DE60034694T2 - Verwendung von elastase zur öffnung verstopfter arterien und venen - Google Patents

Verwendung von elastase zur öffnung verstopfter arterien und venen

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht Priorität der US-Anmeldung mit dem vorläufigen Aktenzeichen 60/155938 , eingereicht am 24. September 1999, die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.
  • ERKLÄRUNG HINSICHTLICH RECHTEN DER REGIERUNG
  • Die US-Regierung hat bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Elastasen zur Vergrößerung des Durchmessers einer Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines Medikaments für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern.
  • 2. Hintergrund.
  • Verstopfungen bzw. Obstruktionen an biologischen Kanälen resultieren häufig aus einem Trauma am Kanal, das von einem Transplantat („transplant"), transplantiertem Gewebe („graft") oder anderen chirurgischen Verfahren herrühren kann, wobei die extracelluläre Matrix des obstruierenden bzw. verstopfenden Gewebes in hohem Maße Kollagen umfasst. Die Ballonangioplastie ist eine übliche Initialbehandlung für Stenose oder Striktur, die exzellente Anfangsergebnisse ergibt (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87: 467–79). Jedoch entfernt dieses Dilatationsverfahren das obstruierende Gewebe nicht. Es dehnt nur das Lumen auf, dessen Trauma mit der Freisetzung etlicher potenter Cytokine und Wachstumsfaktoren in Zusammenhang gebracht worden ist, die eine Verletzung bewirken können, die einen weiteren Durchgang der Zellproliferation, Zellmigration zum Lumen und Synthese von mehr extracellulärer Matrix initiiert. Folglich ist eine Ballonangioplastie bei nahezu allen Patienten mit Restenose assoziiert (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87: 467–79). Gegenwärtig gibt es keine Behandlung, die eine langzeitige Durchgängigkeit unterstützen kann.
  • Die extracelluläre Matrix, die ein Gewebe zusammenhält, besteht hauptsächlich aus Kollagen, der fibrösen Hauptkomponente tierischer extracellulärer Bindegewebe (Krane, J. Investigative Dermatology (1982) 79: 83s–86s; Shingleton, Biochem. Cell Biol., (1996) 74: 759–75). Das Kollagenmolekül hat eine Grundeinheit von drei Strängen, von sich wiederholenden Aminosäuren, die in eine Trippelhelix spiralisiert sind. Diese Trippelhelixspiralen werden dann zu einem rechtsgängigen Strang verwoben. Wenn das Kollagen reift, bilden sich Vernetzungen zwischen den Ketten und das Kollagen wird zunehmend unlöslicher und beständiger gegenüber einer Lyse. Wenn es korrekt gebildet ist, hat Kollagen eine größere Zugfestigkeit als Stahl. Es ist nicht überraschend, dass, wenn der Körper neues Gewebe bildet, Kollagen das extracelluläre Strukturgerüst bildet, so dass die Ablagerung von hartem Kollagen in der Verletzung in einer Obstruktion des Ganges resultieren kann.
  • Eine gutartige Gallengangstriktur resultiert in der Obstruktion des Flusses von Gallenflüssigkeit aus der Leber, kann in Gelbsucht und Dysfunktion der Leber resultieren. Wenn sie nicht behandelt wird, kann eine Gallengangobstruktion in Leberversagen und Tod resultieren. Gallengangstrikturen können sich nach einer Verletzung des Ganges während einer Cholezystektomie bilden. Sie können sich auch bei Gallenganganastomosen nach einer Lebertransplantation und anderen rekonstruktiven Gallenoperationen bilden (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171: 553–7; Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225).
  • Historisch gesehen ist eine gutartige Gallengangstriktur chirurgisch behandelt worden durch Entfernen des erkrankten Gangbschnitts und Wiederverbindung des Ganges Ende-an-Ende oder Verbinden des Ganges mit dem Darm über eine Hepaticojejunostomie-Schleife (Lilliemoe, Annalsof Surgery (1997) 225). Diese langen und schwierigen Operationen weisen eine signifikante Morbidität und Mortalität aufgrund von Blutung, Infektion, Gallenlekage und rezividierender Gallengangobstruktion an der Anastomose auf. Die postoperative Erholung dauert Wochen bis Monate. In letzter Zeit sind minimal invasive Behandlungen, wie zum Beispiel perkutane Ballondilatation, eingesetzt worden, die gute anfängliche Operationen hinsichtlich der Durchgängigkeit des Gallengangs ergaben (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171: 553–7; Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225). Jedoch verursacht eine Ballondilatation eine örtlich begrenzte Verletzung, die eine Heilungsreaktion induziert, die oft in Restenose resultiert (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87: 467-79). Langzeit-„Stenting" am Hauptgallengang mit flexiblen Gallendrainagekathetern ist eine andere minimal invasive Alternative zur Operation (Vitale, Am. J. Surgery (1996) 171: 553–7). Jedoch werden diese Gallendrainage-Dauerkatheter häufig infiziert oder durch Debris verstopft und müssen daher häufig gewechselt werden. Im Moment bleibt die Langzeitbehandlung der Gallengangsstriktur ein schwieriges klinisches Problem.
