH3)3, CH2CH2OCH3. En otra realización, R7 es OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CH2CF3 o OCHF2.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas y, en el que R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es un enlace y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas y, en el que R7 es -X-Rx en donde X es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O- y Rx es C3-C8 cicloalifático y dicho C3-C8 cicloalifático está sustituido co n 0-3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4 alquilo. En otra realización, R7 es -X-Rx en la que X es OCH2 y Rx es ciclopropilo.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas, en las que p es cero. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es halógeno. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es Cl. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es C1-C6 a lquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-. En otra realización, p es un número entero de 1 a 3 y R8 es CH3.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas y, en el que R9 es H. En otra realizac i ón, R9 es C1-C6 alquilo. En otra realización, R9 es CH3. En otra realización, R9 es C1-C6 alquilo en el que dicho C1-C6 alquilo está sustituido con 0-6 halógeno en el que una unidad CH2 de dicho C1-C6 alquilo se sustituye con -O-.
En otra realización, R9 es CH2CH2OH.
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I-S o I’-S y las definiciones adjuntas, en donde el anillo D se selecciona entre:
Figure imgf000071_0001
En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I o I', en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de la Tabla 1. Los nombres de compuestos de la Tabla 1 se generaron utilizando ChemBioDrawUltra versión 12.0 de Cambridge Soft Oficina/Chem 2010 .
Ċ
Tabla 1 Número de Com uestos, Estructuras Nombre Químicos
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En una realización, el compuesto es 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización, el compuesto es 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(perfluoroetilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 4,5-dicloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 4,5-dicloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidro-piridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(perfluoroetilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En otra realización, el compuesto es 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 4-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 2-((5-fluoro-2-hidroxibencilo)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo.
En otra realización, el compuesto es N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-(o-toliloxi)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es 2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto es N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En otra realización, el compuesto es 2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluorometilo)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Sales. Composiciones. Usos. Formulación. Administración y Agentes Adicionales
Sales y composiciones farmacéuticamente aceptables
Tal como se discute aquí, la invención proporciona compuestos que son inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje, y por lo tanto los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones incluyendo, pero no limitado a dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, la esclerosis múltiple, el síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardiaca. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en el presente documento, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un sujeto en necesidad es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, tras administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo. Tal como se utiliza aquí, el término "metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de un canal de sodio dependiente de voltaje.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, de adición de ácido no tóxicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilo sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(C1-4 alquilo)4 sales. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en el presente documento. El agua o productos solubles en aceite o dispersables pueden ser obtenidos por tal cuaternización. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreas representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Además sales farmacéuticamente inaceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Tal como se describe en el presente documento, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente, que, como se usa en el presente documento, incluye cualquier y todos los disolventes, diluyentes, u otros vehículos, dispersión o suspensión líquida, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como se adapte a la forma de dosificación particular deseada a la superficie. Remington's Pharmaceutical Science, decimosexta edición, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactuar de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias de tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno de bloques, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio tamponantes; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilo sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el juicio del formulador.
En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula I o fórmula I' y portadores o uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Usos de compuestos y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula I o fórmula I’ o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I o de fórmula I' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8.
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardiaca que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I'.
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor intestinal, en el que el dolor intestinal comprende dolor de enfermedad inflamatoria intestinal, dolor de enfermedad de Crohn o dolor de cistitis intersticial en el que dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I'.
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático comprende neuralgia post-herpética, neuralgia diabética, neuropatía sensorial asociada al VIH dolorosa, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor post­ amputación, dolor fantasma, dolor al neuroma; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesión de atrapamiento del nervio, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, dolor de la ciática; avulsión del nervio, lesión del plexo braquial avulsión; síndrome de dolor regional complejo, terapia inducida por fármacos, neuralgia inducida por quimioterapia del cáncer, neuralgia inducida por terapia anti-retroviral; dolor de lesión de la médula espinal, neuropatía idiopática de fibras pequeñas, neuropatía sensorial idiopática o cefalea autonómica de trigémino donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I' .
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto del dolor musculoesquelético, en el que el dolor musculoesquelético comprende dolor de la osteoartritis, dolor de espalda, dolor frío, dolor por quemadura o dolor dental en el que dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I'.
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto del dolor inflamatorio, en el que el dolor inflamatorio comprende dolor de la artritis reumatoide o la vulvodinia en el que dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I'.
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor idiopático, en el que dolor idiopático comprende dolor de la fibromialgia en el que dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o de fórmula I'.
En otro aspecto más, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método en el que el sujeto se trata con uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados concurrentemente con, antes de, o después del tratamiento con una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o de fórmula I'.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I'. En otro aspecto, el canal de sodio dependiente de voltaje es Nav1.8.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para inhibir un canal de sodio dependiente de voltaje en una muestra biológica comprende poner en contacto la muestra biológica con una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o de fórmula I'. En otro aspecto, el canal de sodio voltaje cerrado es Nav1.8.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimos, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, ansiedad, depresión, trastorno dipolar, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, radicular dolor, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor grave, dolor intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, dolor por cáncer, derrame cerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, el estrés inducido por la angina de pecho, el ejercicio induce angina de pecho, palpitaciones, hipertensión, o la motilidad anormal gastro-intestinal, comprendiendo la administración de una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o de fórmula I'.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto del dolor del cáncer de fémur; dolor de huesos crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; el dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor de la articulación temporomandibular; dolor visceral crónico, dolor abdominal; dolor de páncreas; dolor de IBS; dolor de cabeza crónico y agudo; migraña; cefalea tensional; dolores de cabeza en racimo; dolor neuropático crónico y agudo, neuralgia post-herpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada al VIH; neuralgia trigeminal; neuropatía Charcot-Marie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión de nervios periféricos; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximal y distal; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor postmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor post-apoplejía; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor post-operatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor en las articulaciones; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor de lesión/ejercicio; dolor visceral agudo; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; dolor en el pecho, dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor del cólico renal, dolor obstétrico agudo, dolor del parto; dolor cesáreo; dolor agudo inflamatorio, quemadura y dolor por trauma; dolor intermitente agudo, endometriosis; dolor de zoster de herpes agudo; anemia falciforme; pancreatitis aguda; dolor irruptivo; dolor orofacial; dolor sinusitis; dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (MS); dolor por depresión; dolor de la lepra; dolor de la enfermedad de Behget; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre; piernas dolorosas y dedos del pie en movimiento; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor de la enfermedad de Fabry; vejiga y la enfermedad urogenital; incontinencia urinaria; hiperactividad de vejiga; síndrome de vejiga dolorosa; cictitis intersticial (CI); prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (CRPS), tipo I y tipo II; dolor generalizado, dolor extremo paroxístico, prurito, tinnitus, o dolor inducido por angina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o de fórmula I'.
En otro aspecto, la invención presenta un compuesto o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I’ para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad en un sujeto del dolor neuropático que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de los compuestos de fórmula I o fórmula I' . En un aspecto, el dolor neuropático se selecciona entre neuralgia post-herpética, neuralgia diabética, neuropatía sensorial asociada al VIH dolorosa, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor después de la amputación, dolor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesión de atrapamiento del nervio, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, ciática, lesiones por avulsión del nervio, avulsión del plexo braquial, síndrome de dolor regional complejo, neuralgia inducida por quimioterapia, neuralgia inducida por quimioterapia contra el cáncer, neuralgia inducida por terapia anti-retroviral, dolor tras lesión de la médula espinal, neuropatía de fibras pequeñas idiopática, neuropatía sensorial idiopática o cefalea autonómica de trigémino.
Fabricación de medicamentos
En un aspecto, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de un canal de sodio dependiente de voltaje. En otro aspecto, el canal de sodio de voltaje cerrado es Nav1.8.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardiaca.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor intestinal, en el que el dolor intestinal comprende dolor de enfermedad inflamatoria del intestino, dolor de enfermedad de Crohn o dolor de cistitis intersticial.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en un tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto del dolor neuropático, en el que el dolor neuropático comprende neuralgia post-herpética, neuralgia diabética, dolor de neuropatía sensorial asociada por VIH, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor después de la amputación, dolor de fantasma, dolor al neuroma; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesión de atrapamiento del nervio, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, dolor de la ciática; avulsión del nervio, lesión de avulsión del plexo braquial; síndrome de dolor regional complejo, neuralgia inducida por terapia por fármacos, neuralgia inducida por quimioterapia del cáncer, neuralgia inducida por terapia anti-retroviral; dolor tras lesión de la médula espinal, neuropatía idiopática de fibras pequeñas, neuropatía sensorial idiopática o neuropatía autonómica de trigémino.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto del dolor musculoesquelético, en el que el dolor musculoesquelético comprende dolor de la osteoartritis, dolor de espalda, dolor frío, dolor por quemadura o dolor dental.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto del dolor inflamatorio, en el que el dolor inflamatorio comprende dolor de artritis reumatoide o vulvodinia.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad en un sujeto de dolor idiopático, en el que dolor idiopático comprende dolor de la fibromialgia.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente con, antes de, o después del tratamiento con el compuesto o composición farmacéutica.
En otro aspecto, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia, condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, ansiedad, depresión, trastorno dipolar, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor grave, dolor intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, dolor por cáncer, derrame cerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, estrés inducido por la angina de pecho, angina inducida por el ejercicio, palpitaciones, hipertensión, o motilidad gastro-intestinal anormal.
En otro aspecto, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad del dolor del cáncer de fémur; dolor de huesos crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor de la articulación temporomandibular; dolor visceral crónico, dolor abdominal; dolor de páncreas; dolor de IBS; dolor de cabeza crónico y agudo; migraña; cefalea tensional; dolores de cabeza en racimo; dolor neuropático crónico y agudo, neuralgia post-herpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada al VIH; neuralgia trigeminal; neuropatía Charcot-Marie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión de nervios periféricos; neuromas dolorosos; descargas ectópicas proximal y distal; radiculopatía; dolor inducido por quimioterapia neuropática; dolor inducido por radioterapia neuropática; dolor postmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor post-apoplejía; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor post-operatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor en las articulaciones; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor de lesiones/ejercicio; dolor visceral agudo; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; dolor en el pecho, dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor del cólico renal, dolor obstétrico agudo, dolor del parto; dolor cesáreo; dolor agudo inflamatorio, quemadura y trauma; dolor intermitente agudo, endometriosis; dolor de zoster de herpes agudo; anemia falciforme; pancreatitis aguda; dolor irruptivo; dolor orofacial; dolor sinusitis; dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (MS); dolor en la depresión; dolor de la lepra; dolor de la enfermedad de Behget; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre; piernas dolorosas y dedos del pie en movimiento; síndrome de Haglund; dolor de eritromelalgia; dolor de la enfermedad de Fabry; enfermedad de vejiga y urogenital; incontinencia urinaria; hiperactividad de vejiga; síndrome de vejiga dolorosa; cictitis intersticial (CI); prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (CRPS), tipo I y tipo II; dolor generalizado, dolor extremo paroxístico, prurito, tinnitus, o dolor inducido por la angina.
En otro aspecto, la divulgación proporciona el uso de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad del dolor neuropático. En un aspecto, el dolor neuropático se selecciona entre neuralgia post-herpética, neuralgia diabética, neuropatía sensorial asociada al VIH dolorosa, neuralgia del trigémino, síndrome de boca ardiente, dolor después de la amputación, dolor de fantasma, dolor al neuroma, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesión del atrapamiento del nervio, estenosis espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor radicular, ciática, lesiones por avulsión del nervio, avulsión del plexo braquial, síndrome de dolor regional complejo, neuralgia inducida por quimioterapia, neuralgia inducida por quimioterapia contra el cáncer, neuralgia inducida por terapia anti-retroviral, dolor tras lesión de la médula espinal, neuropatía idiopática de fibras pequeñas, neuropatía sensorial idiopática o cefalea autonómica de trigémino.
Administración de sales y composiciones farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones de la invención, una "cantidad eficaz" del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéuticamente aceptable es esa cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de dolor crónico, dolor intestinal, dolor neuropático, dolor musculoesquelético, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor idiopático, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinencia o arritmia cardiaca.
Los compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención se pueden administrar cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de las enfermedades de dolor o no de dolor citadas en el presente documento. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión de "forma de dosificación unitaria" tal como se utiliza aquí se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el sujeto a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "sujeto" o "paciente", como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y aceites de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, USP y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacteria, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del compuesto se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se fundirán en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con excipiente o al menos un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar - agar, carbonato de calcio, patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h), estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilo sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros ayudantes de compresión tal como un estearato de magnesio y celulosa de microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. Formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos también se contemplan por estar dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Potenciadores de la absorción también pueden ser usados para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de proporción o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Tal como se ha descrito en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje. En una realización, los compuestos y composiciones de la in vención so n inhib idores d e N av1,8 y por lo tanto, sin d e s e a r e s t a r v in c u la d o por n ing un a te o r ía particular, los c o m p u e s t o s y c o m p o s i c i o n e s so n p articularm ente útiles p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d d e u n a e n fe rm e d a d , a fe c c ió n o trastorno e n el q u e la activación o hiperactividad d e Nav1.8 e s t á im plicada e n la e n f e r m e d a d , a fe cc ió n , o trastorno. C u a n d o la activación o hiperactividad d e Nav1.8 e s t á im plicada e n u n a e n f e r m e d a d particular, a fe c c ió n o trastorno, la e n fe r m e d a d , a fe c c ió n o trastorno ta m b ién p u e d e n d e n o m in a r s e " e n fe r m e d a d a fe c c ió n o trastorno m e d ia d o por N av1 ,8 ". Por c o n s ig u ie n te , e n otro a s p e c t o , la in vención p ro p orcio n a los c o m p u e s t o s y c o m p o s i c i o n e s d e la in vención p a r a su u s o e n un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d d e u n a e n f e r m e d a d , a fe cc ió n o trastorno en el q u e la activación o hiperactividad d e Nav1.8 e s t á im plicada e n el e s t a d o d e e n fe r m e d a d .
La actividad d e un c o m p u e s t o utilizado e n e s t a in vención c o m o un inhibidor d e Nav1.8 s e p u e d e e n s a y a r s e g ú n los m é to d o s d e s cr i to s e n g e n e r a l e n los e je m p lo s d e e s t e d o c u m e n to , o d e a c u e r d o c o n m é to d o s d isp on ib les p a ra un e x p e rto normal e n la té c n ic a .
Agentes terapeúticos adicionales
T a m b ié n s e a p re c ia rá q u e los c o m p u e s t o s y c o m p o s i c i o n e s fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b l e s d e la invención s e p u e d e n e m p l e a r en te ra p ia s d e com b in ac ió n , e s decir, los c o m p u e s t o s y c o m p o s i c i o n e s fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b l e s p u e d e n a dm in is trarse s i m u ltá n e a m e n te c o n , a n t e s d e , o p oste r io rm e n te a, u no o m á s otros a g e n t e s te r a p é u t ic o s d e s e a d o s o p ro ce d im ien to s m é d ic o s . La c o m b in a c ió n particular d e te ra p ia s ( a g e n t e s te r a p é u t ic o s o p ro ce d im ien to s) a e m p l e a r en un rég im en d e com b in ac ió n te n d rá e n c u e n t a la compatibilidad d e los a g e n t e s te r a p é u t ic o s d e s e a d o s y/o p ro ce d im ien to s y el e fe c t o te ra p é u t ic o q u e s e d e s e a a lca n z a r . T a m b ié n s e a p r e c ia r á q u e las te ra p ia s e m p l e a d a s p u e d e n lograr un e fe c t o d e s e a d o p a ra el m ism o trastorno (por e jem p lo , un c o m p u e s t o d e la in vención p u e d e adm in istrarse s i m u ltá n e a m e n te con otro a g e n t e u s a d o p a ra tratar el m ism o trastorno), o p u e d e n c o n s e g u i r e f e c t o s d i fe re n tes (por e jem p lo , control d e cu a lq u ie r e fe c t o a d v e rs o ) . Tal c o m o s e u s a e n el p r e s e n te d o c u m e n to , los a g e n t e s te ra p é u t ic o s a d ic io n a le s q u e s e administran n orm alm en te p a ra tratar o preven ir una e n f e r m e d a d particular, o con dic ión , so n c o n o c i d o s c o m o "a p ro p ia d o s p a ra la e n fe r m e d a d , o con dic ión , q u e e s t á s i e n d o tratado." P o r e jem p lo , los a g e n t e s te r a p é u t ic o s a d ic io n a le s e je m p la r e s in cluyen, p ero no s e limitan a: a n a l g é s i c o s no o p io id e s (indoles ta le s c o m o e to d o la c o , in do m etac in a, su lindac, tolm etina; n aft i la lca n on as ta le s c o m o n a b u m e to n a ; o x i c a m s ta le s c o m o piroxicam; d e r iv a d o s d e p ara-am ino fen ol, ta le s c o m o a c e ta m in o fe n o ; á c id o s p ro p ión icos ta le s c o m o fen o p ro fen o , f lurbiprofeno, ibuprofeno, ketop rofen o , n a p ro x en o , n a p r o x e n o só dico , o x a p ro z in a ; sa lic ilatos ta le s c o m o aspirina, trisalicilato d e m a g n e s i o d e colina, diflunisal; f e n a m a t o s ta le s c o m o á cid o m e c lo fe n á m ic o , á c id o m e fe n á m ico ; y p ira zo le s t a l e s c o m o fen ilbu tazon a); o a g o n i s t a s d e o p io id e s (narcóticos) (tales c o m o c o d e ín a , fentanilo, hidromorfona, levorfanol, m eperidina, m e ta d o n a , morfina, o x ic o d o n a , oxim orfona, p ropoxifeno, buprenorfina, butorfanol, d e z o c in a , nalbufina, y p e n ta zo c in a ) . A d e m á s , los e n f o q u e s d e a n a l g é s i c o s no f a r m a c o ló g ic o s s e p u e d e n utilizar en conjunción con la administración d e u no o m á s c o m p u e s t o s d e la invención. P o r e jem p lo , a n e s t e s io ló g ic o (infusión intraespinal, b lo q u e o neural), n eu ro qu irú rgicos (neurolisis d e v í a s del S N C ) , e n f o q u e s neurost im ulatorios (estim ulación n e r v io sa e léc tr ica t r a n s c u tá n e a , est im ula c ión d e la c o lu m n a dorsal) , fisiátricos (terapia f ísica, d isp os it ivos ortóticos, diatermia), o p s ic o ló g ic o s (m é to d o s cogn it ivos-h ip no sis , el b io fe e d b a c k , o m é to d o s c o n d u ct ista s) ta m b ién p u e d e n s e r uti l izados. A g e n t e s te r a p é u t ic o s a p r o p ia d o s a d ic io n a le s o e n f o q u e s s e d e s c r i b e n e n g e n e r a l e n T h e M erck M anual, D e c i m o n o v e n a Edición, Ed. R obert S . Porter y Justin L. K aplan, M erck S h a r p & D o h m e C orp ., u n a su bs id iaria d e M erck & C o . , Inc., 2011 , y el sitio w e b d e F oo d and Drug Administration, w w w .f d a . g o v .
