DE10115668A1

DE10115668A1 - Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls

Info

Publication number: DE10115668A1
Application number: DE2001115668
Authority: DE
Inventors: Guenter Mies; Michael Bader; Joao Bosco Pesquero
Original assignee: Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
Current assignee: Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2002-10-10

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls, einer plötzlich einsetzenden Durchblutungsstörung eines Gehirnabschnitts. Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. DOLLAR A Die Erfindung hat das Ziel, neue Mittel zur Beeinflussung des Schlaganfalls aufzufinden. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende medizinisch einsetzbare Substanzen zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es den Schlaganfall behandelt durch Förderung der Rezirkulation. Dies wird durch Erhöhung der Synthese des B1 Rezeptors (Transkriptionsverstärkung, z. B. durch Cytokine), durch Verstärkung seiner Aktivität (Agonistische Substanzen) oder Inhibition von Kininasen (Kininaseinhibitoren) erreicht.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls, einer plötzlich einsetzenden Durchblutungsstörung eines Gehirnabschnitts. Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.

Der Schlaganfall ist ein vergleichsweise häufiges, mit dem Alter zunehmendes Ereignis und gehört zu den wichtigsten Todesursachen in den westlichen Ländern. Die Inzidenz liegt bei 150-250 Personen von 100.000; Prävalenzschätzungen gehen von 500-800 Schlaganfall- Patienten pro 100.000 Personen aus. In Deutschland sterben jährlich ca. 500.000 Menschen an dieser Erkrankung.

Unter der Bezeichnung Schlaganfall (engl.: Stroke) sind unterschiedliche Krankheitsbilder zusammengefaßt, gemeinsam ist ihnen eine plötzlich einsetzende Funktionsstörung des Gehirns. Ursache ist entweder ein verschlossenes oder ein geplatztes Blutgefäß. Im ersten Fall kommt es zu einer Durchblutungsstörung eines Gehirnabschnitts, im anderen Fall handelt es sich um eine Blutansammlung im oder direkt neben dem Gehirn. Durch einen vorübergehenden deutlichen Blutdruckabfall, kann ein Schlaganfall auch bei hochgradig verengten Blutgefäßen auftreten, ohne daß ein Gefäßverschluß vorliegt. Die Symptome sind vergleichbar: es kommt - meist plötzlich - zum Ausfall von Gehirnfunktionen, wie z. B. Sprach- und Sehstörungen, Taubheitsgefühlen in einem Arm oder Bein oder im Gesicht, Schwäche oder Lähmungserscheinungen in einem Arm oder Bein.

Kinine entstehen durch die enzymatische Wirkung von Kallikreine auf deren Substrate die Kininogene, wobei zunächst Agonisten, wie Bradykinin, Kallidin und T-Kinine, nur für den einen der beiden Kininrezeptoren, den B2-Rezeptor gebildet werden. Nach einem weiteren enzymatischen Abbau der C-terminalen Aminosäure durch Kininase I (Carboxypeptidase) entstehen Agonisten für den zweiten Rezeptor, B1, wie des-Arg⁹-Bradykinin und des-Arg¹⁰- Kallidin.

Da die Synthese des B1 Rezeptors nur in entzündetem oder ischämischem Gewebe durch Cytokine induziert wird, werden die Hauptwirkungen der Kinine in Normalgewebe über den B2-Rezeptor und in Entzündungsregionen über den B1-Rezeptor vermittelt und betreffen, neben der Blutdruckregulation, die Steuerung lokaler Entzündungsprozesse (Übersicht in Regoli & Barabé, Pharmacol Rev. 1980; 32 : 1-46; Marceau et al., Pharmacol Rev. 1998; 50 : 357-386).

