BRPI0721290A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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BRPI0721290A2
BRPI0721290A2 BRPI0721290-9A BRPI0721290A BRPI0721290A2 BR PI0721290 A2 BRPI0721290 A2 BR PI0721290A2 BR PI0721290 A BRPI0721290 A BR PI0721290A BR PI0721290 A2 BRPI0721290 A2 BR PI0721290A2
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BR
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alkyl
disease
compound
pharmaceutically acceptable
disorder
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BRPI0721290-9A
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Inventor
Qi-Ying Hu
Gary Michael Ksander
Original Assignee
Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a novos derivados de imidazol que são usados como inibidores de aldosterona sintase, e ao tratamento de um distúrbio ou doença mediado por aldosterona.
A presente invenção fornece um composto da fórmula (I):
em que
n é 0, 1, ou 2;
XeY são independentemente -CH2--, --0--, --C(=CH-R)--, -C(=0)~, —C(=N-R)—, -N(R)-, —C(=N-0-R)-, -C(R5)(R6)-, -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-;
Ri e R2 são independentemente hidrogênio, R-O-C(O)-, N(R)(R1)-C(O)-, ciano, heteroarila, R-O-N=CH-, CH(R)(OH)-, C(R)(R1)(OH)-, ou C(R)(R') (R")--, haloalquila;
R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
alcóxi, alquila, haoalquila, R-O-C(O)--, ou N(R)(R1)-C(O)-;
em que R5 e R6 são independentemente alquila, hidróxi, R-O-, ou ciano; ou R5 e R6 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de (3- a 7-) membros; R, R' e R" são 20 independentemente hidrogênio, ou alquila; com a condição que (1) quando X ou Y for -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não seja 2; (2) R1 e R2 não sejam simultane- amente hidrogênio; e (3) Quando XeYm simultaneamente -O-CH2-, -NH- CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não 25 seja 1 nem 2; ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. Preferivelmente, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I), em que n é 0 ou 1; X e Y são independentemente -CH2--, --0--, ~C(=0)~, —C(=CH-R)~, -C(=N-R)~, -N(R)-, -C(=N-0-R)-, -C(R5)(R6)--, -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou 5 -CH2-CH2--; Ri é R-O-C(O)-, N(R)(R1)-C(O)-, ciano, heteroarila de (5- ou 6- ) membros, R-O-N=CH-, CH(R)(OH)-, C(R)(R')(OH)~, ou C(R)(R') (R")-, (C1-C7) haloalquila; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são independentemente hidro- gênio, halogênio, ciano, (C1-C7) alcóxi, (C1-C7) alquila, (C1-C7) haoalquila, R-O-C(O)-, ou N(R)(R1)-C(O)--; em que R5 e R6 são independentemente 10 (C1-C7) alquila, hidróxi, R-O-, ou ciano; ou R5 e R6 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de (3- a
7-) membros; R1 R' e R" são independentemente hidrogênio, ou (C1-C7) al- quila; com a condição que (1) quando X ou Y for -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não seja 2; 15 (2) Ri e R2 não sejam simultaneamente hidrogênio; e (3) Quando X e Y fo- ram simultaneamente -O-CH2--, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, --SCH2-, S(O)CH2--, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não seja 1 nem 2; ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
Para propósitos de interpretar esta especificação, as seguintes
definições se aplicarão e sempre que apropriado, termos usados no singular da mesma forma incluirão 0 plural e vice-versa.
Quando aqui usado, o termo "alquila" refere-se a uma porção de hidrocarboneto ramificada ou não-ramificada totalmente saturada. Preferi- 25 velmente a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivel- mente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de al- quila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila, sec-butila, /'so-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- 30 hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e similares.
Quando aqui usado, o termo "haloalquila" refere-se a um alquila como definido aqui, isto é substituído por um ou mais grupos halo como de- finido aqui. Preferivelmente a haloalquila pode ser monoaloalquila, dialoal- quila ou polialoalquila incluindo peraloalquila. Uma monoaloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Grupos dialoalquila e 5 polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de grupos halo diferentes dentro da alquila. Preferivelmente, a polialoalquila contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não Iimitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, hep- 10 tafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoro- propila, dicloroetila e dicloropropila. Uma peraloalquila refere-se a uma alqui- la tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6-20 átomos de carbono na porção de anel. Preferivelmente, a arila é uma (C6-C10) arila. Exemplos não Iimitantes in- cluem fenila, bifenila, naftila ou tetra-hidronaftila cada dos quais podem opcionalmente ser substituído por 1-4 substituintes, tal como alquila, trifluorometila, cicloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, acila, alquil-C(0)-0~, aril-O--, heteroaril-O--, amino, tiol, alquil-S--, aril-S--, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, carbamoíla, alquil-S(O)--, sulfonila, sulfonamido, heterociclila e similares. Além disso, o termo "arila" quando aqui usado, refere-se a um substituinte aromático que pode ser um anel aromático simples, ou anéis aromáticos múltiplos que são fundidos juntos, covalentemente ligados, ou ligados a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno. O grupo de ligação comum da mesma forma pode ser uma carbonila tanto em benzofenona ou oxigênio quanto em difeniléter ou nitrogênio quanto em di- fenilamina.
Quando aqui usado, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-, em que alquila é definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi inclu- em, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, ciclo-hexilóxi- e similares. Pre- ferivelmente, grupos alcóxi têm cerca de 1-7, mais preferivelmente cerca de 1-4 carbonos.
Quando aqui usado, o termo "acila" refere-se a um grupo R- C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, ou cíclica ou uma combinação do mesmo, ligado à estrutura de origem atra- vés de funcionalidade de carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insatu- rado, e alifático ou aromático. Preferivelmente, R no resíduo de acila é alquila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Da mesma forma preferivelmente, um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à origem permaneça na carbonila. Exemplos de acila incluem porém não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior refere-se à acila contendo um a quatro carbcfitosndo aqui usado, o termo "carbamoila" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril- NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril-alquil)- NC(O)- e similares.
Quando aqui usado, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2--, em que R é hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, aril-alquila, heteroaril-alquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterociclila.
Quando aqui usado, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil-
S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hete- roaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aril-alquil- S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)- e similares.
Quando aqui usado, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" refe-
re-se a um grupo cíclico opcionalmente substituído, completamente saturado ou insaturado, aromático ou não-aromático , por exemplo, que é um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, 7 a 12 membros bicíclico ou 10 a 15 membros tricíclico, que tem átomos de carbono e pelo menos um heteroá- 30 tomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, ou 2 ou 3 heteroá- tomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem da mesma forma opcionalmente ser oxidados em vários estados de oxidação. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. O heterocíclico pode incluir anéis fundidos ou em ponte bem como 5 anéis espirocíclicos.
Grupos monocíclicos heterocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tíazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, 10 tetrahidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetra- hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienila, 1,1,4 trioxo-1,2,5- 15 tiadiazolidin<3FiJp(KsbTOilaHe0s heterocíclicos exemplares incluem indolila, di- hidroidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzo- tiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, deca-hidroquinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, benzimidazo- lila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopi- 20 ranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), di-hidroisoin- dolila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-ila, di-hidroquinazolinila (tal como 3,4- di-hidro-4-oxo-quinazolinila), ftalazinila e similares.
Grupos tricíclicos heterocíclico exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.
O termo "heterociclila" também refere-se a grupos heterocíclicos como definido aqui substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir dos grupos que consistem no seguinte:
(a) alquila;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);
(c) halo; (d) oxo, isto é, =0;
(e) amino, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carboxila;
(i) heterociclo-óxi, em que heterociclo-óxi denota um grupo heterocíclico li- gado através de uma ponte de oxigênio;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(I) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoíla ou sulfonamido;
(o) arila;
(p) alquil-C(0)-0~;
(q) aril-C(0)-0—;
(r) aril-S—;
(s) arilóxi;
(t) alquil-S--;
(u) formila, isto é, HC(O)--;
(v) carbamoíla;
(w) aril-alquil--; e
(x) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, alquil- C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino ou halogênio.
Quando aqui usado, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos 25 hidrocarboneto saturados ou insaturados monocíclicos, bicíclicos, ou tricícli- cos de 3-12 átomos de carbono, preferivelmente 3-9, ou 3-7 átomos de car- bono cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos por um, ou dois, ou três, ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)—, acilamino, carbamoíla, alquil-NH--, (alquil)2N—, tiol, alquil-S--, 30 nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, hete- rociclila e similares. Grupos hidrocarboneto de monocíclicos exemplares in- cluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- pentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila e similares. Grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexa-hidroindila, tetra- hidronaftila, deca-hidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, bici- clo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-
5 trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2] octila e similares. Grupos hidrocar- boneto tricíclicos exemplares incluem adamantila e similares.
Quando aqui usado, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (aril)2 NS(O)2-, heteroaril-NHS(0)2-, (aril-alquil)-NHS(0)2-, (heteroaril-alquil)- NHS(O)2-e similares.
Quando aqui usado, o termo "arilóxi" refere-se igualmente a um grupo --O-arila e um --O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidos aqui.
Quando aqui usado, o termo "heteroarila" refere-se a um siste- 15 ma de anel aromático de 5-14 membros monocíclico ou bicíclico ou policícli- co, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionado a partir de N, O ou S. Preferivel- mente, a heteroarila é um sistema de anel de 5-10 ou 5-7 membros. Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5- 20 isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4- triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4- piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
O termo "heteroarila" da mesma forma refere-se a um grupo em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloali- 25 fático, ou de heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não Iimitantes incluem porém não são limitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- 30 quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila,
3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbzaolila, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,
ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6- , 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10 - benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8- , 9-, 10-, ou 11 -7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo[3,2-
b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H- pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8- pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-,
8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H- pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-
benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,
8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundi- dos típicos incluem, porém não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- 20 indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzotiazolila.
Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, pre- ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicícli- co.
Quando aqui usado, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.
Quando aqui usado, o termo "isômeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem-se na dis- posição e configuração dos átomos. Da mesma forma quando aqui usado, o termo "isômero ótico" ou "estereoisômero" refere-se a quaisquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir durante um determinado composto da presente invenção e podem incluir isômeros geométricos. En- tende-se que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereôme- ros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisô- 5 meros que são imagens refletidas não-sobreponíveis mutuamente. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Dia- estereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém, que não são imagens refletidas mutuamente. A estere- 10 oquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos solu- cionados cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogiratória) a qual eles giram 15 a Iuz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é pretendida incluir todos 20 os tais isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. (R)- e (S)- isômeros oticamente puros podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou re- solvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma liga- ção dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto 25 contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são pretendi- das ser incluídas.
Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos com- postos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de gru- pos amino e/ou carboxila ou grupos similares a esses. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, áci- 5 do nítrico, ácido fosfórico, e similares. Ácidos orgânicos dos quais sais po- dem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul- 10 fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases i- norgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais os sais podem ser de- rivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magné- sio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e similares; particularmente 15 preferido são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, a- minas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo a- minas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares, especificamente tal como isopropilamina, trimeti- 20 lamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Os sais far- maceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma porção básica ou porção ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser prepara- dos reagindo-se formas de ácido livres destes compostos com uma quanti- 25 dade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou reagindo-se formas de base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um sol- vente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não- 30 aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Company1 Easton1 Pa., (1985) que está incorporado aqui por referência.
Quando aqui usado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacteri- anos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de atraso de absor- ção, sais, preservativos, fármacos,estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubricantes, agentes adoçantes, a- gentes flavorizantes, tinturas, tal como materiais e combinações do mesmo, como deveria ser conhecido a alguém de experiência ordinária na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company1 1990, pp. 1289 - 1329, incorporado aqui por referência). Exceto na medida em que quando qualquer veículo convencional seja in- compatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que extrairá a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, 20 ou melhora sintomas, alivia condições, reduz ou atrasa o progresso da do- ença, ou previne uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do com- posto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é efi- caz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar 25 uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por aldosterona sintase, ou (ii) associada com atividade de aldosterona sintase, ou (iii) carac- terizada por atividade anormal de aldosterona sintase; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de aldosterona sintase; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de aldosterona sintase. Em outra modalidade não limitante, o termo "quantida- 30 de terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presen- te invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não-celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parei- almente reduzir ou inibir a atividade de aldosterona sintase; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de aldosterona sintase. O signifi- cado do termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como ilustrado na mo- dalidade anterior para aldosterona sintase da mesma forma aplica-se pelos 5 mesmos meios a quaisquer outras proteínas/peptídeos/enzimas relevantes.
Como aqui usado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Preferivelmente, o animal é um mamífero. Um indivíduo da mesma forma refere-se a por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, 10 pássaros e similares. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um hu- mano.
Como aqui usado, o termo "distúrbio" ou "doença" refere-se a qualquer distúrbio ou anormalidade de função; um estado físico ou mental mórbido. Veja DorIand1S Illustrated Medicai Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27a ed. 1988).
Como aqui usado, o termo "inibição" ou "inibindo" refere-se à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de linha de referên- cia de uma atividade biológica ou processo. Preferivelmente, a condição ou 20 sintoma ou distúrbio ou doença é mediada por atividade de aldosterona sin- tase. Mais preferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença está associada com a atividade anormal de aldosterona sintase, ou a condi- ção ou sintoma ou distúrbio ou doença está associada com a expressão a- normal de aldosterona sintase.
Como aqui usado, o termo "tratando" ou "tratamento" de qual-
quer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, para melhorar a doença ou distúrbio (isto é, reduzindo ou interrompendo ou reduzindo o de- senvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos do mes- mo). Em outra modalidade "tratando" ou "tratamento" refere-se para aliviar 30 ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere-se para modular a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratando" ou " tratamento" refere-se a prevenir ou atrasar o começo ou desenvolvimento ou progresso da doença ou distúrbio.
5 Como aqui usado, o termo "anormal" refere-se a uma atividade
ou característica que diferem-se de uma atividade normal ou característica.
Como aqui usado, o termo "atividade anormal" refere-se a uma atividade que difere-se da atividade do tipo selvagem ou gene nativo ou pro- teína, ou que difere-se da atividade do gene ou proteína em um indivíduo 10 saudável. A atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca do que a atividade normal. Em uma modalidade, a "atividade anormal" inclui a produ- ção anormal (sobre ou sob) de mRNA transcrito a partir de um gene. Em outra modalidade, a "atividade anormal” inclui a produção anormal (sobre ou sob) de polipeptídeo a partir de um gene. Em outra modalidade, a atividade 15 anormal refere-se a um nível de um mRNA ou polipeptídeo que é diferente de um nível normal do referido mRNA ou polipeptídeo em cerca de 15%, cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 50%, cerca de 65%, cerca de 85%, cerca de 100% ou maior. Preferivelmente, o nível anormal do mRNA ou po- lipeptídeo pode ser mais alto ou mais baixo do que o nível normal do referi- 20 do mRNA ou polipeptídeo. Ainda em outra modalidade, a atividade anormal refere-se a atividade funcional de uma proteína que é diferente de uma ati- vidade normal da proteína de tipo selvagem. Preferivelmente, a atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca do que a atividade normal. Prefe- rivelmente, a atividade anormal é devido às mutações no gene correspon- 25 dente, e as mutações podem estar na região de codificação do gene ou re- giões de não-codificação tal como regiões promotoras transcricional. As mu- tações podem ser substituições, deleções, inserções.
Como aqui usado, o termo "um," "uma," "o" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) será interpretado para abranger igualmente o singular e plu- ral a menos que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Recitação de faixas de valores aqui são meramente pretendi- das servir como um método de taquigrafia de se referir individualmente a cada valor separado caindo dentro da faixa. A menos que de outra maneira indicado aqui, cada valor individual está incorporado na especificação como se fosse individualmente recitado aqui. Todos os métodos descritos aqui 5 podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra maneira indicado aqui ou de outra maneira claramente contradito pelo con- texto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo "tal como") fornecidos aqui são pretendidos iluminar meramente melhor a invenção e não uma limitação no escopo da invenção de outra 10 maneira reivindicado. Nenhuma linguagem na especificação deve ser inter- pretada como indicando qualquer elemento essencial não reivindicado à prá- tica da invenção.
Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre- sente invenção pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, 15 preferivelmente na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z) ou trans-(E). Portanto, os compostos da presente invenção podem estar na forma de um dos possíveis isômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (c/s ou trans) substancialmente puros, diastere- 20 ômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
Qualquer mistura resultante de isômeros pode ser separada na base das diferenças fisicoquímicas dos componentes, nos isômeros óticos ou geométricos puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por croma- tografia e/ou cristalização fracionária.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme-
diários podem ser resolvidos nas antípodas óticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativo, e liberar o composto básico ou áci- do oticamente ativo. Em particular, a porção de imidazolila pode, desse mo- 30 do, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em suas antípodas óticas, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal formado com ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido di- benzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, áci- do mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmi- cos podem da mesma forma ser resolvidos por cromatografia quiral, por e- xemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um absorven- 5 te quiral.
Finalmente, compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal do mesmo, ou como derivados de pró-fármaco dos mesmos.
Quando um grupo básico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição de ácido do mesmo, em particular, sais de adição de ácido com a porção de imidazolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgâni- cos. Ácidos inorgânicos adequados incluem porém não são limitados a, áci- do clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou hidroálico. Ácidos orgânicos adequados incluem porém não são limitados a, ácidos carboxílicos, tal como ácidos (C1-C4)alcanocarboxílicos que, por exemplo, não é substituído ou substituído por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicar- boxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, sucínico, maléico ou fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico, tal como aminoácidos, por exem- plo, ácidos aspárticos ou glutâmicos, ácidos sulfônicos orgânicos, tal como ácidos (C1-C4)alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou ácidos arilsulfônicos que não são substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Preferidos são sais formados com ácido clorídrico, ácido me- tanossulfônico e ácido maléico.
Quando um grupo ácido estiver presente nos compostos da pre- sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, si- 30 milar a sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino-terroso, similar a sais de cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exem- plo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de fns(hidroximetil) meti- lamina, sais de diciclo-hexilamina e sais de /V-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos similares à arginina, Iisina e similares. Sais podem ser forma- dos usando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. A partir das solu- 5 ções do posterior, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem da mesma forma ser utilizados para purificação dos compostos obtidos.
Quando igualmente um grupo básico e um grupo ácido estive- rem presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem da mesma forma formar sais internos.
A presente invenção da mesma forma fornece pró-fármacos dos compostos da presente invenção que converte in vivo aos compostos da presente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é 15 modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidró- lise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção seguindo administração do pró-fármaco a um indivíduo. A conveniência e técnicas envolvidas no preparo e usando pró-fármaco são bem conhecidas por aque- les versados na técnica. Pró-fármacos podem ser conceptualmente divididos 20 em duas categorias não-exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró- fármacos de veículo. Veja, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, pró- fármacos bioprecursores são compostos inativos ou têm baixa atividade comparada ao composto de fármaco ativo correspondente que contém um 25 ou mais grupos protetores e são convertidos a uma forma ativa por metabo- lismo ou solvólise. Igualmente, a forma de fármaco ativa e quaisquer produ- tos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipi- camente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é uma dos tipos que seguem:
1. Reações oxidativas, tal como oxidação de álcool, carbonila, e
funções de ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de áto- mos de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxi- dação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação de silicone, fósforo, arsênico, e enxofre, N- desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxida- tiva, bem como outras reações oxidativas.
5 2. Reações redutivas, tal como redução de grupos carbonila,
redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos de funções contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tal como hi- drólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono- 10 nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultando em reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Pró-fármacos de veículo são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora captação e/ou libera- ção localizada a um sítio de ação. Desejavelmente para um tal pró-fármaco de veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceitavel- mente não-tóxica. Para pró-fármacos onde a porção de transporte é preten- dida aumentar a captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que for- nece liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tal como ciclodextrinas. Veja, Cheng e outros, US20040077595, pedido No. Ser.. 10/656,838, incorporado aqui por referência. Tais pró-fármacos de veí- culo são frequentemente vantajosos para fármacos oralmente administra- dos. Pró-fármacos de veículo podem, por exemplo, ser usados para melho- rar uma ou mais das seguintes propriedades: Iipofilicidade aumentada, du- ração aumentada de efeitos farmacológicos, sítio especificidade aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhoria em formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade de água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por exemplo, Iipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemis- try, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.
