KR20030062447A - 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법 - Google Patents

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이카리야다카오
노요리료지
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Abstract

본 발명은 α- 할로케톤 화합물을, 치환 가능한 사이클로펜타디엔닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 광학 활성 디아민계 화합물의 존재하에 수소 이동형 부제 환원시켜 광학 활성 할로하이드린 화합물을 제조함을 특징으로 하는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 당해 수소 이동형 부제 환원은 바람직하게는 염기의 존재하에 실시된다.

Description

광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법{Process for producing optically active halohydrin compound}
광학 활성인 2-클로로-1-페닐에탄올 등의 할로하이드린 화합물은 의약품이나 농약의 중간체로서 유용한 화합물인 것으로 공지되어 있다. 이러한 할로하이드린 화합물의 제조방법으로는, 예를 들면, 아세토페논 등의 α-할로케톤 화합물을 균체에 의해 부제 환원시켜 제조하는 방법[참조: 국제 공보 WO 92/01804]이나, 마찬가지로 α-할로케톤 화합물을 옥사보로리딘을 촉매로 하는 하이드로붕소화에 의해 부제 환원시켜 제조하는 방법[참조: 미국 특허 제5,495,054호]이 공지되어 있다. 그러나, 균체를 사용하는 방법은 기질을 용해시키기 위해 용매가 대량으로 필요하다는 점에서, 공업적으로 반드시 적합한 방법이라고 할 수 없다. 또한, 옥사보로리딘을 촉매로서 사용하는 방법은 환원제로서 사용되는 디보란이 유독성이기 때문에,안전면에서 공업적으로 바람직한 방법이라고 할 수 없다. 따라서, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 효율적이고 공업적인 생산에 적합한 제조방법이 요구되고 있다.
한편, 아세토페논류를 부제 환원시켜 광학 활성인 벤질 알콜류를 수득하는 방법이 몇 가지 공지되어 있다.
예를 들면, 국제 공보 WO 97/20789에는, Ru 착물과 광학 활성 아민 유도체로 이루어진 촉매의 존재하에 아세토페논을 부제 환원시켜, 광학 활성인 1-메틸벤질 알콜을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 또한, Ru 착물 대신에 Rh 착물을 사용하여 아세토페논을 부제 환원시켜, 광학 활성인 1-메틸벤질 알콜을 제조하는 방법이 문헌[참조: 국제 공보 WO 98/42643 및 일본 공개특허공보 제(평)11-335385호]에 기재되어 있다. 또한, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1999, vol. 64, pp.2186-2187]에는, Rh 착물이나 Ir 착물 및 N-(p-톨루엔설포닐)-사이클로헥산디아민으로 이루어진 촉매를 사용하여 아세토페논을 부제 환원시켜, 광학 활성인 1-메틸벤질 알콜을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
이들은 전이금속 착물 촉매를 사용하여 수소 이동형 부제 환원 반응을 실시하는 것이지만, 문헌[참조: Synlett., 1999, pp.1615-1617]에도 보고되어 있는 바와 같이, 이러한 각 방법에 있어서 반응 기질로서 아세토페논류 대신에 상기 2-클로로아세토페논 등의 α-할로케톤 화합물을 사용하는 경우, 어떤 방법을 사용해도 반응이 진행되지 않거나 매우 낮은 수율로 되어 버린다. 한편, 문헌[참조: WO 01/17962]에는 루테늄 촉매를 사용하여 2-클로로-3′-니트로아세토페논을 수소 이동형 부제 환원시키는 예가 기재되어 있다. 그러나, 부제 수율 및 촉매량의 관점에서 공업적으로 생산하는 데 있어서 반드시 만족할 수 있는 방법이라고는 할 수 없다.
따라서, 본 발명은 고수율 및 고부제 수율로 α-할로케톤 화합물로부터 광학 활성 할로하이드린 화합물을 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
발명의 개시
이러한 기술 배경하에 본 발명자들이 예의 검토한 결과, α-할로케톤 화합물의 전이금속 착물을 사용한 수소 이동형 부제 환원에서 특정한 9족 전이금속 화합물과 특정한 디아민계 화합물의 존재하에 수소 이동형 부제 환원 반응을 실시함으로써 부제 환원 반응이 효율적으로 진행되어, 광학 활성 α-할로하이드린 화합물의 제조방법으로서 공업적으로 우수한 제조방법이 됨을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이러한 발견을 근거로 하여 이루어진 것으로서, 화학식 1의 α-할로케톤 화합물을, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물의 존재하에 수소 이동형 부제 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 3의 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법을 제공함으로써 상기 목적을 달성한다.
위의 화학식 1 내지 화학식 3에서,
X는 할로겐 원자를 나타내며,
Y는 방향족 탄화수소 그룹, 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 불포화 탄화수소 그룹 또는 화학식 5의 그룹을 나타내며,
R1은 알킬 그룹, 플루오로알킬 그룹 또는 치환 가능한 페닐 그룹을 나타내며,
R2와 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 가능한 페닐 그룹 또는 치환 가능한 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹을 나타내거나, 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
*는 부제 탄소를 나타내며,
k는 0 내지 3의 정수를 나타내며,
입체 배치는 (S,S) 또는 (R,R)이다.
위의 화학식 5에서,
Ra와 Rb는 독립적으로 수소원자, 치환 가능한 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹을 나타내며, 당해 알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹은 이의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 함유할 수 있고,
Y1은 아미노 그룹, 보호기를 갖는 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 보호기를 갖는 하이드록실 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 따라 광학 활성 할로하이드린 화합물을 수득한 다음, 여기에 염기를 작용시킴을 특징으로 하는, 화학식 4의 에폭사이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 4에서,
Y는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
*는 부제 탄소를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음에, 본 발명을 이의 바람직한 실시 형태에 근거하여 설명한다.
화학식 1 및 화학식 3에서, Y는 방향족 탄화수소 그룹, 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 불포화 탄화수소 그룹 또는 화학식 5의 그룹을 나타낸다. 방향족 탄화수소 그룹의 예로는 화학식 6의 그룹을 들 수 있으며, 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 화학식 7 및 화학식 8의 그룹을 들 수 있다.
화학식 5
위의 화학식 6 내지 화학식 8에서,
R4는 수소원자 또는 치환기를 나타내며,
n은 1 내지 5의 정수를 나타내며,
2개 이상의 R4가 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
R5는 수소원자 또는 치환기를 나타내며,
m은 1 내지 3의 정수를 나타내며,
Z는 O, S 또는 NH를 나타내며,
2개 이상의 R5가 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
R6은 수소원자 또는 치환기를 나타내며,
p는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
2개 이상의 R6이 결합하여 환을 형성할 수 있다.