  • Patienten mit chronischer terminaler Niereninsuffizienz können einen Ersatz ihrer Nierenfunktion benötigen, um zu überleben. In den Vereinigten Staaten ist die Langzeit-Hämodialyse das häufigste Behandlungsverfahren für chronisches Nierenversagen im Endstadium. 1993 unterzogen sich mehr als 130.000 Patienten einer Langzeit-Hämodialyse (Gaylord, J. Vascular and Interventional Radiology (1993) 4: 103–7). Mehr als 80% dieser Patienten führen die Hämodialyse durch die Verwendung eines synthetischen arteriovenösen Transplantats („synthetic arteriovenous graft") durch (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21: 457–71). Bei der Mehrzahl dieser Patienten besteht das Transplantat aus einem 6 mm-Gore-Tex-Schlauch, der operativ zwischen einer Arterie und einer Vene, üblicherweise in Unterarm oder Oberarm, implantiert wird. Dieser Hochdurchflusskanal („high flow conduit") kann dann für Hämodialyse-Sitzungen mit Nadeln zugänglich gemacht werden.
  • Nahezu alle Hämodialysetransplantate versagen, üblicherweise innerhalb von zwei Jahren, und ein neues Transplantat muss operativ erzeugt werden, um die Hämodialyse aufrechtzuerhalten. Diese Patienten sind mit einer wiederholten Unterbrechung der Hämodialyse und mehrfachen Krankenhausaufenthalten für radiologische und operative Verfahrensweisen konfrontiert. Da jede operative Transplantatrevision mehr verfügbare Vene verbraucht, besteht für sie gegebenenfalls ein Mortalitätsrisiko aufgrund des Fehlens von Stellen für einen Hämodialysezugang. Eine Schätzung ordnete die Kosten für das Einbringen von Transplantaten, Hämodialyse, Behandlung von Komplikationen, Einbringen von Venenkathetern, Hospitalisierungskosten und Zeit durch Abwesenheit von der Arbeit auf rund 500 Million Dollar, alleine 1990 (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21: 457–71).
  • Der häufigste Grund für das Versagen eines Hämodialysetransplantats ist Thrombose, die häufig an der Entwicklung einer Stenose in der Vene gerade stromabwärts von der Transplantat-Vene-Anastomose liegt (Safa, Radiology (1996) 199: 653–7). Die histologische Untersuchung der Stenose enthüllt eine feste, blasse, relativ homogene Läsion, eingeschoben zwischen die Intima- und Mediaschichten der Vene, die die Gefäßwand verdickt und das Lumen verengt (Swedberg, Circulation (1989) 80: 1726–36). Diese Läsion, die als Intimahyperplasie bezeichnet worden ist, besteht aus glatten Gefäßmuskelzellen, umgeben von einer ausgedehnten extracellulären Kollagenmatrix (Swedberg, Circulation (1989) 80: 1726–36; Trerotola, J. Vascular and Interventional Radiology (1995) 6: 387–96). Ballonangioplastie ist die häufigste Initialbehandlung für Stenose von Hämodialysetransplantaten und erzielt exzellente anfängliche Durchgängigkeitsergebnisse (Safa, Radiology (1996) 199: 653–7). Jedoch verursacht dieses rein mechanische Verfahren des Aufdehnens der Stenose eine Verletzung, die einen weiteren Durchgang der Zellproliferation, Zellmigration zum Lumen und Synthese von mehr extracellulärer Matrix induziert. Folglich ist die Ballonangioplastie bei nahezu allen Patienten mit Restenose assoziiert (Safa, Radiology (1996) 199: 653–7). Es gibt gegenwärtig keine Behandlung, die die Durchgängigkeit synthetischer arteriovenöser Hämodialysetransplantate über einen langen Zeitraum aufrechterhalten kann.