5 Pró-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos
carboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que acila tem o significado como aqui definido. Preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvólise sob condi- ções fisiológicas ao ácido carboxílico origem, por exemplo, alquil ésteres 10 inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores, benzil ésteres, alquil ésteres inferiores mono ou dissubstituídos, tal como os alquil ésteres co-(amino, mono- ou dialquilamino, carbóxi, alcoxicarbonil inferior)-inferior, os alquil ésteres a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonil inferior ou alquilaminocar- bonil di-inferior)-inferior, tal como o pivaloiloximetil éster e similares conven- 15 cionalmente utilizados na técnica. Além disso, aminas foram mascaradas como derivados substituídos por arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármacos contendo um grupo NH ácido, tais como imidazol, imida, indol e similares, foram mascarados com 20 grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres. EP 039,051 (Slo- an e Little) descreve pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base de Manni- ch, sua preparação e uso.
Devido à relação íntima entre os compostos, os compostos na forma de seus sais e os pró-fármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção será entendida como da mesma forma referindo-se aos pró-fármacos correspondentes dos compostos da presente invenção, quando apropriado e conveniente.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem da mesma forma ser obtidos na forma de seus hidratos, ou in- clui outros solventes usados para sua cristalização.
Os compostos da presente invenção têm valiosas propriedades farmacológicas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibido- res de aldosterona sintase. Aldosterona sintase (CYP11B2) é uma enzima de P450 de citocromo mitococondrial catalisando a última etapa de produ- ção de aldosterona no córtex adrenal, isto é, a conversão de 11- 5 desoxicorticosterona em aldosterona. Aldosterona sintase foi demonstrada ser expressa em todos os tecidos cardiovasculares tal como artérias do co- ração, cordão umbilical, mesentéricas e pulmonares, aorta, endotélio e célu- las vasculares. Além disso, a expressão de aldosterona sintase é correlacio- nada intimamente com produção de aldosterona em células. Foi observado 10 que elevações de atividades de aldosterona ou níveis de aldosterona indu- zem doenças diferentes tais como insuficiência cardíaca congestiva, fibrose cardíaca ou miocárdica, insuficiência renal, hipertensão, arritmia ventricular e outros efeitos adversos, etc., e que a inibição de aldosterona ou aldoste- rona sintase seria métodos terapêuticos úteis. Veja, por exemplo, Ulmsche- 15 nider e outros "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik e outros, "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11 β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new 20 Iead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254
(2004); Bos e outros, "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmaeol, 45(1): 8-13
(2005); Jaber e Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan e
Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovase Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldoste- rone in heart failure: pathophysiology e treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171 -175( 2004); Harris e Rangan, "Retardation of kidney failure - applying 30 principies to practice," Ann. Aead. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Ari- ma, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, online publication November 2005; Brown, "Aldosterone e end- organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceu- tical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre e Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Moi Cell.
5 Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). Desta maneira, os compostos da presente invenção como inibidores de aldosterona sintase, são da mesma forma úteis para tratamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase ou responsiva a inibição de aldosterona sintase. Em particular, os compos- tos da presente invenção como inibidores de aldosterona sintase são úteis 10 para tratamento de um distúrbio ou doença caracterizado por atividade de aldosterona sintase anormal. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são da mesma forma úteis para tratamento de um distúrbio ou do- ença selecionado a partir de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular, insuficiência 15 renal crônica, re-estenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropati- a, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, inflamação, formação au- mentada de colágeno, fibrose tal como fibrose cardíaca ou miocárdica e re- modelagem após hipertensão e disfunção endotelial.
Em certas modalidades, alguns dos compostos da presente in- 20 venção são inibidores de aldosterona sintase seletivos sobre 11-beta- hidroxilase (CYP11B1). Os inibidores de aldosterona sintase seletivos refe- rem-se aos compostos para qual a relação da atividade inibidora para aldos- terona sintase sobre aquela para CYP11B1 é pelo menos dois, ou cinco, ou dez, ou vinte, ou cinqüenta ou mais. Os inibidores de aldosterona sintase 25 seletivos quando aqui usados, da mesma forma abrangem os compostos na forma livre ou em sais farmaceuticamente aceitáveis, veículos bem como os pró-fármacos, ou metabólitos dos compostos.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medi-
camento;
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tra- tamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase, ou caracterizado por atividade anormal de aldosterona sintase, ou por expres- são anormal de aldosterona sintase.
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- 5 ção de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tra- tamento de um distúrbio ou doença selecionada a partir de hipocalemia, hi- pertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particu- lar, insuficiência renal crônica, re-estenose, aterosclerose, síndrome X, obe- sidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação
aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem após hipertensão e disfun- ção endotelial.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medi- camento;
-o uso de um composto da presente invenção para a prepara-
ção de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tra- tamento de um distúrbio ou doença ou condição mediada por CYP11B1, ou caracterizado por atividade anormal de CYP11B1, ou por expressão anor- mal/nível de CYP11B1.
-o uso de um composto da presente invenção para a prepara-
ção de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tra- tamento de um distúrbio ou doença ou condição selecionada a partir da sín- drome de Cushing, nível de CYP11B1 excessivo, a síndrome de ACTH ec- tópica, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular
pigmentada primária (PPNAD) complexo de Carney (CNC), anorexia nervo- sa, intoxicação alcoólica crônica, síndrome da abstinência de nicotina ou cocaína, a síndrome de estresse pós-traumático, o comprometimento cogni- tivo depois de um acidente vascular cerebral e o excesso de mineralocorti- coide induzido por cortisol, etc.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos pro-
cedimentos descritos nas seguintes seções. Esquema 1
I várias transformações de grupo T funcional
A síntese de I pode ser obtida pela rotina sintética no esquema 1. O álcool (1) sofre uma reação de Mitsunobu com derivado de imidazol na presença de PPh3 e di-isopropil azodicarboxilato (DIAD) (ref. Monastshefte 5 fur Chemie 2005, 229. Tetrahedron Lett. 2005, 631.) e produz os regioisô- meros desejados. A outra transformação de grupo funcional do grupo éster por métodos conhecidos (ref. Comprehesive Organic Transformationsl Se- cond Ed. Richard C. Laroek 1999, Wiley.) pode fornecer várias estruturas de I.
Geralmente, enantiômeros dos compostos da presente invenção
podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica para resolver misturas racêmicas, tal como por formação e recristali- zação de sais diastereoméricos ou por cromotagrafia quiral ou separação de HPLC utilizando fases estacionárias quirais.
Em compostos de partida e intermediários que são convertidos
aos compostos da invenção de uma maneira descritos aqui, grupos funcio- nais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcio- nalmente protegidos por grupos protetores convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila
protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições modera- das em grupos amino tiol, carboxila e hidroxila livres sem a estrutura mole- cular a ser destruída ou outras reações laterais indesejadas que ocorrem.
O propósito de introduzir grupos protetores é proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as con- dições usadas por realizar uma transformação química desejada. A necessi- dade e escolha de grupos protetores são conhecidas por alguém versado na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reação.
Grupos protetores bem conhecidos que conhecem estas condi- ções e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
As reações mencionadas acima são realizadas de acordo com métodos-padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, tal como são inertes aos reagentes e são solventes dos mesmos, de catalisa- dores, agentes de condensação ou os outros referidos agentes, respectiva- 15 mente e/ou atmosferas inertes, em baixas temperaturas, temperatura ambi- ente ou temperaturas elevadas, preferivelmente em ou próxima ao ponto de ebulição dos solventes usados, e a pressão atmosférica ou superatmosféri- ca. Os solventes preferidos, catalisadores e condições de reação são men- cionados nos Exemplos ilustrativos anexos.
A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro-
cessos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usado como material de partida e as etapas restantes são realiza- das, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condi- ções de reação, ou em que os componentes de reação são utilizados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puras.
Compostos da invenção e intermediários podem da mesma for- ma ser convertidos um ao outro de acordo com métodos geralmente conhe- cidos por si próprios.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para rotinas particulares de administração tal como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou su- positórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou e- 5 mulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas à opera- ções farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes de lubrificação, ou agentes de tam- ponamento, bem como adjuvantes, tais como preservativos, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores e tampões etc.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi-
dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu
sal de magnésio e/ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos da mesma forma
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pas- ta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica
e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes.
Comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos
entéricos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições
pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes preservantes para fornecer preparações farmaceuti- camentes elegantes e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que
5 são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por 10 exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não-revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um ma- terial de atraso de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato 15 de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral tal como cápsu- las de gelatina duras em que o ingrediente ativo está misturado com um di- Iuente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, 20 parafina líquida ou azeite de oliva.
Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so- luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de suspensões ou emulsões graxas. As referidas composições podem ser esterilisadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, 25 estabilização, umectação ou emulsificação, promotores de solução, sais pa- ra regular a pressão osmótíca e/ou tampões. Além disso, elas podem da mesma forma conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As refe- ridas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura con- vencional, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 30 0,1 - 75%, preferivelmente cerca de 1 - 50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, disposi- tivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de base, um reservatório contendo o composto oticamente com 5 veículos, opcionalmente uma taxa controlando barreira para liberar o com- posto da pele do hospedeiro em uma taxa controlado e predeterminada du- rante um período prolongado de tempo, e pretende proteger o dispositivo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à 10 pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol ou similares. Tais sistemas de liberação tópicos serão em particular apropri- ados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes de sol, loções, sprays e 15 similares. Eles são, desse modo, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes de realce de tonici- dade, tampões e preservativos.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- 20 cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre- sente invenção como ingredientes ativos, visto que água pode facilitar a de- gradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exem- plo, 5%) é amplamente aceitada nas técnicas farmacêuticas como meios de simular o armazenamento à longo prazo para determinar as características 25 tal como vida de prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies
& Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY1 N.Y., 1995, pp. 379-80. Na verdade, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Desse modo, o efeito de água em uma formulação pode ser de significância grande visto 30 que umidade e/ou umidade são geralmente encontradas durante a fabrica- ção, manipulação, embalagem, armazenamento, remessa, e uso de formu- lações. Tl Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando baixa umidade ou anidrosa conten- do ingredientes e baixa umidade ou baixas condições de umidade. Compo- sições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem Iactose e 5 pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são preferivelmente anidrosas se o contato substancial com umidade e/ou umidade durante a fabricação, empacotamento, e/ou armazenamento for esperado.