화학식 6의 방향족 탄화수소 그룹 또는 화학식 7 또는 화학식 8의 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 경우, 화학식 1의 α-할로케톤 화합물은 다음 화학식 9 내지 화학식 14로 나타낼 수 있다.
화학식 9에서, n이 2 이상인 경우, R4는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 2개 이상의 R4가 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한, 화학식 10 또는 화학식 11에서, m이 2 이상인 경우, R5는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 2개 이상의 R5가 결합하여 환을 형성할 수 있다. 화학식 12 내지 화학식 14에서, p가 2 이상인 경우, R6는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 2개 이상의 R6이 결합하여 환을 형성할 수 있다.
화학식 1의 α-할로케톤 화합물에서, Y가 불포화 탄화수소 그룹인 경우, 당해 α-할로케톤 화합물은, 예를 들면, 화학식 15 및 화학식 16으로 나타낼 수 있다.
위의 화학식 15 및 화학식 16에서,
R7은 수소원자 또는 치환기를 나타낸다.
R4내지 R7의 치환기로는, 특별히 한정되지 않으며 임의의 것이면 양호하며, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, i-프로필 그룹, n-부틸 그룹, i-부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 벤질 그룹 등의 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등의 사이클로알킬 그룹; 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, i-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, t-부톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 등의 알콕시 그룹; 아세톡시 그룹, 벤조일옥시 그룹 등의 아실옥시 그룹; 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹, i-프로필티오 그룹, n-부틸티오 그룹, t-부틸티오 그룹, 벤질티오 그룹 등의 알킬티오 그룹; 아세토티오 그룹, 벤조일티오 그룹 등의 아실티오 그룹; 하이드록실 그룹; 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자; 카복실산, 카복실산나트륨; 설폰산, 설폰산나트륨; 비닐 그룹; 알릴 그룹; 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 인돌릴 그룹, 피리딜 그룹 등의 아릴 그룹; 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, t-부톡시카보닐 그룹, 비닐옥시카보닐 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 메틸아미노카보닐 그룹 등의 카보닐 그룹; 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹, 설폰아미드 그룹 등의 설포닐 그룹; 아미노 그룹; N-메틸아미노 그룹, N-에틸아미노 그룹, N-n-프로필아미노 그룹, N-이소프로필아미노 그룹, N-n-부틸아미노 그룹, N-이소부틸아미노 그룹, N-t-부틸아미노 그룹, N-벤질아미노 그룹, N-메톡시카보닐아미노 그룹, N-t-부톡시카보닐아미노 그룹, N-페닐아미노 그룹, N-메실아미노 그룹, N-토실아미노 그룹, 포르밀아미노 그룹 등의 1급 아미노 그룹; N,N-디메틸아미노 그룹, N,N-디에틸아미노 그룹, N,N-디벤질아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N,N-디-n-프로필아미노 그룹, N,N-디이소프로필아미노 그룹, N,N-디페닐아미노 그룹, N-메틸 N-페닐아미노 그룹, N-메틸-N-벤질아미노 그룹, N-메실-N-메틸아미노 그룹, 피페리딜 그룹, 피롤리딜 그룹 등의 2급 아미노 그룹; N,N,N-메틸아미노 그룹 등의 3급 아미노 그룹; 니트로 그룹; 니트로소 그룹; 시아노 그룹; 모노플루오로메틸 그룹, 모노클로로메틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 디클로로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 트리클로로메틸 그룹, 펜타플루오로에틸 그룹 등의 할로알킬 그룹; 모노플루오로페닐 그룹, 트리플루오로페닐 그룹, 펜타플루오로페닐 그룹 등의 할로아릴 그룹 등을 들 수 있다.
2개 이상의 R4내지 R7가 환을 형성하고 있는 α-할로케톤 화합물의 구체적인 예로는, 화학식 17, 화학식 18 및 화학식 19의 화합물을 들 수 있다.
화학식 1 및 화학식 3에서, Y가 화학식 5의 그룹인 경우, Ra와 Rb는 독립적으로 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹이다. 또는, 이들의 탄소 골격 중에, 예를 들면, 질소, 산소, 황, 인 등의 헤테로 원자를 포함하는 그룹이다. 치환기로는, 본 발명의 부제 환원 반응에 특별히 악영향을 주지 않는 그룹이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 알콕시 그룹(바람직하게는, 탄소수 1 내지 6), 니트로 그룹, 알킬 그룹(바람직하게는, 탄소수 1 내지 6), 할로겐 원자 등을 들 수 있다. Ra와 Rb가 다른 경우에는, 화학식 1의 화합물은 광학 활성 화합물이 된다. 그러나, 본 발명에서 화학식 1의 화합물은 광학 활성일 필요가 없다. 본 발명에서, 화학식 1에서 Y가 화학식 5의 그룹이고 또한 화학식 1의 화합물이 광학 활성이 아닌 경우에도, 부제 환원에 의해서 수득되는 할로하이드린 화합물에 높은 엔안티오 선택성이 발현되는 것은 매우 중요하다.
화학식 5에서, Y1은 아미노 그룹, 보호기를 1개 또는 2개 갖는 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 보호기를 갖는 하이드록실 그룹이다. 즉, Y1은 NP1P2또는OP3(여기서, P1과 P2는 독립적으로 수소원자 또는 아미노 그룹의 보호기를 나타내거나, 이들이 함께 프탈로일 그룹을 나타내며, P3은 하이드록실 그룹의 보호기를 나타낸다)이다. P1과 P2로는, 문헌[참조: PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed., (JOHN WILEY & SONS) p.494-653]에 기재된 보호기를 들 수 있다. 특히, P1로는, 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹이나 3급-부톡시카보닐 그룹과 같은 알콕시카보닐 그룹, 메실 그룹, 토실 그룹, 2-니트로벤젠설포닐 그룹, 4-니트로벤젠설포닐 그룹, 2,4-디니트로벤젠설포닐 그룹과 같은 설포닐 그룹이 바람직하다. 한편, P2로는, 수소원자가 바람직하다. P3으로는, 문헌[참조: PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed., (JOHN WILEY & SONS) p.17-245]에 기재된 하이드록실 그룹의 보호기를 들 수 있다.
화학식 1 및 화학식 3에서, X는 위에서 기재된 바와 같은 할로겐 원자이다. 본 발명의 제조방법에서는, 특히 X가 염소인 것이 적합하다.