  • Die Intimahyperplasieforschung hat sich in hohem Maße auf die celluläre Komponente der Läsion konzentriert. Die Anwendung von Strahlen und pharmazeutischen Wirkstoffen zum Inhibieren der Zellproliferation und -migration sind aktive Forschungsgebiete (Hirai, ACTA Radiologica (1996) 37: 229–33; Reimers, J. Invasive Cardiology (1998) 10: 323–31; Choi, J. Vascular Surgery (1994) 19: 125–34). Bis jetzt sind die Ergebnisse dieser Studien mehrdeutig gewesen und keine dieser neuen Behandlungen hat eine breite klinische Akzeptanz erreicht. Die se Matrix besteht vorwiegend aus Kollagen und eine frühere Arbeit an Tieren hat gezeigt, dass eine systemische Inhibierung der Kollagensynthese die Produktion von Intimahyperplasie verringert (Choi, Archives of Surgery (1995) 130: 257–261).
  • Während des normalen Gewebewachstums und der normalen Gewebeumformung müssen bestehende Kollagenmatrices entfernt oder modifiziert werden. Diese Kollagenumformung wird durch Makrophagen und Fibroplasten durchgeführt, zwei Zelltypen, die eine bestimmte Klasse von Proteasen, genannt „Kollagenasen", sekretieren (Swedberg, Circulation (1989) 80: 1726–36; Trerotola, J. Vascular and Interventional Radiology (1995) 6: 387–96; Hirai, ACTA Radiologica (1996) 37: 229–33). Diese Kollagenasen bauen unlösliche Kollagenfibrillen rasch zu kleinen, löslichen Peptidfragmenten ab, die durch den Blut- und Lymphstrom von der Stelle weggetragen werden.
  • Darüber hinaus offenbart die US-A 5,922,322 ein Verfahren zum Abbau von Fibrin(ogen), umfassend:
    Inkontaktbringen des Fibrin(ogen)s mit einer Menge an fibrinolytischer Matrixmetalloproteinase, die wirksam ist zum Spalten des Fibrin(ogen)s, wobei die fibrinolytische Matrixmetalloproteinase das Fibrin(ogen) an der γGly404-Ala405-Peptidbindung spaltet.
  • Die US-A 5,116,615 lehrt ein Verfahren zur Behandlung von Prostatahypertrophie bei einem lebenden Säuger, umfassend direkte intraprostatische Injektion einer Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Konzentration an Kollage nase und wenigstens ein Enzym, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyaluronidase, Elastase, Trypsin, Chymotrypsin, Pronase, DNase I, Bromelin, Clostripain, Thermolysin, Neuraminidase, Phospholipase, Cholesterinesterase, Dispase, Subtilisin, Papain, Chymopapain, Plasminogenaktivator, Plasmin, Streptokinase, Urokinase, Fibrinolysin, Serrathiopeptidase, Pancreatin, Amylase, Lysozym, Cathepsin-G und den PMN-Leukozyt-Serinproteasen; wobei diese Zusammensetzung die Auflösung und Regression von hypertrophiertem Prostatagewebe bewirkt und dadurch eine Linderung der mit Prostatahypertrophie zusammenhängenden obstruktiven Symptome bereitstellt.
  • Es wäre somit wünschenswert, neue Verfahren zum Lindern bzw. Auflösen von Obstruktionen, die den Durchfluss durch biologische Gänge blockieren, bereitzustellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Auffindung neuer Verfahren und Systeme zur Linderung einer Obstruktion in einem biologischen Gang, z.B. dem Säugergefäßsystem. Diese erfindungsgemäßen Verfahren umfassen die Verabreichung eines therapeutischen Mittels, das bevorzugt die extracelluläre Matrix des obstruierenden Gewebes, insbesondere Kollagen und/oder Elastin, abbauen kann (in vivo), an eine Obstruktionsstelle. Bevorzugte Verfahren umfassen die Verabreichung eines Enzyms oder eines Gemisches von Enzymen, das/die zum Abbauen von Schlüsselkomponenten der extracellulären Matrix (einschließlich Kollagen und/oder Elastin) fähig sind, an eine Obstruktion, resultierend in der Solubilisierung oder sonstigen Entfernung des obstruierenden Gewebes.
