DE10115668A1 - Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls - Google Patents
Mittel zur Behandlung des SchlaganfallsInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls, einer plötzlich einsetzenden Durchblutungsstörung eines Gehirnabschnitts. Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. DOLLAR A Die Erfindung hat das Ziel, neue Mittel zur Beeinflussung des Schlaganfalls aufzufinden. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende medizinisch einsetzbare Substanzen zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es den Schlaganfall behandelt durch Förderung der Rezirkulation. Dies wird durch Erhöhung der Synthese des B1 Rezeptors (Transkriptionsverstärkung, z. B. durch Cytokine), durch Verstärkung seiner Aktivität (Agonistische Substanzen) oder Inhibition von Kininasen (Kininaseinhibitoren) erreicht.
Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls, einer plötzlich
einsetzenden Durchblutungsstörung eines Gehirnabschnitts. Anwendungsgebiete dieses
Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Der Schlaganfall ist ein vergleichsweise häufiges, mit dem Alter zunehmendes Ereignis und
gehört zu den wichtigsten Todesursachen in den westlichen Ländern. Die Inzidenz liegt bei
150-250 Personen von 100.000; Prävalenzschätzungen gehen von 500-800 Schlaganfall-
Patienten pro 100.000 Personen aus. In Deutschland sterben jährlich ca. 500.000 Menschen an
dieser Erkrankung.
Unter der Bezeichnung Schlaganfall (engl.: Stroke) sind unterschiedliche Krankheitsbilder
zusammengefaßt, gemeinsam ist ihnen eine plötzlich einsetzende Funktionsstörung des
Gehirns. Ursache ist entweder ein verschlossenes oder ein geplatztes Blutgefäß. Im ersten Fall
kommt es zu einer Durchblutungsstörung eines Gehirnabschnitts, im anderen Fall handelt es
sich um eine Blutansammlung im oder direkt neben dem Gehirn. Durch einen
vorübergehenden deutlichen Blutdruckabfall, kann ein Schlaganfall auch bei hochgradig
verengten Blutgefäßen auftreten, ohne daß ein Gefäßverschluß vorliegt. Die Symptome sind
vergleichbar: es kommt - meist plötzlich - zum Ausfall von Gehirnfunktionen, wie z. B.
Sprach- und Sehstörungen, Taubheitsgefühlen in einem Arm oder Bein oder im Gesicht,
Schwäche oder Lähmungserscheinungen in einem Arm oder Bein.
Kinine entstehen durch die enzymatische Wirkung von Kallikreine auf deren Substrate die
Kininogene, wobei zunächst Agonisten, wie Bradykinin, Kallidin und T-Kinine, nur für den
einen der beiden Kininrezeptoren, den B2-Rezeptor gebildet werden. Nach einem weiteren
enzymatischen Abbau der C-terminalen Aminosäure durch Kininase I (Carboxypeptidase)
entstehen Agonisten für den zweiten Rezeptor, B1, wie des-Arg9-Bradykinin und des-Arg10-
Kallidin.
Da die Synthese des B1 Rezeptors nur in entzündetem oder ischämischem Gewebe durch
Cytokine induziert wird, werden die Hauptwirkungen der Kinine in Normalgewebe über den
B2-Rezeptor und in Entzündungsregionen über den B1-Rezeptor vermittelt und betreffen,
neben der Blutdruckregulation, die Steuerung lokaler Entzündungsprozesse (Übersicht in
Regoli & Barabé, Pharmacol Rev. 1980; 32 : 1-46; Marceau et al., Pharmacol Rev.
1998; 50 : 357-386).
Aufgrund der hohen Konzentration und der ubiquitären Verteilung von Kininasen, wie dem
Angiotensin-Konversionsenzym und der Neutralen Endopeptidase, ist die Wirkung von
gebildeten Kininen im Organismus nur von kurzer Dauer. Die Halbwertszeit von Bradykinin
im Plasma liegt unter 30 sek, so daß man davon ausgehen kann, daß im Plasma generierte
Kinine nicht von großer physiologischer Bedeutung sind, daß also stattdessen lokal im
Gewebe produzierte Peptide die entscheidenden Mediatoren darstellen. Da Bradykinin auch
sehr schnell in des-Arg9-Bradykinin umgebaut wird, können beide Kinin-Rezeptoren in
dessen physiologische Wirkungen involviert sein. Erst seit wenigen Jahren ist es durch die
Entwicklung spezifischer Antagonisten und die selektive Ausschaltung der beiden Rezeptoren
in Mäusen durch Knockout-Technologie (Borkowski et al., J Biol Chem. 1995; 270: 13706-
137710; Pesquero et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 8140-8145) möglich geworden,
den für eine bestimmte Kininwirkung verantwortlichen Rezeptorsubtyp und damit auch den
jeweiligen Agonisten zu ermitteln.