En otra realización, los a g e n t e s te ra p é u t ic o s a d e c u a d o s a d ic io n a le s s e s e le c c io n a n e ntre los s iguien tes: (1 ) un a n a l g é s i c o opioide, por e jem p lo morfina, heroína, hidromorfona, ox im orfon a, levorfanol, le valorfano, m e t a d o n a h e c h o , m eperidina, fentanilo, c o c a í n a , c o d e í n a , d ih idrocod eín a , o x ic o d o n a , h idro co do na, propoxifeno, n a lm efe n o , nalorfina, n a lo xo n a, n altrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o p e n ta zo c in a ;
(2 ) un fá r m a c o antiinflamatorio no e s t e r o i d e o (AINE), por e jem p lo aspirina, d ic lo fe n a c o , diflunisal, e to d o la c , fe n b u fe n o , fen o p ro fen o , flufenisal, f lurbiprofeno, ibuprofeno, in do m etac in a, k etop rofen o , ketoro laco , ácido m e c lo fe n á m ic o , á c id o m e fe n á m ic o , m e lo xic am , n a b u m e to n a , n a p ro x en o , nimesulida, nitroflurbiprofeno, o lsa la z in a , o x a p ro z in a , fen ilbu ta zon a , piroxicam, su lfa s a la z in a , su lindac, tolnietin o z o m e p ira c ;
(3 ) un s e d a n t e d e barbiturato, por e je m p lo am obarbita l, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, m etohexita l, pentobarbital, fenobarbita l, se cob arb ita l , talbutal, tiamilal o tiopental;
(4 ) u n a b e n z o d i a z e p i n a q u e t ie n e u n a a c c ió n s e d a n te , por e je m p lo c lo rd iaz ep ó xid o , c lo ra z e p a t o , d ia z e p a m , f lu ra ze p a m , lo ra z e p a m , o x a z e p a m , t e m a z e p a m o triazolam;
(5 ) un a n ta g o n is ta d e h istam ina (H1) q u e t ie n e u n a a c c ió n s e d a n te , p o r e jem p lo difenhidramina, pirilamina, p ro m e ta z in a , c lorurofeniram ina o clorciclizina;
(6 ) un s e d a n t e tal c o m o glutetimida, m e p ro b a m a to , m e t a c u a l o n a o d ic lo ra lfe n a zo n a ;
(7 ) un rela jante d e m ú sc u lo e s q u e lé t ic o , por e jem p lo b a c lo fe n o , c arisop rod ol, c lo r z o x a z o n a , c ic lo b e n zap r in a , m e to ca rb a m o l, orfenadrina;
(8 ) un a n ta g o n is ta del re c ep to r NM DA, por e je m p lo d e x tro m e to rfan o ((+)-3 -hidroxi-N-metilmorfinano) o su dextrorfan d e m etabolito ((+)-3 -hidroxi-N-metilmorfinano), ketam in a, m em a n tin a , quinina d e pirroloquinolina, cis-4 -(fosfonom etilo)-2 -piperidinacarboxílico, budipina, E N - 3231 (MorphiDex®), u n a form ulación d e c o m b in a c ió n d e morfina y dextrom etorfan o) , topiram ato, n e r a m e x a n o o perzin fotel in c lu yen d o un a n ta g o n is ta d e N R 2 B, por e jem p lo , ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6 -{2 -[4 -(3 -fluorofenilo)-4 -hidroxi-1 -piperidinilo]-1 -hidroxietilo-3 ,4 -dihidro-2 (1H)quinolinona;
(9 ) un a lfa -a d re n érg ic o , por e je m p lo d o x a z o s i n a , ta m s u lo s in a , clonidina, g u a n fa c in a , d ex m e d e to m id in a , modafinilo, o 4 -am in o-6 ,7 -dimetoxi-2 -(5 -m e ta n o -su lfo n a m id o -1 , 2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina-2 -ilo)-5 -(2 -piridilo)quinazolina;
(1 0 ) un a n t id e p re siv o tricíclico, por e jem p lo d e s ip ram in a, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
(1 1 ) un anticonvulsivo, por e jem p lo , c a r b a m a z e p i n a (Tegretol®), lamotrigina, topiram ato, l a c o s a m id a (Vimpat®) o valproato;
(1 2 ) un a n ta g o n is ta d e taquiquinina (NK), e n particular un a n ta g o n is ta NK-3 , N K - 2 o N K -1 , por e jem p lo (alfaR, 9 R)-7 -[3 ,5 -bis(trif luorometilo)bencilo]-8 ,9 ,10 , 11 -tetrahidro-9 -metilo-5 -(4 -metilfenilo)-7 H-[1 ,4 ]d iazoc ino[2 ,1 -g][1 ,7 ]-naftiridina-6 - 13 -d iona (TAK-637 ), 5 -[[(2 R ,3 S ) - 2 -[ (1 R )-1 -[3 ,5 -bis(trifluorometilo)fenilo]etoxi-3 -(4 -fluorofenilo)-4 -morfolinilo]metilo]-1 ,2 -dihidro-3 H-1 ,2 ,4 -triazol-3 -o n a (MK-869 ), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3 -[[2 -m etoxi-5 -(trifluorometoxi)fenilo] metilamino] -2 -fenilpiperidina (2 S , 3 S);
(1 3 ) un a n ta g o n is ta m u scar ín ico , por e jem p lo oxibutinina, to lterodina, propiverina, cloruro d e tropsio, darifenacin a , so li fen acin a, tem iverin a e ipratropio;
(1 4 ) un inhibidor se le ct iv o d e la C O X - 2 , p or e je m p lo c e le c o x ib , rofecoxib, p a re co xib , v a ld e c o x ib , d e ra cox ib , etoricoxib, o lumiracoxib;
(1 5 ) un a n a l g é s i c o d e alquitrán d e hulla, en particular p a ra c e ta m o l;
(1 6 ) un n euroléptico tal c o m o droperidol, c lorp rom azin a , haloperidol, p e rfen a z in a , tioridazina, m e so rid azin a , tr if luoperazina, f lufen azina , c lo za p in a , o l a n za p in a , risperidona, z ip ra s id on a , qu etiapina , sertindol, aripiprazol, s o n ep ip razo l , b lo n an se r in a , iloperidona, p e rosp iro n a, racloprida, zo te p in a , bifeprunox, a s e n a p in a , lurasidona, amisulprida, b a la p er id o n a , palindore, ep liva n se r in a , o s a n e ta n t , rim onabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan; (1 7 ) un a g o n is ta del re c ep to r vainil loide (por e jem p lo res inferatoxina o c iva m id a ) o a n ta g o n is ta (por e jem p lo c a p s a z e p i n a , G R C - 15300 );
(1 8 ) un b e ta -a d r e n é r g ic o tal c o m o propranolol;
(1 9 ) un a n e s t é s i c o local tal c o m o mexiletina;
(20 ) un c ort ico stero id e tal c o m o d e x a m e t a s o n a ;
(21 ) un a g o n is ta del re c ep to r 5 -HT o a n tago n ista , en particular un a g o n is ta 5-HT1B/1D tal c o m o eletriptán, sum atriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
(22 ) un a n ta g o n is ta d e re c ep to r 5 -HT2A tal c o m o R(+)-alfa-(2 ,3 -d im etoxi- fenilo)-1 -[2 -(4 -fluorofeniletilo)]-4 -p iperidinmethanol (M D L-100907 );
(23 ) un a n a l g é s i c o co lin érg ico (nicotínico), tal c o m o isproniclina ( T C - 1734 ), (E)-N-metilo-4 -(3 -piridinilo)-3 -b u ten -1 -a m in a ( R J R -2403 ), (R )-5 -(2 -azetidinilmetoxi)-2 -cloropiridina (A B T -594 ) o nicotina;
(24 ) Tram adol® , T ra m a d o l E R (Ultram ER®), ta p e n tad o l ER (Nucynta®);
(25 ) un inhibidor d e P D E 5 , ta le s c o m o 5 -[2 -etoxi-5 -(4 -m etilo-1 -piperazinilo-sulfonilo)fenilo]-1 -metilo-3 -n-propilo-1 ,6 -dihidro-7 H-pirazolo[4 ,3 -d]pirimidin-7 -o n a (sildenafilo), (6 R ,12 a R ) 2 ,3 ,6 ,7 , 12 , 12 a -h e x a h id ro -2 -metilo-6 -(3 ,4 -meti lenedioxifenilo)-pirazino[2 ’,1 ':6 ,1 ]pirido[3 ,4 -b]indol-1 ,4 -diona (CI - 351 o tadalafilo), 2 -[2 -etoxi-5 -(4 -etilop ip e ra z in a -1 -ilo-1 - sulfonilo)-fenilo]-5 -metilo-7 -propilo-3 H-im idazo[5 ,1 -f][1 ,2 ,4 ]triazina-4 -o n a (vardenafilo), 5 -(5 -aceti lo -2 -butoxi-3 -piridinilo)-3 -etilo-2 -(1 -etilo-3 -azetidinilo)-2 ,6 -dihidro-7 H-pirazolo[4 ,3 d]pirimidin-7 -ona, 5 -(5 -aceti lo -2 -propoxi-3 -piridinilo)-3 -etilo-2 -(1 -isopropilo-3 -azetidinilo)-2 ,6 -dihidro-7 H-pirazolo[4 ,3 -d]pirimidina-7 -ona, 5 -[2 -etoxi-5 -(4 -eti lp iperazina-1 -ilsulfonilo)piridina-3 -ilo]-3 -etilo-2 -[2 -metoxieti lo]-2 , 6 -dihidro-7 H-pirazolo[4 ,3 d]pirimidina-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencilo)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1-ilo]-N-(pirimidina-2-ilmetilo)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metilo-7-oxo-3-propilo-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5-ilo)-N-[2-(1 -metilpirrolidina-2-ilo) etilo]-4-propoxibencenosulfonamida;
(26) un ligando de alfa-2-delta tal como gabapentina (Neuroritin®), GR gabapentina (Gralise®), gabapentina, enacarbilo (Horizant®), pregabalina (Lyrica®), 3-metilo gabapentina, (1 [alfa], 3[alfa], 5[alfa]) (3-aminometilobiciclo[3.2.0]hept-3-ilo)-ácido acético, (3S,5R)-3-aminometilo-5-metilo-ácido heptanoico (3S,5R)-3-amino-5-metilo-ácido heptanoico, (3S,5R)-3-amino-5-metilo-ácido octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluoroboncilo)prolina, [(1 R,5R,6S)-6-(aminometilo)biciclo[3.2.0]hept-6-ilo]ácido acético, 3-(1 -aminometilociclohexilmetilo)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetilo)cicloheptilo]metiloamina, (3S,4S)-(1 -aminometilo 3,4-dimetilo-ciclopentilo)-ácido acético, (3S,5R)-3-aminometilo-5-metilo-ácido octanoico, (3S,5R)-3-amino-5-metilo-ácido nonanoico, (3S,5R)-3-amino-5-metilo-ácido octanoico, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloácido heptanoico y (3R, 4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilo-ácido octanoico;
(27) un cannabinoide tal como KHK-6188;
(28) glutamato de metabotrópico de subtipo 1 del antagonista de receptor (mGluR1);
(29) un inhibidor de la recaptación de serotonina tales como sertralina, desmetilosertralina de metabolito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetilo de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram de metabolito de citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
(30) un inhibidor de recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropion, hidroxibupropión de metabolito de bupropion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tales como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
(31) un inhibidor de recaptación de serotonina-noradrenalina dual, tal como venlafaxina, O- desmetilvenlafaxina de metabolito de venlafaxina, clomipramina, desmetiloclomipramina de metabolito de clomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnacipran e imipramina;
(32) un inhibidor de sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetilo)amino]etilo]-L-homocisteína, S-[2-[(1 -iminoetilo)-amino]etilo]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1 -iminoetilo)amino]etilo]-2-metilo-L-cisteína, (2S,5Z)-2-amino-2-metilo-7-[(1-iminoetilo)amino]-5-ácido heptenoico, 2-[[(1R, 3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolilo)butilo]tio]-S-cloro-S-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1 R, 3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolilo) butilo]tio]-4-clorurobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometilo)fenilo]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1 R, 3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolilo)butilo]tio]-6-(trifluorometilo)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolilo)butilo]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etilo]fenilo]tioferie-2-carboxamidina, NXN-462, o guanidinoetildisulfuro;
(33) un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo;
(34) una prostaglandina E2 de subtipo 4 (EP4) antagonista, tal como N-[({2-[4-(2-etilo-4,6-dimetilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina-1 -ilo)fenilo]etilo}amino)carbonilo]-4-metilobencenosulfonamida o 4-[(15)-1 -({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridina-3-ilo]carbonilo}amino)etilo]ácido benzoico;
(35) un antagonista de leucotrieno B4; tal como 1-(3-bifenilo-4-ilmetilo-4-hidroxi-croman-7-ilo)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), 5-[2-(2-carboxietilo)-3-[6-(4-metoxifenilo)-5E-hexenilo]oxifenoxi]-ácido valérico (ONO- 4057) o DPC-11870;
(36) un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-ilo])fenoxi-metilo-2-metilo-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetilo-6-(3-piridilmetilo) -1,4-benzoquinona (CV-6504);
(37) un bloqueador de canal de sodio, tal como lidocaína, lidocaína, más crema tetracaína (ZRS-201) o acetato de eslicarbazepina;
(38) un bloqueador Nav1,7, tal como XEN-402 y tales como los descritos en WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613 o PCT/US2013/21535, incorporándose todo el contenido de cada solicitud en el presente documento por referencia.
(39) un bloqueador Nav1,8, tal como el descrito en el documento WO2008/135826 y WO2006/011050, incorporándose todo el contenido de cada solicitud en el presente documento por referencia.
(40) un bloqueador combinado Nav1.7 y Nav1,8, tales como DSP-2230 o BL-1021;
(41) un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón;
(42) un agonista del receptor TPRV 1, tal como la capsaicina (NeurogesX®, Qutenza®); y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas;
(43) un antagonista del receptor nicotínico, tales como vareniclina;
(44) un antagonista de los canales de calcio de tipo N, tales como Z-160;
(45) un antagonista del factor de crecimiento nervioso, tales como tanezumab;
(46) un estimulante endopeptidasa, tal como senrebotasa;
(47) un antagonista de angiotensina II, tal como EMA-401;
En una realización, los agentes terapéuticos adecuados adicionales se seleccionan de V-116517, pregabalina, pregabalina de liberación controlada, ezogabina (Potiga®). La crema tópica de ketamina/amitriptilina (Amiket®), AVp-923, el perampanel (E-2007), ralfinamida, bupivacaína transdérmica (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (carisbamato), BMS-954561 o ARC-4558.
La cantidad de agente terapéutico adicional, agente presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 10% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Por consiguiente, la invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la invención como se describe en general anteriormente, y en clases y subclases aquí, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En todavía otro aspecto, la invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la invención como se describe en general anteriormente, y en clases y subclases aquí, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetilodisiloxano, policaprolactona, glicol de polietiloeno, ácido poliláctico, acetato de etiloeno de vinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden estar opcionalmente cubiertas además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietiloenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la descripción se refiere a la inhibición de Nav1.8 actividad en una muestra biológica o en un sujeto, método que comprende administrar al sujeto, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o fórmula I' o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa aquí, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad Nav1.8 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, el estudio de canales de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de canales de sodio.
ESQUEMAS Y EJEMPLOS
Los compuestos de la invención se pueden preparar fácilmente usando los siguientes métodos. A continuación se ilustra en el Esquema 1 a Esquema 3 métodos generales para preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema 1: Preparación general de compuestos de fórmula 1
Figure imgf000124_0001
(a) 2 -Metoxipiridin-4 -am ina, a g e n t e d e a co p la m ie n to (es decir, HATU, EDCI, H OBT), b a s e (es decir , N-metilomorfolina, Et3N), d is o lv e n te (es decir, DMF, dic lorom etan o); (b) SO2Cl2, D M F en un d is o lv e n te (e s decir, d ic lorom etano); (c) 2 -metoxipiridina-4 -am ina, b a s e ( e s decir, piridina), d iso lv e n te ( e s decir, d ic lo rom etan o, DMF); (d) TM SI o HBr, d iso lv e n te (es decir , acetonitrilo o á c id o a cét ico) ; (e) b a s e (es decir, C s2 CO 3, Na2CO3, K2CO3, N a H C O 3), d is o lv e n te (DMF, NM P, dioxan o), calor.