  • Diese Methoden und Systeme können auf eine Vielfalt spezifischer Therapien angewendet werden. Zum Beispiel umfassen diese Verfahren die Behandlung einer Gallengangsstriktur unter Verwendung exogener Kollagenase, Elastase oder eines anderen Wirkstoffs, wobei eine Enzymzusammensetzung, umfassend Kollagenase, Elastase oder einen anderen Wirkstoff, direkt an oder in (z.B. durch Katheterinjektion) die Wand der Läsion oder sonstigen Obstruktion verabreicht wird. Das/Die Enzym(e) löst/lösen das Kollagen und/oder Elastin in der extracellulären Matrix auf, was in der Solubilisierung von fibrösem Gewebe aus der Wand des Ganges nahe des Lumens und in einer Wiederkehr des Flusses durch den Gang oder einer Öffnung des Ganges resultiert.
  • Bevorzugt wird das Therapeutikum nahe einer targetierten Stelle abgegeben, z.B. durch Injektion, Katheterabgabe oder dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines Medikaments für die lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern, bereit.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines Medikaments für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern, bereit, wobei die Arterie oder Vene mit einem arteriovenösen Hämodialyse-Transplantat beim Menschen verbunden ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines Medikaments für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern, bereit, wobei das Medikament für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Vene für eine Verwendung in der Hämodialyse ist. In bestimmten Ausführungsformen ist das Medikament für eine Verabreichung an die Wand der Vene für eine Verwendung in der Ausbildung eines arteriovenösen Transplantats.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines Medikaments für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern, bereit, wobei die Arterie oder Vene verstopft bzw. obstruiert ist, zum Beispiel durch Intimahyperplasie oder durch Stenose (wobei, zum Beispiel, die Stenose eine Passage eines unzureichenden Volumens an Blut vor der Behandlung erlaubt).
  • In bestimmten Aspekten einer der vorstehenden Ausführungsformen leidet das Subjekt an Koronarobstruktion.
  • In bestimmten Aspekten einer der vorstehenden Ausführungsformen wird das Medikament durch einen Katheter verabreicht. In bestimmten Aspekten einer der vorstehenden Ausführungsformen wird das Medikament direkt in die Wand der Arterie oder Vene verabreicht.
  • In einem bevorzugten Aspekt einer der vorstehenden Ausführungsformen, wobei das Medikament eine Pankreas-Elastase umfasst.
  • In einem weiteren bevorzugten Aspekt einer der vorstehenden Ausführungsformen umfasst das Medikament keine Kollagenase.
  • In einem spezifischen Aspekt einer der vorstehenden Ausführungsformen verursacht das Medikament eine Vergrößerung des Durchmessers der Arterie oder Vene durch Proteolyse des Elastins in der Wand der Arterie oder Vene von außen hinein.
  • Andere Aspekte der Erfindung sind unten offenbart.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 zeigt einen Hauptgallengang in einem Hund mit einer hochgradigen Striktur;
  • 2 zeigt einen Hauptgallengang in einem Hund mit einer hochgradigen Striktur nach Behandlung;
  • 3 ist ein Histologiebild eines normalen Hauptgallengangs eines Hundes; und
  • 4 ist ein Histologiebild einer Hauptgallengangstriktur eines Hundes mit einer hochgradigen Striktur vor der Behandlung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt die Einführung eines Therapeutikums bereit, das fähig ist, Komponenten der extracellulären Matrix abzubauen, um dadurch die Wiederöffnung eines verengten biologischen Ganges zu erleichtern. Insbesondere stellt die Erfindung die Einführung eines Therapeutikums, das Kollagen und/oder Elastin abbaut, in einem obstruierten biologischen Gang bereit. Die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung stellt ferner Verfahren zum Dilatieren eines biologischen Ganges durch Einführen eines Therapeutikums, umfassend eine Elastase, in einen biologischen Gang, bevorzugt einen isolierten Abschnitt des Ganges, bereit.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Abbau einer Striktur, Läsion oder sonstigen Obstruktion durch Einführung eines oder mehrerer Therapeutika bewerkstelligt, das/die fähig ist/sind, eine oder mehrere Komponenten der extracellulären Matrix abzubauen, wodurch die Wiederöffnung des verengten Abschnitts des Ganges erleichtert wird. Die Hauptstrukturkomponenten der extracellulären Matrix umfassen Kollagen und Elastin.