Uma composição farmacêutica anidrosa deve ser preparada e 10 armazenada tal que sua natureza anidrosa é mantida. Desta maneira, com- posições anidrosas são preferivelmente empacotadas usando materiais co- nhecidos para prevenir a exposição á água tal que elas podem ser incluídas em kits de formulário adequados. Exemplos de embalagem adequados in- cluem, porém não são limitados à folhas metálicas hermeticamente seladas, 15 plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frasconetes), pacotes com bolha, e pacotes em tira.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e for- mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo 20 decomporá. Tais agentes que são referidos aqui como "estabilizadores" in- cluem, porém não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, sozinho 25 ou em uma combinação com um ou dois ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técni- ca. Tais agentes terapêuticos incluem pelo menos um ou dois ou mais sele- cionados a partir dos seguintes grupos:
(i) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo,
(ii) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, (iii) inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(iv) bloqueador de canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo,
(v) inibidor de enzima de conversão de angiotensina du-
al/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(vi) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo,
(viii) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(ix) um mímico de ApoA-I;
(x) um agente antidiabético;
(xi) um agente de redução de obesidade;
(xii) um bloqueador de receptor de aldosterona;
(xiii) um bloqueador de receptor de endotelina;
(xiv) um inibidor de CETP;
(xv) um inibidor de bomba de membrana de Na-K-ATPase;
(xvi) um bloqueador de receptor beta-adrenérgico ou um bloque-
ador de receptor alfa-adrenérgico;
(xvii) um inibidor de endopeptidase neutra (NEP); e
(xviii) agente inotrópico.
Um antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma-
ceuticamente aceitável do mesmo é entendido para ser ingredientes ativos que ligam-se ao subtipo de receptor de AT1 de receptor de angiotensina Il porém não resulta em ativação do receptor. Como uma conseqüência da inibição do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como anti-hipertensivos ou para tratar insuficiência cardíaca
congestiva.
A classe de antagonista de receptor de AT1 compreende com- postos tendo características estruturais diferentes, essencialmente preferi- das são aqueles não-peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em val- sartana, losartana, candesartana, eprosartana, irbesartana, saprisartana, tasosartana, telmisartana, o composto com a designação E-1477 da seguin- te fórmula
o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula
e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Antagonista de receptor de AT1 preferido são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferido é valsartana ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de HMG-Co-A reductase (da mesma forma chamado inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A reductase) são com- preendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para baixar os níveis de lipídio incluindo colesterol no sangue.
A classe de inibidores de HMG-Co-A reductase compreende 5 compostos tendo características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo consistindo em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, di-hidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e 10 velostatina, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Inibidores de HMG-Co-A reductase preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, tais como atorvastatina, fluvastatina e pitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para angiotensina Il com desse modo chamado inibidores de ACE (da mesma forma chamado inibidores de enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem sucedida para a regulação de pressão arterial e desse modo 20 da mesma forma torna disponível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
A classe de inibidores de ACE compreende compostos tendo características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste 25 em alacepril, benazepril, benazeprilate, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, tencocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.
A classe de CCBs essencialmente compreende di-hidropiridinas (DHPs) e não DHPs tal como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil. Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente DHP representante selecionado a partir do grupo que consiste em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferi- 5 velmente um não-DHP representativo selecionado a partir do grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamila, mibe- fradila, anipamila, tiapamila e verapamila, e em cada caso, um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Todos este CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como anti-hipertensivo, antiangina de peito ou fárma- 10 cos antiarrítmicos.
CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamila, ou, por exemplo dependente no CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou 15 um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, do mesmo. Um representante especialmente preferido de não-DHPs é verapamila ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, do mesmo.
Um inibidor de enzima conversora de angiotensina dual/endo- petidase neutra (ACE/NEP) é, por exemplo, omapatrilate (cf. EP 629627), fasidotrila ou fasidotrilato, ou, se apropriadamente, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosentana (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentana (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de renina adequados incluem compostos tendo carac-
terísticas estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir de compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em dite- cireno (nome químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]] -1 -[(1,1 -dimetiletóxi) car- bonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1- 30 [[(2-piridinilmrtil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histi- dinamida); terlacireno (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L- fenilalanil-N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-S- metil-L-cisteineamida); e zancireno (nome químico: [1 S-[1 R*[R*(R*)] ,2S*,3R*]]-N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1- piperazinil) sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolepropanamida), preferivelmente, em cada caso, o sal de cloridrato dos mesmos, SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvido por Speedel.
Inibidor de renina preferido da presente invenção inclui RO 66- 1132 e RO 66-1168 da fórmula (A) e (B)
respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor de renina que é um derivado de amida de ácido ô-amino-y-hidróxi-co- aril- alcanóico da fórmula (C)
em que Ri é halogênio, C1^halogenalquila, C-i-ealcóxi-C-i-ealquilóxi ou C-|.6 alcóxi-C-i-6alquila; R2 é halogênio, C-|.4alquila ou C-i-4alcóxi; R3 e R4 são inde- pendentemente C3.6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C-i-6alquila, C-i-6 hidroxialquila, C-i-ealcóxi-C-i-ealquila, Ci-6alcanoilóxi-C-i-6alquila, C-i-6 aminoal- quila, C^ealquilamino-Ci-ealquila, Ci-6dialquilamino-Ci-6alquila, C1-6 alcanoi- lamino-Ci.6alquila, H0(0)C-Ci.6alquila, Ci.6alquil-0-(0)C-Ci-6alquila, H2N- C(0)-C-i-6alquila, Ci-6alquil-HN-C(0)-Ci.6alquila ou (CveaIquiI)2N-C(O)-C1- 6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificada e preferi-
velmente pode compreender 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos de C. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentila e hexila.
Como uma halogenalquila, R-ι pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto- mos de C. Exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorome- tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Como um alcóxi, R1 e R2 podem ser lineares ou ramificados e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi, etó- xi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Como uma alcoxialquila, R1 pode ser linear ou ramificado. O gru- po alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e grupo alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. E- xemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5- 20 metoxipentila, 6-metóxi-hexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4- etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etóxi-hexila, propiloximetila, butiloximetila, 2- propiloxietila e 2-butiloxietila.
Como um C-i-ealcoxi-Cvealquilóxi, R1 pode ser linear ou ramifica- do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 áto- mos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi,
4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metóxi-hexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxieti- lóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etóxi-hexilóxi, propilo- ximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, R1 é metóxi- ou etóxi-C-M alquiló-
xi, e R2 é preferivelmente metóxi ou etóxi. Particularmente preferidos são compostos da fórmula (III), em que R1 é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi. Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compre- endem 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômeros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 em compostos da fórmula (C) são em cada caso i-propila.
Como uma cicloalquila, R5 pode compreender 3 a 8 átomos de
anel de carbono preferivelmente, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Alguns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo- octila. A cicloalquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.
Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma de alquila e preferivelmente pode compreender 1 a 6 átomos de C. Exemplos de alquila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila são preferidos.
Como um Ci-6hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado e
preferivelmente pode compreender 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3 - ou 4-hidroxibutila, hi- droxipentila e hidróxi-hexila.
Como um Ci-6alcóxi-Ci.6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e grupo al- quila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2- etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como um Ci-6alcanoilóxi-Ci.6alquila, R5 pode ser linear ou rami- ficado. O grupo alcanoilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são for- miloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.
Como um C-i-6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado e preferivelmente pode compreender 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como Ci-ealquilamino-C^alquila e Cvedialquilamino-C^ealquila, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino preferivelmente com- preende grupos C-Malquila e o grupo alquila tem preferivelmente 2 a 4 áto- mos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2- etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4- metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.
Como um H0(0)C-C-i-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado e
grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exem- plos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.
Como um Ci.6alquil-0-(0)C-Ci.6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado, e os grupos alquila preferivelmente compreendem independen- 10 temente um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbo- nilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 4-metóxi-carbonilbu- tila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila, e 4- etoxicarbonilbutila.
Como um H2N-C(0)-Ci.6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica- 15 do, e grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2- dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3- carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3- etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila, 20 4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido- 2,2-dimetiletila.
Desta maneira, preferidos são derivados de amida de ácido δ- amino-y-hidróxi-co- aril-alcanóico da fórmula (C) tendo uma fórmula
(D)
em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4- hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, da mes- ma forma conhecido como alisquireno.
O termo "alisquireno", se não especificamente definido, será en- tendido igualmente como a base livre e como um sal do mesmo, especial- mente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente um 5 sal hemifumarato do mesmo.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazidae selecio- nado a partir do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metil- clotiazida, e clorotalidona. O mais preferido é hidroclorotiazida.
Um mímico de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo de D4F, especi- almente da fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F
Agentes antidiabéticos incluem realçadores de secreção de insu- lina que são ingredientes ativos que têm a propriedade para promover a se- creção de insulina a partir de células-β pancreáticas. Exemplos de realçado- res de secreção de insulina são um derivado de biguanida, por exemplo, 15 metformina ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, especialmente o cloridrato do mesmo. Outros realçadores de secreção de insulina incluem sulfonilureias (SU), especialmente aqueles que promo- vem a secreção de insulina de células-β pancreáticas transmitindo sinais de secreção de insulina por meios de receptores de SU na membrana celular, 20 incluindo (porém não sendo limitados a) tolbutamida; clorpropamida; tolaza- mida; aceto-hexamida; 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)carbonil]-
benzenossulfonamida (glicopiramida); glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1- butil-3-metanililureia; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxe- pid; glibutiazol; glibuzol; gliexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; e tolilciclamida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Realçadores de secreção de insulina além disso incluem realça- dores de secreção de insulina de ação curta, tal como o derivado de fenila- Ianina nateglinida N-(trans-4-isopropil-ciclo-hexil-carbonil)-D-fenilalanina (cf. EP 196222 e EP 526171) da fórmula e repaglinida [ácido (S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil] a- mino]-2-oxoetil}benzóico], Repaglinida é descrito em EP 589874, EP 147850 A2, em particular Exemplo 11 na página 61, e EP 207331 Al. Pode ser ad- ministrado na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome co- mercial NovoNorm®; di-hidrato de (2S)-2-benzil-3-(cis-hexa-hidro-2-isoindo- linlicarbonil)-propionato de cálcio (mitiglinida - cf. EP 507534); além disso os representantes da nova geração de SUs tal como glimepirida (cf. EP 31058); na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. O termo nateglinida igualmente compreende modificações cristalinas tal como descrito em EP 0526171 B1 ou US 5.488.510, respectivamente, o assunto do qual, especialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização de modificações cristalinas, está com isto incorporada por referência a esta pedido, especialmente o assunto de acordo com as reivindicações 8 a 10 da referida patente U.S. (se referindo a modificação cristalina de forma H) bem como as referências correspondentes à modificação cristalina tipo B em EP 196222 B1 o assunto do qual, especialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização da modificação cristalina de forma B. Preferivelmente, na presente invenção, o tipo B ou H, mais preferivelmente o tipo H, é usado. Nateglinida pode ser administrada na forma como é comer- cializado por exemplo sob o nome comercial STARLIX®.
