WO2003043615A2 - Hypertoniebehandlung während der akuten phase des schlaganfalls - Google Patents

Hypertoniebehandlung während der akuten phase des schlaganfalls Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the use of antihypertensives - in particular substances for inhibiting the renin-angiotensin system (angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors) and combinations with these and other antihypertensive agents in the treatment of acute stroke for the reduction the risk of cerebro resp. cardiovascular events and improvement of the patient's neurological survival.
  • substances for inhibiting the renin-angiotensin system angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors
  • Stroke is the 3rd leading cause of death in Germany. Many patients retain severe neurological deficits, only a few become fully able to work again. More than 1 million patients in Germany currently have to live with permanent disabilities as a result of the stroke, which often leads to professional decline and social isolation. The numbers underline the importance of dealing with the basics, with therapy, with the prevention and aftercare of the stroke. The most common causes of stroke are ischemic haemorrhages with 80-90%. The recurrence rate is 5% per year after a transient ischemic attack, 10% after an overt stroke, and 15% after a severe stroke. 50-75% of the affected patients become somewhat independent again, 25% remain in need of care.
  • the ACCESS study (Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors) was designed to clarify the question and has now been completed.
  • the rational approach of the ACCESS study was whether early treatment of elevated blood pressure in stroke treatment using a substance that interferes with the renin-angiotensin system can reduce morbidity, mortality and neurological deficits.
  • preferred substances for inhibiting the renin-angiotensin system are:
  • Angiotensin receptor blockers ACE inhibitors and vasopeptidase inhibitors.
  • candesartan irbesartan, valsartan, losartan
  • Fosinopril and omapatrilat and their pharmacologically acceptable salts and esters.
  • the substance for inhibiting the renin-angiotensin system should still be present during the acute phase of the stroke, preferably 0 to 72 hours, particularly preferably 0 to 36, and 0 to 24 hours after the stroke has occurred until at least 7 days after the stroke be administered.
  • acute stroke means in particular cerebral ischemia and particularly preferably acute cerebral ischemia.
  • the treatment of patients with elevated blood pressure is particularly preferred, in particular of patients with a systolic blood pressure of over 180 mmHg and / or a diastolic blood pressure of over 105 mmHg.
  • the dose can be increased to 1 tablet or 2 tablets once a day if blood pressure values (> 160 mmHg systolic and / or> 100 mmHg diastolic) are not sufficiently lowered (corresponds to 8 mg or 16 mg candesartan cilexetil or Placebo).
  • a combination therapy can be started from the 7th day of therapy for blood pressure values of> 160 mmHg systolic and / or> 100 mmHg diastolic.
  • the basis for changes in therapy is the average of at least 3 blood pressure measurements per day.
  • Exemplary combination partners are listed below:
  • Salureticum Hydrochlorothiazide: (e.g. Esidrix) 12.5 - 25 mg,
  • Felodipine (e.g. Modip) 2.5 - 5 mg
  • Beta blocker Metoprolol: (e.g. Beloc) 50 - 100 mg.
  • the desired reduction in blood pressure is 10-15% within 24 hours.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems bei der Behandlung des akuten Schlaganfalls.

Description

Hypertoniebehandlung während der akuten Phase des Schlaganfalls
Gegenstand der Erfindung ist der Einsatz von Antihypertensiva - insbesondere Substanzen zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems (Angiotensin-Rezeptor- Blocker, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren) sowie Kombinationen mit diesen und anderen Antihypertensiva- bei der Behandlung des akuten Schlaganfalls zur Senkung des Risikos von cerebro-bzw. kardiovaskulären Ereignissen und Verbesserung des neurologischen Auskommens der Patienten.
Die Behandlung eines hohen Blutdrucks in der Akuttherapie des Schlaganfalls ist bisher nicht untersucht.
Jährlich erkranken in der Bundesrepublik Deutschland etwa 350 000 Menschen an einem Schlaganfall. Mindestens 70 000 von ihnen versterben. Der Schlaganfall stellt damit die 3. häufigste Todesursache in Deutschland dar. Viele Patienten behalten schwere neurologische Ausfälle, nur die wenigsten werden wieder vollständig arbeitsfähig. Mehr als 1 Millionen Patienten müssen derzeit in Deutschland mit bleibenden Behinderungen als Folgen des Schlaganfalls leben, was oft zu einem beruflichen Abstieg und zur gesellschaftlichen Isolierung führt. Die Zahlen unterstreichen die Bedeutung, die der Auseinadersetzung mit den Grundlagen, mit der Therapie, mit der Vorsorge und Nachsorge des Schlaganfalls zukommt. Häufigste Ursachen des Schlaganfalls sind mit 80-90 % ischämische Himinfarkte. Die Rezidivrate beträgt pro Jahr nach transitorischer ischämischer Attacke 5 %, nach einem manifesten Schlaganfall 10 %, nach einem schweren Schlaganfall 15 %. 50- 75% der betroffenen Patienten werden wieder einigermaßen selbständig, 25 % bleiben pflegebedürftig.