  • Bevorzugte Therapeutika zur erfindungsgemäßen Verwendung sind fähig, entweder mit Kollagen oder Elastin oder mit beiden wechselzuwirken und es/sie abzubauen.
  • Wie oben diskutiert kann eine Vielfalt an Zusammensetzungen in den erfindungsgemäßen Verfahren und Systemen verwendet werden. Bevorzugte therapeutische Zusammensetzungen umfassen einen oder mehrere Wirkstoffe, die Kollagen oder Elastin in vivo solubilisieren oder auf andere Weise abbauen können.
  • Geeignete Therapeutika können wenigstens ein und häufig mehrere Enzyme umfassen, so dass das Therapeutikum fähig ist, beide signifikanten Matrixkomponenten einer Gewebeobstruktion abzubauen. Ein besonders zu bevorzugendes Therapeutikum wird eine Elastase, insbesondere Pankreas-Elastase, ein Enzym, das fähig ist Elastin abzubauen, umfassen.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfassen die Verfahren ferner Mittel zum Verhüten eines Schadens an Gewebe, das nicht mit der Obstruktion des Ganges zusammenhängt.
  • Erfindungsgemäß können einem Patienten auch Fragmente von Therapeutika verabreicht werden. Beispielsweise können einem Patienten Fragmente der oben erwähnten Elastasen verabreicht werden, vorausgesetzt, dass derartige Fragmente die gewünschte therapeutische Wirkung, d.h. Abbau einer Obstruktion eines biologischen Ganges, bereitstellen. Wie hierin auf sie Bezug genommen wird, umfasst eine Elastase therapeutisch wirksame Elastasefragmente.
  • In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird ein Therapeutikum, umfassend wenigstens ein Enzym, das zum Abbau von Elastin, Kollagen oder beidem fähig ist, mit einem Katheter an der targetierten Obstruktionsstelle abgegeben. Bevorzugte Katheter sind fähig, ein Therapeutikum direkt in die extracelluläre Matrix der Obstruktion zu lokalisieren. Besonders vorzuziehende Katheter sind fähig, akkurate Dosen des Therapeutikums mit einer gleichmäßigen Verteilung über die gesamte obstruierte Fläche des Ganges abzugeben. Ein besonders bevorzugtes Beispiel eines Katheters zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ist der Infiltrator®-Katheter, hergestellt von InterVentional Technologies Corporation (IVT) (San Diego, CA), der eine genau kontrollierte Dosierung eines Wirkstoffs direkt in einen ausgewählten Abschnitt der Gefäßwand abgibt (1) (Reimers, J. Invasive Cardiology (1998) 10: 323–331; Barath Catherterization and Cardiovascular Diagnosis (1997) 41: 333–41; Woessner, Biochem. Cell Biol. (1996) 74: 777–84). Unter Verwendung dieses bevorzugten Katheters kann ein Therapeutikum bei niedrigem Druck über eine Reihe miniaturisierter Injektionsspritzenstutzen („injector Ports"), die auf der Ballonoberfläche angebracht sind, abgegeben werden. Wenn der Positionierungsballon aufgeblasen wird, dehnen sich die Injektionsstutzen aus und dringen über die 360-Oberfläche eines 15 mm-Abschnitts des Gefäßes in die Gefäßwand ein. Jeder Injektionsstutzen ist weniger als 0,0035 Zoll groß. Die Wirkstoffabgabe kann in weniger als 10 Sekunden mit Mikroliter-Genauigkeit und minimaler sofortiger Wirkstoffauswaschung durchgeführt werden. Der injizierte Wirkstoff wird homogen in die Wand des Gefäßes oder Ganges abgegeben (2). Die Drei-Lumen-Bauweise („tripple lumen design") stellt unabhängige Kanäle für den Vorschub des Führungsdrahtes, das Aufblasen des Ballons und die Wirkstoffabgabe bereit. Das mit der Injektionsstutzenpenetration zusammenhängende Trauma ist minimal und die histologischen Langzeiteffekte sind vernachlässigbar (Woessner, Biochem. Cell Biol. (1996) 74: 777–84). Zu sätzlich ist die Vorrichtung so konstruiert worden, dass die Injektionsstutzen während des Manövrierens im Gefäß vertieft untergebracht sind. Zusätzlich ist der Infiltrator®-Katheter fähig zu einer Aufblasung des Ballons mit hinreichender Kraft für Angioplastieanwendungen. Die exzellente Kontrolle der Wirkstoffabgabe, die bei Infiltrator® beobachtet wird, kann bedeutsam sein, da bevorzugte Therapeutika der vorliegenden Erfindung potentiell Kollagen und/oder Elastin in nahezu allen Gewebeformen auf eine unspezifische Weise abbauen können.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutische Dosis eingesetzt, die den Durchfluss durch den Gang wiederherstellen wird, während die Integrität der Wand des Ganges aufrechterhalten wird. Etliche Parameter müssen festgelegt werden, um die Effizienz des Verfahrens zu maximieren. Sie umfassen die abzugebende Menge an Enzym, das zu injizierende Volumen an Enzymlösung, so dass die Wiederöffnung des Ganges bei einem Einzeldosisprotokoll auftritt. Idealerweise wird eine Wiederholung oder Mehrfachdosierung nur für Patienten reserviert, die eine unvollständige Reaktion auf die Erstinjektion zeigen.