Realçadores de secreção de insulina igualmente incluem o real- çador de secreção de insulina de ação longa, inibidores de DPP-IV, GLP-1 e agonistas de GLP-1.
DPP-IV é responsável por inativar GLP-1. Mais particularmente, DPP-IV gera um antagonista de receptor de GLP-1 e desse modo encurta a resposta fisiológica para GLP-1. GLP-1 é um estimulador principal de secre- ção de insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos em disposição de glicose.
O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferivelmente, não-peptídico. Inibidores de DPP-IV são em cada caso genericamente e es- pecificamente descritos, por exemplo, em WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindica- ções de composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, o assun- 5 to dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações estão incorporados aqui no presente pedido por referência a estas publica- ções. Preferidos são aqueles compostos que especificamente são descritos no Exemplo 3 de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectiva- mente.
GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que foi descrita, por e-
xemplo, por W.E. Schmidt e outros em Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e em US 5.705.483.
O termo "agonistas de GLP-1" usado aqui significa variantes e análogos de GLP-1 (7-36)NH2 que são descritos em particular em US 5.120.712, US 5.118666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Orskov e outros em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. O termo "agonistas de GLP-1" compreende especialmente compostos similares a GLP-1 (7-37), em que composto a funcionalidade de amida de terminal carbóxi de Arg é desloca- do com Gly na 37a posição da molécula de GLP-1 (7-36)NH2 e variantes e análogos dos mesmos incluindo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetila LYS9-GLP-I (7-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1 (7- 37)OH, VAL8-GLP-I(7-37), GLY8-GLP-I(7-37), THR8-GLP-I(7-37), MET8- GLP-1(7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial é da mesma forma dada ao análogo de agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig e outros em Diabetologia 1999, 42, 45-50.
Um realçador de sensibilidade à insulina restabelece função re- ceptora de insulina prejudicada para reduzir a resistência à insulina e, por conseguinte, aumentar a sensibilidade à insulina.
Um realçador de sensibilidade à insulina apropriado é, por e- xemplo, um derivado de tiazolidinediona hipoglicêmico apropriado (glitazo- na).
Por exemplo, uma glitazona apropriada é (S)-((3,4-di-hidro-2- (fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-cliona (englitazona), 5- {[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclo-hexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4- diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-( 1 -indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona 5 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)] benzil}-tiazolidina-2,4- diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis {4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (DC-5075), 5-[4- (1 -fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 10 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4- cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-
2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2- piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2- (5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4- 15 ((3,4-di-hidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]- metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benzilóxi)naftalen-2- ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi- N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297). Preferido é pioglitazona, ro- 20 siglitazona e troglitazona.
Outros agentes antidiabéticos incluem, moduladores de série de reação de sinalização de insulina, similares a inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases), compostos miméticos de molécula não-pequena anti- diabéticos e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase 25 (GFAT); compostos influenciando uma produção de glicose hepática desre- gulada, similares a inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antagonistas de receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenase cinase (P- 30 DHK); inibidores de esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonistas de receptor X retinoide (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de proteínas de desacoplamento (UCPs); agonistas de PPARy tipo não- glitazona; agonistas de PPARa/PPARy duais; compostos contendo vanádio antidiabético; hormônios de incretina, similar a glucagon similar ao peptídeo-
1 (GLP-1) e agonistas de GLP-1; antagonistas de receptor de imidazolina de célula-beta; miglitol; e antagonistas a,2-adrenérgicos; em que os ingredientes 5 ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Um agente de redução de obesidade inclui inibidores de Iipase tal como orlistate e supressores de apetite tais como sibutramina, fentermi- na.
Um bloqueador de receptor de aldosterona inclui espironolacto-
na e eplerenona.
Um bloqueador de receptor de endotelina inclui bosentana, etc.
Um inbihitor de CETP refere-se a um composto que inibe o transporte mediado por proteína de transferência de éster de colesteril (CETP) de vários ésteres de colesterila e triglicerídeos de HDL a LDL e VL- DL. Tal atividade de inibição de CETP é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Patente U.S. N- 6.140.343). Os inibidores de CETP incluem aqueles descritos na Patente U.S. N- 6.140.343 e Patente U.S. N2 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nestas patentes incluem compostos, tais como éster etílico de áci- do [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-tri- fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carboxílico que é da mesma forma conhecido como torcetrapibe. Inibidores de CETP são da mesma forma des- critos na Patente U.S. N2 6.723.752 que incluem vários inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)- fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol. Inibidores de CETP da mesma forma incluem aqueles descritos em pedido de U.S. N2 Ser. 10/807.838 de- positado em 23 de Março de 2004. Patente U.S. N2 5.512.548 descreve cer- tos derivados de polipeptídeo tendo atividade como inibidores de CETP, da mesma forma certos derivados de rosenonolactona inibidores de CETP e análogos contendo fosfato de éster de colesterila em J. Antibiot., 49(8): 815
- 816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectiva- mente. Além disso, os inibidores de CETP da mesma forma incluem aqueles descritos em W02000/017165, W02005/095409 e W02005/097806.
Um inibidor de Na_K-ATPase pode ser utilizado para inibir a tro- ca de Na e K pelas membranas celulares. Tal inibidor pode ser por exemplo 5 digoxina.
Um bloqueador de receptor beta-adrenérgico inclui porém não é limitado a: esmolol especialmente o cloridrato do mesmo; acebutolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.857. 952; alprenolol que pode ser preparado como descrito em Pedido de Patente Netherlands 10 N° 6.605.692; amosulalol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. Na 4.217.305; arotinolol que pode ser preparado como descrito na Pa- tente U.S. N- 3.932.400; atenolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N- 3.853.923; betaxolol que pode ser prepa- 15 rado como descrito na Patente U.S. N- 4.252.984; bevantolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.857.981; bisoprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. Ne 4.171. 370; bopindolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. Ne 4. 340.541; bucumolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N- 3.663.570; bufe- 20 tolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N- 3.723.476; bufuralol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.929.836; bunitrolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N— 3.940.489 e 3.961.071; buprandolol que pode ser preparado como des- crito na Patente U.S. N2 3.309.406; cloridrato de butiridina que pode ser pre- 25 parado como descrito em Patente Francesa N2 1.390.056; butofilolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.252.825; carazolol que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã N2 2.240.599; car- teolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.910.924; carvedilol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 30 4.503.067; celiprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.034.009; cetamolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.059.622; cloranolol que pode ser preparado como descrito em Pa- tente Alemã N2 2.213.044; dilevalol que pode ser preparado como descrito em Clifton e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol que pode ser preparado como descrito em Pedido de Publicação de Patente Européia N2 41.491; indenolol que pode ser preparado como descrito na 5 Patente U.S. N2 4.045.482; Iabetalol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.012.444; Ievobunolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.463.176; mepindolol que pode ser preparado como descrito em Seeman e outros, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; meti- pranolol que pode ser preparado como descrito no Pedido de Patente Tche- 10 coslovaco Ns 128,471; metoprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.873.600; moprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.501.7691; nadolol que pode ser preparado como des- crito na Patente U.S. N2 3.935.267; nadoxolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.819.702; nebivalol que pode ser preparado 15 como descrito na Patente U.S. N2 4.654.362; nipradilol que pode ser prepa- rado como descrito na Patente U.S. N2 4.394.382; oxprenolol que pode ser preparado como descrito em Patente Britânica N2 1.077.603; perbutolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.551.493; pindolol que pode ser preparado como descrito em Patente Suíça N— 469.002 e 20 472.404; practolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.408.387; pronetalol que pode ser preparado como descrito em Patente Britânica N0 909.357; propranolol que pode ser preparado como descrito em Pat U.S. N— 3.337.628 e 3.520.919; sotalol que pode ser preparado como descrito em Uloth e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufí- 25 nalol que pode ser preparado como descrito em Patente Alemã N2 2.728.641; talindol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N— 3.935.259 e 4.038.313; tertatolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.960.891; tilisolol que pode ser preparado como descri- to na Patente U.S. N2 4.129.565; timolol que pode ser preparado como des- 30 crito na Patente U.S. N2 3.655.663; toliprolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. Ne 3.432.545; e xibenolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.018.824. Um bloqueador de receptor alfa-adrenérgico inclui porém não está limitado a: amosulalol que pode ser preparado como descrito na Paten- te U.S. N2 4.217.307; arotinolol que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.932.400; dapiprazol que pode ser preparado como descri- 5 to na Patente U.S. N2 4.252.721; doxazosina que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 4.188.390; fenspirida que pode ser preparado como descrito na Patente U.S. N2 3.399.192; indoramina que pode ser pre- parada como descrito na Patente U.S. N2 3.527.761; Iabetolol que pode ser preparado como descrito acima; naftopidila que pode ser preparado como 10 descrito na patente U.S. N2 3.997.666; nicergolina que pode ser preparado como descrito na patente U.S. N2 3.228.943; prazosina que pode ser prepa- rado como descrito na patente U.S. N2 3.511.836; tamsulosina que pode ser preparado como descrito na patente U.S. N2 4.703.063; tolazolina que pode ser preparado como descrito na patente U.S. N2 2.161.938; trimazosina que 15 pode ser preparado como descrito na patente U.S. N2 3.669.968; e ioimbina que pode ser isolada a partir de fontes naturais de acordo com métodos bem conhecidos aqueles versados na técnica.