Die Akuttherapie des Schlaganfalls ist unbefriedigend. Analog zur Behandlung des
Herzinfarkts können auch Verschlüsse der Hirnarterien bei einem Schlaganfall mit dem
Gewebsplasminogen-Aktivator (tPA) innerhalb der ersten Stunden nach dem Ereignis
vollständig lysiert werden. Die Lysetherapie dient der beschleunigten "natürlichen"
Wiederherstellung der Zirkulation in minderversorgten Hirnarealen und hat sich für
bestimmte Patienten als erfolgreich erwiesen, kann aber wegen des erhöhten Blutungsrisikos
auch eine Gefahr darstellen. Ausserdem werden sogenannte "neuroprotektive" Substanzen
eingesetzt, die die Stoffwechselaktivität in minderdurchbluteten Zellen reduzieren,
beziehungsweise den Stoffwechsel so beeinflussen, daß den Zelltod beschleunigende
Stoffwechselprodukte nicht überhand nehmen. Klinische Studien (Phase III) haben bisher
gezeigt, daß diese Medikamente das neurologische Defizit nicht signifikant mindern können.
Die Erfindung hat daher das Ziel, neue Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls zu
entwickeln. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende medizinisch einsetzbare
Substanzen zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen.
Ausschlaggebend für die Erfindung ist die überraschende Entdeckung, daß der Kinin B1
Rezeptor die Rezirkulation nach Schlaganfall beeinflußt. Aus dieser Entdeckung leitet sich
die Möglichkeit ab, Substanzen bereitzustellen, die für die Therapie der Folgen von
Schlaganfall eingesetzt werden können. Die Förderung der Rezirkulation wird
erfindungsgemäß durch Erhöhung der Synthese (Transkriptionsverstärkung, z. B. durch
Cytokine) oder der Aktivität des B1-Rezeptors (Agonistische Substanzen) erreicht.
Die Erfindung wird den Ansprüchen gemäß realisiert. Charakteristisch für das Mittel ist dabei
die Stimulation des Kinin B1 Rezeptors. Eine weitere Wirkungsweise des Mittels kann die
Stimulation der Aktivität des Kinin B1 Rezeptors sein. Dabei setzt man Agonisten für den
Kinin B1 Rezeptor, wie des-Arg9-Bradykinin, und des-Arg10-Kallidin, ein. Bevorzugt erfolgt
die Stimulation der Aktivität des Kinin B1 Rezeptors durch Stabilisierung natürlicher
Agonisten des Kinin B1 Rezeptor, wie des-Arg9-Bradykinin, und des-Arg10-Kallidin.
Üblicherweise wird dafür ein Kininaseinhibitor, wie ein Angiotensin-
Konversionsenzymhemmer (wie Captopril), ein Hemmstoff für die Neutrale Endopeptidase
(wie Thiorphan) oder ein Präparat mit Kombinationswirkung (wie Omapatrilat), eingesetzt.
Außerdem kann die Synthese des Kinin B1 Rezeptors stimuliert werden. Bevorzugt enthält
das Mittel Cytokine, wie Interleukin 1β. Das Mittel wird anspruchsgemäß lokal bei
Schlaganfall und Durchblutungsstörungen oder Blutansammlungen anderer Art appliziert.
Damit wird erstmalig eine Möglichkeit eröffnet, durch gezielte Beeinflussung eines Rezeptor-
Induktor-Systems Schlaganfall zu behandeln. Das Mittel ist auch potentiell geeignet,
Durchblutungsstörungen und Blutansammlungen anderer Art zu behandeln.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:
- 1. Knockout-Mäuse (B1-KO), denen der Kinin B1-Rezeptor fehlt, und Wildtyp-Mäuse
weisen nach einem 1-stündigen Schlaganfall und 3 Stunden Rezirkulation keine Unterschiede
der zerebrale Zirkulation (CBF) und der ATP-Synthese (ATP) auf. In B1-KO-Mäusen ist die
zerebrale Protein-Synthese (CPS) bereits erheblich gestört (siehe Abb. 1).