Wichtigster Risikofaktor für einen Schlaganfall ist die Hypertonie. Während die Bedeutung der antihypertensiven Therapie in der Primärprävention des Schlaganfalls unbestritten ist, ist sie in der Akutphase des Schlaganfalls und in der Sekundärprävention nach vorherrschender Meinung kontraindiziert.
Es besteht kein Zweifel, dass die antihypertensive Therapie in der Primärprävention des Schlaganfalls ihre größten Erfolge verzeichnet. Zusammenfassend zeigen sämtliche Präventionsstudien, dass eine Senkung des diastolischen Blutdrucks um 5-6 mmHg und des systolischen Blutdrucks von 10-12 mmHg die Häufigkeit eines Schlaganfalls um ca. 42 % verringert. Auch bei isolierter systolischer Hypertonie senkt die antihypertensive Therapie die Schlaganfallhäufigkeit um ca. 1/3. Ähnliche Erfolge werden auch bei alten Patienten mit Hochdruck erreicht.
Auch nach abgelaufenem Schlaganfall, d.h. in der Sekundärprävention, reduziert eine antihypertensive Therapie, die im Allgemeinen nach zwei Wochen nach Ablauf des Schlaganfalls begonnen wird, das Risiko eines erneuten Ereignisses. Allerdings ist die Datenlage für diese Patienten nicht so gut untersucht wie für die Patienten in der Primärprävention. So wurde immer wieder eine J-Kurve zwischen Blutdruck und Wiederauftreten von Schlaganfällen bei Patienten in der Sekundärprophylaxe diskutiert. Allerdings geben die bisher vorliegenden Daten keinen sicheren Anhalt für das Vorliegen eines J-kurvenähnlichen Zusammenhangs zwischen Blutdruck und Risiko eines Re-Apoplexes. Bei der Auswertung der UK-TIA Trial konnte bei 2435 Patienten gezeigt werden, dass mit der Höhe des Blutdrucks auch die Schlaganfallrezidivrate zunahm. Ein um 5 mmHg niedrigerer diastolischer Blutdruck war assoziiert mit einer um 1/3 geringeren Häufigkeit an Schlaganfällen (1 ). Dieses Ergebnis ist somit vergleichbar den Studien über die Inzidenz eines 1. Schlaganfalls. Die absolute Differenz der Inzidenz von Schlaganfällen, die mit einer derartigen Blutdruckdifferenz assoziiert ist, war deutlich höher als in Studien für die primäre Schlaganfallshäufigkeit.
Die Behandlung eines hohen Blutdrucks in der Akuttherapie des Schlaganfalls ist bisher nicht untersucht.
Zur Klärung der Frage wurde die ACCESS-Studie (Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors) konzipiert, die inzwischen beendet werden konnte. Der rationale Ansatz der ACCESS-Studie war die Frage, ob die frühzeitige Behandlung von erhöhten Blutdruckwerten in der Schlaganfallbehandlung unter Einsatz einer Substanz, die blockierend in das Renin-Angiotensin-System eingreift, die Morbidität, Mortalität und neurologischen Defizite senken kann. Die Hauptfragestellung bezog sich auf den Nutzen der frühzeitigen antihypertensiven Behandlung von Patienten mit erhöhten Blutdruckwerten nach einem Schlaganfall.
Unerwarteter Weise wurde gefunden, dass bei einer Auswertung von klinischen Versuchen mit 342 eingeschlossenen Patienten die innerhalb von 72 Stunden bis incl. 7 Tage nach dem Schlaganfall mit Candesartan behandelt wurden, im Vergleich zur Placebogruppe, die erst nach einer Woche behandelt wurde, sich ein signifikanter Unterschied hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte im Verlauf der 12- monatigen Beobachtungszeit zugunsten der frühzeitig mit Verum behandelten Patienten (17 vs. 30), was einer Differenz von ca. 43% entspricht, zeigte. Dieser Unterschied war so deutlich, dass die Rekrutierung weiterer Patienten auf Anraten des Safety-Komitees abgebrochen wurde.