Os peptídeos natriuréticos constituem uma família de peptídeos que incluem os peptídeos atriais (ANP), os derivado do cérebro (BNP) e os 20 natriuréticos tipo C (CNP). Os peptídeos natriuréticos realizam a vasodilata- ção, natriurese, diurese, liberação de aldosterona diminuída, crescimento celular diminuído, e inibição do sistema nervoso simpático e o sistema de renina-angiotensina-aldosterona indicando seu envolvimento na regulação de pressão arterial e de equilíbrio de sódio e água. Endopeptidase neutra 25 24. Inibidores de 11 (NEP) impedem a degradação de peptídeos de natriuré- ticos e eliciam ações farmacológicas potencialmente benéficas na adminis- tração de vários distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de NEP útil na refe- rida combinação é um agente selecionado a partir do grupo representado por candoxatrila, sinorfano, SCH 34826 e SCH 42495.
Um agente inotrópico é selecionado a partir do grupo que con-
siste em: digoxina, digitoxina, digitalis, dobutamina, dopamina, epinefrina, milrinona, amrinona e norepinefrina, etc. Um composto da presente invenção pode ser administrado si- multaneamente, antes ou depois do outro ingrediente ativo, separadamente pela mesma ou diferente rotina de administração ou juntos na mesma for- mulação farmacêutica.
5 Além disso, as combinações como descrito acima podem ser
administradas a um indivíduo por meio de administração simultânea, sepa- rada ou seqüencial (uso). Administração simultânea (uso) pode ocorrer na forma de uma combinação fixa com dois ou três ou mais ingredientes ativos, ou simultaneamente administrando-se dois ou três ou mais compostos que 10 são independentemente formulados. Administração seqüencial (uso) preferi- velmente significa administração de um (ou mais) compostos ou ingredien- tes ativos de uma combinação em um ponto de tempo, outros compostos ou ingredientes ativos em pontos de tempo diferentes, isto é, de uma maneira cronicamente alternada, preferivelmente tal que a combinação mostra mais 15 eficiência do que os únicos compostos administrados independentemente (especialmente mostrando sinergismo). Administração separada (uso) prefe- rivelmente significa administração dos compostos ou ingredientes ativos da combinação independentemente um do outro em pontos de tempo diferen- tes, preferivelmente significando que dois, ou três ou mais compostos são 20 administrados tal que nenhuma sobreposição de níveis de sangue mensurá- veis de ambos os compostos está presente de uma maneira de sobreposi- ção (ao mesmo tempo).
Da mesma forma, combinações de dois ou três ou mais adminis- trações seqüenciais, separadas e simultâneas são possíveis, preferivelmen- 25 te tal que a combinação composto-fármaco mostra um efeito terapêutico em comum que excede o efeito encontrado quando a combinação composto- fármaco é usada independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo em sua eficiência terapêutica pode ser constata- do, um efeito sinergístico sendo especialmente preferido.
Alternativamente, as composições farmacêuticas contêm uma
quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de- finido acima, ou sozinho ou em uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica, selecionado a partir do grupo consistindo em antiestro- gênio; um antiandrógeno; um agonista de gonadorelina; um inibidor de to- poisomerase I; um inibidor de topoisomerase II; um agente ativo de microtú- 5 bulo; um agente de alquilação; um antimetabolito antineoplásico; um com- posto de platina; um composto que alveja/diminui uma atividade de lipídeo cinase ou proteína ou uma atividade de lipídeo fosfatase ou proteína, um composto antiangiogênico; um composto que induz processos de diferencia- ção celular; anticorpos monoclonais; um inibidor de ciclo-oxigenase; um bis- 10 fosfonato; um inibidor de heparanase; um modificador de resposta biológica; um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; um inibidor de telomerase; um inibidor de protease, um inibidor de metaloproteinase matriz, um inibidor de metionina aminopeptidase; um inibidor de proteassoma; agentes que alve- jam, diminuem ou inibem as atividade de Flt-3; um inibidor de HSP90; anti- 15 corpos antiproliferativos; um inibidor de HDAC; um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de serina/teronina mTOR cinase; um an- tagonista de receptor de somatostatina; um composto antileucêmico; méto- dos de danificar células de tumor; um aglutinante de EDG; um inibidor de ribonucleotídeo reductase; um inibidor de S-adenosilmetionina descarboxila- 20 se; um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; terapia fotodinâmica; um esteroide Angiostático; um implante contendo corticosteroides; um antago- nista de receptor de AT1; e um inibidor de ACE.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- uma composição farmacêutica ou combinação da presente in- venção para uso como um medicamento;
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da pre- sente invenção para o atraso de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por ou associada com aldosterona sintase, ou responsi- va a inibição de aldosterona sintase, ou caracterizada por atividade anormal
ou expressão de sintase de aldosterona.
- o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da pre- sente invenção para o atraso do progresso e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionados a partir de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular, insufi- ciência renal crônica, re-estenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumen- 5 tada de colágeno, fibrose tal como fibrose cardíaca ou miocárdica e remode- Iagem após hipertensão e disfunção endotelial.
A composição farmacêutica ou combinação da presente inven- ção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingredientes ativos a um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 1-500 10 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações dos mesmos, é dependente das espécies do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da severidade do mesmo a ser tratado. Um médico, 15 clínico ou veterinário de habilidade ordinária pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessário para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
As propriedades de dosagem citadas acima são testes in vitro e in vivo demonstráveis usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, ca- 20 mundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepa- rações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser apli- cados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intrave- nosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A 25 dosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações molares de 10'3 molar e 10‘9. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, pre- ferivelmente entre cerca de 1-100 mg/kg.
As atividades de um composto de acordo com a presente inven- ção podem ser avaliadas pelos seguintes métodos in vitro e in vivo bem des- critos na técnica. Veja Fieber, A e outros (2005), "Aldosterone Synthase I- nhibitor Ameliorates Angiotensin Il-Induced Organ Damage," Circulation, 111: 3087-3094. A referência citada aqui está incorporada por referência em sua totalidade.
Em particular, as atividades inibitórias de aldosterona sintase in vitro podem ser determinadas pelos seguintes ensaios.
5 Linhagem celular NCI-H295R de carcinoma adrenocortical hu-
mano é obtida a partir de American Type Culture Collection (Manassas, VA). Suplemento de insulina/transferrina/selênio (ITS)-A (100x), DMEM/F-12, an- tibiótico/antimicótico (100x), e soro de bezerro fetal (FCS) são adquiridos a partir de Gibco (Grand Island, NY). Contas de ensaio de proximidade de cin- 10 tilação PVT anticamundongo (SPA) e placas de 96 poços NBS são obtidas a partir de Amersham (Piscataway, NJ) e Corning (Acton, MA), respectivamen- te. Placas de base plana de 96 poços pretas sólidas são adquiridas de Cos- tar (Corning, NY). Aldosterona e angiotensina (Ang II) são adquiridas a partir de Sigma (St. Louis, MO). D-[1,2,6,7-3H(N)] aldosterona foi adquirido a partir 15 de PerkinEImer (Boston, MA). Nu-soro foi um produto de BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). O sistema de regeneração de NADPH, dibenzilfluores- ceína (DBF), e aromatase humana supersomes® são obtidos a partir de Gentest (Wobum, MA).
Para medida in vitro de atividade de aldosterona, células de car- cinoma adrenocortical humano NCI-H295R são semeadas em placas de 96 poços NBS em uma densidade de 25.000 células/poço em 100 μΙ de um méio de crescimento contendo DMEM/F12 suplementado com 10% de FCS, 2,5% de soro de Nu, 1 μg de ITS/ml, e 1x de antibiótico/antimicótico. A mé- dia é mudada depois de cultivar durante 3 dias a 37°C sob uma atmosfera de 5% de C02/95% de ar. No dia seguinte, as células são enxaguadas com 100 μΙ de DMEM/F12 incubadas com 100 μΙ de meio de tratamento conten- do 1 μΜ de Ang Il e um composto em concentrações diferentes em poços quadruplicadas a 37°C durante 24 horas. Ao término da incubação, 50 μΙ do meio são retirados de cada poço para medida de produção de aldosterona por um RIA usando anticorpos monoclonais antialdosterona de camundon- go.
Medida de atividade de aldosterona pode da mesma forma pode ser executada usando um formato de placa de 96 poços. Cada amostra de teste é incubada com 0,02 μΟί de D-[1,2,6,7-3H(N)] aldosterona e 0,3 μ9 de anticorpo anti-aldosterona em solução salina tamponada de fosfato (PBS) contendo 0,1% de Triton X-100, 0,1% de albumina de soro bovino, e 12% de 5 glicerol em um volume total de 200 μΙ em temperatura ambiente durante 1 h. Contas PVT SPA anticamundongo (50 μΙ) são em seguida adicionadas a cada poço e incubadas durante a noite em temperatura ambiente antes de contar em uma contadora de placa Microbeta. A quantidade de aldosterona em cada amostra é calculada comparando-se com uma curva-padrão gera- 10 da usando quantidades conhecidas do hormônio.
Curvas de concentração-resposta do composto de teste são rea- lizadas pelo menos 3 vezes. Os valores de IC50 são derivados usando pro- grama de fixação de curva de mínimos quadrados não-linear Microsoft XLfit.
As atividades inibitórias in vivo para aldosterona sintase podem ser determinadas pelos seguintes ensaios.
Compostos de teste (isto é, inibidores de aldosterona sintase potenciais) são perfilados in vivo em um modelo de rato consciente de hipe- raldosteronismo secundário agudo. Ratos tipo selvagem são instrumentados com cânulas arteriais e venosas cronicamente residentes, que são exteriori- 20 zadas através de um sistema de corrente/torniquete. Os ratos de ambulató- rio são alojados em gaiolas especializadas para permitir a amostragem de sangue e administração de fármaco parenteral sem perturbar os animais. Angiotensina Il é continuamente intravenosamente infundida em um nível suficiente para elevar a concentração de aldosterona de plasma (PAC) em 25 ~200-vezes a 1-5 NM. Este aumento de PAC é prolongado em um nível es- tável durante pelo menos 8-9 horas. Compostos de teste são administrados p.o. (por meio de gavagem oral) ou parenteralmente (pelo cateter arterial) depois de uma hora de infusão de angiotensina Il de cada vez quando PAC aumentou em um nível de estado estável. Amostras de sangue arteriais são 30 coletadas antes em vários tempos (até 24 horas) depois da administração do agente-teste para determinação posterior de PAC e concentração de a- gente-teste. A partir destas medidas, vários parâmetros podem ser deriva- dos, por exemplo, 1) início e duração de redução de PAC pelo agente-teste, 2) parâmetros farmacocinéticos do agente-teste tal como vida de prateleira, depuração, volume de distribuição, e biodisponibilidade oral, 3) resposta de dose/PAC, concentração de dose/agente-teste, e relações de resposta de 5 concentração de agente-teste /PAC, e 4) eficácia e potência de dose e con- centração do agente-teste. Um teste composto bem sucedido diminui a PAC de uma maneira dependente de dose e tempo na faixa de dose de cerca de
0,01 a cerca de 10 mg/kg i.a. ou p.o.