화학식 1의 α-할로케톤 화합물의 구체적인 예로는, 2-클로로아세토페논, 2-클로로-3′-메틸아세토페논, 2-클로로-3′-메톡시아세토페논, 2-클로로-3′,4′-메틸렌디옥시아세토페논, 2-클로로-4′-페닐아세토페논, 2-(클로로아세틸)푸란, 2-클로로-3′,4′-메틸렌디옥시아세토페논, 2-클로로-3′-하이드록시아세토페논, 2-클로로-2′-메톡시아세토페논, 2-클로로-4′-메톡시아세토페논, 트랜스-4-벤조[1,3]디옥소-5-일-1-클로로-3-부텐-2-온, 2-클로로-3′-(디메틸아미노)아세토페논, 2-클로로-3′-클로로아세토페논, 2-클로로-4′-클로로아세토페논, 2-클로로-3′-트리플루오로메틸아세토페논, 2-클로로-4′-N-메실아미노아세토페논, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온, (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온, (3S)-3-(p-톨루엔설포닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온, (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-5-메틸-2-헥산온, (3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온, (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-나프틸-2-부탄온, (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-(p-플루오로페닐)-2-부탄온, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-5-메틸-2-헥산온 등을 들 수 있다.
본 발명에서의 α-할로케톤 화합물의 부제 환원은, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 상기 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물의 존재하에 실시된다. 이러한 물질은 부제 환원 촉매계를 구성한다.
상기 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹에서 치환기로는, C1내지 C3의 알킬 그룹 등을 들 수 있다. 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹의 바람직한 구체적인 예로는, 사이클로펜타디에닐 그룹, 펜타메틸사이클로펜타디에닐 그룹 등을 들 수 있다. 특히, 펜타메틸사이클로펜타디에닐 그룹이 바람직하다.
9족 전이금속으로는 로듐, 이리듐, 코발트를 들 수 있고, 로듐, 이리듐이 바람직하고, 특히 로듐이 바람직하다.
치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물의 구체적인 예로는 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ), 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이이리듐(III)을 들 수 있으며, 특히 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ)이 바람직하다.
화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물에서, R1로는 C1내지 C5의 알킬 그룹, C1내지 C5의 플루오로알킬 그룹 또는 치환 가능한 페닐 그룹 등을 들 수 있다. 페닐 그룹이 치환되어 있는 경우의 치환기로는, C1내지 C5의 알킬 그룹, C1내지 C5의 알콕시 그룹 및 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 치환 가능한 페닐 그룹으로는, 특히 p-메틸페닐 그룹이 바람직하다.
화학식 2에서, R2와 R3으로는, 페닐 그룹, 치환된 페닐 그룹, 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 10의 치환된 알킬 그룹(보다 바람직하게는, 탄소수 3 내지 10의 알킬 그룹)을 들 수 있다. R2와 R3은 결합하여 환을 형성할 수 있다. 또한, R2와 R3은 동일한 것이 바람직하지만, 상이하더라도 양호하다. 치환기의 예로는, 특별히 한정되지 않으며, C1내지 C5의 알킬 그룹, C1내지 C5의 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹 등을 들 수 있다. 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹의 바람직한 예로는, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 3,5-디메틸사이클로헥실 그룹 등을 들 수 있다. R2와 R3이 결합하여 환을 형성하는 경우의 바람직한 예로는, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 사이클로헵틸 그룹 등을 들 수 있다. R2와 R3으로는, 특히 페닐 그룹 및 치환된 페닐 그룹이 바람직하다. 치환된 페닐 그룹의 바람직한 예로는, p-메틸페닐 그룹, 3,5-디메틸페닐 그룹, p-니트로페닐 그룹, p-메톡시페닐 그룹 등을 들 수 있다. 특히, R2와 R3이 모두 페닐 그룹인 것이 바람직하다.
상기 광학 활성 디아민계 화합물은, 거울상체적으로 및/또는 부분입체이성체적으로 순수한 것이 사용되는 경우가 수율 및 부제 수율을 높인다는 점에서 바람직하다.
화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물로서, k가 0인 경우에는 화학식 20의 광학 활성 디페닐에틸렌디아민계 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 화학식 21의 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 또는 화학식 22의 (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 사용하는 것이 바람직하다.
위의 화학식 20 내지 화학식 22에서,
R1은 위에서 정의된 바와 같으며,
R8과 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 가능한 페닐 그룹을 나타내며,
*는 부제 탄소를 나타내며,
입체배치는 (1S,2S) 또는 (1R,2R)이다.
또한, 화학식 2의 디아민계 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1999, vol. 64, p.2186-2187; Tetrahedron: Asymmetry 1999, vol. 10, p.991-1000; 또는 Tetrahedron: Asymmetry 1995, vol. 6, p.3-6]에 기재되어 있는, 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
다음 실시예로부터도 알 수 있는 바와 같이, 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물로서, (1R,2R)체를 사용한 경우에 수득되는 할로하이드린 화합물의 입체배치는 (1S,2S)체를 사용한 경우에 수득되는 할로하이드린 화합물의 입체배치와 반대가 된다. 이는 부제 환원에 의해서 수득되는 할로하이드린 화합물의 입체배치를 조절하는 데에 있어서 중요하다. 예를 들면, 2-클로로아세토페논의 부제 환원에 있어서, (1R,2R)체를 사용한 경우에는 (S)-(+)-2-클로로-1-페닐에탄올이 높은 엔안티오 선택성으로 수득된다. 한편, (1S,2S)체를 사용한 경우에는 (R)-(-)-2-클로로-1-페닐에탄올이 높은 엔안티오 선택성으로 수득된다. 또한, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 부제 환원에 있어서, (1R,2R)체를 사용한 경우에는 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄이 주생성물로서 수득된다. 한편, (1S,2S)체를 사용한 경우에는 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄이 주생성물로서 수득된다.
본 발명의 제조방법에서는, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물을 용매 중에서 반응시켜 수득한 반응액에 염기를 가하여 그대로 부제 환원시킬 수 있다. 또한, 염기는 반응 중에 존재할 수 있다. 용매로는, 상기 9족 전이금속 화합물과 상기 광학 활성 디아민계 화합물을 용해시킬 수 있는 용매면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부탄올 등의 알콜류를 들 수 있다. 이 경우, 양자의 배합 비율은, 상기 전이금속 화합물에서의 전이금속에 대해, 상기 광학 활성 디아민계 화합물의 양이 0.5 내지 20당량, 특히 1 내지 4당량인 것이 수율 및 경제성의 관점에서 바람직하다. 또한, 상기 전이금속 화합물은, 당해 전이금속 화합물에서의 전이금속의 몰 수와 반응 기질인 화학식 1의 α-할로케톤 화합물의 몰 수와의 비(전자/후자)가 1/100 내지 1/100000, 특히 1/1000 내지 1/10000이 되도록 사용되는 것이 수율 및 경제성의 관점에서 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 염기의 존재하에 실시되는 것이 적합하다. 이렇게 함으로써, 부제 환원 반응이 원활하게 진행되어 높은 부제 수율로 화학식 3의 광학 활성 할로하이드린 화합물을 수득할 수 있다.