Bevorzugte Substanzen zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems sind erfindungsgemäß:
Angiotensin-Rezeptor-Blocker, ACE-Hemmer und Vasopeptidase-Inhibitoren.
Hierbei sind besonders bevorzugt: Candesartan, Irbesartan, Valsartan, Losartan,
Telmisartan, Eprosartan, Lisinopril, Quinalapril, Benazepril, Ramipril, Perindopril,
Fosinopril und Omapatrilat und ihre pharmakologisch verträglichen Salze und Ester.
Erfindungsgemäß sollte die Substanz zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems noch während der akuten Phase des Schlaganfalls, vorzugsweise 0 bis 72 Stunden, besonders bevorzugt 0 bis 36, und 0 bis 24 Stunden nach Auftreten des Schlaganfalls bis mindestens incl. 7 Tage nach dem Schlaganfall verabreicht werden. Erfindungsgemäß wurde weiterhin gefunden, dass die Substanzen zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems sowohl in der Therapie des akuten Schlaganfalls (0 bis 7 Tage nach dem Schlaganfall) als auch in der Sekundärprophylaxe, d.h. über den 7. Tag nach dem akuten Schlaganfall hinaus, eine eigenständige über die blutdrucksenkende Wirkung hinausgehende protektive Wirkung zeigen.
Unter akuten Schlaganfall ist erfindungsgemäß insbesondere die cerebrale Ischämie und besonders bevorzugt die akute cerebrale Ischämie zu verstehen. Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Patienten mit erhöhtem Blutdruck, insbesondere von Patienten mit einem systolischen Blutdruck von über 180 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck von über 105 mmHg.
Nach Einschluß der Patienten in die Studie erfolgt eine randomisierte Therapie mit Candesartancilexetil oder Placebo. Nach den vorliegenden Blutdruckwerten und patientenspezifischen Kriterien wird die Therapie mit einmal täglich V≥ - 1 Tablette begonnen (entspricht 4-8 mg Candesartancilexetil bzw. Placebo). Bei bestehenden Schluckstörungen kann die Gabe über eine Magensonde erfolgen.
Ab dem 2. Therapietag kann die Dosis bei nicht ausreichend gesenkten Blutdruckwerten (>160 mmHg systolisch und/oder >100 mmHg diastolisch) auf einmal täglich 1 Tablette bzw. einmal täglich 2 Tabletten erhöht werden (entspricht 8 mg bzw. 16 mg Candesartancilexetil bzw. Placebo).
Ist diese Therapie nicht ausreichend, kann ab dem 7. Therapietag bei Blutdruckwerten von >160 mmHg systolisch und/oder >100 mmHg diastolisch eine Kombinationstherapie begonnen werden. Grundlage für Therapieänderungen ist der Mittelwert aus mindestens 3 Blutdruckmessungen am Tag. Nachfolgend werden beispielhafte Kombinationspartner aufgeführt:
Salureticum: Hydrochlorothiazid: (z.B. Esidrix) 12,5 - 25 mg,
Calcium-Antagonist: Felodipin: (z.B. Modip) 2,5 - 5 mg,
Betabiocker: Metoprolol: (z.B. Beloc) 50 - 100 mg.
Die angestrebte Blutdrucksenkung beträgt 10-15% innerhalb von 24 Stunden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Substanz zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems bei der Behandlung des akuten Schlaganfalls.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Substanz ein Angiotensin-Rezeptor- Blocker, ACE-Hemmer oder Vasopeptidase-Inhibitor ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit diesen oder anderen Antihypertensiva.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der Angiotensin-Rezeptor-Blocker Candesartan, Irbesartan, Valsartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinalapril, Benazepril, Ramipril, Perindopril oder Fosinopril ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der Vasopeptidase-Inhibitor Omapatrilat ist.
7. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei Candesartancilexetil verwendet wird.
8. Verwendung nach Ansprüchen 1 oder 7 zur Behandlung der cerebralen Ischämie.
9. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 8, wobei die Behandlung 0 bis 72 Stunden nach dem akuten Schlaganfall einsetzt.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Behandlung 0 bis 36 Stunden nach dem akuten Schlaganfall einsetzt.
11. Verwendung nach Ansprüchen 1 -10, wobei die Patienten an erhöhtem Blutdruck leiden.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei die Patienten einen Blutdruck von über 180 mmHg systolisch und/oder 105 mmHg diastolisch haben.
13. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüche, wobei die Behandlung nach 7 Tagen fortgesetzt wird.
14. Verwendung einer Substanz zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems zur Sekundärprophylaxe eines Schlaganfalls.
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