Aufgrund der hohen Konzentration und der ubiquitären Verteilung von Kininasen, wie dem Angiotensin-Konversionsenzym und der Neutralen Endopeptidase, ist die Wirkung von gebildeten Kininen im Organismus nur von kurzer Dauer. Die Halbwertszeit von Bradykinin im Plasma liegt unter 30 sek, so daß man davon ausgehen kann, daß im Plasma generierte Kinine nicht von großer physiologischer Bedeutung sind, daß also stattdessen lokal im Gewebe produzierte Peptide die entscheidenden Mediatoren darstellen. Da Bradykinin auch sehr schnell in des-Arg⁹-Bradykinin umgebaut wird, können beide Kinin-Rezeptoren in dessen physiologische Wirkungen involviert sein. Erst seit wenigen Jahren ist es durch die Entwicklung spezifischer Antagonisten und die selektive Ausschaltung der beiden Rezeptoren in Mäusen durch Knockout-Technologie (Borkowski et al., J Biol Chem. 1995; 270: 13706- 137710; Pesquero et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 8140-8145) möglich geworden, den für eine bestimmte Kininwirkung verantwortlichen Rezeptorsubtyp und damit auch den jeweiligen Agonisten zu ermitteln.

Die Akuttherapie des Schlaganfalls ist unbefriedigend. Analog zur Behandlung des Herzinfarkts können auch Verschlüsse der Hirnarterien bei einem Schlaganfall mit dem Gewebsplasminogen-Aktivator (tPA) innerhalb der ersten Stunden nach dem Ereignis vollständig lysiert werden. Die Lysetherapie dient der beschleunigten "natürlichen" Wiederherstellung der Zirkulation in minderversorgten Hirnarealen und hat sich für bestimmte Patienten als erfolgreich erwiesen, kann aber wegen des erhöhten Blutungsrisikos auch eine Gefahr darstellen. Ausserdem werden sogenannte "neuroprotektive" Substanzen eingesetzt, die die Stoffwechselaktivität in minderdurchbluteten Zellen reduzieren, beziehungsweise den Stoffwechsel so beeinflussen, daß den Zelltod beschleunigende Stoffwechselprodukte nicht überhand nehmen. Klinische Studien (Phase III) haben bisher gezeigt, daß diese Medikamente das neurologische Defizit nicht signifikant mindern können.

Die Erfindung hat daher das Ziel, neue Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls zu entwickeln. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende medizinisch einsetzbare Substanzen zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen.

Ausschlaggebend für die Erfindung ist die überraschende Entdeckung, daß der Kinin B1 Rezeptor die Rezirkulation nach Schlaganfall beeinflußt. Aus dieser Entdeckung leitet sich die Möglichkeit ab, Substanzen bereitzustellen, die für die Therapie der Folgen von Schlaganfall eingesetzt werden können. Die Förderung der Rezirkulation wird erfindungsgemäß durch Erhöhung der Synthese (Transkriptionsverstärkung, z. B. durch Cytokine) oder der Aktivität des B1-Rezeptors (Agonistische Substanzen) erreicht.

Die Erfindung wird den Ansprüchen gemäß realisiert. Charakteristisch für das Mittel ist dabei die Stimulation des Kinin B1 Rezeptors. Eine weitere Wirkungsweise des Mittels kann die Stimulation der Aktivität des Kinin B1 Rezeptors sein. Dabei setzt man Agonisten für den Kinin B1 Rezeptor, wie des-Arg⁹-Bradykinin, und des-Arg¹⁰-Kallidin, ein. Bevorzugt erfolgt die Stimulation der Aktivität des Kinin B1 Rezeptors durch Stabilisierung natürlicher Agonisten des Kinin B1 Rezeptor, wie des-Arg⁹-Bradykinin, und des-Arg¹⁰-Kallidin. Üblicherweise wird dafür ein Kininaseinhibitor, wie ein Angiotensin- Konversionsenzymhemmer (wie Captopril), ein Hemmstoff für die Neutrale Endopeptidase (wie Thiorphan) oder ein Präparat mit Kombinationswirkung (wie Omapatrilat), eingesetzt. Außerdem kann die Synthese des Kinin B1 Rezeptors stimuliert werden. Bevorzugt enthält das Mittel Cytokine, wie Interleukin 1β. Das Mittel wird anspruchsgemäß lokal bei Schlaganfall und Durchblutungsstörungen oder Blutansammlungen anderer Art appliziert.