As atividades inibidoras in vitro para CYP11B1 podem ser de- terminadas pelo seguinte ensaio.
A linhagem celular NCI-H295R foi originalmente isolada a partir de um carcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da secreção estimulável de hormônios esteroides e a presença das enimas es- senciais para esteroidogênese. Desse modo, as células NCI-H295R têm 15 CYP11B1 (11 p - hidroxilase esteroide). As células mostram a propriedade fisiológica de células adrenocorticais fetais humanas zonalmente não- diferenciadas, entretanto, têm a capacidade de produzir os hormônios este- roides que são formados nas três, zonas fenotipicamente distinguíveis no córtex supra-renal adulto.
As células de NCI-H295R (American Type Culture Collection,
ATCC, Rockville, MD, USA) são crescidas em Meio Ham F-12 de Eagle Mo- dificado de Dulbeoco (DME/F12), que foi suplementada com Ulroser SF Se- rum(Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, France), insulina, transferrina, selenita (l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA) e an- 25 tibióticos em vasos de cultura celular de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosfera de 95% de ar - 5% de dióxido de carbono. As células são subsequentemen- te transferidas para formação de colônia em um vaso de incubação de 24 poços. Elas são cultivadas em meio de DME/F12, que é agora suplementa- do com 0,1% de soro bovino em vez de Ultroser SF durante 24 horas. A ex- 30 periência é iniciada cultivando-se as células em meio de DME/F12 que é suplementado com 0,1% de albumina de soro bovino e composto de teste, na presença ou ausência de estimulantes de célula, durante 72 horas. A substância de teste é adicionada em uma faixa de concentração de 0,2 na- nomolar a 20 milimolar. Estimulantes de célula que podem ser utilizados são angiotensina 11 (1D ou 100 nanomolar), íons de potássio (16 milimolar), forscolina (10 micromolar) ou uma combinação de dois estimulantes.
5 A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estra-
diol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada por anti- corpos monoclonais comercialmente disponíveis, específicos em radioimu- noensaios de acordo com as instruções do fabricante.
Inibição da liberação de certos esteroides pode ser usada como uma medida da inibição de enzima respectiva pelos compostos de teste adi- cionados. A inibição dependente de dose da atividade enzímica por um composto é calculada por meios de uma plotagem de inibição que é caracte- rizada por uma IC50.
Os valores de IC50 para compostos de teste ativos são averi- 15 guados por uma análise de regressão linear simples para construir plota- gens de inibição sem pesagem de dados. A plotagem de inibição é calcula- da fixando-se uma função logística de 4 parâmetros para os pontos de da- dos brutos usando o método de mínimos quadrados. A equação da função logística de 4 parâmetros é calculada como segue: Y = (d-a)/((1 + (x/c)b)) + 20 a I onde: a = nível de dados mínimo b = gradiente I c = ICED d = nível de dados máximo x = concentração de inibidor. Tabela 1. Atividade Inibidora de Compostos Abreviações
DCM: diclorometano
DIAD: di-isopropil azodicarboxilato
DIBAL: hidreto de di-isobutilalumínio
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
DME: dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
ESI: ionização por eletrovaporização
h: horas
HPLC: cromatografia líquida de pressão alta
HRMS: espectrometria de massa de resolução alta
IPA/i-PrOH: álcool /'so-propílico
IR: espectroscopia de infravermelho
LAH: hidreto de lítio e alumínio
LCMS: cromatografia líquida/espectrometria de massa
LDA: di-isoproilamida de lítio LHMDS/LiHMDS: hexametildisilazida de lítio
min: minutos MS: espectrometria de massa NBS: /V-bromosucinimida RMN: ressonância magnética nuclear TBSCI: cloreto de terc-butildimetilsilila TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano TBS: terc-butil dimetilsilila TMSCI: cloreto de trimetilsilila TLC: cromatografia de camada fina Tr: tritila tr: tempo de retenção EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo Iimitantes nesta. Temperaturas são determinadas em graus centígrados. Se não mencionado de outra ma- neira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferi- velmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg 2-13,3 kPa (= 20-133 5 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e ca- racterísticas espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. Abreviações u- sadas são aquelas convencionais na técnica. Os compostos nos seguintes exemplos foram constatados ter valores de IC5o na faixa de cerca de 0,1 nM 10 a cerca de 100.000 nM para aldosterona sintase.
Exemplo 1
Metil éster de ácido 3-(1,2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-3H-imidazol-4-carbo- xílico
e o reqioisômero éster metílico de ácido 1-(1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-il)- 1 H-imidazol-4-carboxílico
[protocolo de reação Mitsunobu geral] DIAD (639 ul, 667 mg, 3,3 mmols) é adicionado gota a gota a uma suspensão de 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol (489 mg, 3,3 mmols), PPh3 (865,5 mg, 3,3 mmols) e éster metílico de ácido 3H-lmidazol-4-carboxílico (378 mg, 3 mmols) em THF (seco, 10 ml_) a O0C.
A mistura resultante é permitida aquecer até temperatura ambiente e agita- da durante a noite (-16 h). A reação é extinguida por HCI (1 M de solução). Depois da extração de ácido-base, o resíduo é purificado por HPLC de fase reversa 5-75% de acetonitrila-H20 com 0,1% de NH4OH durante 20 minutos. Dois regioisômeros são produzidos com tempo de retenção tr = 9,7 minutos.
MeO0C
CO,Me 1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,70 (s, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,20-7,10 (m, 4Η), 4,55-4,45 (ηι, 1 Η), 3,89 (s, 3Η), 3,36-3,29 (m, 1 Η), 3,20-3,16 (m, 1 Η), 3,01- 2,96 (m, 2Η), 2,33 (m, 1 Η), 2,22-2,12 (m, 1Η). HRMS (ESI): calculado para C15H16N2O2: 256,1212. Encontrado: 256,1299. e ο 2o pico tr = 11,5 minutos.
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,79 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 4H), 5,39-5,36 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 3,02-2,84 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,31 (m ,1H), 2,22-2,17 (m, 1H). HRMS (ESI): calculado para Ci5H16N2O2: 256,1212. Encontrado: 256,1300. Resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral usando a 10 coluna ChiraIPak OD-H com um 10% de EtOH/Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros com tempo de retenção tr = 36 minutos e tr = 44 minutos.
Os compostos seguintes podem ser preparados pelo procedi- mento similar.
Metil éster de ácido 3-indan-2-il-1 H-imidazol-4-carboxílico
MeO2C
N^N
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 4H), 5,90-5,86 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,565 (dd, J = 16, 8 Hz1 2H), 3,18 (dd, J = 16, 4 Hz, 2H). HRMS (ESI): calculado para Ci4HmN2O2: 242,1055. Encon- trado: 242,0930.
e o regioisômero éster metílico de ácido 1-lndan-2-il-1 H-imidazol-4-carbo- xílico
CO2Me
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,54 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 5,02-4,98 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 16, 8 Hz1 2H), 3,195 (dd, J =
16, 4 Hz, 2H). HRMS (ESI): calculado para C14Hi4N2O2: 242,1055. Encon- trado: 242,1097.
Etil éster de ácido 3-indan-2-il-1 H-imidazol-4-carboxílico
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 6,00-5,95 (m, 1H), 4,405 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 16, 8 Hz, 2H), 3,195 (dd, J = 16, 4 Hz, 2H), 1,42 (t, J =8 Hz, 3H). MS (ESI): calculado para Ci5Hi6N2O2: 256,1212. Encontrado: 257,14 (M+H).
e o regioisômero éster etílico de ácido 1-lndan-2-il-1H-imidazol-4-carboxílico
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 5,09-5,05 (m, 1H), 3,36 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,59 (dd, J =16, 8 Hz, 2H), 3,225 (dd, J = 16, 4 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): calculado para Ci5Hi6N2O2: 256,1212. Encontrado: 257,10 (M+H).
Metil éster de ácido 3-(3,4-di-hidro-2H-benzorb1í1.41dioxepin-3-il)-3H-imida- zol-4-carboxílico
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,91-6,87 (m, 4H), 4,74 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,345 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI): calculado para CmH14N2O4: 274,0954. Encontrado: 275,08 (M+H).
Exemplo 2
(3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-iQ-metanol Uma solução de LiAIH4 (1M em éter, 0,68 mL, 0,68 mmol) é adi- cionada gota a gota a uma solução de éster metílico de ácido 3-lndan-2-il- 3H-imidazol-4-carboxílico (161 mg, 0,62 mmol) em THF anidroso (4 mL) a 0 0C. Depois de 2 horas, a reação é extinguida pela adição de 0,4 mL de á- 5 gua, 0,4 mL de solução de NaOH Aq a 15% e 1,2 mL de água. O precipitado branco é filtrado e lavado com éter dietílico (15 mL x 3). A solução combina- da é concentrada e o resíduo é purificado por HPLC de fase reversa (5 a 60% de acetonitrila/água com 0,1% de NH4OH durante 15 minutos), e pro- duziu o composto do título (97 mg) como sólido branco. 1H RMN (400,3 10 MHz, MeOD): δ ppm 7,52 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,19-5,13 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,55 (dd, J = 16, 8 Hz, 2H), 3,215 (dd, J = 16, 4 Hz, 2H). MS (ESI): calculado para Ci3Hi4N2O: 214,11. Encontrado: 215,08 (M+H).