Esquema 2: Preparación general de compuestos de fórmula I'
Figure imgf000125_0001
(a) 6 -Metoxipir idina-3 -amina, a g e n t e d e a c o p la m i e n to (e s decir , HATU, EDCI, H O B T), b a s e (es decir , N-metilomorfolina, Et3N), d is o lv e n te (es decir, DMF, dic lorom etan o); (b) SO2Cl2, D M F en un d is o lv e n te (e s decir, d ic lorom etano); (c) 6 -metoxipiridina-3 -am ina, b a s e ( e s decir, piridina), d iso lv e n te ( e s decir, d ic lo rom etan o, DMF); (d) TM SI o HBr, d iso lv e n te (es decir , acetonitrilo o á c id o a cét ico) ; (e) b a s e (es decir, C s2 CO 3, Na2CO3, K2CO3, N a H C O 3), d is o lv e n te (DMF, NM P, dioxan o), calor.
Esquema 3: Preparación general de compuestos de fórmula I
Figure imgf000125_0002
(a) R 9 -X (X = Cl, Br o I), b a s e (es decir, NaH), d iso lv e n te (es decir, DMF), c a lo r o (b) a g e n t e d e a co p la m ie n to (es decir, HATU), b a s e (e s decir, Et3N), d is o lv e n te (es decir , d ic lorom etano).
E J E M P L O S
Métodos generales. E s p e c t r o s 1H RMN ( 400 MHz) s e obtuvieron c o m o s o lu c io n e s e n un d iso lv e n te d e u te r a d o a d e c u a d o tal c o m o sulfóxido d e dim etilo-d6 (D M S O ). S e obtuvieron e s p e c t r o s d e m a s a s (MS) utilizando un s i s te m a d e A pplied B i o s y s t e m s API EX LC/M S. P u r e z a d e c o m p u e s t o s y t ie m p o s d e retención s e determ inaron por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o u n a c o lu m n a Kinetix C 18 ( 50 X 2,1 mm, 1 ,7 qm d e partículas) d e P h e n o m e n e x (pn: 0 0 B-4475 -AN)), y g rad ien te dual d e 1 -99 % d e f a s e móvil B du ran te 3 minutos. La f a s e móvil A = H20 (0 ,05 % CF3CO2H). F a s e móvil B = C H 3C N (0 ,05 % CF3CO2H). C a u d a l = 2 mL/min, v o lu m e n d e in yecció n = 3 qL, y la c o lu m n a d e te m p e ra tu ra = 50 °C. c ro m a to g r a f ía e n g e l d e s í l ice s e realizó u s a n d o g e l d e s í l ic e - 60 c o n un t a m a ñ o d e partícula d e malla 230 -400. Piridina, d ic lo ro m etan o (CH2Cl2), tetrahidrofurano (THF), dim etilform am ida (DMF), acetonitri lo (ACN ), m etan ol (MeOH), y 1 ,4 -d ioxan o era n d e B a k e r o Aldrich y en a lg u n o s c a s o s los re a ct iv o s eran b o te l la s Aldrich S u r e - S e a l m a n te n id a s ba jo n itrógeno s e c o . T o d a s las r e a c c i o n e s s e agitaron m a g n é t ic a m e n te a m e n o s q u e s e indique lo contrario.
E J E M P L O 1
P r e p a ra c ió n d e 2 -f luoro-N-(2 -o x o - 1 ,2 -dihidropiridina-4 -ilo)-4 -( tr ifluorometilo)benzamida
Figure imgf000126_0001
U n a so lu ción d e 2 -fluoro-4 -(trif luorometilo)benzoílo (25 , 0 g, 110 , 3 mmol) e n d ic lo rom etan o (125 , 0 ml) s e a ñ a d ió g o ta a g o t a a u n a m e z c l a d e 2 -metoxipiridina-4 -am in a (13 , 7 g , 110 , 3 mmol), piridina (26 , 8 ml, 330 , 9 mmol) y d ic lo ro m etan o (500 , 0 ml) a 0 °C. La m e z c l a s e de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e agitó a e s a te m p e ra tu ra du ran te la n o c h e . La m e z c l a s e vertió e n 1 N HCl ( 200 ml) y d ic lo ro m etan o ( 200 ml). L a s c a p a s s e se p a r a r o n y la c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e sulfato d e sodio , s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n a presión redu cida. El p roducto s e s u s p e n d ió e n h e x a n o , el h e x a n o s e d e c a n t ó y el p rodu cto s e s e c ó ba jo p resión re d u c id a p a r a producir 2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -piridilo)-4 -( tr ifluorometilo)benzamida (25 , 7 g, 74 % ) c o m o un sólido d e co lo r c re m a . E S I-M S m/z calc .
3 14 ,07 , e n c o n tr a d o 315 , 3 (M 1 )+; T ie m p o d e retención: 1 , 49 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN ( 400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 , 96 (s, 1 H), 8 , 15 a 8 , 04 (m, 1 H), 8 , 00 - 7 , 85 (m, 2 H), 7 , 76 (d, J = 8 ,1 Hz, 1 H), 7 , 26 - 7 , 15 (m, 2 H), 3 , 85 (s, 3 H) ppm.
A 2 -f luoro-N-(2 -m etoxi-4 -piridilo)-4 -(tr ifluorometilo)benzamida (1 , 00 g , 3 , 18 mmol) en á c id o a c é t ic o (6 , 0 mL) s e a ñ a d ió HBr (33 % en á cid o acé t ic o ) (3 , 9 ml-de 33 % p/v, 15 ,91 mmol) y la m e z c l a s e agitó a 100 ° C du ra n te 6 horas. S e a ñ a d ió HBr adic ional (2 ml, 33 % e n á c id o a cé t ic o ) y la m e z c l a s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te la n o c h e . S e c a le n tó e n t o n c e s la m e z c l a a 100 ° C du ran te 2 h o ra s a n t e s d e q u e s e enfrió a te m p e ra tu ra a m b ie n te . La m e z c l a s e repartió entre a c e ta to d e etilo y a g u a . L a s c a p a s s e se p a r a r o n y la c a p a a c u o s a s e extrajo c on a c e t a t o de etilo (3 x). Lo s o r g á n ic o s c o m b i n a d o s s e la varon c o n a g u a y s a lm u e r a (2 x), s e s e c ó s o b r e sulfato d e sodio , s e filtró y s e c o n ce n tró ba jo presión reducida. El só lido s e s u s p e n d i ó e n é te r metilo-terc-butilo y s e filtró p a ra d a r 2 -f luoro-N-(2 -o x o - 1 H-piridina 4 -ilo)-4 -( tr ifluorometilo)benzamida (731 mg, 76 % ). E S I-M S m/z c a lc . 301 ,05 , e n c o n tr a d o 301 , 3 (M 1 )+; T ie m p o d e retención: 1 , 35 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN ( 400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11 , 33 (s, 1 H), 10 , 70 (s, 1 H), 7 , 96 - 7 , 85 (m, 2 H), 7 , 75 (d, J = 8 , 2 Hz, 1 H), 7 , 35 (d, J = 7 , 2 Hz, 1 H), 6 ,81 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 6 ,41 (dd, J = 7 ,2 , 2,1 Hz, 1 H) ppm.
E J E M P L O 2
P r e p a ra c ió n d e 2 -f luoro-N-(1 ,2 -dihidropiridina-4 -ilo 2 -oxo)-5 -( trifluorometilo)benzamida
Figure imgf000126_0002
S e a ñ a d ió g o ta a g o ta u n a so lu ción d e 2 -fluoro-5 -(tr if luorometilo)benzoílo ( 25 g, 110 , 3 mmol) en d ic lo ro m etan o (125 , 0 ml) a u n a m e z c l a d e 2 -metoxipiridina-4 -a m in a (13 , 7 g, 110 , 3 mmol), piridina (26 , 8 ml, 330 , 9 mmol) y d ic lo ro m etan o (500 , 0 ml) a 0 ° C . L a m e z c l a s e de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e agitó a e s a te m p e ra tu ra du ran te la n o c h e . L a m e z c l a s e vertió en 1 N H C l (200 ml) y d ic lo ro m etan o (200 ml). L a s c a p a s s e se p a r a r o n y la c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e sulfato d e sodio, s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n a p resión re d u cid a p a ra d a r 2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -piridilo)-5 -(tr ifluorometilo)benzamida (33 , 6 g , 97 ,00 % ) c o m o un sólido d e color b la n q u ec in o . E S I-M S m/z calc . 314 ,07 , e n c o n tr a d o 315 , 2 (M+l) ; T ie m p o d e retención: 1 , 44 minutos (3 minutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN ( 400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 , 94 (s, 1 H), 8 , 12 - 8 , 7 (m, 2 H), 8 , 07 - 7 , 98 (m, 1 H), 7 , 65 (t, J = 9 , 2 Hz, 1 H), 7 , 24 - 7 , 19 (m, 2 H), 3 , 85 (s, 3 H) ppm.
A 2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -piridilo)-5 -( tr ifluorometilo)benzamida (3 , 54 g , 11 , 27 mmol) e n acetonitri lo (118 , 0 ml) s e a ñ a d ió T M SI (4 , 0 ml, 28 , 18 mmol). La re a cc ión s e agitó a 50 ° C du ran te la n o c h e . El acetonitri lo s e e v a p o r ó y el p ro d u cto bruto s e volv ió a d iso lv e r e n a c e ta to d e etilo. L o s o r g á n ic o s s e la varon c o n a g u a , s e s e c ó s o b r e sulfato d e sodio , s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n . La purificación p o r c ro m a to g r a f ía e n g e l d e sí l ice u s a n d o un gr a d ie n te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0 -100 % ) y d e s p u é s c o n m etan ol e n d ic lo rom etan o (0 -20 % ) dio 2 -f luoro-N-(2 -o x o - 1 H-piridina-4 -ilo) 5 -(tr ifluorometilo)benzamida ( 3 g, 89 % ), c o m o un sólido marrón. E S I-M S m/z c a lc . 300 ,05 , e n c o n tr a d o 301 , 3 (M+1 )+; T ie m p o d e retención: 1 , 34 m inutos (3 minutos d e e jec u c ió n ) . 1H RM N ( 400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 , 85 (s, 1 H), 8 , 10 (dd, J = 6 ,0 , 2 , 2 Hz, 1 H), 8 , 03 (m, 1 H), 7 , 65 (t, J = 9 , 2 Hz, 1 H), 7 , 49 (d, J = 7,1 Hz, 1 H ), 6 , 97 (d, J = 2 ,0 Hz, 1 H), 6 , 57 (dd, J = 7 ,2 , 2 ,1 Hz, 1 H), 5 , 07 (s, 2 H) ppm.
E J E M P L O 3
P r e p a ra c ió n d e 4 -cloro-2 -f luoro-N-(2 -o x o - 1 ,2 -dihidropiridina-4 - i lo )b en za m id a
Figure imgf000127_0001
U n a so lu ción d e 4 -cloro-2 -f luo ro -b en zo ico (7 , 0 g , 40 , 10 mmol), HATU (15 , 25 g, 40 , 10 mmol), 2 -metoxipyridin-4 -am in a (4 , 98 g, 40 , 10 mmol) y Et3N (22 , 4 ml, 160 , 4 mmol) e n d ic lo ro m etan o (63 , 0 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ran te la n o c h e . La m e z c l a e n bruto s e purificó p o r c ro m a to g r a f ía e n c o lu m n a e lu y e n d o c on un gr a d ie n te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0 -50 % ) p a r a producir 4 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -pir idilo)benzamida (4 , 35 g, 39 % ) , c o m o un sólido b la n co . E S I-M S m/z c a lc . 280 ,04 , e n c o n tr a d o 281 , 3 (M+1 )+; T ie m p o d e retención: 1,31 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN ( 400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 , 80 (s, 1 H), 8 , 09 (m, 1 H), 7 , 73 (t, J = 8 ,0 Hz, 1 H), 7 , 66 (dd, J = 10 ,1 , 1,9 Hz, 1 H), 7 , 46 (dd, J = 8 ,3 , 1 ,9 Hz, 1 H), 7 ,21 (m, 2 H), 3 , 84 (s, 3 H) ppm.
A 4 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -pir idilo)benzam ida (4 , 35 g , 15 , 50 mmol) e n acetonitri lo (145 , 0 ml) s e a ñ a d ió TM SI (8,8 ml, 62 , 0 mmol). La r e a cc ió n s e agitó a 50 ° C du ra n te la n o c h e . El acetonitrilo s e e v a p o r ó y el só lido bruto s e trituró con a c e ta to d e etilo. El só lido s e aisló p o r filtración y s e la vó c o n a c e ta to d e etilo p a r a d a r 4 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -o x o - 1 H-piridina-4 - i lo )b en za m id a (3 , 8 g, 92 % ). E S I-M S m/z c a lc . 266 ,02 , e n c o n tr a d o 267 , 1 (M+1 )+; t ie m p o d e retención: 1 , 23 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN ( 400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 , 86 (s, 1 H), 7 , 73 (t, J = 8 , 0 Hz, 1 H), 7 , 68 (dd, J = 10 ,1 , 1,9 Hz, 1 H), 7 , 60 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7 , 47 (dd, J = 8 ,3 , 2 , 0 Hz, 1 H), 7 ,11 (d, J = 2 , 0 Hz, 1 H), 6 ,71 (dd, J = 7 , 1 , 2,1 Hz, 1 H) ppm.
E J E M P L O 4
Preparation d e 5 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -o x o - 1 ,2 -dihidropiridina-4 - i lo )b en za m id a
Figure imgf000127_0002
U n a so lu ción d e 5 -cloro-2 -f luo ro -b en zo ico (5 , 0 g , 28 , 64 mmol), HATU (10 , 89 g, 28 , 64 mmol), 2 -metoxipir idina-4 -am in a (3 , 6 g, 28 , 64 mmol) y Et3N (15 , 98 ml, 114 , 60 mmol) e n d ic lo ro m etan o (45 , 0 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te la n o c h e . La m e z c l a e n bruto s e purificó por c ro m a to g r a f ía e n c o lu m n a e lu y e n d o c on un gr a d ie n te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0 -50 % ) p a r a d a r 5 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -pir idilo)benzam ida (3 ,8 g, 47 % ) c o m o un só lido blan co . E S I-M S m/z c a lc . 280 ,04 , e n c o n tr a d o 281 , 3 (M+1 )+; T ie m p o d e retención: 1 ,31 m inutos (3 m inutos d e e jecuc ión ) .
A 5 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -pir idilo)benzam ida (3 , 8 g , 13 , 50 mmol) e n acetonitri lo (126 , 3 ml) s e a ñ a d ió TM SI (7 , 7 ml, 54 , 00 mmol). La re a cc ió n s e agitó a 50 ° C du ran te la n o c h e . El acetonitrilo s e e v a p o r ó y el producto bruto s e volv ió a d iso lv er e n a c e ta to d e etilo. Lo s o r g á n ic o s s e lavaron c o n a g u a , s e s e c a r o n s o b r e sulfato d e sodio , s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n . La purificación por c ro m a to g r a f ía en g e l d e s í l ice u s a n d o un g rad ien te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0 -100 % ) y d e s p u é s con m etan ol e n d ic lo ro m etan o (0 -20 % ) p roporcionó 5 -cloro-2 -fluoro-N-(2 -oxo-1 H-piridina-4 - i lo )b en za m id a ( 950 mg, 26 % ) c o m o un sólido blan co . E S I-M S m/z c a lc . 266 ,03 , e n c o n tr a d o 267 ,1 (M 1 )+; T ie m p o d e retención: 1 , 24 minutos (3 m inutos d e e jecuc ión ) .
E J E M P L O 5
P r e p a ra c ió n d e 5 -cloro-2 -f luoro-N-(2 -o x o - 1 ,2 -dihidropiridina-4 - i lo )b en za m id a
Figure imgf000128_0001
U n a so lu ción d e 4 -c iano -2 -f luo ro -b en zo ico (6 , 7 g, 40 , 58 mmol), HATU (15 , 4 g , 40 , 58 mmol), 2 -metoxipir idina-4 -a m in a (5 , 0 g, 40 , 58 mmol) y Et3N (22 , 62 ml, 162 , 3 mmol) e n d ic lo ro m etan o (60 , 3 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ran te la n o c h e . La m e z c l a e n bruto s e purificó p or c ro m a to g r a f ía e n c o lu m n a u s a n d o un gr a d ie n te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0 -50 % ) p a ra rendir-4 -c ia n o -2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -pir idilo)benzam ida (7 ,3 g, 66 % ) c o m o un só lido blan co . E S I-M S m/z c a lc . 271 ,07 , e n c o n tr a d o 272 , 1 (M+1 )+; T ie m p o d e retención: 1 , 17 m inutos (3 m inutos d e e jecuc ión ) .