Abb. 1: In einem Schlaganfall-Modell wird am betäubten Tier ein spezieller Nylonfaden über die Halsschlagader zum Abgang der mittleren Hirnarterie (MCA) vorgeschoben. Der Faden weist an der Spitze eine leichte Verdickung auf und verschließt so die MCA. Das betroffene Gefäß wird für eine Stunde verschlossen gehalten und durch Zurückziehen des Fadens wieder geöffnet. Die Wiederherstellung der post-ischämischen Perfusion (CBF, Mitte) nach der dadurch ausgelösten transienten fokalen Ischämie ist in B1 Knockout-Mäusen (B1-KO) im Vergleich zu ihren Wildtypkontrollen nicht beeinträchtigt. - 2. Nach einem 1-stündigen experimentellen Schlaganfall und 24 Stunden Rezirkulation
zeigen die knockout-Mäuse (B1-KO), denen der Kinin B1-Rezeptor fehlt, im Gegensatz zu
Wildtyp-Mäusen praktisch keine zerebrale Durchblutung (CBF) und demzufolge keine ATP-
und Protein-Synthese (ATP und CPS) (siehe Abb. 2)
Abb. 2: Details zum experimentellen Schlaganfall-Modell sind in Abb. 1 erläutert. Nach einem 1-stündigen Schlaganfall und initialer Wiederherstellung der post ischämischen Perfusion nach 3 Stunden Rezirkulation (siehe Abb. 1) ist in B1 Knockout-Mäusen (B1-KO) im Vergleich zu ihren Wildtypkontrollen die zerebrale Durchblutung (CBF) nach 24 Stunden Rezirkulation stark beeinträchtigt. Das gleiche gilt für die zerebrale ATP-(links) und die zerebrale Proteinsynthese (CPS, links und rechts).
Claims (9)
1. Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls, dadurch gekennzeichnet, daß es den Kinin B1
Rezeptor stimuliert.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Synthese des Kinin B1
Rezeptors stimuliert.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Cytokine, wie Interleukin 1β,
enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aktivität des Kinin B1
Rezeptors stimuliert.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Agonisten für den Kinin B1
Rezeptor, wie des-Arg9-Bradykinin, und des-Arg10-Kallidin, enthält.
6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es die natürlichen Agonisten des
Kinin B1 Rezeptors, wie des-Arg9-Bradykinin, und des-Arg10-Kallidin stabilisiert.
7. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Kininaseinhibitor, wie
einen Angiotensin-Konversionsenzymhemmer (wie Captopril), einen Hemmstoff für die
Neutrale Endopeptidase (wie Thiorphan) oder ein Präparat mit Kombinationswirkung (wie
Omapatrilat), enthält.
8. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 7 durch lokale Applikation.
9. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 7 bei Durchblutungsstörungen und
Blutansammlungen in Geweben.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2001115668 DE10115668A1 (de) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2001115668 DE10115668A1 (de) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10115668A1 true DE10115668A1 (de) | 2002-10-10 |
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ID=7679622
Family Applications (1)
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DE2001115668 Withdrawn DE10115668A1 (de) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE10115668A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003043615A3 (de) * | 2001-11-23 | 2004-02-19 | Joachim Schrader | Hypertoniebehandlung während der akuten phase des schlaganfalls |
WO2011141188A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Therapeutic use of agonists or antagonists of bradykinin receptor 1 or 2, for modulation collateral blood vessel growth |
EP2420245A1 (de) * | 2010-08-18 | 2012-02-22 | Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Therapeutische Verwendung von Bradykininrezeptor 1 oder 2 Agonisten oder Antagonisten, zur Modulierung von Kollateralblutgefäßwachstum |
-
2001
- 2001-03-29 DE DE2001115668 patent/DE10115668A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US9492495B2 (en) | 2010-05-14 | 2016-11-15 | Max-Delbrueck-Centrum Fuer Molekulare Medizin | Therapeutic use of agonists or antagonists of bradykinin receptor 1 or 2, for modulation collateral blood vessel growth |
EP2420245A1 (de) * | 2010-08-18 | 2012-02-22 | Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin | Therapeutische Verwendung von Bradykininrezeptor 1 oder 2 Agonisten oder Antagonisten, zur Modulierung von Kollateralblutgefäßwachstum |
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