상기 염기로는, 25℃에서의 pKb값이 8 이상, 특히 10 이상인 것을 사용하는 것이 부제 환원 반응이 원활하게 진행된다는 점에서 바람직하다. 상기 염기로는, 예를 들면, 화학식 MY의 것을 사용할 수 있다. 여기서, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타내며, Y는 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 머캅토 그룹 또는 나프틸 그룹을 나타낸다. 또한, 상기 염기로서 4급 암모늄 염이나 아민류를 사용할 수 있다.
상기 염기의 구체적인 예로는, KOH, KOCH3, KOCH2CH3, KOCH(CH3)2, KOC(CH3)3, KC10H8, LiOH, LiOCH3, LiOCH(CH3)2, LiOC(CH3)3, NaOH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOCH(CH3)2, NaC10H8, NaOC(CH3)3, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, CS2CO3, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 벤질아민 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 염기는 KOH, KOCH(CH3)2, KOC(CH3)3및 트리에틸아민이다. 또한, 다음 수소 공급성 유기 화합물로서 포름산, 이의 금속염 및 암모늄염이나 포름산과 아민의 공비 혼합물을 사용하는 경우, 바람직한 염기는 아민이며, 특히 트리에틸아민이 바람직하다.
상기 염기의 사용량은, 전이금속 화합물에 대해, 0.5 내지 50당량, 특히 2 내지 5당량인 것이 바람직하다. 또한, 다음 수소 공급성 유기 화합물로서 포름산을 사용하는 경우, 화학식 1의 α-할로케톤 화합물에 대해, 0.01 내지 5당량, 특히 1 내지 2당량의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서는, 부제 금속 착물을 단리시켜 부제 촉매로서 사용할 수 있다. 구체적인 예로는, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물, 이와 동몰량의 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물 및 2배 몰의 염기를 용매 중에서 실온 내지 약 80℃의 온도에서 통상 1 내지 10시간 동안 반응시킨 다음, 반응액을 약 20 내지 0℃로 냉각시켜, 수득된 고체를 여과 취득함으로써 목적한 부제 금속 착물을 수득할 수 있다. 염기로는, 상기 염기를 들 수 있다. 용매로는, 상기 9족 전이금속 화합물과 상기 광학 활성 디아민계 화합물을 용해시킬 수 있는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매로는, 예를 들면, 상기 알콜류를 들 수 있다. 이러한 부제 금속 착물의 조제방법은 문헌[참조: Organic Letters, 1999, vol. 1(6), p. 841-843]의 서포팅 인포메이션(URL http://www.pubs.acs.org/cgi-bin/suppinfo.pl?o1990098q 참조)에도 기재되어 있다. 이렇게 하여 수득된 부제 금속 착물은 화학식 23으로 나타낼 수 있다.
위의 화학식 23에서,
R1, R2, R3, k 및 X는 위에서 정의된 바와 같으며,
R10은 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 나타내며,
M은 9족 전이금속 화합물을 나타내며,
*는 부제 탄소를 나타내며,
광학 활성 아민계 화합물 부분의 입체 배치는 (R,R) 또는 (S,S)이다.
또한, k가 0인 경우, 보다 바람직한 부제 금속 착물은 화학식 24로 나타낼 수 있다.
위의 화학식 24에서,
R1, R8, R9, R10, M 및 X는 위에서 정의된 바와 같으며,
*는 부제 탄소를 나타내며,
광학 활성 디페닐에틸렌디아민계 화합물 부분의 입체배치는 (1R,2R) 또는 (1S,2S)이다.
본 발명의 제조방법에 특히 적합한 부제 금속 착물로는, 화학식 24에서 예를 들면, R1이 p-메틸페닐 그룹이고 R8과 R9가 페닐 그룹이고 R10이 펜타메틸사이클로펜타디에닐 그룹이고 M이 로듐이고 X가 염소원자인 것을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 수소 공급성 유기 화합물 또는 무기 화합물의 존재하에 부제 환원을 실시한다. 수소 공급성 유기 화합물 또는 무기 화합물로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로필 알콜, 부탄올, 벤질 알콜 등의 알콜류; 포름산, 포름산 나트륨 등의 포름산 금속염; 암모늄 포르메이트; 포름산과 아민과의 공비 혼합물; 테트랄린이나 데칼린 등의 부분적으로 포화 탄소결합을 갖는 불포화 탄화수소나 헤테로사이클릭 화합물; 하이드로퀴논; 아인산 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 수소 공급성 유기 화합물인 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부탄올, 벤질 알콜 등의 알콜류; 포름산, 포름산 나트륨 등의 포름산 금속염; 암모늄 포르메이트; 포름산과 아민과의 공비 혼합물이 바람직하고, 특히 이소프로필 알콜, 포름산, 포름산과 아민과의 공비 혼합물이 적합하며, 특히 포름산, 포름산과 아민과의 공비 혼합물이 적합하며, 포름산이 가장 적합하다. 이러한수소 공급성 화합물은 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 이러한 수소 공급성 화합물의 사용량은, 화학식 1의 α-할로케톤 화합물에 대해, 통상 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 2당량의 범위이다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 수소 공급성 유기 화합물로서 포름산을 사용하는 경우, 상기 염기를 첨가한다. 사용되는 염기의 양은, 위에서 기재된 바와 같이 화학식 1의 α-할로케톤 화합물에 대해, 0.01 내지 5당량, 특히 1 내지 2당량인 것이 바람직하다.
수소 공급성 유기 화합물 또는 무기 화합물이, 예를 들면, 포름산이나 알콜류와 같은 액체인 경우, 그 자신을 반응 용매로서 사용할 수 있다. 이 경우, 반응 기질인 화학식 1의 α-할로케톤 화합물의 농도는 존재하는 촉매의 양에 따라서도 다르지만, 통상은 0.01 내지 20mol/l, 바람직하게는 0.05 내지 5mol/l의 범위이다.