P a ra 4 -c iano -2 -f luoro-N-(2 -m etoxi-4 -pir idilo)benzam ida (7 , 3 g, 26 , 99 mmol) en acetonitrilo (244 , 0 ml) s e a ñ a d ió TM SI (9 , 99 ml, 70 , 17 mmol). La re a cc ió n s e agitó a 50 ° C du ran te la n o c h e . El acetonitrilo s e e v a p o r ó y el só lido bruto s e trituró c o n a c e ta to d e etilo. El só lido s e aisló por filtración y s e la vó c o n a c e ta to d e etilo p a r a d a r 4 -c ia n b -2 -fluoro-N- b e n z a m i d a c o m o un sólido d e co lo r to s ta d o (2 -o x o - 1 H-piridina-4 -ilo). E S I-M S m/z c a lc . 257 ,06 , e n c o n tr a d o 258 , 1 (M 1 )+; T ie m p o d e retención: 1 , 08 m inutos (3 minutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN ( 400 MHz, D m S o -d6) 5 10 , 94 (s, 1 H), 8 ,11 (t, J = 11 , 4 Hz, 1 H), 7 , 88 (m, 2 H), 7 , 53 (d, J = 7 ,1 Hz, 1 H), 7 ,01 (d, J = 2 , 0 Hz, 1 H), 6 , 60 (dd, J = 7 ,2 , 2,1 Hz, 1 H) ppm.
E J E M P L O 6
P r e p a ra c ió n d e 2 -f luoro-N-(1 ,2 -dihidropiridina-4 -ilo 2 -oxo)-5 -(tr ifluorom etoxi)benzam ida
Figure imgf000128_0002
U n a so lu ción d e 2 -fluoro-5 -(tr if luorometoxi)ácido b e n z o ic o (5 , 3 g , 23 , 47 mmol), HATU (8 , 92 g , 23 , 47 mmol), 2 -metoxipiridina-4 -am in a (2 , 9 g, 23 , 47 mmol) y Et3N (13 , 09 ml, 93 , 88 mmol) e n d ic lo ro m etan o (47 , 4 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te la n o c h e . La m e z c l a e n bruto s e purificó por c ro m a to g r a f ía e n c o lu m n a e lu y e n d o c on un g rad ien te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0 -50 % ) p a ra rendir 2 -fluoro-N-(2 -m etoxi-4 -piridilo)-5 -( trif luorom etoxi)benzam ida (5 , 03 g , 65 % ) c o m o un só lido b la n co . E S I-M S m/z c a lc . 330 ,06 , e n c o n tr a d o 331 , 1 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,48 minutos (3 minutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 ,90 (s, 1H), 8 ,10 (m, 1 H), 7 , 73 (dd, J = 5 ,1, 3 ,2 Hz, 1H), 7 ,66 (m, 1H), 7 ,55 (t, J = 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,21 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 2H), 3 ,84 (s, 3H) ppm.
A 2-fluoro-N-(2-metoxi-4-pir idilo)-5-(trif luorometoxi)benzamida (5,0 g, 15 ,23 mmol) e n acetonitrilo ( 167 ,6 ml) s e a ñ a d ió T M SI (5,6 ml, 39,60 mmol). La re a cc ión s e agitó a 50 ° C du ran te la n o c h e . El acetonitri lo s e e v a p o r ó y el pro du cto bruto s e volv ió a d iso lv e r e n a c e ta to d e etilo. Los o r g á n ic o s s e lavaron c o n a g u a , s e s e c a r o n s o b r e sulfato d e sodio , s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n . La purificación por c ro m a to g r a f ía en ge l d e sí l ice un g rad ien te d e a c e t a t o d e etilo e n h e x a n o s (0-100 % ) s e g u i d o d e m etan ol e n d ic lo ro m etan o (0-20%) pro p orcio nó 2-fluoro-N-(2-oxo-1H-pirid ina-4-ilo)-5-(trif luorom etoxi)benzam ida (3 g, 62 % ), c o m o un sólido gris. E S I-M S m/z c a lc . 316 ,05 , e n c o n tr a d o 317 ,1 (M ])+; T ie m p o d e retención: 1,39 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10,80 (s, 1 H), 7 , 73 (m, 1 H), 7 ,67 (dd, J = 8,7, 3 ,7 Hz, 1H), 7 ,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7 ,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H ), 6 ,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6 ,55 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1 H) ppm.
E J E M P L O 7
P r e p a ra c ió n d e 2-fluoro-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)4-(perfluoroetilo)benzamida
Figure imgf000129_0001
U n a solución d e 4-bromo-2-fluoro-cloruro d e ben zoil (2 g, 8,42 mmol) e n d ic lo rom etan o (10,0 ml) s e a ña dió g o t a a g o ta a u n a m e z c l a d e 2-m etoxipiridina-4-am ina (1,0 g, 8,42 mmol), piridina (2,0 ml, 2 5 ,27 mmol) y d ic lo ro m etan o (40,0 ml) a 0°C. La m e z c l a s e de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e agitó a e s a te m p e ra tu ra du ra n te la n o c h e . La m e z c l a s e vertió e n 1N HCl (200 ml) y d ic lo ro m etan o (200 ml). L a s c a p a s s e se p a r a r o n y la c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e sulfato d e sodio , s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n a presión re d u c id a p a ra d a r 4-brom o-2-f luoro-N-(2-m etoxi-4-piridilo)benzam ida (1,2 g, 44 % ) c o m o d e un só lido d e c o lo r b la n q u ec in o . E S I-M S m/z calc .
323 ,99 , e n c o n tr a d o 325 ,1 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1, 37 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10,80 (s, 1H), 8 ,11 - 8,6 (m, 1H), 7 ,79 (dd, J = 9,8, 1, 7 Hz, 1H), 7 ,68 - 7 ,62 (m, 1H), 7 ,59 (dd, J = 8,3, 1, 7 Hz, 1 H), 7 ,23 - 7 , 18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
A u n a so lu ción a g i ta d a d e 4-brom o-2-f luoro-N -(2-m etoxi-4-pir idilo)benzam ida (800 m g, 2 ,46 mmol) y c o b r e (1,6 g, 24,61 mmol) e n D M S O ( 15 ml), e n u n a b o m b a , 1, 1,1,2 ,2 -p e n ta f lu o ro -2 - y o d o -e ta n o (4,1 g, 16 , 47 mmol) s e burbujeó. El recipiente s e cerró h e r m é tic a m e n te y s e c a le n tó a 120 ° C du ran te 16 horas. La m e z c l a d e re a cc ión s e diluyó con a g u a y s e filtró a t r a v é s d e un ta p ón d e s í l ice y d e s p u é s s e extrajo c on a c e ta to d e etilo (4x). L o s o r g á n ic o s s e com b in aro n , s e lavaron con sa lm u e ra , s e s e c a r o n s o b r e Na2SO4, S e filtró y s e e v a p o r ó a s e q u e d a d p a r a d a r u n a m e z c l a bruta q u e s e purificó p or c ro m a to g r a f ía e n c o lu m n a u s a n d o un gr a d ie n te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0-40 % ) p a ra d a r 2- f lu oro-N -(2-m etoxi-4-pir idilo)-4-(1,1,2 ,2 ,2-pentaf luoroetilo)benzam ida (200 mg, 22 % ) c o m o un sólido b la n q u ec in o . E S I-M S m/z c a lc . 364 ,06, e n c o n tr a d o 365 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,39 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 ,98 (s, 1H), 8 ,11 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7 ,95 (dd, J = 7 ,4 Hz, 1H), 7 ,89 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7 ,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7 ,23 - 7 , 19 (m, 2H), 3 ,85 (s, 3H) ppm.
2-f luoro-N -(2-m etoxi-4-pir idilo)-4-(1,1,2 ,2 ,2-pentaf luoroetilo)benzam ida (200 mg, 0 ,55 mmol) e n HBr en á c id o a c é t ic o (1,3 ml d e 33 % p/v, 5 ,49 mmol) s e agitó a 100 ° C du ra n te 2 horas, e n e s t e m o m e n to 1 ml d e HBr en á c id o a c é t ic o ( 33 % p/v) s e a ñ a d ió y la m e z c l a s e agitó a 100 ° C du ran te 4 horas, a con tin uación , s e enfrió a te m p e ra tu ra a m bie n te . La m e z c l a d e re a cc ió n s e diluyó c o n a g u a y s e form ó un precipitado. El precipitado s e s e p a r ó por filtración, s e la vó c on a g u a (2x), metilo-ferc-butilo é te r frío y s e s e c ó ba jo v a c í o p a ra d a r 2-fluoro-N -(2-oxo-1H-pirid ina-4- i lo)-4-(1,1,2 ,2 ,2-p en taflu oroeti lo)b en zam ida (138 m g, 72 % ) c o m o un sólido gris claro. E S I-M S m/z calc .
350 ,05, e n c o n tr a d o 351, 3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,3 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) .
E J E M P L O 8
P rep a ra c ió n d e 2 ,5-difluoro-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzam ida
Figure imgf000130_0001
U n a solución d e 2,5-cloruro d e d if lu oroben zoílo (2,0 ml, 16 , 14 mmol) y d ic lo ro m etan o ( 14 ,25 ml) s e a ñ a d ió g o ta a g o t a a u n a m e z c l a d e 2-metoxipiridina-4-am ina (2,0 g, 16 , 14 mmol), piridina (3,9 ml, 48 ,42 mmol) y d ic lo ro m etan o (57 ,0 ml) a 0°C. La m e z c l a s e de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e agitó a e s a te m p e ra tu ra du ran te la n o c h e . La m e z c l a s e vertió e n 1N HCl y d ic lo rom etan o. L a s c a p a s s e se p a r a r o n y la c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e sulfato d e sodio , s e filtraron y s e c o n ce n tra ro n a presión re d u cid a p a ra d a r un só lido d e co lo r to stad o . El só lido s e s u s p e n d i ó e n h e x a n o s (150 ml) y s e filtró p a ra d a r 2,5-difluoro-N -(2-m etoxi-4-piridilo)benzam ida (2,61 g, 6 1 % ) c o m o un sólido d e co lo r to stad o . E S I - M S m/z c a lc . 264 ,07 , e n c o n tr a d o 265 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,2 2 m inutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 ,83 (s, 1H), 8 ,12 - 8,5 (m, 1H), 7 ,58 (ddd, J = 8,3, 5,4, 2,9 Hz, 1H), 7 ,52 - 7 ,41 (m, 2H), 7 ,25 - 7 , 19 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
A 2,5-difluoro-N -(2-m etoxi-4-piridilo)benzam ida (2,60 g, 9,84 mmol) e n á c id o a c é t ic o (15 ,60 ml) s e a ñ a d ió HBr 33 % e n á c id o a c é t ic o (12 ,1 ml d e 33 % p/v d e , 49 ,20 mmol) y la m e z c l a s e agitó a 90 ° C du ran te 5 h. S e a ña dió HBr adic ion al (10 ml, 33 % e n á c id o acé t ic o ) y la m e z c l a s e agitó a 90 °C du ran te la n o c h e . La m e z c l a s e enfrió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e vertió e n a g u a (200 ml). La m e z c l a s e agitó y el só lido s e re c o g ió por filtración. El sólido s e la vó c o n a g u a (2 x 50 ml). El só lido s e s u s p e n d ió e n h e x a n o s (2 x 50 ml) y s e filtró p a ra d a r 2,5-difluoro-N-(2-oxo-1H -piridina-4-ilo)benzam ida (2,30 g, 9 ,19 mmol, 93 % ). E S I-M S m/z c a lc . 250,05, e n c o n tr a d o 251, 3 (M+1)+; T iem p o d e retención: 1, 16 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11, 31 (s, 1H), 10 ,59 (s, 1 H), 7 ,56 (ddd, J = 8,2, 5,4, 3,0 Hz, 1H), 7 ,46 (pd, J = 9 , 1 , 4 , 4 Hz, 2H), 7 ,33 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6 ,42 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) ppm.
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P r e p a ra c ió n d e 4 ,5-d icloro-2-fluoro-N -(2-oxo-1,2-d ihidropiridina-4-ilo)benzam ida
Figure imgf000130_0002
U n a so lu ción d e 2-metoxipiridina-4-am ina (186 ,2 mg, 1,5 mmol), 4 ,5-dicloro-2-fluoro-ácido b e n z o i c o (285,1 m g, 1,36 mmol), HATU (622,4 mg, 1,64 mmol) y N-metilomorfo lina (299,9 gL, 2 ,73 mmol) e n D M F (3 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ran te 16 horas. La m e z c l a d e re a cc ió n s e vertió e n a g u a y s e extrajo con a c e ta to d e etilo (3x). L o s o r g á n ic o s s e co m b in aro n , s e la varon c o n a g u a (3x), s a lm u e r a y s e s e c a r o n s o b r e Na2SO4, s e filtraron a t r a v é s d e un le ch o corto d e síl ice y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d . El material s e re c o g ió e n HBr (en á c id o a cé t ico) (6,6 89 ml d e 33 % p/v, 27 ,28 mmol) y s e agitó a 95 ° C du ran te 16 h. La so lu ción s e enfrió a te m p e ra tu ra a m bie n te , s e filtró y el pro du cto sólido s e lavó c o n a g u a (2x) y d e s p u é s c o n é te r (2x) y s e s e c ó a v a c í o p a ra d a r 4 ,5-dicloro-2-f luoro-N-(2-oxo-1H-piridina -4 - i lo)be n zam id a (250 mg, 61 % ) c o m o un sólido b la n q u ec in o . E S I-M S m/z c a lc . 299,99, e n c o n tr a d o 301,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1, 16 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . Ejem plo 10 P r e p a ra c i ó n d e 4-c loro-2,5-difluoro-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid ina-4-ilo)benzam ida
Figure imgf000131_0001
U n a so lu ción d e g o t a a g o ta s e a ñ a d ió 4-c loro-2,5-dif luoro-benzoílo c loruro d e (5 g, 23 ,70 mmol) en d ic lo ro m etan o (25 ml) a u n a m e z c l a d e 2-m etoxipirid ina-4-am ina (2,94 g, 23 ,70 mmol), piridina (5 ,75 ml, 71, 10 mmol) y d ic lo ro m etan o (100,0 ml) a 0°C. La m e z c l a s e de jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e agitó a e s a te m p e ra tu ra du ran te 43 horas. La m e z c l a s e vertió e n 1N HCl (50 ml). La m e z c l a s e filtró u s a n d o d ic lo ro m etan o y el só lido fue a is lado . El só lido s e s e c ó a v a c í o p a ra d a r 4-cloro-2,5-difluoro-N -(2-m etoxi-4-pir idilo)benzam ida (6,2 g, 88 % ) c o m o un sólido d e c o lo r rosa. 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 ,89 (s, 1H), 8 , 16 - 8,5 (m, 1H), 7 ,97 - 7 , 75 (m, 2H), 7 ,29 -7 , 15 (m, 2H), 3 ,85 (s, 3H) ppm. E S I-M S m/z c a lc . 298,03, e n c o n tr a d o 299 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,43 m inutos (3 m inutos d e e jecuc ión ) .
A 4-cloro-2,5-difluoro-N -(2-m etoxi-4-pir idilo)benzam ida (3 g, 10 ,04 mmol) en H O A c ( 15 ,9 ml) s e a ñ a d ió HBr al 3 3 % e n H O A c (12 ,31 ml d e 33 % p/v, 50,20 mmol) y la m e z c l a s e agitó a 90 ° C du ra n te 5 h. S e a ñ a d ió HBr adic ional (10 ml, 33 % e n H O A c) y la m e z c l a s e agitó a 90 ° C du ran te la n o c h e . La m e z c l a s e enfrió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e vertió e n a g u a (100 ml). La m e z c l a s e agitó y el só lido s e re c o g ió por filtración. El só lido s e la vó c on a g u a (2 x 50 ml). El só lido s e s u s p e n d i ó e n h e x a n o s (2 x 50 ml) y s e filtró p a ra d a r 4-cloro-2,5-difluoro-N-(2-oxo-1 H-piridina-4-ilo)benzam ida (969,7 mg, 34 % ) c o m o un sólido d e c o lo r b la n q u ec in o . E S I-M S m/z c a lc . 284,02, e n c o n tr a d o 285 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,36 minutos (3 min d e e jecu c ión ) .
E J E M P L O 11
P rep a ra c ió n d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo) -4,6-bis (tr if luorometilo)benzam ida
Figure imgf000131_0002
2-M etoxipiridina-4-amina (632,1 mg, 5 ,09 mmol) y DIEA (1,8 ml, 10 ,18 mmol) s e disolvieron e n D M F ( 15 ml) y s e trató g o t a a g o t a c o n u n a so lu ción d e 2-fluoro-4,6-bis (trifluorometilo) cloruro d e b e n z o í lo (1,500 mg, 5 ,09 mmol) e n D M F (2 ml). D e s p u é s d e 2 horas, la re a cc ió n s e diluyó c on a c e t a t o d e etilo, s e la vó c on so lu ción al 50 % sa tu ra d a d e b ic a rb o n a to d e so d io (2 x 20 ml), a g u a , y sa lm u e ra . L a so lu ción s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 anhidro, S e filtró y s e s e c ó h a s ta un res iduo d e color púrpura. c ro m a to g r a f ía e n g e l d e s í l ice u s a n d o un g rad ien te d e a c e ta to d e e tilo/hexano (10 -99 % ) p roporcionó 2-fluoro-N-(2- metoxipir idin a-4-ilo)-4,6-bis(trif luorometilo)benzamida (1,2 g, 67 % ) c o m o un sólido b e ig e . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11, 29 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8 , 17 (s, 1H), 8 ,13 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, 1H), 7 , 14 - 7 , 10 (m, 2H), 3 ,85 (s, 3H) ppm. E S I-M S mlz calc . 382,05, e n c o n tr a d o 383,1 (M+1) ; T ie m p o d e retención: 1,48 m inutos (3 minutos d e e jecu c ión ) .