Exemplo 3
5-f3-(3.4-Di-hidro-2H-benzo[b1f1.41dioxepin-3-il)-3H-imidazol-4-in-3-metil- ri.2.41oxadiazol
NaH (60% em óleo, 100 mg, 2,46 mmols) é adicionado a uma solução de N-hidróxi-acetamidina (170 mg, 2,28 mmols) em temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 20 30 minutos. Uma solução de éster metílico de ácido 3-(3,4-Di-hidro-2H- benzo[b] [1,4]dioxepin-3-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (250 mg, 0,91 mmol) em THF (10 mL) é adicionada, e a mistura resultante é aquecida em refluxo durante 1,5 horas. A mistura reacional é vertida em 25 mL de água e THF é removido por vácuo. A mistura é extraída com CH2CI2 (10 mL x 3). Os extra- tos combinados são lavados com água (10 mL), e secados em Na2SO4 ani- droso. Depois da filtração e concentração, o resíduo é purificado por coluna instantânea ao produto título (245,2 mg) como sólido incolor.
1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ ppm 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,88-6,79 (m, 4H), 4,845 (dd, J =16, 4 Hz, 1H), 4,72 (dd, J =16, 8 Hz, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H), 4,025 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI): calculado para Ci5Hi4N4O3: 298,1066. Encontrado: 299,23 (M+H).
Os seguintes compostos podem ser preparados de maneira si-
milar.
5-(3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-il)-3-metil-í1.2.4loxadiazol
N-
1H RMN (400,3 MHz1 CDCI3): δ ppm 2,46 (s, 3 H) 3,22 (dd, J=16,67, 3,79 Hz, 2 H) 3,63 (dd, J=16,67, 7,33 Hz, 2 H) 5,95 - 6,06 (m, 1 H) 7,12 - 7,40 (m, 4 H) 7,58 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H). HRMS (ESI): calculado para C15H14N4O: 266,1168. Encontrado: 266,0936.
Exemplo 4
3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-carbaldeído oxima
Etapa A: 3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-carbaldeído
OHC
N^N
MnO2 (5,8 g, 66,8 mmols) é adicionado a uma solução de (3- lndan-2-il-3H-imidazol-4-il)-metanol (727 mg, 3,34 mmol) em CH2CI2 (15 mL) em temperatura ambiente. A suspensão é refluxada durante 1 hora. LC-MS indica o consumo total do material de partida. A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com CH2CI2 (20 mL x 3). O solvente é re- movido sob vácuo, e produz o composto do título (672 mg).
1H RMN (400,3 MHz, MeOD): δ ppm 3,18 - 3,29 (m, 4 H) 3,52
(dd, J=16,17, 7,07 Hz, 2 H) 3,60 (dd, J=16,42, 7,33 Hz, 2 H) 5,24 - 5,41 (m, 1 H) 5,58 - 5,74 (m, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 4 H) 7,26 - 7,35 (m, 4 H) 7,57 (s, 1 H) 7,59 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H). calculado para Ci3H13N3O: 227,1059. Encontrado: 227,1125.
Etapa B: 3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-carbaldeído oxima
Em uma solução de 3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-carbaldeído (780 mg, 3,67 mmols) em etanol (15 mL) é adicionada uma solução de Hidroxi- Iamina-HCI (306 mg, 4,41 mmols) e uma solução de acetato de sódio (391 mg, 4,7 mmols) em água (6 mL). A mistura resultante é aquecida em refluxo 15 durante 2 horas. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por coluna instantânea (fase móvel: 0 a 3% de MeOH/CH2CI2 durante 30 minutos) ao composto do título (561 mg) como sólido branco.
Exemplo 5
3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-carbonitrilo
NH3 (2 M em MeOH, 2,33 mL, 4,65 mmols) é adicionado a uma
suspensão de (3-lndan-2-il-3H-imidazol-4-il)-metanol (200 mg, 0,93 mmol), Mn02 (1,21 g, 13,95 mmols) e MgSO4 (1,68 g, 13,95 mmols) em THF (seco, 10 mL). A mistura resultante é agitada durante 4 dias em temperatura ambi- ente. Depois da filtração e concentração, o resíduo é purificado por coluna 25 instantânea (0 a 10% de MeOH/CH2CI2 em v/v durante 12 minutos) ao com- posto do título (150 mg) como cristal amarelo pálido. 1H RMN (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26-7,11 (m, 4H), 5,13-5,07 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 16, 8 Hz, 2H), 3,205 (dd, J = 16, 4 Hz, 2H). MS (ESI): calculado para C13H11N3: 209,0953. Encontrado: 210,05 (M+H).

Claims (17)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 60</formula> em que n é 0, 1, ou 2; XeY são independentemente -CH2--, --O--, --C(=0)--, -C(=CH- R).., —C(=N-R)~, -N(R)-, —C(=N-0-R)—, -C(R5)(R6)--, -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-; Ri e R2 são independentemente hidrogênio, R-O-C(O)-, N(R)(R')-C(0)~, ciano, heteroarila, R-O-N=CH-, CH(R)(OH)-, C(R)(R1)(OH)- ,ou C(R)(R') (R")-, haloalquila; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, alcóxi, alquila, haoalquila, R-O-C(O)-, ou N(R)(R1)-C(O)--; em que R5 e R6 são independentemente alquila, hidróxi, R-0-, ou ciano; ou R5 e R6 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de (3- a 7-) membros; R, R1 e R" são independentemente hidrogênio, ou alquila; com a condição que (1) quando X ou Y for -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não seja 2; (2) Ri e R2 não sejam simultane- amente hidrogênio; e (3) Quando XeY foram simultaneamente -O-CH2-, - NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não seja 1 nem 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é O ou 1; X e Y são independentemente -CH2-, -O-, -C(=0)~, -C(=CH-R)-, —C(=N-R)—, -N(R)-, -C(=N-0-R)~, -C(R5)(R6)-, -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-; R1 é R-O-C(O)--, N(R)(R1)-C(O)--, ciano, heteroarila de (5- ou 6-) membros, R-O- N=CH-, CH(R)(OH)-, C(R)(R1)(OH)-, ou C(R)(R') (Rm)-, (C1-C7) haloalqui- la; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, (C1-C7) alcóxi, (C1-C7) alquila, (C1-C7) haoalquila, R-O-C(O)-, ou N(R)(R1)-C(O)-; em que R5 e R6 são independentemente (C1-C7) alquila, hidróxi, R-0-, ou ciano; ou R5 e R6 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel de (3- a 7-) membros; R, R1 e R" são independentemente hidrogênio, ou (C1-C7) alquila; com a con- dição que (1) quando X ou Y for -O-CH2--, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, - SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2--, ou -CH2-CH2-, n não seja 2; (2) Ri e R2 não sejam simultaneamente hidrogênio; e (3) Quando XeY foram simultaneamente -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(R)-CH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, S(O2)CH2-, ou -CH2-CH2-, n não seja 1 nem 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
3. Método de inibir atividade de aldosterona sintase em um indi- víduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
4. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví- duo mediado por aldosterona sintase, em que o método compreende admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbio ou doença em um indivíduo é caracterizado por uma atividade anormal de aldosterona sintase.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbio ou doença em um indivíduo é caracterizado por uma expressão anormal de aldosterona sintase.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbio ou a doença é selecionado a partir de hipocalemia, hipertensão, insuficiên- cia cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, re-estenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós- infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumentada de coláge- no, fibrose e remodelagem após hipertensão e disfunção endotelial.
8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados a partir de (i) ini- bidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo; (iii) inibidor de enzima conversora de angio- tensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iv) blo- queador do canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (v) inibidor de enzima conversora de angiotensina dual/ endopepti- dase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (vi) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (viii) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ix) um mímico de ApoA-I; (x) agente antidiabético; (xi) agente de redução de obesidade; (xii) um bloqueador de receptor de aldosterona; (xiii) um bl- queador de receptor de endotelina; e (xiv) inibidor de CETP.
10. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, pa- ra uso como um medicamento.
11. Uso de um composto da fórmula I como definido na reivindi- cação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aldosterona sintase.
12. Uso de um composto da fórmula I como definido na reivindi- cação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma atividade anormal de aldosterona sintase.
13. Uso de um composto da fórmula I como definido na reivindi- cação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma expressão anormal de aldosterona sintase.
14. Uso de uma composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 8 ou 9, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aldosterona sinta- se.
15. Uso de uma composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 8 ou 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma atividade anormal de aldosterona sintase.
16. Uso de uma composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 8 ou 9, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma expres- são anormal de aldosterona sintase.
17. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio ou doença é selecionado a partir de hipocalemia, hipertensão, insuficiência car- díaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crôni- ca, re-estenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós- infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumentada de coláge- no, fibrose e remodelagem após hipertensão e disfunção endotelial.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101605777A (zh) 2006-12-18 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物
EA200900812A1 (ru) 2006-12-18 2009-12-30 Новартис Аг Производные 4-имидазолил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и их применение в качестве ингибиторов альдостерон/11-бета-гидроксилазы
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
TW201006823A (en) * 2008-07-14 2010-02-16 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of fibrosis
KR20120041702A (ko) 2009-05-28 2012-05-02 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노부티르산 유도체
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
WO2011036674A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-31 Inogent Laboratories Private Limited A new process for the preparation of olmesartan medoxomil
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8902283B2 (en) * 2010-10-07 2014-12-02 Sony Corporation Method and apparatus for converting a two-dimensional image into a three-dimensional stereoscopic image
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
ES2683350T3 (es) 2011-07-08 2018-09-26 Novartis Ag Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014017260A8 (pt) 2012-01-17 2017-07-04 Novartis Ag formas e sais de um inibidor de di-hidropirrolo[1,2-c]imidazolil aldosterona sintase ou aromatase
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PT2956464T (pt) 2013-02-14 2018-07-04 Novartis Ag Derivados de ácido bisfenil butanóico fosfónico substituído como inibidores de nep (endopeptidase neutra
AU2014293386B2 (en) 2013-07-25 2016-11-17 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
EP3024492A2 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN112079826B (zh) * 2020-09-17 2022-07-29 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一类甾体合成酶抑制剂及其治疗应用
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342775A (en) * 1980-03-04 1982-08-03 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-(1-Imidazolyl)-derivatives of 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US9271963B2 (en) * 2005-03-03 2016-03-01 Universitat Des Saarlandes Selective inhibitors of human corticosteroid synthases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010513560A (ja) 2010-04-30
MX2009006481A (es) 2009-06-26
US20100041722A1 (en) 2010-02-18
EP2094669A2 (en) 2009-09-02
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