수소 공급성 유기 화합물로서, 포름산 및 이의 금속염 및 암모늄염이나 포름산과 아민과의 공비 혼합물을 사용하는 경우, 용매가 존재하는 것이 바람직하다. 용매로는, 이소프로필 알콜, 메탄올, 부탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, t-부틸 메틸 에테르, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디메틸 에스테르, 물 등을 들 수 있다. 이러한 용매는 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 특히, 디클로로메탄이나 에틸 아세테이트가 적합하다.
수소 공급성 유기 화합물인 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부탄올, 벤질 알콜 등의 알콜류의 존재하에서 부제 환원을 실시하는 경우, 상기 화학식 6 내지 화학식 16의 그룹 또는 화합물 중의 R4내지 R7의 치환기는 전자 공여 그룹(즉, 상기 화학식 1, 화학식 3 및 화학식 4에서, Y는 전자 공여 방향족 그룹)인 것이 필요해진다. 전자 공여 그룹으로는, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, i-프로필 그룹, n-부틸 그룹, i-부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 벤질 그룹 등의 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등의 사이클로알킬 그룹; 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, i-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, t-부톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 등의 알콕시 그룹; 아세톡시 그룹, 벤조일옥시 그룹 등의 아실옥시 그룹; 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹, i-프로필티오 그룹, n-부틸티오 그룹, t-부틸티오 그룹, 벤질티오 그룹 등의 알킬티오 그룹; 아세트티오 그룹, 벤조일티오 그룹 등의 아실티오 그룹; 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디-n-프로필아미노 그룹, 디벤질아미노 그룹 등의 디알킬아미노 그룹; 비닐 그룹; 페닐 그룹; 나프틸 그룹; 푸릴 그룹; 티에닐 그룹; 인돌릴 그룹 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 반응계를 수소 가압시킬 수 있다. 이 경우의 압력은 1 내지 100기압, 특히 1 내지 10기압인 것이 바람직하다. 물론, 반응계에 따라서는 수소 가압하지 않아도 양호하다.
부제 환원의 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 100℃의 범위이고, 특히 25 내지 40℃의 범위인 것이 수율 및 경제성의 관점에서 바람직하다. 반응 시간은 그 밖의 여러 가지 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 일반적으로 수 분 내지 약 100시간이며, 2 내지 24시간인 것이 수율 및 경제성의 관점에서 바람직하다. 반응은 물과 염산 및 시트르산 등의 산의 첨가에 의해 종료될 수 있다.
반응 생성물인 화학식 3의 광학 활성 할로하이드린 화합물은 통상의 정제 조작, 예를 들면, 추출, 증류, 재결정, 크로마토그래피에 의한 분리에 의해서 단리 정제될 수 있다. 이렇게 하여 수득된 상기 광학 활성 할로하이드린 화합물의 구체적인 예로는, (S)-(+)-2-클로로-1-페닐에탄올, (R)-(-)-2-클로로-1-페닐에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′-톨릴)에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′-메톡시페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′,4′-메틸렌디옥시)페닐에탄올, (+)-2-클로로-1-(4′-페닐페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(2′-푸릴)에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′,4′-메틸렌디페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′-하이드록시페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(2′-메톡시페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(4′-메톡시페닐)에탄올, 트랜스-4-벤조[1,3]디옥소-5-일-1-클로로-3-부텐-2-올, (+)-2-클로로-1-(3′-디메틸아미노페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′-클로로페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(4′-클로로페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(3′-트리플루오로메틸페닐)에탄올, (+)-2-클로로-1-(4′-N-메실아미노페닐)에탄올, (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2R,3S)-3-(p-톨루엔설포닐)아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2S,3S)-3-(p-톨루엔설포닐)아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산, (2S,3S)-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산, (2R,3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2S,3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄, (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-나프틸부탄, (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-나프틸부탄, (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-(p-플루오로페닐)부탄, (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-(p-플루오로페닐)부탄, (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산, (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득된 상기 광학 활성 할로하이드린 화합물에 염기를 작용시킴으로써, 화학식 4의 광학 활성 에폭사이드 화합물이 수득된다. 그리고, 당해 광학 활성 에폭사이드 화합물을 원료로 하는 의약품, 농약, 염료 등을 수득할 수 있다. 염기로는 상기 부제 환원시에 사용되는 물질과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 특히 KOH, NaOH, K2CO3등의 무기 염기가 적합하게 사용된다. 예를 들면, 상기 염기를 기질에 대하여 동몰 이상 공존시키며, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도에서 통상 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 용이하게 상기 광학 활성 에폭시 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명은 α-할로케톤 화합물로부터 광학 활성 할로하이드린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조되는 광학 활성 할로하이드린 화합물은, 예를 들면, 의약품이나 농약의 중간체로서 유용하다.
다음에, 본 발명의 내용을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 또한, 실시예에서 광학 순도는 광학 활성 고속 액체 크로마토그래피에 의해 결정된다.
실시예 1
디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(III)(15.5mg, 0.025mmol)과 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(36.6mg, 0.1mmol)의 이소프로필 알콜(25.0mL) 용액을 80℃에서 20분 동안 가열 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 0.1M 칼륨 t-부톡사이드 이소프로필 알콜 용액(2.5mL, 0.25mmol) 및 반응 기질로서의 2-클로로아세토페논(773.0mg, 5.0mmol)의 이소프로필 알콜 용액(22.5mL)을 가하여, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 종료 후에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-페닐에탄올(732.9mg, 수율 93.6%, 광학 순도 97.5%ee)을 수득한다.
실시예 2
(+)-2-클로로-1-페닐에탄올(156.6mg, 1.0mmol, 97.5%ee)의 디클로로메탄(2.0mL) 용액과 2.0M 수산화나트륨 수용액(1.0mL, 2.0mmol)을 혼합하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이 용액에 디클로로메탄(2.0mL)을 가하여, 디클로로메탄 층을 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를증류 제거한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 물질인 (+)-스티렌 옥사이드(115.2mg, 수율 95.9%, 광학 순도 97.5%ee)를 수득한다.
실시예 3
디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(III)(3.1mg, 0.005mmol)과 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(7.3mg, 0.02mmol)의 이소프로필 알콜(5.0mL) 용액을 80℃에서 20분 동안 가열 교반한다. 당해 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 0.1M 칼륨 t-부톡사이드 이소프로필 알콜 용액(0.5mL, 0.05mmol) 및 반응 기질로서의 2-클로로-3′-메틸아세토페논(168.6mg, 1.0mmol)의 이소프로필 알콜 용액(4.5mL)을 가하여, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 종료 후에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-메틸페닐)에탄올(158.6mg, 수율 93.0%, 광학 순도 95.6%ee)을 수득한다.