A u n a m e z c l a d e yo d u ro d e so d io (2,54 g, 16 ,95 mmol) e n acetonitrilo (75 ml) ba jo nitrógeno s e a ñ a d ió T M S C l (2 ,15 ml, 16 ,95 mmol) y la m e z c l a s e agitó a 25 ° C du ran te 30 min. A partir d e e n t o n c e s , s e a ñ a d ió acetonitrilo anhidro (130 ,0 ml) a e s t a so lu ción s e g u i d o d e 2-fluoro-N-(2-metoxi-4-pir idilo)-4,6-bis(trif luorometilo)benzamida (1,2 g, 3 , 14 mmol). La m e z c l a d e re a cc ió n resultante s e c a le n tó c o n agitación a 80 °C du ran te 5 h y a 60 ° C du ran te 12 horas. L a re a cc ió n s e enfrió, s e diluyó c o n a g u a , y s e extrajo con a c e ta to d e etilo. La c a p a o r g á n ic a s e s e c ó s o b r e Na2SO4, s e filtró y s e c o n ce n tró a un só lido d e c o lo r am arillo-naranja o s c u ro . El só lido s e trituró c o n a c e ta to d e e t i lo /h ex a no s v a r ia s v e c e s p a ra eliminar el co lo r rojo o s c u ro , y lu e g o c o n d ic lo ro m etan o p a ra eliminar el color amarillo, y f ina lm en te c o n h e x a n o s . El só lido resultante s e s e c ó a v a c í o p a r a pro p orcio nar 2-fluoro-N -(2-oxo-1H-pir id ina-4-ilo)-4,6-bis(trif luorometilo)benzamida (960 mg, 83 % ) c o m o un b la n co o b la n q u ec in o sólido. 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11, 41 (s, 1H), 11, 03 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8 ,16 (d, J = 1, 7 Hz, 1 H), 7 , 37 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6 ,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6 ,31 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) ppm. E S I-M S m/z c a lc . 368,04, e n c o n tr a d o 369 ,1 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,28 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) .
E J E M P L O 12
P rep a ra c ió n d e N-(2-oxo-1,2-dihidropir idina-4-ilo)-2-(4-(trif luorometoxi) fenoxi)-4-(trif luorometilo)benzamida (79)
Figure imgf000132_0001
C S 2 C O 3 ( 651,6 mg, 2 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trifluorometilo) b e n z a m i d a (60,0 mg, 0,2 mmol) y 4-(trifluorometoxi) fenol (259,1 pL, 2 mmol) e n D M F (1 ml) y la r e a cc ió n s e agitó a 10 0 ° C du ran te 1 hora. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó p or H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitri lo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a r a producir N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(tri- f lu o ro m eti lo )b e n zam id a (79) (25 ,7 mg, 28 % ). E S I-M S m/z c a lc . 458 ,07 , e n c o n tr a d o 459 ,5 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,80 m inutos (3 minutos d e e jec u c ió n )
E J E M P L O 13
P r e p a ra c ió n d e 2-((5-fluoro-2-hidroxibencilo)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida (159)
Figure imgf000132_0002
A u n a so lu ción d e 2-fluoro-N -(2-oxo-1H-pirid ina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida ( 211, 2 mg, 0,70 mmol) y 4- f luoro-2-(hidroxim etilo)fenol (100 mg, 0,70 mmol) e n N-metilo pirrolidinona (3 ml) s e a ñ a d ió c a r b o n a to d e c e s i o (687,8 mg, 2,1 mmol) y la m e z c l a s e c a le n tó a 100 ° C du ra n te 2 horas. La re a cc ió n s e enfrió a 25 ° C , s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un g rad ien te d e acetonitrilo/agua (10 a 99 % ) y HCl c o m o un m odificador p a r a producir 2-[(5-fluoro-2-hidroxi-fenilo)metoxi]-N-(2-oxo-1H-piridina-4-ilo)-4-(tr if luorometilo)benzamida (159) (10,5 m g, 3 % ) c o m o un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11, 52 (s, 1H), 10 ,49 (s, 1H), 10 ,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7 ,78 (d, J = 7 ,4 Hz, 1H), 7 ,33 - 7 ,23 (m, 2H), 7 ,05 - 6,91 (m, 2H), 6,91 - 6 ,79 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 7 ,4 , 2,4 Hz, 1H), 4 ,96 (s, 2H) ppm. ESI-Ms m/z c a lc . 422,09, e n c o n tr a d o 423 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1 ,83 m inutos (3 minutos).
E J E M P L O 14
P r e p a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-metilofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in a-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida (10)
Figure imgf000133_0001
U n a m e z c l a d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1H-piridi na-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzam ida (13 ,6 g, 45 ,30 mmol), 4-fluoro-2-metilo-fenol ( 17 ,1 g, 135 ,9 mmol), C s2 C O 3 (44,28 g, 135 ,9 mmol) y D M F (340,0 ml) s e c a le n tó a 100 ° C du ra n te 1,5 horas. La m e z c l a s e enfrió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e vertió e n a g u a (500 ml). La m e z c l a s e agitó v i g o r o s a m e n t e du ra n te 30 min a n t e s d e q u e s e filtró. El só lido s e la vó c o n a g u a (250 ml) y s e s u s p e n d i ó c o n é te r metilo terc-butilo (200 ml). La m e z c l a s e filtró y el só lido s e s u s p e n d i ó c o n h e x a n o s (2 x 400 ml) y el filtrado s e s e c ó b a jo v a c í o p a ra d a r 2-(4-fluoro-2-metilo-fenoxi)-N-(2-oxo-1H-pir idina -4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida (10) (13 ,1 g, 70 % ) c o m o un sólido. E S I-M S m/z calc . 406,09, e n c o n tr a d o 407 ,5 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1, 73 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) . 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11, 28 (s, 1H), 10 ,63 (s, 1H), 7 ,84 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7 ,31 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H ), 7 ,26 - 7 ,20 (m, 1H), 7 , 14 - 7 ,6 (m, 2H), 7,00 - 6 ,95 (m, 1H), 6 ,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 2 , 16 (s, 3H) ppm.
E J E M P L O 15
P rep a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-(hidroximetilo)fenoxi)-N-(1,2-dihidropiridina-4-ilo 2-oxo)-4-(tr ifluorom etilo)benzam ida (157 )
Figure imgf000133_0002
2-fluoro-N-(2-oxo-1H-piridina-4-ilo)-4-(trifluorometilo)benzamida (625,3 mg, 2,08 mmol), c a r b o n a to d e p o tas io (287,9 m g, 2,08 mmol) y 4-fluoro-2-(hidroximetilo) fenol (296 mg, 2,08 mmol) s e a ñ a d ie ro n a 1-metilpirrolidina-2-ona (3,0 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 80 °C du ran te 10 minutos. La re a cc ió n s e filtró y el c o m p u e s t o s e purificó por c ro m a to g r a f ía p re p a rat iva d e f a s e in ve rsa uti lizando un gr a d ie n te d e 10 - 99 % d e acetonitrilo e n a g u a q u e c o n t ie n e HCl c o m o m odif icador p a ra producir 2-[4-fluoro-2-(hidroximetilo)fenoxi]-N-(2-oxo-1H-piridina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzam ida ( 157 ) (10 ,3 mg, 1 % ) c o m o un sólido b la n co . 1H RMN (400 m Hz , D M S O -d 6 ) 5 11, 44 (s, 1 H), 10 ,66 (s, 1 H), 7 ,86 (d, J = 7 ,9 Hz, 1H), 7 ,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7 ,41 - 7 ,27 (m, 2H), 7 ,24 - 7 , 12 (m, 1H), 7 , 12 -7 ,07 (m, 1 H), 7 ,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6 ,43 (dd, J = 7 ,3, 2 ,2 Hz, 1H), 4 ,47 ( s, 2H) ppm. E S I-M S m/z c a lc . 422,09, e n c o n tr a d o 423 ,2 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,32 m inutos (3 minutos d e e jecuc ión ) .
E J E M P L O 16
P r e p a ra c ió n d e 2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(tr ifluorometilo)benzamida (81)
Figure imgf000134_0001
C S 2 C O 3 ( 651,6 mg, 2,0 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzam ida (60,0 mg, 0,2 mmol) y 3-fluoro-4-metoxifenol (284,3 m g, 2,0 mmol) e n D M F (1 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La rea cc ión s e filtró y s e purificó p or H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitri lo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-o xo -1, 2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(tr if luorometilo)benzamida (81) (45,6 mg, 54 % ) . E S I-M S m/z c a lc . 422,09, e n c o n tr a d o 423 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,65 minutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
S ig u ie n d o un p ro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 81, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep a raron a partir d e 2-fluoro-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida en c a d a c a s o y u s a n d o los a lc o h o le s d e s c r i to s a continuación.
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000135_0002
E J E M P L O 17
P rep a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trif luorometilo)benzamida (30)
Figure imgf000135_0001
C S 2 C O 3 ( 651,6 mg, 2,0 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trif luorometilo)benzam ida (60,0 mg, 0,2 mmol) y 4-fluoro-3-metoxifenol (228 pL, 2,0 mmol) e n D M F (1 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La rea cc ión s e filtró y s e purificó p or H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un g rad ien te d e acetonitrilo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-o xo -1, 2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trif luorometilo)benzamida (30) (67,9 mg, 80% ). E S I-M S m/z c a lc . 422,09, e n c o n tr a d o 423 ,2 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,56 minutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
S ig u ie n d o un pro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 30, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep araron a partir d e 2-fluoro-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluorometilo)benzamida y los s i g u ie n te s a lco h o les .
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
E J E M P L O 18
P rep a ra c ió n d e 5-c loro-2-(-2-m etoxifenoxi 4-fluoro)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzam ida (70)
Figure imgf000138_0001
C S 2 C O 3 (879 ,9 m g, 2 ,7 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo) -5-c loru ros r o b e n z a m id e (72,0 mg, 0 ,27 mmol) y 4- f luoro-3-m etoxifenol (307 ,7 gL, 2 ,7 mmol) e n D M F (1 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La rea cc ión s e filtró y s e purificó p or H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitri lo en a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 5-cloro-2-(4-f luoro-2-metoxifenoxi)-N -(2 oxo-1,2-d ihidropiridin a-4-i lo)benzam ida (70) (31,8 mg, 30 % ). E S I-M S m/z calc . 388,06, e n c o n tr a d o 389 ,10 (M+1)+; T iem p o d e retención: 1,52 minutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
S ig u ie n d o un pro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 70, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep araron a partir d e 5-cloro-2-(4-fluoro-2-m etoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-i lo )b e n za m id a y los s i g u ie n te s a lco h o le s .
Figure imgf000138_0003
E J E M P L O 19
P r e p a ra c ió n d e 4-c loro-2-(-2-m etoxifenoxi 4-fluoro)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzam ida (16)
Figure imgf000138_0002
C s 2 C O a ( 651,6 mg, 2,0 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-c lo ru ro b e n z a m id e (53 ,3 mg, 0,20 mmol) y 4- f luoro-3-m etoxifenol (284,3 mg, 2,0 mmol) e n D M F (1 ml) y la re a cc ión s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un g rad ien te d e acetonitri lo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 4-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2 o x o -1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzam ida (16) (22,1 mg, 28 % ). E S I-M S m/z c a lc . 388,06, e n c o n tr a d o 389 , 15 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,53 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) .
S ig u ie n d o un pro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 16, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep araron a partir d e 4-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-i lo )b e n za m id a y los s i g u ie n te s a lc o h o le s .
Figure imgf000139_0003
E J E M P L O 20
P rep a ra c ió n d e -2 - 4,5-dicloro b e n z a m i d a (4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid ina-4-ilo) ( 114 )
Figure imgf000139_0001
C s2 C O 3 ( 97 ,7 mg, 0,3 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 4,5-dicloro-2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo) b e n z a m i d a (30,1 mg, 0,1 mmol) y 4 fluoro-3-m etoxifenol (42,6 mg, 0,3 mmol) e n NM P (0,5 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 90 °C du ran te 2 horas. La r e a cc ió n s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in versa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitri lo e n a g u a ( 1 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 4 ,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-d ihidropiridin a-4-i lo)benzam ida (114 ) ( 13 ,2 mg, 30% ). Es I-MS m/z calc . 422,02, e n c o n tr a d o 423 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1, 57 minutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) .
S ig u ie n d o un p ro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a ra el c o m p u e s t o 114 , los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep a raron a partir d e 4 ,5-d icloro-2-fluoro-N -(2-oxo-1,2-d ihidropiridina-4-ilo)benzam ida y los s i g u ie n te s a lco h o les .
Figure imgf000139_0002
E J E M P L O 21
P rep a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-metilofenoxi)-N-(2-oxo-1,2 -dihidropiridina-4-ilo)-5-(tr ifluorom etoxi)benzamida (40)
Figure imgf000140_0001
C S 2 C O 3 ( 651,6 mg, 2 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluor- o m e t o x i)b e n z a m id a (63,2 mg, 0,2 mmol) y 4-fluoro-3-metilo-fenol (252,3 mg, 2 mmol) en D M F (1 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó p or H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitrilo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 2-(4-fluoro-2-metilofenoxi)-N-(2-o x o - 1, 2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trif luorometoxi)benzamida (40) (36,3 mg, 43 % ). E S I-M S m/z calc . 422,09, e n c o n tr a d o 423 ,9 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,64 minutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
S ig u ie n d o un pro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 40, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep a raron a partir d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(trifluorometoxi)benzam ida y los s i g u ie n te s a lco h o les .
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000141_0003
E J E M P L O 22
P rep a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-m etoxifenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(perfluoroetilo)benzam ida ( 111 )
Figure imgf000141_0001
C S 2 C O 3 (69,8 mg, 0,21 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(perflu oro eti lo)ben zam ida (25 mg, 0,07 mmol) y 4-fluoro-2-m etoxifenol (24,4 pL, 0,2 mmol) e n N M P (0,3 ml) y la r e a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 45 minutos. La m e z c l a d e re a cc ió n s e vertió e n a g u a : a c e ta to d e etilo (9: 1). La m e z c l a s e agitó , y el só lido s e s e p a r ó por filtración, s e lavó con éter, d e s p u é s s e trituró con a c e ta to d e etilo y s e s e c ó p a r a d a r el p roducto d e s e a d o . L o s l icores m a d re s e filtraron y s e la varon con a c e ta to d e etilo p a ra d a r u n a s e g u n d a c o s e c h a d e material. A m b o s só lid o s s e co m b in a ro n y s e s e c a r o n ba jo v a c í o p a r a d a r 2-(4-fluoro-2-metoxi- fenoxi)-N-(2-oxo-1 H-piridina-4-ilo)-4-(1,1,2 ,2 , 2 -p en ta f lu oroe ti lo )b en za m id a ( 111 ) ( 15 ,4 mg, 45 % ) c o m o un só lido b la n co . ESI-M S m/z c a lc . 472 ,08 , e n c o n tr a d o 473 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,62 minutos. 1H RM N (400 MHz, D M S O ) 5 11, 32 (s, 1 H), 10 ,62 (s, 1 H), 7 ,83 (d, J = 7 ,9 Hz, 1H), 7 ,51 (d, J = 7 ,9 Hz, 1H), 7 ,39 - 7 ,27 (m, 2H), 7 , 17 (dd, J = 10,7, 2. Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 11, 3 , 5 ,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6 ,75 (s, 1H), 6 ,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H ), 3 ,73 (s, 3H) ppm.
S ig u ie n d o un pro cedim ien to similar al d e scr i to anter iorm en te p a ra el c o m p u e s t o 111 , los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep a raron a partir d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(perfluoroetilo)benzamida y d e los s i g u ie n te s a lc o h o le s .
Figure imgf000141_0002
E J E M P L O 23
P rep a ra c ió n d e 4-c iano-2-(4-fluoro-2-m etoxifenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dih idropirid ina-4-ilo)benzam ida (22)
Figure imgf000142_0001
C S 2 C O 3 ( 651,4 mg, 2,0 mmol) s e a ñ a d ió a u n a solución d e 4-ciano-2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-i lo )b e n za m id a ( 51,4 mg, 0,2 mmol) y 4-fluoro-2-m etoxifenol (244 gL, 2,0 mmol) e n D M F (1 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitri lo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra d a r 4-ciano-2-(4-fluoro-2-m etoxifenoxi)-N -(2 o x o -1,2 -dih idropiridina-4-ilo)benzam ida (22) (26,8 mg, 35 % ). E S I-M S m/z c a lc . 379 ,10 , e n c o n tr a d o 380 ,17 (M+1)+; T iem p o d e retención: 1,30 m inutos (3 minutos d e e jecu c ión ) .
S ig u ie n d o un pro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a ra el c o m p u e s t o 22, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep a raron a partir d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-5-(perfluoroetilo)benzam ida y d e los s i g u ie n te s a lc o h o le s .
Figure imgf000142_0003
E J E M P L O 24
P rep a ra c ió n d e 5-f luoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-(4-(trif luorometoxi)fenoxi)benzamida ( 101)
Figure imgf000142_0002
C s 2 C O a ( 146 ,6 mg, 0 ,45 mmol) s e a ñ a d ió a u n a solución d e 2,5-difluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo) b e n z a m i d a (37,5 mg, 0 ,15 mmol) y 4-trifluoro m etoxifenol (80,1 mg, 0 ,45 mmol) e n D M F (0,9 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 10 0 ° C du ra n te 8 horas. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitri lo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a r a d a r 5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idina-4-ilo )-2-(4-(trifluor- o m e to x i) fe n o x i)b e n z a m id a ( 101) (1,9 mg, 3% ). E S I-M S m/z c a lc . 408,07, e n c o n tr a d o 409,3 (M+1)+; T iem p o d e retención: 1,68 m inutos (3 m inutos d e e jec u c ió n ) .
S ig u ie n d o un p ro cedim ien to similar al descri to anter iorm en te p a ra el c o m p u e s t o 101, los s ig u ie n te s c o m p u e s t o s s e p rep araron a partir d e 2 ,5-d ifluoro-N -(2-oxo-1,2-dih idropirid ina-4-ilo)benzam ida y los s ig u ie n te s a l c o h o l e s .