Damit wird erstmalig eine Möglichkeit eröffnet, durch gezielte Beeinflussung eines Rezeptor- Induktor-Systems Schlaganfall zu behandeln. Das Mittel ist auch potentiell geeignet, Durchblutungsstörungen und Blutansammlungen anderer Art zu behandeln.

Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:

1. Knockout-Mäuse (B1-KO), denen der Kinin B1-Rezeptor fehlt, und Wildtyp-Mäuse weisen nach einem 1-stündigen Schlaganfall und 3 Stunden Rezirkulation keine Unterschiede der zerebrale Zirkulation (CBF) und der ATP-Synthese (ATP) auf. In B1-KO-Mäusen ist die zerebrale Protein-Synthese (CPS) bereits erheblich gestört (siehe Abb. 1).
Abb. 1: In einem Schlaganfall-Modell wird am betäubten Tier ein spezieller Nylonfaden über die Halsschlagader zum Abgang der mittleren Hirnarterie (MCA) vorgeschoben. Der Faden weist an der Spitze eine leichte Verdickung auf und verschließt so die MCA. Das betroffene Gefäß wird für eine Stunde verschlossen gehalten und durch Zurückziehen des Fadens wieder geöffnet. Die Wiederherstellung der post-ischämischen Perfusion (CBF, Mitte) nach der dadurch ausgelösten transienten fokalen Ischämie ist in B1 Knockout-Mäusen (B1-KO) im Vergleich zu ihren Wildtypkontrollen nicht beeinträchtigt.
2. Nach einem 1-stündigen experimentellen Schlaganfall und 24 Stunden Rezirkulation zeigen die knockout-Mäuse (B1-KO), denen der Kinin B1-Rezeptor fehlt, im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen praktisch keine zerebrale Durchblutung (CBF) und demzufolge keine ATP- und Protein-Synthese (ATP und CPS) (siehe Abb. 2)
Abb. 2: Details zum experimentellen Schlaganfall-Modell sind in Abb. 1 erläutert. Nach einem 1-stündigen Schlaganfall und initialer Wiederherstellung der post ischämischen Perfusion nach 3 Stunden Rezirkulation (siehe Abb. 1) ist in B1 Knockout-Mäusen (B1-KO) im Vergleich zu ihren Wildtypkontrollen die zerebrale Durchblutung (CBF) nach 24 Stunden Rezirkulation stark beeinträchtigt. Das gleiche gilt für die zerebrale ATP-(links) und die zerebrale Proteinsynthese (CPS, links und rechts).

Claims

1. Mittel zur Behandlung des Schlaganfalls, dadurch gekennzeichnet, daß es den Kinin B1 Rezeptor stimuliert.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Synthese des Kinin B1 Rezeptors stimuliert.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Cytokine, wie Interleukin 1β, enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aktivität des Kinin B1 Rezeptors stimuliert.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Agonisten für den Kinin B1 Rezeptor, wie des-Arg⁹-Bradykinin, und des-Arg¹⁰-Kallidin, enthält.

6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es die natürlichen Agonisten des Kinin B1 Rezeptors, wie des-Arg⁹-Bradykinin, und des-Arg¹⁰-Kallidin stabilisiert.

7. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Kininaseinhibitor, wie einen Angiotensin-Konversionsenzymhemmer (wie Captopril), einen Hemmstoff für die Neutrale Endopeptidase (wie Thiorphan) oder ein Präparat mit Kombinationswirkung (wie Omapatrilat), enthält.

8. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 7 durch lokale Applikation.

9. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 7 bei Durchblutungsstörungen und Blutansammlungen in Geweben.