실시예 4
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′-메톡시아세토페논(184.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-메톡시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 93.7%이며, 광학 순도는 98.4%ee이다.
실시예 5
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′,4′-메틸렌디옥시아세토페논(198.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′,4′-메틸렌디페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 96.3%이며, 광학 순도는 97.8%ee이다.
실시예 6
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-클로로-4′-페닐아세토페논(230.7mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(4′-페닐페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 95.7%이며, 광학 순도는 98.7%ee이다.
실시예 7
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-(클로로아세틸)푸란(144.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(2′-푸릴)에탄올을 수득한다. 수율은 94.4%이며, 광학 순도는 98.7%ee이다.
실시예 8
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′-하이드록시아세토페논(170.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-하이드록시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 94.8%이며, 광학 순도는 98.8%ee이다.
실시예 9
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-클로로-2′-메톡시아세토페논(184.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(2′-메톡시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 95.9%이며, 광학 순도는 93.8%ee이다.
실시예 10
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 2-클로로-4′-메톡시아세토페논(184.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(4′-메톡시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 95.9%이며, 광학 순도는 97.6%ee이다.
실시예 11
반응 기질로서 2-클로로-3′-메틸아세토페논을 대신하여 트랜스-4-벤조[1,3]디옥소-5-일-1-클로로-3-부텐-2-온(224.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 3에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 트랜스-4-벤조[1,3]디옥소-5-일-1-클로로-3-부텐-2-올을 수득한다. 수율은 96.8%이며, 광학 순도는 95.3%ee이다.
실시예 12
디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ)(1.5mg, 0.0025mmol)과 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(3.7mg, 0.01mmol)의 이소프로필 알콜(4.75mL) 용액을 80℃에서 20분 동안 가열 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 0.1M 칼륨 t-부톡사이드 이소프로필 알콜 용액(0.25mL, 0.025mmol) 및 반응 기질로서의 2-클로로-3′-(디메틸아미노)아세토페논(98.8mg, 0.5mmol)을 가하여, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 종료 후에 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-디메틸아미노페닐)에탄올(95.3mg, 수율 95.3%, 광학 순도 98.8%ee)을 수득한다.
실시예 13
문헌[참조: Organic Letters, 1999, vol.1 (6), p.841-843]의 서포팅 인포메이션(상기 URL 참조)에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조된 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(1.35mg, 0.002mmol, s/c=5000)의 에틸 아세테이트(5.0mL) 용액에 2-클로로-3′-클로로아세토페논(945.0mg, 5.0mmol), 트리에틸아민(0.73mL,5.25mmol) 및 포름산(0.23mL, 5.25mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후에 1M 염산(5.3mL)을 가하여, 에틸 아세테이트(5mL)로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증류 제거함으로써, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-클로로페닐)에탄올(891.5mg, 수율 93.4%, 광학 순도 93.8%ee)을 수득한다.
실시예 14
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(2.0mL) 용액에, 2-클로로-4′-클로로아세토페논(189.6mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후에 1M 염산(1.2mL)을 가하여, 에틸 아세테이트(2mL)로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증류 제거함으로써, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(4′-클로로페닐)에탄올(172.8mg, 수율 90.2%, 광학 순도 91.6%ee)을 수득한다.
실시예 15
반응 기질로서, 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′-메톡시아세토페논(184.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-메톡시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 90.3%이며, 광학 순도는 95.8%ee이다.
실시예 16
반응 기질로서 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-4′-메톡시아세토페논(184.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(4′-메톡시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 90.3%이며, 광학 순도는 95.8%ee이다.
실시예 17
반응 기질로서 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′-하이드록시아세토페논(170.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-하이드록시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 93.0%이며, 광학 순도는 94.8%ee이다.
실시예 18
반응 기질로서 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′-트리플루오로메틸아세토페논(222.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-트리플루오로메틸페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 80.8%이며, 광학 순도는 95.5%ee이다.
실시예 19
반응 기질로서 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′-메틸아세토페논(150.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-메틸페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 92.2%이며, 광학 순도는 96.4%ee이다.
실시예 20
반응 기질로서 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-4′-N-메실아미노아세토페논(274.7mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(4′-N-메실아미노페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 80.4%이며, 광학 순도는 97.5%ee이다.
실시예 21
반응 기질로서 2-클로로-4′-클로로아세토페논을 대신하여 2-클로로-3′,4′
-메틸렌디옥시아세토페논(198.6mg, 1mmol)을 사용하는 것 외에는 실시예 14에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′,4′-메틸렌디옥시페닐)에탄올을 수득한다. 수율은 93.1%이며, 광학 순도는 95.2%ee이다.
실시예 22
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(1.35mg, 0.002mmol, s/c=500)의 에틸 아세테이트(2.0mL) 용액에 2-클로로-2′-메톡시아세토페논(186.6mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후에 1M 염산(1.2mL)을 가하여, 에틸 아세테이트(2mL)로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증류 제거함으로써, 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(2′-메톡시페닐)에탄올(170.6mg, 수율 90.4%, 광학 순도 95.2%ee)을 수득한다.
실시예 23
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에, 2-클로로아세토페논(154.0mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(O.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (S)-(+)-2-클로로-1-페닐에탄올
(145.1mg, 수율 93.0%, 광학 순도 96.6%ee)을 수득한다.
실시예 24
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 23에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (R)-(-)-2-클로로-1-페닐에탄올(143.2mg, 수율 91.7%, 광학 순도 96.4%ee)을 수득한다.
실시예 25
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(3.4mg, 0.005mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(7.0mL) 용액에, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(1.49g, 5.0mmol), 90% 포름산(0.224mL, 5.25mmol) 및 트리에틸아민(0.730mL, 5.25mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, HPLC로 정량 분석한 결과, 목적 물질인 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.50g, 수율 99.9%)이 생성되고 있음을 알 수 있다. 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=9.0:1이다.
실시예 26
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(3.4mg, 0.005mmol, s/c=1000)의 디클로로메탄(10.0mL) 용액에 (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(1.49g, 5.0mmol), 90% 포름산(0.224mL, 5.25mmol) 및 트리에틸아민(0.730mL, 5.25mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 또한, 디클로로메탄(20.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, HPLC로 정량 분석한 결과, 목적 물질인 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.50g, 수율 99.9%)이 생성되고 있음을 알 수 있다. 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=12.5:1이다. 수득된 디클로로메탄 용액을 증류 제거하여, 물, 톨루엔 및 에탄올과의 혼합 용매(1:1:3)로 정석하여, 목적물을(2S,3S):(2R,3S)=99.6:0.4의 비로 수율 80%로 수득한다.