Figure imgf000143_0002
E J E M P L O 25
P r e p a ra c ió n d e 4-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzam ida (109)
Figure imgf000143_0001
C s2 C O 3 (244,4 mg, 0 ,75 mmol) s e a ñ a d ió a u n a so lu ción d e 4-c loro-2,5-dif luoro-N -(2-oxo-1,2-dih idropiridina-4-ilo)benzam ida ( 71,2 mg, 0 ,25 mmol) y 2 c loro-4-flu orofenol (109,9 mg, 0 ,75 mmol) e n d M f (2 ml) y la re a cc ió n s e agitó a 100 ° C du ran te 1 hora. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitrilo e n a g u a (10 -99 % ) y HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 4-cloro-2-(2-cloro-4-f luorofenoxi)-5-fluoro- N-(2-oxo- 1,2-dihidropiridina-4-ilo)benzam ida (109) (22,8 mg, 27 % ) . E S I-M S m/z c a lc . 410,00, e n c o n tr a d o 411 , 2 ( M 1 )+; T ie m p o d e retención: 1, 76 minutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
E J E M P L O 26
P rep a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-metilo fenoxi)-N-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)-5-(trif luorom etilo)benzam ida (106)
Figure imgf000144_0001
A u n a so lu ción d e 6-m etoxipiridina-3-am ina (20,5 mg, 0 ,16 mmol) e n d ic lo rom etan o (0,5 ml) s e a ñ a d ió 2-(4-f luoro-metilo-fenoxi-2)-5-(trif luorometilo)benzoílo (50 mg, 0 ,15 mmol) s e g u id o d e a m in a di-isopropiletilo (26,2 pL, 0 ,15 mmol) y la m e z c l a d e re a cc ió n s e agitó a 25 ° C du ran te 16 ho ra s y lu eg o s e e v a p o r ó el d isolvente.
El material e n bruto d e la form ación d e la a m id a s e disolv ió e n HBr (en A c O H ) (250m etroL d e 33 % p/v, 1,02 mmol) y s e c a le n tó a 80 °C du ran te 8 horas. La m e z c l a d e re a cc ió n s e diluyó c o n a g u a y s e extrajo c o n a c e ta to d e etilo (3x). L o s o r g á n ic o s s e co m b in aro n y s e e v a p o r a ro n a s e q u e d a d . La purificación por H P L C ( 1 - 99 % d e A C N en a g u a c o n HCl c o m o modif icador) dio 2-(4-fluoro-2-metilo-fenoxi)-N-(6-oxo-1H-pir idina-3-ilo)-5-(trif luorometilo)benzam ida (106) (29 ,97 mg, 45 % ) c o m o un só lido blan co . E S I-M S m/z c a lc . 406,09, e n c o n tr a d o 40 7 ,10 (M+1)+; T iem p o d e retención: 1,52 m inutos (3 minutos d e e jecuc ión ) .
E J E M P L O 27
P r e p a ra c ió n d e 4-(terc-butilo)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idina-4-ilo)-2-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi)benzamida ( 141 )
Figure imgf000144_0002
U n a so lu ción d e 4-(terc-butilo)-2-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi) b e n z o ic o ( 169 ,7 mg, 0,5 mmol), HATU (190 mg, 0,5 mmol), 2-m etoxipiridina-4-am ina (62,1 mg, 0,5 mmol) y la a m in a tri-etilo (278,8 pL, 2 mmol) en d ic lo ro m etan o (5 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ran te 72 horas. La re a cc ió n s e purificó p or c ro m a to g r a f ía en g e l d e s í l ice u s a n d o g rad ien te d e a c e ta to d e etilo e n h e x a n o s (0-40%) p a ra producir 4-(terc-butilo)-N-(2-metoxipir idina-4-ilo)-2-((6-(trifluorometilo)piridina-3-i lo)oxi)benzamida ( 137 mg, 6 0 %). E S I-M S m/z c a lc . 445 ,16 , e n c o n tr a d o 446 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,87 minutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
A la 4-(terc-butilo)-N-(2-metoxipir idina-4-ilo)-2-((6-(trif luorometilo)piridina-3-ilo)oxi)benzamida ( 137 mg, 0,3 mmol) e n acetonitrilo ( 4.9 ml) s e a ñ a d ió TM SI (93,3 pL, 0,66 mmol). La re a cc ió n s e agitó a 50 ° C du ra n te 12 horas. L a s r e a c c i o n e s s e enfriaron a 25 ° C , s e filtraron y s e purificaron por H P L C d e f a s e in ve rsa ( 10 -99 % d e A C N e n a g u a c o n HCl c o m o modif icador) p a ra producir 4-(terc-butilo)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-((6 (trifluorometilo)pir idina-3-i lo)oxi)benzamida ( 141 ) ( 14 ,4 mg, 13 % ) . E S I-M S m/z c a lc . 431, 15 , e n c o n tr a d o 432 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1, 78 minutos (3 m inutos d e e jecuc ión ) .
L o s s i g u ie n te s p ro d u cto s s e p rep a raron uti lizando u n a s e c u e n c i a d e re a cc ió n similar a la d e s cr i ta anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 141.
Figure imgf000145_0002
E J E M P L O 28
P r e p a ra c ió n d e 4-(terc-butilo)-N-(1 -metilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-2-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi) b e n z a m i d a (148)
Figure imgf000145_0001
U n a so lu ción d e 4-(terc-butilo)-2-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)oxi)ácido b e n z o i c o (67,9 mg, 0,2 mmol), HATU (66 mg, 0,2 mmol), 5-am ino-1-m etilopiridilo-2-ona (24,8 mg, 0,2 mmol) y trietiloamina ( 111 gL, 0,8 mmol) en d ic lo ro m etan o (0,9 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 72 horas. La re a cc ió n s e filtró y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un gr a d ie n te d e acetonitrilo e n a g u a (10 -99 % ) y H C1 c o m o m odif icador p a ra producir 4-(terc-butilo)-N-(1-metilo-2-oxo-1,2-dih idropirid ina-4-ilo)-2-((6-(tr if luorometilo)pir idina-3-ilo)oxi)benzamida (148) (1,2 m g, 1 % ) . E S I-M S m/z c a lc . 445 ,16 , e n c o n tr a d o 446 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1,85 m inutos (3 minutos d e e jecuc ión ) .
4-terc-butilo-N-(1 -metilo-6-oxo-3-piridilo)-2-[[6-(trifluorometilo)-3-piridilo]oxi]benzamida (149) s e p rep a ró u s a n d o u n a s e c u e n c i a d e re a cc ió n similar d e s c r i ta anter iorm en te p a ra el c o m p u e s t o 148.
E J E M P L O 29
P rep a ra c ió n d e 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1 -(2-hidroxieti lo)-2-oxo-1,2-dihidropir idina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida (85)
Figure imgf000146_0001
A 2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1H-piridina-4-ilo)-5-(trif luorom etilo)benzam ida (78,5 m g, 0,2 mmol), e n D M F (1 ml) s e a ñ a d ió hidruro d e so d io ( 4 ,8 mg, 0,20 mmol) y 2-bro m o etan ol ( 14 , 17 gL, 0,20 mmol) y la re a cc ió n s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te du ra n te 16 horas. La re a cc ión s e v u e lv e a c a r g a r c o n hidruro d e so dio (4,8 mg, 0,20 mmol) y 2- b ro m o e ta n o l ( 14 ,17 m e tr o L , 0,20 mmol) y s e agitó du ran te 8 h o ra s a d ic io n a le s d e s p u é s d e lo c u a l s e a ña diero n 2 e q u iv a le n te s a d ic io n a le s d e hidruro d e so d io y 2 -b ro m o etan ol y la re a cc ió n s e c a le n tó a 50 ° C du ra n te la n o c h e . 29 m g NaH y 86 gL d e 2 -b ro m o etan ol s e a ñ a d ie ro n y la re a cc ión s e c a le n tó a 50 ° C du ra n te 2 ,5 horas. Otro 29 mg NaH y 86 gL d e 2 -bro m o etan ol s e a ñ a d ie ro n y la re a cc ión s e c a le n tó a 100 ° C du ran te 5 horas. La re a cc ió n s e inactivó c o n m etan ol y el d is o lv e n te s e e v a p o r ó a presión reducida. El p rodu cto bruto s e disolv ió e n DMF, s e filtró y s e purificó por c ro m a to g r a f ía p re p a rat iva d e f a s e in ve rsa uti lizando un gr a d ie n te d e 10 - 99 % d e acetonitrilo e n a g u a q u e c o n t ie n e HCl c o m o un m odif icador p a ra producir 2-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2- hidroxieti lo)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4-(trif luorometilo)benzamida (85) (43,6 mg, 50 % ). 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 10 ,63 (s, 1H), 7 ,99 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7 ,83 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7 ,54 (d, J = 7 ,4 Hz, 1H), 7 ,38 - 7 ,22 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6 ,85 (d, J = 2 ,4 Hz, 1 H), 6 ,42 (dd, J = 7 ,4 , 2,4 Hz, 1 H), 3 ,87 (t, J = 5 ,5 Hz, 2H), 3 ,57 (t, J = 5 ,5 Hz, 2H) ppm . E S I-M S m/z calc .
43 6 ,1, e n c o n tr a d o 437 ,3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1, 72 m inutos (3 m inutos d e e jecu c ión ) .
E J E M P L O 30
P r e p a ra c ió n d e 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4,6-bis(trif luorometilo)benzamida (154)
Figure imgf000146_0002
U n a so lu ción d e 2-fluoro-N-(2-oxo-1H-piridina-4-ilo)-4,6-bis(trifluorometilo)benzamida (40 mg, 0 ,11 mmol), 4-fluoro-2-m etoxifenol ( 12 ,4 gL, 0 ,11 mmol), y c a r b o n a to d e p o ta s io (45 mg, 0 ,33 mmol), s e c om b in aro n e n D M F (0,5 ml) y s e c a le n tó a 90 °C du ran te 16 h. La re a cc ió n s e filtró, s e diluyó c o n D M S O (0,5 ml) y s e purificó por H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o un g rad ien te d e 25 - 99 % d e acetonitrilo: a g u a y HCl 5 mM c o m o un m odif icador p ara p ro p orcio na r 2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-ilo)-4,6-bis(trif luorometilo)benzamida (154) ( 17 ,2 mg, 32 % ). 1H RMN (400 MHz, D M S O -d 6 ) 5 11, 38 (s a n c h o , 1H), 10 ,91 (s, 1H), 7 ,91 (s, 1H), 7 , 35 (d, J = 7 ,2 Hz, 1 H), 7 ,26 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7 ,20 ( dd, J = 10 ,7 , 2. Hz, 1H), 7 , 15 (s, 1H), 6,88 (td, J = 8,5, 2 ,9 Hz, 1H), 6 ,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6 ,37 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 3 ,79 (s, 3H) ppm. E S I-M S m/z c a lc . 490,08, e n c o n tr a d o 491, 3 (M+1)+; T ie m p o d e retención: 1.60 minutos (3 m inutos d e e jecuc ión ) .
L o s s i g u ie n te s p ro d u cto s s e p rep a raron uti lizando u n a s e c u e n c i a d e re a cc ió n similar a la d e s cr i ta anter iorm en te p a r a el c o m p u e s t o 154.
Figure imgf000147_0001
L o s d a to s analít icos p a ra los c o m p u e s t o s d e la p r e s e n te in vención s e prop orcionan a con tin uació n e n la T a b la 2. E s p e ctro d e m a s a s (por e jem p lo , M+1 d a to s e n la T a b l a 2), los t ie m p o s f in a le s d e p u r e z a y d e retención s e determ inaron m e d ia n te H P L C d e f a s e in ve rsa u s a n d o u n a c o lu m n a C 18 Kinetix (50 X 2,1 mm, 1 , 7 pm d e partículas) d e P h e n o m e n e x (pn: 00 B-4475-A N )) , y d e un g rad ien te dual d e 1 - 99 % d e f a s e móvil B du ran te 3 minutos. La f a s e móvil A = H2 0 (0 ,05 % C F 3 C O 2 H). f a s e móvil B = C H 3 C N (0 ,05 % C F 3 C O 2 H). C a u d a l = 2/min, v o lu m e n d e inyección ml = 3 pL, y la te m p e ra tu ra d e c o lu m n a = 50°C .
Tabla 2. D ato s analít icos
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
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Figure imgf000153_0001
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Ensayos para detectar y medir PROPIEDADES de inhibición Nav de la COMPUESTOS
Método de ensayo potencial de membrana óptica E-VIPR con la estimulación eléctrica
L o s c a n a l e s d e so d io so n p ro te ín as d e p e n d i e n t e s d e volta je q u e s e p u e d e n activar m e d ia n te la inducción d e c a m b i o s d e volta je d e m e m b r a n a m e d ia n te la ap licación d e c a m p o s e léc tr ico s . El instrum ento d e est im ulación e léc tr ica y los m é to d o s d e u s o s e d e s c r i b e n e n M é to d o s d e E n s a y o d e C a n a l Iónico P C T / U S O 1 / 21652 , in co rp o rad os e n e s t e d o c u m e n to p or re feren c ia y s e d e n o m in a E-VIPR. El instrum ento c o m p r e n d e un con tro lador d e p la c a d e microtitulación, un s i s te m a óptico p a ra e xc ita r el c o lo ran te d e cu m a rin a m ientras s e g r a b a s i m u ltá n e a m e n te las e m i s i o n e s d e c u m a rin a y oxonol, un g e n e r a d o r d e fo rm a d e o n d a , un am plif icador d e corr iente o con tro lado por volta je, y un dispositivo p a ra in sertar e le c tr o d o s d e e n el p o z o . B ajo el control informático integrado, e s t e instrumento p a s a p ro to co los d e e s t ím u lo s e lé c tr ico s p r o g r a m a d o s por el u su ario a las c é lu la s dentro d e los pocillos d e la p la c a d e microtitulación.
24 h o ra s a n t e s del e n s a y o en E-VIPR, las c é lu la s H E K q u e e x p r e s a n Nav1.8 h u m a n o s s e se m b ra ro n en p l a c a s re cu b ier tas d e polilisina d e 384 pocillos a 15.000-20.000 c é lu la s por pocillo. L a s c é lu la s HEK s e hicieron c r e c e r en m e d io s d e c o m u n ic a c ió n ( co m p o s ic ió n e x a c t a e s e s p e c í f i c a p a r a c a d a tipo d e c é lu la y el subtipo NAv) s u p le m e n t a d o c o n 10 % F B S (su ero bo vin o fetal, cua lif icado; G i b c o B R L # 16140 - 071 ) y 1 % d e P e n -S tre p (penicil inae strep tom icin a ; G i b c o B R L # 15140 - 122 ) . L a s c é lu la s s e cultivaron e n m a tr a c e s d e ta p ón venti lado , e n el 90 % d e h u m e d a d y 5 % d e C O 2.
Reactivos y Soluciones:
100 mg/ml Pluronic F - 127 (S ig m a # P 2443) , e n D M S O s e c o
P l a c a s d e C o m p u e s t o s : p la c a d e fo n d o re d o n d o d e 384 pocil los, por e jem p lo , fo n d o re d o n d o d e polipropileno d e 384 pocillos d e Cornin g # 3656
P l a c a s d e c é lu la s : p la c a tratad a d e cultivo d e te j idos d e 384 pocil los, por e jem p lo G re in e r # 781091 - 1 B
10 mM D iS B A C 6 (3) (Aurora # 00-100-010) e n D M S O s e c o
10 mM C C 2 - D M P E (Aurora #00-100-008) e n D M S O s e c o
200 mM A B S C 1 e n H2 0
T a m p ó n B a ñ o 1 : G l u c o s a 10 mM (1,8 g/L), cloruro d e m a g n e s i o (anhidro), 1 mM (0,095 g/L), c loruro d e calc io , 2 mM (0,222 g/L), H E P E S 10 mM (2,38 g/L), cloruro d e p otasio, 4 ,5 mM (0,335 g/L), cloruro d e so d io 160 mm (9,35 g/L).
S o lu c ió n d e tinción d e hexilo: T a m p ó n B a ñ o 1 0 ,5 % p-cic lodextrina ( h e c h a a n t e s d e su u so , S i g m a # C 4767 ) , 8 pM C C 2 - D M P E 2 ,5 pM D iSBAC6(3). P a ra h a c e r q u e el v o lu m e n a ñ a d id o d e so lu ción d e 10 % d e Pluronic F 127 S t o c k igual a v o l ú m e n e s d e C C 2 - D M P E D iSBAC6(3). El o rden d e p re p a rac ió n m e z c l a b a prim ero Pluronic y C C 2 - D M P E , a con tin uación , la adic ión d e D iSB A C 6(3), m ientras q u e s e a p lica vórtex, a ñ a d ie n d o a con tin uación B a tH 1 + pCiclodextrina.
Protocolo de ensayo
1) C o m p u e s t o s p r e - m a n c h a d o s (en o r d e n a d a D M S O ) e n p l a c a s d e c o m p u e s to . El control d e v e h íc u lo ( D M S O puro), el control positivo (20 mM d e D M S O d e la te trac a ín a , 125 pM final e n el e n s a y o ) y c o m p u e s t o s d e e n s a y o s e a ñ a d ie ro n a c a d a pocillo a 160 x la c o n c e n tra c ió n final d e s e a d a e n D M S O puro. El v o lu m e n d e p la c a d e c o m p u e s t o final e r a 80 pL (80 v e c e s dilución interm edia d e 1 pL D M S O ; 160 v e c e s d e dilución final d e s p u é s d e la t r a n sfe re n c ia a la p l a c a d e célu la) . L a c o n c e n tra c ió n final d e D M S O p a r a t o d o s los p o z o s e n e n s a y o e r a d e 0 ,625 % .