  • Im Hinblick auf das abgegebene Volumen an Therapeutikumlösung wird die Wand des Ganges bevorzugt nicht vollständig gesättigt, da dies zu einer transmuralen Digestion und Ruptur des Ganges führen kann. Stattdessen wird die optimale Dosis bestimmt, indem die Dicke der Wand (von außen hinein), die entfernt werden muss, um einen adäquaten Durchfluss wiederherzustellen, während die verbleibende Wand intakt gelassen wird, targetiert wird. Eine übermäßig verdünnte Lösung wird bei der Lyse von Kollagen unwirksam sein, während eine übermäßig konzentrierte Lösung einen höheren Diffusionsgradienten in die umgebenden Gewebe haben wird, wodurch das Risiko von transmuraler Digestion und Ruptur erhöht wird.
  • Es wird angesehen werden, dass die tatsächlich bevorzugten Dosierungsmengen von Therapeutika in einer gegebenen Therapie entsprechend z.B. der verwendeten spezifischen Verbindung, der bestimmten formulierten Zusammensetzung, der Art der Verabreichung und den Merkmalen des Subjekts, z.B. Art, Geschlecht, Gewicht, allgemeine Gesundheit und Alter des Subjekts, variieren werden. Optimale Verabreichungsdosen für ein gegebenes Verabreichungsprotokoll können von Fachleuten auf dem Gebiet unter Verwendung von Dosierungsbestimmungstests, einschließlich jener, die oben und in den folgenden Beispielen beschrieben sind, leicht bestimmt werden.
  • Erfindungsgemäße Therapeutika werden geeigneterweise als eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem oder mehreren geeigneten Trägern verabreicht. Erfindungsgemäße Therapeutika sind typischerweise in injizierbarer Form formuliert, wobei z.B. das Therapeutikum in einem geeigneten flüssigen Träger gelöst ist. Für bevorzugte Zusammensetzungen siehe die folgenden Beispiele.
  • Wie oben diskutiert können die erfindungsgemäßen Verfahren und Systeme eingesetzt werden, um eine Vielzahl an Erkrankungen und Störungen zu behandeln (einschließlich prophylaktischer Behandlungen). Insbesondere können erfindungsgemäße Verfahren und Systeme eingesetzt werden, um eine Vielfalt an Läsionen und sonstigen Obstruktionen, die in Hauptgallengängen oder Gefäßsystemen gefunden werden, zu lindern oder auf sonstige Weise zu behandeln. Erfindungsgemäße Verfahren sind auch hilfreich beim Lindern von Läsionen und anderen Obstruktionen in anderen biologischen Gängen einschließlich, z.B., Ureter, Pankreasgang, Bronchen, Herzkranzgefäß und dergleichen.
  • Die Erfindung umfasst auch eine Behandlung vom prophylaktischen Typ, z.B. Verfahren zum Dilatieren eines biologischen Ganges, wobei der erhöhte Gang-Durchmesser das Potential einer Obstruktionsbildung innerhalb eines Ganges vermeidet. Der temporäre und partielle Abbau der Elastinkomponente einer Wand eines Ganges verringert die Elastizität des Ganges, wodurch Modifikationen der Größe und Form des Ganges erleichtert werden.