실시예 27
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(331.8mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(320.1mg, 수율 95.8%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=8.5:1이다. 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 64.77%, H: 6.04%, N: 4.20%
실측치 C: 64.93%, H: 5.97%, N: 4.08%
실시예 28
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 27에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(322.4mg, 수율 96.5%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=10.2:1이다. 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 64.77%, H: 6.04%, N: 4.20%
실측치 C: 64.85%, H: 5.86%, N: 4.02%
실시예 29
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=500)의 에틸 아세테이트(0.5mL) 용액에 (3S)-3-(p-톨루엔설포닐)아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(175.9mg, 0.5mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-(p-톨루엔설포닐)아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(173.5mg, 수율 98.3%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=10.9:1이다. 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 57.70%, H: 5.70%, N: 3.96%
실측치 C: 57.57%, H: 5.51%, N: 3.64%
실시예 30
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.34mg, 0.005mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(0.5mL) 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 29에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (2S,3S)-3-(p-톨루엔설포닐)아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(170.3mg, 수율 96.3%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=44.8:1이다. 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 57.70%, H: 5.70%, N: 3.96%
실측치 C: 57.70%, H: 5.50%, N: 3.79%
실시예 31
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-5-메틸-2-헥산온(298.7mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산(295.6mg, 수율 98.5%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=4.9:1이다. 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 60.10%, H: 7.40%, N: 4.67%
실측치 C: 59.87%, H: 7.39%, N: 4.47%
실시예 32
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액을 사용하는 것 외에는 실시예 31에서와 동일하게 하여, 목적 물질인 (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산(260.6mg, 수율 86.7%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=7.7:1이다. 원소 분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 60.10%, H: 7.40%, N: 4.67%
실측치 C: 60.23%, H: 7.41%, N: 4.58%
실시예 33
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(0.5mL) 용액에 (3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(301.8mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(300.1mg, 수율 98.8%)을 수득한다. 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=27.3:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 67.21%, H: 5.97%, N: 4.61%
실측치 C: 66.96%, H: 5.89%, N: 4.61%
실시예 34
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(0.5mL) 용액에 (3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(301.8mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. HPLC로 정량 분석한 결과, 목적 물질인 (2S,3S)-3-벤조일아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(295.6mg, 수율 97.3%)이 생성되고 있음을 알 수 있다. 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=22.6:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 67.21%, H: 5.97%, N: 4.61%
실측치 C: 67.22%, H: 5.84%, N: 4.50%.
실시예 35
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.34mg, 0.0005mmol, s/c=1000)의 에틸아세테이트(1.0mL) 용액에 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-나프틸-2-부탄온(190.9mg, 0.5mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-나프틸부탄(190.1mg, 수율 99.1%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=9.5:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 68.84%, H: 5.78%, N: 3.65%
실측치 C: 68.68%, H: 5.65%, N: 3.55%
실시예 36
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.34mg, 0.0005mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(0.5mL) 용액에 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-나프틸-2-부탄온(190.1mg, 0.5mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-나프틸부탄(179.0mg, 수율 93.3%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=10.9:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 68.84%, H: 5.78%, N: 3.65%
실측치 C: 68.99%, H: 5.68%, N: 3.57%
실시예 37
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.34mg, 0.0005mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-(p-플루오로페닐)-2-부탄온
(174.9mg, 0.5mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-(p-플루오로페닐)부탄(166.2mg, 수율 94.4%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=6.7:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 61.45%, H: 5.44%, N: 3.98%
실측치 C: 61.52%, H: 5.22%, N: 3.90%
실시예 38
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.34mg, 0.0005mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL)용액에 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-(p-플루오로페닐)-2-부탄온(174.9mg, 0.5mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-(p-플루오로페닐)부탄(160.1mg, 수율 91.0%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=18.3:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 61.45%, H: 5.44%, N: 3.98%
실측치 C: 61.65%, H: 5.29%, N: 3.88%
실시예 39
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.0001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에 (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-5-메틸-2-헥산온(263.8mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산(250.0mg, 수율 94.1%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2R,3S)체와 이의 이성체인 (2S,3S)체의 생성비는 (2R,3S):(2S,3S)=4.9:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 54.23%, H: 9.10%, N: 5.27%
실측치 C: 54.47%, H: 9.14%, N: 5.17%
실시예 40
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)
-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.67mg, 0.0001mmol, s/c=1000)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에 (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-5-메틸-2-헥산온(263.8mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.2mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-5-메틸헥산(255.8mg, 수율 96.4%)을 수득한다. HPLC 분석 결과, 목적 물질인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비는 (2S,3S):(2R,3S)=7.7:1이다. 원소분석 결과는 다음과 같다.
이론치 C: 54.23%, H: 9.10%, N: 5.27%
실측치 C: 54.35%, H: 9.21%, N: 5.15%
실시예 41
클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이리듐(Ⅲ) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디아미노사이클로헥산(3.5mg, 0.0005mmol,s/c=100)의 에틸 아세테이트(0.5mL) 용액에 2-클로로-3′-클로로아세토페논(94.5mg, 0.5mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 물질인 (+)-2-클로로-1-(3′-클로로페닐)에탄올(88.5mg, 수율 92.7%, 광학 순도 91.0%)을 수득한다.
참고예 1
테트라클로로비스(p-시멘)이루테늄(II)(3.1mg, 0.005mmol)와 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(7.3mg, 0.02mmol)의 이소프로필 알콜(5.0mL) 용액을 80℃에서 20분 동안 가열 교반한다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 0.1M 칼륨 t-부톡사이드 이소프로필 알콜 용액(0.5mL, 0.05mmol) 및 2-클로로아세토페논(154.6mg, 1.0mmol)의 이소프로필 알콜 용액(4.5mL)을 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 용액을 증류 제거하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 원료인 2-클로로아세토페논(148.0mg, 회수율 96.0%)이 회수된다.
참고예 2
광학 활성 이좌(二座) 배위자로서 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 대신하여 (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인다놀(3.0mg, 0.02mmol)을 사용하는 것 외에는 참고예 1에서와 동일하게 하여 반응시킨 결과, 원료인 2-클로로아세토페논(147.0mg, 회수율 95.0%)이 회수된다.
참고예 3
금속 착물로서 테트라클로로비스(p-시멘)이루테늄(II)를 대신하여 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ)(3.1mg, 0.005mmol)을 사용하고, 광학 활성 이좌 배위자로서 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 대신하여 (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인다놀(3.0mg, 0.02mmol)을 사용하는 것 외에는 참고예 1에서와 동일하게 하여 반응시킨 결과, 원료인 2-클로로아세토페논(141.0mg, 회수율 91.0%)이 회수된다.