2) S o lu cio n d e tinte d e hexilo p re p a ra d o .
3) P l a c a s d e c é lu la s p r e p a r a d a s . En el d ía del e n s a y o , el m edio s e aspiró y las c é lu la s s e la varon tres v e c e s con 100 pL d e solución B a ñ o 1, m a n te n ie n d o 25 pL d e v o lu m e n residual e n c a d a pocillo.
4) 25 pL sum in istrado p or pocil lo d e S o lu ció n d e Tinte d e Hexilo e n p l a c a s d e las c é lu la s . In cub ad o du ran te 20-35 m inutos a te m p e ra tu ra a m b ie n te o c o n d ic io n e s a m b ie n ta les .
5) 80 pL sum in istrado por pocillo d e B añ o 1 e n p l a c a s d e c o m p u e s t o s . S e a ñ a d ió á c id o am ar il lo-17 (1 mM) y cloruro d e p o tas io s e alteró del 4 ,5 a 20 mM d e p e n d ie n d o del subtipo y el e n s a y o d e sensib ilidad NaV.
6) P l a c a s d e las c é lu la s l a v a d a s tres v e c e s c o n 100 pL por pocilio d e B a ñ o l , d e ja n d o 25 pL d e v o lu m e n residual. E n t o n c e s 25 ul p or pocillo transferido a partir d e p l a c a s d e c o m p u e s t o a p l a c a s d e c é lu la s . S e incubaron du ran te 20 -35 minutos a te m p a m b ie n te /c o n d ic io n e s a m b ie n ta les .
7) P l a c a d e lectura e n E-VIPR. S e utiliza el am plif icador c on tro la d o p a ra suministrar p u ls o s d e o n d a s d e est im ula c ión du ran te 10 s e g u n d o s y u n a v e lo c id a d d e barrido d e 200 Hz. U n a g r a b a c ió n d e p re-es t ím u lo s e realizó du ran te 0,5 s e g u n d o s p a ra o b te n e r la l ínea d e b a s e d e in te n s id a d e s no e st im u la d a . La fo rm a d e o n d a d e est im ula c ión fu e s e g u i d a por 0,5 s e g u n d o s d e g r a b a c ió n d e s p u é s d e la est im ula c ión p a ra e x a m i n a r la relajación al e s t a d o d e rep oso .
Análisis de datos
L o s d a to s s e analizaron y s e reportaron c o m o re la c io n e s n o r m a liz a d a s d e in te n s id a d e s d e e m is ión m e d id a s e n los c a n a l e s 460 nm y 580 nm. S e reportó u n a r e s p u e s t a c o m o u n a función del t ie m p o c o m o las re la c io n e s o b te n id a s u s a n d o la s igu ie n te fórmula::
Figure imgf000156_0002
L o s d a to s s e redujeron aún m á s m e d ia n te el c á lc u lo d e las re la c io n e s inicial (Ri) y final (Rf). E s to s fueron los v a l o r e s m e d io s d e relación du ra n te p arte o to do el p e r íod o previo a la est im ulac ión , y du ra n te p u n tos d e m u e stra du ra n te el periodo d e est im ulac ión . A con tin uación la r e s p u e s t a al e st ím u lo R = Rf/Ri, s e c a lc u ló y s e reportó c o m o u n a función del tiem po.
R e s p u e s t a s d e control s e ob tie n en re a lizan d o los e n s a y o s e n p r e s e n c i a d e un c o m p u e s t o c on las p r o p ie d a d e s d e s e a d a s (control positivo), ta le s c o m o te trac a ín a , y en a u s e n c i a d e a g e n t e s f a r m a c o ló g ic o s (control n egativo). L a s r e s p u e s t a s a los c o n tro le s n e g a t iv o s (N) y positivos (P) s e ca lcu la ro n c o m o anteriorm ente. La activ idad a n ta g o n is ta del c o m p u e s t o A s e d efine com o :
Figure imgf000156_0001
d o n d e R e s la r e s p u e s t a proporción del c o m p u e s t o d e e n s a y o
ENSAYOS DE ELECTROFISIOLOGÍA PARA ACTIVIDAD NAv E INHIBICIÓN DE LOS COMPUESTOS DE ENSAYO
La e lectrofis io logía d e p in zam ien to z o n a l s e utilizó p a ra e v a l u a r la e f ic a c ia y la se le ct iv id ad d e los b l o q u e a d o r e s d e los c a n a l e s d e so d io e n n e u r o n a s d e los g a n g l io s ra íc e s d o r s a le s . N e u r o n a s d e rata s e aislaron de los g a n g l io s d e la raíz d o rsal y s e m antuvieron e n cultivo du ra n te 2 a 10 d í a s e n p r e s e n c i a d e N G F (50 ng/ml) (m ed io s d e cultivo con sis t iero n e n N e u r o b a s a lA s u p le m e n t a d o con B 27 , g lu ta m in a y antibióticos). N e u ro n a s d e d iá m etro p e q u e ñ o (n o cic e p to res , 8 -12 pm d e diám etro) s e identificaron v is u a lm e n te y s e s o n d e a r o n c on e le c tr o d o s d e vidrio d e p unta f ina c o n e c t a d o s a un am plif icador (Axon Instruments). El m o d o d e "pinza d e voltaje" s e utilizó p a ra e v a l u a r el c o m p u e s t o CI50 s u je ta n d o las c é lu la s a - 60 mV. A d e m á s , s e e m p l e ó el m o d o d e "pinza d e corriente" p ara p ro ba r la e f ic a c ia d e los c o m p u e s t o s e n el b lo q u e o d e la a c c ió n p otencia l d e g e n e r a c ió n e n r e s p u e s t a a in y e c c io n e s d e corriente. L o s re s u lta d o s d e e s t o s e x p e r im e n to s han contribuido a la definic ión del perfil d e e f ic a c ia d e los c o m p u e s t o s .
L o s c o m p u e s t o s e jem p lif icad os e n la T a b la 1 e n el p r e s e n te d o c u m e n to so n a ct iv o s con tra los c a n a l e s d e so d io N a v 1.8 c o m o s e m ide utilizando los e n s a y o s d e s c r i to s e n el p r e s e n te d o c u m e n to y tal c o m o s e p r e s e n ta e n la T a b la 3 a continuación.
Tabla 3. Activ idad CI50 N a v 1.8
Figure imgf000157_0001
(continuación)
Figure imgf000158_0001
(continuación)
Figure imgf000159_0001
(continuación)
Figure imgf000160_0001
(continuación)
Figure imgf000161_0001
E n s a y o s d e l o n W o r k s . E ste e n s a y o s e realizó p a r a de te rm in a r la actividad p a ra los c o m p u e s t o s d e la p r e s e n te in vención con tra los c a n a l e s no N a v 1.8. L a s corr ien tes d e so d io s e registraron uti lizando el s i s t e m a d e p in zam ien to z o n a l a u to m a tiza d o , IonW orks (M olecular D e v i c e s C orporation, Inc.). L a s c é lu la s q u e e x p r e s a n su bt ip os d e Nav fueron c o s e c h a d a s a partir d e cultivo d e te jido y s e c o lo c a n en s u s p e n s ió n a 0 ,5-4 millones d e c é lu la s por ml B a ñ o 1. El in strum ento d e Ion W o rk s c a m b i o s midieron las corr ien te s d e so d io e n r e s p u e s t a a la fijación d e volta je a p l ic a d a d e m a n e r a similar al e n s a y o d e p in zam ien to zo n a l tradicional, e x c e p t o e n un form ato d e 384 pocil los. Utilizando los IonWorks, r e la c io n e s d e d o s i s - r e s p u e s t a s e determ inaron e n el m o d o d e fijación d e volta je m e d ia n te la d e s p o la r iza c ió n d e la c é lu la a partir del e x p e r im e n to p otencia l d e m an tenim ien to e s p e c í f i c o a un p otencia l d e e n s a y o d e a p r o x im a d a m e n te 0 m V a n t e s y d e s p u é s d e la adición del c o m p u e s t o d e e n s a y o . La influencia del c o m p u e s t o s o b r e las corr ien te s s e midieron al potencial d e e n s a y o .
E n s a y o d e e s t a b i l i d a d m i c r o s o m a l . L o s c o m p u e s t o s s e incubaron a 37 ° C y s e agitaron du ran te 30 m inutos e n u n a so lu ción ta m p o n a d a d e fo s fa to c on c u a lq u ie r a d e m ic r o s o m a s d e h í g a d o d e rata o h u m a n o y el c o fa c to r N A D P H . Un control d e t ie m p o c e r o s e p re p a ró d e fo rm a similar, p ero c o n N A D P H ex c lu id o s . L a s c o n c e n tr a c i o n e s f ina les d e in cu bació n fueron d e 1 uM d e su stra to (0 ,2 % D M SO ), 0,5 mg/ml d e m ic r o s o m a s d e h ígad o , 2 mM N A D P H , y 0,1 M d e fosfato . L a s r e a c c i o n e s s e inactivaron y las p ro te ín as s e precipitaron c o n la adición d e 2 e q u iv a le n te s en v o lu m e n d e hielo acetonitri lo frío q u e c o n te n ía un patrón interno. D e s p u é s d e u n a e t a p a d e cen tr ifugación, las a l íc u o ta s d e las in c u b a c io n e s in ac t iv ad as s e diluyeron a d ic io n a lm en te c o n 4 e q u iv a le n te s en v o lu m e n d e u n a so lu ción d e m etan ol a c u o s o al 50 % y d e s p u é s s e so m e tie ro n a anális is LC/M S/M S p a ra la cuantif icación del c o m p u e s t o original. V a lo r e s d e estabil idad d e m ic r o s o m a s s e ca lcu la ro n c o m o el p o rce n ta je d e su stra to re s tan te d e s p u é s d e 30 m inutos c o n re feren c ia al control d e t ie m p o cero .
Estabilidad m icro so m a l e n m ic r o s o m a s d e h í g a d o d e rata y h u m a n o s e determ inaron p a ra los c o m p u e s t o s s e l e c c i o n a d o s d e la p r e s e n te in vención uti lizando el e n s a y o anterior. La T a b la 4 p ro p orcio n a los m ic r o s o m a s d e h í g a d o h u m a n o ( "HLM") y m ic r o s o m a s d e h í g a d o d e rata ( "RLM") d e d a to s d e estabil idad c o m o el p o r ce n ta je d e c o m p u e s t o q u e q u e d a d e s p u é s d e 30 m inutos con re feren c ia al t iem p o d e control c ero .
T a b l a 4. D ato s d e estabil idad HLM y RLM
Figure imgf000162_0001
M u c h a s m o d if ica c io n es y v a r ia c io n e s d e las re a l iz a c io n e s d e s c r i ta s e n e s t e d o c u m e n to p u e d e n re a l izarse sin a p a rta r se del a l c a n c e c o m o s e d efine e n las re iv in d ica cio n es adjuntas, c o m o e s e v id e n te p a r a los e x p e r t o s e n la té c n ic a . L a s re a l iz a c io n e s e s p e c í f i c a s d e s c r i ta s e n el p r e s e n te d o c u m e n to s e o fr e c e n a m o d o d e e je m p lo so la m e n te .

Claims (30)

R E IV IN D I C A C IO N E S
1. Un c o m p u e s t o d e fórm ula I o I '
Figure imgf000164_0001
e n d o n d e , in d e p e n d ie n te m e n te p a ra c a d a aparic ión:
Figure imgf000164_0002
X e s un e n l a c e o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e dicho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n 0-6 h a ló g e n o , e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O-;
Rx e s t á a u s e n te , e s H o cic loali fático C 3 - C 8 , e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho cicloali fático C 3 - C 8 p u e d e n r e e m p l a z a r s e con -O - y d icho cicloalifático C 3 - C 8 e s t á sustituido c o n 0-3 s u s t i tu y e n te s s e l e c c i o n a d o s d e h a ló g e n o y alquilo C 1 - C 4 ;
R 1 e s H, h a ló g e n o , C N , o alquilo C 1 - C 6 en d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n h a ló g e n o 0-6 y en d o n d e h a s ta d o s C H no a d y a c e n t e s 2 u n id a d e s d e d icho C 1 - C 6 alquilo p u e d e r e e m p la z a r s e con-O -;
R 2 e s H, h a ló g e n o , C N , o C 1 - C 6 alquilo e n d o n d e d icho C 1 - C 6 alquilo e s t á sustitu ido c on h a ló g e n o 0-6, en d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e con -O-;
R 3 e s H, h a ló g e n o , C N , o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido con h a ló g e n o 0-6, e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e con-O -;
R 4 e s H, h a ló g e n o , C N , o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido con h a ló g e n o 0-6, e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e con -O-;
R 5 e s H, h a ló g e n o , C N , o -X -Rx;
R 5’ e s H, h a ló g e n o , C N o -X -Rx;
R 6 e s H, h a ló g e n o , C N , o -X -Rx;
R 6' e s H, h a ló g e n o , C N , o -X-Rx;
R7 e s H, h a ló g e n o , C N , o -X -Rx;
R 8 e s h a ló g e n o , o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e dicho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n h a ló g e n o 0-6, e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e dicho alquilo C 1 - C 6 p u e d e e s t a r sustitu idas c o n -O-;
p e s un n úm ero e n tero d e 0 a 3 inclusive; y
R 9 e s H, o alquilo C 1 - C 6 en d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O-,
c o n la con dic ión d e q u e el c o m p u e s t o d e fórm ula I o I 'no s e a :
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
2. El c o m p u e s t o s e g ú n la reivindicación 1, e n el q u e G e s
Figure imgf000167_0001
e n do n d e :
R 5 e s H, h a ló g e n o , C N , o -X-Rx;
R 5’ e s H, h a ló g e n o , C N o -X-Rx;
R6 e s H, h a ló g e n o , C N , o -X-Rx;
R 6' e s H, h a ló g e n o , C N , o -X-Rx;
R 7 e s H, h a ló g e n o , C N , o -X-Rx;
X e s un e n l a c e o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e dicho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustitu ido con h a ló g e n o 0-6 y e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e dicho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c on -O-; y
Rx e s t á a u s e n te , e s H o c icloali fático C 3 - C 8 , e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e dicho cicloali fático C 3 - C 8 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O- y dicho c icloali fático C 3 - C 8 e s t á sustitu ido c o n 0-3 su st i tu y en te s s e l e c c i o n a d o s d e h a ló g e n o y alquilo C 1 - C 4 , p re fer ib lem en te e n d o n d e G s e s e l e c c i o n a de:
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000168_0001
3. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la re iv indicación 1, e n el q u e R3 e s alquilo C 1 - C 6 e n el q u e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n h a ló g e n o 0-6, y/o e n el q u e R3 e s t -butilo, C F 3 o C F 2 C F 3 , y/o:
(i) d o n d e G e s :
Figure imgf000168_0002
y G e s
Figure imgf000168_0003
o (ii) e n d o n d e G e s -X-Rx y -X-Rx e s :
Figure imgf000169_0001
4 .El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c on c u a lq u ie r a d e las re iv in d ica cio n es 1 a 3, e n el q u e p e s 0, y/o e n el q u e R9 e s H.
5. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c on la reivindicación 1, e n d o n d e el c o m p u e s to : (i) tien e la fórm ula IF o I'-F:
Figure imgf000169_0002
e n d o n d e , in d e p e n d ie n te m e n te p a r a c a d a aparic ión:
R 3 e s h a ló g e n o , C N , o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustitu ido con h a ló g e n o 0-6, e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O-;
R 5 e s h a ló g e n o , C N , o -X -R x;
R 7 e s h a ló g e n o , C N , o -X -R x;
X e s un e n l a c e o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n h a ló g e n o 0-6 y e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O-;
Rx e s t á a u s e n te , e s H o cic loali fático C 3 - C 8 , e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e dicho cicloali fático C 3 - C 8 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O- y d icho cicloali fático C 3 - C 8 e s t á sustituido c o n 0-3 su s t i tu y en te s s e l e c c i o n a d o s d e h a ló g e n o y alquilo C 1 - C 4 ;
R8 e s h a ló g e n o o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c on h a ló g e n o 0-6 y en d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O-;
p e s un n úm ero e n tero d e 0 a 3 inclusive; y
R 9 e s H, o alquilo C 1 - C 6 d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a d a r s e c o n -O-, p re fer ib lem en te e n d o n d e R 3 e s alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n h a ló g e n o 0-6, y/o e n d o n d e R3 e s t- butilo, C F 3 o C F 2 C F 3 , y/o e n d o n d e el anillo A e s :
Figure imgf000169_0003
Figure imgf000170_0001
y/o e n d o n d e p e s 0, y/o e n d o n d e R 9 e s H;
o (ii) t iene la fórm ula I-G o l'-G:
Figure imgf000170_0002
e n d o n d e , i n d e p e n d ie n te m e n te p a ra c a d a aparic ión:
R 2 e s h a ló g e n o , C N o alquilo C 1 - C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c o n h a ló g e n o 0-6 y e n d o n d e h a s t a d o s u n id a d e s C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 -C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c on -O-;
R 3 e s h a ló g e n o , C N , o alquilo C 1 -C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 -C 6 e s t á sustituido c o n h a l ó g e n o 0-6, e n d o n d e h a s t a d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 -C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c o n -O-;
R 5 e s h a ló g e n o , C N , o -X -R x;
R 7 e s h a ló g e n o , C N , o -X -R x;
X e s un e n l a c e o alquilo C 1 -C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 -C 6 e s t á sustituido c o n h a l ó g e n o 0-6 y e n d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 -C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c on -O-;
R x e s t á a u s e n te , e s H o cicloali fático C 3 - C 8 , en d o n d e h a s t a d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e dicho cic loalifático C 3 - C 8 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c on -O - y dicho cicloali fático C 3 - C 8 e s t á sustituido c o n 0-3 su st itu y en te s s e l e c c i o n a d o s d e h a ló g e n o y alquilo C 1 -C 4 ;
R 8 e s h a ló g e n o o alquilo C 1 -C 6 e n d o n d e d icho alquilo C 1 -C 6 e s t á sustituido c o n h a l ó g e n o 0-6 y en d o n d e h a s ta d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 -C 6 p u e d e n r e e m p l a z a r s e c on -O-;
p e s un n ú m ero e n tero d e 0 a 3 inclusive; y
R 9 e s H, o alquilo C 1 -C 6 e n d o n d e h a s t a d o s u n id a d e s d e C H 2 no a d y a c e n t e s d e d icho alquilo C 1 - C 6 p u e d e n r e e m p l a z a d a r s e c o n -O-, p re fer ib le m e n te e n d o n d e R 2 e s F, Cl, C N , C F 3 o O C F 3 , y/o R 3 e s alquilo C 1 - C 6 en d o n d e d icho alquilo C 1 - C 6 e s t á sustituido c on h a l ó g e n o 0-6, y/o en d o n d e R 3 e s t- butilo, C F 3 o C F 2 C F 3 , y/o en d o n d e el anillo A e s :
Figure imgf000170_0003
Figure imgf000171_0001
y/o e n d o n d e p e s 0, y/o e n d o n d e R 9 e s H.
6. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o con la reivindicación 1, e n el q u e el c o m p u e s t o s e s e l e c c i o n a del gru p o q u e c o n s i s te de:
Figure imgf000171_0002
2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000171_0003
2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000171_0004
2-(4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzamida;
Figure imgf000172_0001
2-(4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-dihidropir idin-3-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000172_0002
2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000172_0003
2-(4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-dihidropir idin-3-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000172_0004
2-(2,4-difluorofenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000173_0001
2-(4-(2-metoxietoxi) fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000173_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-fenoxi-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000173_0003
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000174_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toliloxi)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000174_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(p-toliloxi)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000174_0003
4-cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000174_0004
-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000175_0001
-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2 -dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000175_0002
-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000175_0003
-cloro-2-(2-fluoro-6-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000176_0001
4-c loro-2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2 -dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000176_0002
4-cloro-2-(2,6-difluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000176_0003
4-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000177_0001
4-ciano-2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000177_0002
4-ciano-2-(4-fluoro-2-m etoxifenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000177_0003
4-ciano-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000178_0001
2-(2,4-difluorofenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000178_0002
2-(4-cianofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropir idin-4-il )-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000178_0003
2-(2,6-dif luorofenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dih idropiridin-4-il) -5-(tr ifluorometil)benzamida;
Figure imgf000178_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(p-toliloxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000179_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toli loxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000179_0002
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000179_0003
2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000179_0004
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000180_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-fenoxi-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000180_0002
2-(2,4-dif luorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000180_0003
2-(2,6-dif luorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropiridin-4-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
Figure imgf000180_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(p-toliloxi)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
Figure imgf000181_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(o-toli loxi)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
Figure imgf000181_0002
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000181_0003
2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000181_0004
2-(2-fluoro-6-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida;
Figure imgf000182_0001
2-(4-fluoro-2-metil fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000182_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-fenoxi-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000182_0003
2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin -4-il)-5-(trif luorometoxi)benzam ida;
Figure imgf000182_0004
2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-6-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000183_0001
-(4-etoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000183_0002
-(4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000183_0003
-(2-etoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropiridin-4-il )-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000183_0004
-(2-metoxi-4-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000184_0001
-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000184_0002
-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropir idin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000184_0003
-(4-cloro-2-metil fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000184_0004
-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000185_0001
2-(5-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000185_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(4-propoxifenoxi)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000185_0003
2-(3-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000185_0004
2-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000186_0001
-(5-f luoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000186_0002
-(3-fluoro-5-m etoxifenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000186_0003
-(4-clorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000186_0004
-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000187_0001
N-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(4-f luoro-2-m etil fenoxi)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000187_0002
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(6-metil-2-oxo-1,2-dih idropil idin-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000187_0003
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(2-propoxifenoxi)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000187_0004
2-(4-metoxi-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000188_0001
-(2-isopropoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000188_0002
-(2-clorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000188_0003
-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000188_0004
-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000189_0001
-c loro-2-(4-fluoro-2-m etilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000189_0002
-cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000189_0003
-cloro-2-(4-fluoro-2-m etoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000189_0004
-cloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000190_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trif luorometoxi)fenoxi)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000190_0002
2-(4-(dif luorometoxi) fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropir idin-4-il )-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000190_0003
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(4-(trif luorometil) fenoxi)benzamida;
Figure imgf000190_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000191_0001
2-(2-(difluorometoxi) fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000191_0002
2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000191_0003
2-(4-clorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-4-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000191_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000192_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trif luorometoxi)fenoxi)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000192_0002
2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000192_0003
2-(4-(dif luorometoxi)fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000192_0004
-(2-(difluorometoxi) fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000193_0001
-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000193_0002
-(4-fluorofenoxi)-N-(1-(2-hidroxieti l)-2-oxo-1,2-dih idropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000193_0003
-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropil idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000194_0001
-(3-fluoro-2-metoxifenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000194_0002
-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida;
Figure imgf000194_0003
-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) -4-(perfluoroetil)benzam ida;
Figure imgf000195_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2,3,4-trifluorofenoxi)benzamida;
Figure imgf000195_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)benzamida;
Figure imgf000195_0003
2-(2,3-difluoro-4-m etil fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000195_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(2,4,5-trimetilfenoxi)benzamida;
Figure imgf000196_0001
5-f luoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(2,3,5-trim etil fenoxi)benzamida;
Figure imgf000196_0002
5-f luoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-fenoxibenzamida;
Figure imgf000196_0003
2-(4-ciclopropilfenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000196_0004
2-(4-(terc-butoxi)fenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000197_0001
-(4-etoxifenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2 -dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000197_0002
-f luoro-2-(4-isopropilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000197_0003
-f luoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-propoxifenoxi)benzam ida;
Figure imgf000197_0004
-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzamida;
Figure imgf000198_0001
-fluoro-2-(4-(2-metoxietil) fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000198_0002
-(2-cloro-4-m etoxifenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000198_0003
-fluoro-2-(4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000198_0004
-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2,4,5-trimetilfenoxi)benzamida;
Figure imgf000199_0001
-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000199_0002
-f luoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(4-(2,2,2-trif luoroetoxi) fenoxi)benzamida;
Figure imgf000199_0003
-(4-(c iclopropilmetoxi)fenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2 -dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000199_0004
-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000200_0001
-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000200_0002
-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) -4-(perfluoroetil)benzam ida;
Figure imgf000200_0003
-(4-fluoro-2-metil fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida;
Figure imgf000201_0001
,5-dicloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2 -dihidropiridin-4-il)benzam ida;
Figure imgf000201_0002
,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000201_0003
,5-dicloro-2-(3-fluoro-4-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida;
Figure imgf000201_0004
-(isopentiloxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000202_0001
-isobutoxi-N-(2-oxo-1,2-dih idropiridin-4-il)-4-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000202_0002
-((2R)-bic iclo[2.2.1]heptan-2-iloxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropir idin-4-il )-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000202_0003
-((1 -metilcic lopropil)metoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000203_0001
2-(ciclopentilmetoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000203_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)m etoxi)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000203_0003
2-ciclobutoxi-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000203_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000204_0001
2-((2,2-dimetilcic lopropil)metoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000204_0002
2-((1 R,5S)-bicic lo[3.1.0]hexan-3-iloxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-4-(trif luorometil )benzamida;
Figure imgf000204_0003
2-((2,2-dif luorocic lopropil)metoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000205_0001
-(biciclo[2.2.1]heptan-2-iloxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000205_0002
-(ciclohexiloxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il) -4-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000205_0003
-cloro-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il )-2-(4,4,4-trif luorobutoxi)benzamida;
Figure imgf000205_0004
-(ciclopentilmetoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000206_0001
2-isobutoxi-N-(2-oxo-1,2-dih idropiridin-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000206_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida;
Figure imgf000206_0003
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4,4,4-trif luorobutoxi)-5-(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000206_0004
2-((2,2-dimetilcic lopropil)metoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000207_0001
2-((1 R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-iloxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) -5-(trifluorometil)benzam ida;
Figure imgf000207_0002
2-(ciclopentilmetoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000207_0003
2-(ciclohexiloxi)-N-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000207_0004
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometoxi)-2-(3,3,3-trif luoropropoxi)benzamida;
Figure imgf000208_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(4,4,4-trif luorobutoxi)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000208_0002
2-((2,2-dim etilcic lopropil)metoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000208_0003
4-(terc-butil)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida;
Figure imgf000208_0004
4-(terc-butil)-N-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida;
Figure imgf000209_0001
4-cloro-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-i l)oxi)benzamida;
Figure imgf000209_0002
N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)-2-((6-(trif luorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida;
Figure imgf000209_0003
N-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-(trif luorometil)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida;
Figure imgf000210_0001
-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000210_0002
-((2-metilpiridin-3-il)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000210_0003
-(terc-butil)-N-(1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida;
Figure imgf000211_0001
4-(terc-butil)-N-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)benzamida;
Figure imgf000211_0002
2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000211_0003
2-((2-metilpiridin-3-i l)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trif luorometoxi)benzamida;
Figure imgf000211_0004
-(2,4-difluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000212_0001
-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4,6-bis(tr if luorometil)benzamida;
Figure imgf000212_0002
-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000212_0003
-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-4,6-bis(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000213_0001
N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-fenoxi-4,6-bis(trif luorometil)benzamida;
Figure imgf000213_0002
2-(4-fluoro-2-(hidroximetil) fenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000213_0003
2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropi ridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida;
Figure imgf000213_0004
2-((5-fluoro-2-hidroxibencil)oxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida; y
Figure imgf000214_0001
5-fluoro-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-2-(4-(4,4,4-trif luorobutoxi) fenoxi)benzamida.
7. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o con la reivindicación 1, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000214_0002
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida.
8. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o con la reivindicación 1, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000214_0003
2-(4-fluorofenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropir idin-4-il)-5-(trif luorometil)benzamida.
9. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o con la reivindicación 1, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000215_0001
4-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
10. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 1, e n d o n d e el c o m p u e s t o es:
Figure imgf000215_0002
2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il) -4-(perfluoroetil)benzam ida.
11. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 1, e n d o n d e el c o m p u e s t o es:
Figure imgf000215_0003
4 ,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
12. U n a c o m p o sic ió n fa rm a c é u t ic a q u e c o m p r e n d e u n a can tid ad te ra p é u t ic a m e n t e e f ic a z del c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 1 a 11 y u no o m á s p o rta d o re s o v e h í c u l o s fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p ta b le s .
13. La c o m p o sic ió n fa rm a c é u t ic a d e a c u e r d o c o n la reivindicación 12 , e n la q u e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000216_0001
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida.
14. La c o m p o sic ió n fa rm a c é u t ic a d e a c u e r d o c o n la reivindicación 12 , e n la q u e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000216_0002
4-c loro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
15. La c o m p o sic ió n fa rm a c é u t ic a d e a c u e r d o c o n la reivindicación 12 , e n la q u e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000216_0003
4 ,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
16. Un c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 1 a 11 o u n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a d e a c u e r d o con cu a lq u iera d e las re iv in d ica c io n es 12 a 15 p a ra su u s o e n un m é to d o d e inhibición d e un c a n a l d e so dio re g u la d o por volta je e n un su je to p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d del dolor e n d ic h o su jeto, p re fer ib lem ente en d o n d e el c a n a l d e so d io re g u la d o por volta je e s N a v 1.8.
17. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 16 , e n d o n d e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000217_0001
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida.
18. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 16 , e n d o n d e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000217_0002
4-c loro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
19. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 16 , e n d o n d e el c o m p u e s t o e s :
Figure imgf000217_0003
4 ,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
20. Un c o m p u e s t o d e c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 1 a 11 o u n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a d e c u a lq u ie r a d e las re iv in d ica cio n es 12 a 15 p a ra su u s o e n un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un sujeto de: (i) dolor crón ico, dolor intestinal, dolor n eu ro p át ico , dolor m u s c u l o e s q u e lé t ic o , dolor a g u d o , dolor inflamatorio, dolor por c á n c e r , dolor idiopático, dolor posquirúrgico, e s c l e r o s i s múltiple, s ín d ro m e d e C ha rcot-M arie-T o oth , incontin en cia o arritmia c a r d ía c a ,
p refer ib lem en te e n d o n d e el dolor intestinal c o m p r e n d e dolor por e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal, dolor por e n f e r m e d a d d e C rohn o dolor por cistitis intersticial, o el dolor n eu ro p át ico c o m p r e n d e n eu ra lg ia p o s h e rp é t ic a , n eu ra lg ia d iabética , n e u ro p a t ía se n so ria l d o lo r o s a a s o c i a d a al V1H, n eu ra lg ia del trigémino, s ín d ro m e d e b o c a ardiente, dolor p os ta m p u ta c ió n , dolor fa n ta s m a , n e u r o m a d o loroso; n e u r o m a traumático; N e u ro m a d e Morton; lesión por a tra p am ien to d e nervios, e s t e n o s i s e sp in al , s ín d ro m e del túnel c arp ia n o , dolor radicular, dolor d e ciática; lesión por avulsión del nervio , lesión por avu lsión del p le xo braquial; s í n d ro m e d e dolor regional co m p le jo , n eu ra lg ia in ducida por farm a c o tera p ia , n eu ra lg ia inducida por qu im ioterap ia con tra el c á n c e r , n eu ra lg ia inducida por terap ia antirretroviral; dolor p osterior a lesión d e la m é d u la esp in al , n e u ro p a t ía idiopática d e fibras p e q u e ñ a s , n eu ro p at ía se n so ria l id iopática o c e f a l e a a u to n ó m ic a del trigémino, o el dolor m u s c u l o e s q u e lé t ic o c o m p r e n d e dolor por osteoartrit is , dolor d e e s p a ld a , dolor por frío, dolor por q u e m a d u r a s o dolor dental, o el dolor inflamatorio c o m p r e n d e dolor por artritis re u m atoid e o vulvodinia, o el dolor idiopático c o m p r e n d e dolor por fibromialgia; o (ii) dolor v isc e r a l .
21. El c o m p u e s t o o c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a p a ra su u s o d e a c u e r d o c on la reivindicación 20, e n d o n d e el c o m p u e s t o o la c o m p o s ic ió n f a r m a c é u t ic a s e u s a e n : (i) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un sujeto d e dolor n eu ro p át ico , e n d o n d e el dolor n eu ro p át ico c o m p r e n d e n e u ro p a t ía id iopática d e fibras p e q u e ñ a s ; (ii) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d en un su je to d e dolor m u s c u l o e s q u e lé t ic o , en d o n d e el dolor m u s c u l o e s q u e lé t ic o c o m p r e n d e dolor por osteoartritis; (iii) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un sujeto d e dolor a g u d o , e n d o n d e el dolor a g u d o c o m p r e n d e dolor p o s o p e ra to r io a g u d o ; (iv) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor posquirúrgico; (v) un m é to d o p a r a tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor n eu rop ático , en d o n d e el dolor n eu ro p át ico c o m p r e n d e n eu ra lg ia p osth erp ét ica ; (vi) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor neu rop ático ; (vii) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor m u s c u l o e s q u e lé t ic o ; (viii) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor a g u d o ; o (ix) un m é to d o p a ra tratar o disminuir la g r a v e d a d en un su je to d e dolor v isc e r a l .
22. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 20 o 21 , e n d o n d e el c o m p u e s t o es:
Figure imgf000218_0001
2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N -(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trif luorometil)benzamida.
23 . El c o m p u e s t o p a r a su u s o d e a c u e r d o c o n la reiv indicación 20 o 21 , e n d o n d e el c o m p u e s t o es:
Figure imgf000218_0002
4-c loro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
24. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n la reivindicación 20 o 21 , e n d o n d e el c o m p u e s t o es:
Figure imgf000219_0001
4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida.
25. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 22 a 24, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s p a ra su u s o en un m é to d o p a r a tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor a gu d o .
26. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 22 a 24, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s p a ra su u s o en un m é to d o p a r a tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor posquirúrgico.
27. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 22 a 24, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s p a ra su u s o en un m é to d o p a r a tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor neuropático .
28. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 22 a 24, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s p a ra su u s o en un m é to d o p a r a tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor crónico.
29. El c o m p u e s t o p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 22 a 24, e n d o n d e el c o m p u e s t o e s p a ra su u s o en un m é to d o p a r a tratar o disminuir la g r a v e d a d e n un su je to d e dolor por osteoartritis .
30. El c o m p u e s t o o c o m p o sic ió n f a r m a c é u t ic a p a ra su u s o d e a c u e r d o c o n c u a lq u ie r a d e la s re iv in d ica cio n es 16 a 29, e n d o n d e dicho su je to s e trata c o n u no o m á s a g e n t e s te ra p é u t ic o s a d ic io n a le s adm in is tra do s c o n c u rr e n te m e n te con , a n t e s de , o d e s p u é s del tratam iento c on el c o m p u e s t o o la sal fa r m a c é u t ic a m e n t e a c e p t a b le o c o m p o sic ió n farm acé u tica .
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