  • Eine Einführung einer Dosis an Therapeutikum gemäß der Erfindung in das Lumen eines isolierten Gangs oder eines Abschnitts davon resultiert in der vollständigen oder partiellen Diffusion des Therapeutikums in die Wand des isolierten Ganges während einer spezifizierten Zeitdauer. Eine nachfolgende Druckhaltung in bzw. Unterdrucksetzung der behandelten Region, entweder während die Region noch isoliert ist oder nach dem Entfernen der Isolationsmittel, erhöht den Lumendurchmesser durch Dilatation. Die Regeneration des Elastingerüsts des Ganges resultiert in einem Gang mit einem größeren Lumendurchmesser und ohne Beeinträchtigung der strukturellen Integrität des Transplantats. Häufig ist der luminale Durchmesser des venösen Abflusses kleiner als der luminale Durchmesser des Transplantats. Die Entwicklung einer Stenose aufgrund einer Intimahyperplasie kann den luminalen Durchmesser des venösen Abflusses weiter reduzieren, so dass den venösen Abfluss ein unzureichendes Blutvolumen passiert. Um einer Intimahyperplasie- und Stenosebildung vorzubeugen, reduziert das Dilatieren der venösen Abflussvene unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens des partiellen Abbauens der Elastinkomponente der Gefäßwand stromabwärts der Stelle der Transplantatimplantation, so dass der luminale Durchmesser des venösen Abflusses gleich dem oder größer als der Durchmesser des zwischengeschalteten Schleifentransplantats ist, die Wahrscheinlichkeit der Bildung einer Stenose aufgrund von Intimahyperplasie. Die Venendilatation kann entweder vor oder nach der Zwischenschaltung eines Transplantats zwischen die Arterie und die Vene erfolgen.
  • Alle hierin genannten Dokumente sind durch Bezugnahme hierin aufgenommen. Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert.
  • Beispiel 1: Untersuchung der Gewebedigestion.
  • Das Protokoll des folgenden Beispiels ist eine detaillierte Beschreibung eines „in vitro-Standardgewebedigestionsassays", wie er hierin bezeichnet wird.
  • Die Geschwindigkeit der Digestion von Gewebe, welches hauptsächlich aus Kollagen besteht, durch ein Gemisch aus Kollagenase und Elastase, proteolytischen Enzymen mit einer Aktivität gegen Kollagen bzw. Elastin, wurde bestimmt. Um den Effekt jeglicher restlicher Trypsinaktivität zunichte zu machen, wurde Trypsininhibitor zugesetzt. Kurz gesagt wurde frische Schweinesehne exzidiert, zurechtgeschnitten, gewaschen, trocken getupft und gewogen. Einzelne Sehnenstücke wurden in 3,58 mg/ml-HEPES-Puffer bei neutralem pH suspendiert und zahlreiche Enzymkonzentrationen wurden zugesetzt. Zu einigen der Enzymlösungen wurde iodiertes radiographisches Kontrastmittel („iodinated radiographic contrast") in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt. Die Gewebedigestion wurde in einem Wasserbad bei 37°C durchgeführt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden die Sehnenstücke aus der Enzymlösung entnommen, gewaschen, trocken getupft und gewogen. Jeder Zeitpunkt wurde aus dem Durchschnitt von drei Proben abgeleitet. Die Wirkung der Enzymkonzentration auf die Gewebedigestionsgeschwindigkeiten wurde untersucht. Wie erwartet, erhöhte die Erhöhung der Konzentration an Enzymen in vitro die Rate der Gewebedigestion (3). Puffer alleine hatte keine Wirkung auf das Gewebe. Die Extrapolation der Digestionsraten bzw. Digestionsgeschwindigkeiten in vitro auf eine in vivo-Situation hat sich als schwierig erwiesen. Bei Dupuytren-Kontrakturen war die wirksame Dosis zum Transektieren fibröser Stränge in vitro 500 ABC. Jedoch war die wirksame in vivo-Dosis 1.000 ABC-Einheiten.
  • Die Wirkung von iodiertem radiographischem Kontrastmittel auf die Gewebedigestionsraten wurde ebenso untersucht (4). Diese Untersuchung wurde durchgeführt, um die Enzymabgabe zu überwachen, indem vor der Injektion mit Kontrastmittel („contrast") gemischt wird. Die Ergebnisse zeigen, dass iodiertes Kontrastmittel vom Typ Omnipaque 350 die Enzymaktivität bei radiographisch sichtbaren (35%) Konzentrationen inhibiert, nicht aber bei niedrigeren (1–5%) Konzentrationen (4). Ähnlich Ergebnisse wurden mit Hypaque 60-Kontrastmittel beobachtet.