참고예 4
금속 착물로서 테트라클로로비스(p-시멘)이루테늄(II)를 대신하여 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ)(3.1mg, 0.005mmol)을 사용하고, 광학 활성 이좌 배위자로서 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 대신하여 (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-사이클로헥산디아민(5.4mg, 0.02mmol)을 사용하는 것 외에는 참고예 1에서와 동일하게 하여 반응시킨 결과, 목적한 (+)-2-클로로-1-페닐에탄올(46.8mg, 수율 29.9%, 광학 순도 96.1%ee)이 수득된다.
참고예 5
클로로(시멘)루테늄(II) (1R,2R)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(1.3mg, 0.002mmol, s/c=500)의 에틸 아세테이트(1.0mL) 용액에 2-클로로-3′-클로로아세토페논(189.6mg, 1.0mmol)과 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물(0.1mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. NMR에 따르면, 목적한 (+)-2-클로로-1-(3′-클로로페닐)에탄올로의 변환율이 14.1%이며, 부생성물인 2-포르밀옥시-3′-클로로아세토페논으로의 변환율이 9.5%이고, 원료인 2-클로로-3′-클로로아세토페논이 76.7%인 것으로 확인된다. 교반한 지 96시간 후, 목적한 (+)-2-클로로-1-(3′-클로로페닐)에탄올로의 변환율이 45.3%이며, 부생성물인 2-포르밀옥시-3′-클로로아세토페논으로의 변환율이 25.9%이고, 원료인 2-클로로-3′-클로로아세토페논이 28.7%인 것으로 확인된다. (+)-2-클로로-1-(3′-클로로페닐)에탄올의 광학 과잉률은 88.2%이다.
본 발명에 의하면, 고수율 및 고부제 수율로 α-할로케톤 화합물로부터 광학 활성 할로하이드린 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 1의 α-할로케톤 화합물을, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물의 존재하에 수소 이동형 부제 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 3의 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    위의 화학식 1 내지 화학식 3에서,
    X는 할로겐 원자를 나타내며,
    Y는 방향족 탄화수소 그룹, 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 불포화 탄화수소 그룹 또는 화학식 5의 그룹을 나타내며,
    R1은 알킬 그룹, 플루오로알킬 그룹 또는 치환 가능한 페닐 그룹을 나타내며,
    R2와 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 가능한 페닐 그룹 또는 치환 가능한 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹을 나타내거나, 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,
    *는 부제 탄소를 나타내며,
    k는 0 내지 3의 정수를 나타내며,
    입체 배치는 (S,S) 또는 (R,R)이다.
    화학식 5
    위의 화학식 5에서,
    Ra와 Rb는 독립적으로 수소원자, 치환 가능한 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹을 나타내며, 당해 알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹은 이의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 함유할 수 있고,
    Y1은 아미노 그룹, 보호기를 갖는 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 보호기를 갖는 하이드록실 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 수소 이동형 부제 환원시키는, 광학 활성할로하이드린 화합물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물에서 R1이 p-메틸페닐 그룹이고 R2와 R3이 페닐 그룹인, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물이 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ)인, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물을 용매 중에서 반응시켜 수득한 반응액에 화학식 1의 α-할로케톤 화합물을 가하는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 2의 광학 활성 디아민계 화합물을 용매 중에서 반응시켜 수득한 반응액으로부터 화학식 23의 부제 금속 착물을 여과 취득하고, 여과 취득한 당해 부제 금속 착물을 부제 촉매로 하여 화학식 1의 α-할로케톤 화합물을 부제 환원시키는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
    화학식 23
    위의 화학식 23에서,
    R1, R2, R3, k 및 X는 위에서 정의된 바와 같으며,
    R10은 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 나타내며,
    M은 9족 전이금속 화합물을 나타내며,
    *는 부제 탄소를 나타내며,
    광학 활성 아민계 화합물 부분의 입체 배치는 (R,R) 또는 (S,S)이다.
  7. 제1항에 있어서, 수소 공급성 유기 화합물 또는 무기 화합물의 존재하에 부제 환원시키는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 따르는 제조방법에 따라 광학 활성 할로하이드린 화합물을 수득한 다음, 여기에 염기를 작용시킴을 특징으로 하는, 화학식 4의 에폭사이드 화합물의 제조방법.
    화학식 4
    위의 화학식 4에서,
    Y는 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
    *는 부제 탄소를 나타낸다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 2의 광학 활성 디아민 화합물이 화학식 20의 광학 활성 디페닐에틸렌디아민 화합물인, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
    화학식 20
    위의 화학식 20에서,
    R1은 위에서 정의된 바와 같으며,
    R8과 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환 가능한 페닐 그룹을 나타내며,
    *는 부제 탄소를 나타내며,
    입체배치는 (1S,2S) 또는 (1R,2R)이다.
  10. 제9항에 있어서, 염기의 존재하에서 수소 이동형 부제 환원시키는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 20의 광학 활성 디페닐에틸렌디아민계 화합물에서 R1이 p-메틸페닐 그룹이고 R8과 R9가 페닐 그룹인, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물이 디-μ-클로로디클로로비스(펜타메틸사이클로펜타디에닐)이로듐(Ⅲ)인, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 20의 광학 활성 디페닐에틸렌디아민계 화합물을 용매 중에서 반응시켜 수득한 반응액에 화학식 1의 α-할로케톤 화합물을 가하는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 치환 가능한 사이클로펜타디에닐 그룹을 갖는 9족 전이금속 화합물과 화학식 20의 광학 활성 디페닐에틸렌디아민계 화합물을 용매 중에서 반응시켜 수득한 반응액으로부터 화학식 24의 부제 금속 착물을 여과 취득하고, 여과취득한 당해 부제 금속 착물을 부제 촉매로 하여 화학식 1의 α-할로케톤 화합물을 부제 환원시키는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
    화학식 24
    위의 화학식 24에서,
    R1, R8, R9, R10, M 및 X는 위에서 정의된 바와 같으며,
    *는 부제 탄소를 나타내며,
    광학 활성 디페닐에틸렌디아민계 화합물 부분의 입체 배치는 (1R,2R) 또는 (1S,2S)이다.
  15. 제9항에 있어서, 수소 공급성 유기 화합물 또는 무기 화합물의 존재하에 부제 환원시키는, 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법.
  16. 제9항에 따르는 제조방법에 따라 광학 활성 할로하이드린 화합물을 수득한 다음, 여기에 염기를 작용시킴을 특징으로 하는, 화학식 4의 에폭사이드 화합물의 제조방법.
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