  • Beispiel 2. Bestimmung der dosisabhängigen in vitro-Aktivität eines Therapeutikums, umfassend Kollagenase, Elastase und einen Trypsininhibitor.
  • Die Wirkung der Enzymkonzentration auf die Gewebedigestionsgeschwindigkeiten wurde untersucht (3). Die „1x"-Gewebeprobe wurde mit 156 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,125 mg/ml Elastase + 0,38 mg/mg Trypsininhibitor behandelt. Die „2x"-Probe wurde mit 312 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,25 mg/ml Elastase + 0,76 mg/ml Trypsininhibitor behandelt. Die „5x"-Probe wurde mit 780 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,625 mg/ml Elastase + 1,9 mg/ml Trypsininhibitor behandelt. Alle Digestionsvolumen waren 0,5 ml. Die Erhöhung der Konzentration an Enzymen in vitro erhöhte die Geschwindigkeit der Gewebedigestion (3). Puffer alleine hatte keine Wirkung auf das Gewebe. Es wurde festgestellt, dass eine wirksame in vivo-Dosis 10.000 ABC-Einheiten ist.
  • Beispiel 3. Bestimmung der Wirkung von iodiertem radiographischem Kontrastmittel auf die Gewebedigestionsgeschwindigkeiten zum Erleichtern der Überwachung der Enzymabgabe vor der Injektion eines Therapeutikums, umfassend ein Kontrastmaterial, in einem Patienten.
  • Die „35%-Omnipaque"-Gewebeprobe wurde mit 156 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,125 mg/ml Elastase + 0,38 Trypsininhibitor mit 35% Omnipaque 350-Kontrastmittel (Volumen:Volumen) behandelt. Die „5%-Omnipaque"-Probe wurde mit 312 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,25 mg/ml Elastase + 0,76 Trypsininhibitor mit 5% Omnipaque 350 (Volumen:Volumen) behandelt. Die „1%-Omnipaque"-Probe wurde mit 312 Mandel-Einheiten/ml Kollagenase + 0,25 mg/ml Elastase + 0,76 Trypsininhibitor mit 1% Omnipaque 350 behandelt. Alle Digestionsvolumen waren 0,5 ml. Diese Ergebnisse zeigen, dass iodiertes Kontrastmittel vom Typ Omnipaque 350 die Enzymaktivität bei radiographisch sichtbaren (35%) Konzentrationen inhibiert, nicht aber bei niedrigeren (1–5%) Konzentrationen (4). Ähnliche Ergebnisse wurden bei Kontrastmittel vom Typ Hypaque 60 beobachtet.
  • Die Erfindung ist unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen davon im Detail beschrieben worden. Es wird jedoch anerkannt werden, dass Fachleute auf dem Gebiet in Anbetracht dieser Offenbarung Modifikationen und Verbesserungen innerhalb des Geistes und Umfangs der Erfindung, wie sie in den nachfolgenden Ansprüchen dargelegt ist, machen können.

Claims (14)

  1. Verwendung einer Elastase zur Herstellung eines Medikaments für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Arterie oder Vene, um den Durchmesser der Arterie oder Vene bei einem Menschen, der Bedarf dafür hat, zu vergrößern.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Arterie oder Vene mit einem arteriovenösen Hämodialyse-Transplantat („arteriovenous hemodialysis graft") beim Menschen verbunden ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament für eine lokale Verabreichung an die Wand einer Vene für eine Verwendung in Hämodialyse ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Medikament für eine Verabreichung an die Wand der Vene für eine Verwendung zur Bildung eines arteriovenösen Transplantats ist.
  5. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Arterie oder Vene verstopft ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Arterie oder Vene durch Intimahyperplasie verstopft ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Arterie oder Vene durch Stenose verstopft ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Stenose eine Passage eines unzureichenden Volumens an Blut vor der Behandlung erlaubt.
  9. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Subjekt an Koronarobstruktion leidet.
  10. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament durch einen Katheter verabreicht wird.
  11. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament direkt in die Wand der Arterie oder Vene verabreicht wird.
  12. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine Pankreas-Elastase umfasst.
  13. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament keine Kollagenase umfasst.
  14. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine Vergrößerung des Durchmessers der Arterie oder Vene durch Proteolyse des Elastins in der Wand der Arterie oder Vene von außen hinein verursacht.
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