JPH04279584A - ムスカリン活性を有する化合物の鏡像体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ムスカリンアゴニスト活性を有
する化合物の鏡像体の製造方法に関する。

【０００２】ヨーロッパ公開特許明細書第３２７１５５
号は、たとえばムスカリンアゴニスト活性をもつピラジ
ン誘導体を含むある種のアザビシクロ化合物およびその
製造方法を開示している。しかし、その化合物の特定の
鏡像体は開示しておらず、また最終アザビシクロ化合物
の光学異性体を別に製造できる方法を開示していない。

【０００３】最終工程で分割を行うことなく所望の最終
鏡像体を製造するのに使用できる商業上入手できる化合
物から出発し、また最終ラセミ混合物の分割を必要とす
る方法に比べより良い収率を与える等の他の利点をもつ
新規な立体選択的方法が発見された。

【０００４】本発明は、次の式（Ｉ）：

【化６】 （式中、Ｘ，Ｙ及びＺの１つはＮ原子であり、残りはＣ
原子であり：Ｒ２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７、または飽和または不飽和の置換また
は非置換の炭化水素基であり、Ｒ６とＲ７は独立にＨ及
びＣ１−２アルキルから選ばれる。）を有する化合物の
実質上純粋な鏡像体の製造方法を提供する。

【０００５】この発明の方法は、次の式（１９Ａ）の化
合物の鏡像体またはその塩を環化することからなる。

【化７】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）で定義した通りで
あり；Ｒ４はメシラート［ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３　］、ア
セタートのような低級アルカノアート、クロロまたはブ
ロモのようなハロのような活性脱離基である。

【０００６】（工程ａ）　　（１９Ａ）の環化は、ｐＨ
８〜１０の範囲で、水性のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物、たとえ
ば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素
ナトリウムまたはカリウム、または水酸化バリウム、好
ましくは水性炭酸カリウムのような温和な無機塩基から
なる２相系で実施される。非水相は製造される式（Ｉ）
の化合物が可溶なもの、たとえばｔ−ブタノールまたは
酢酸エチルのような低級アルカノールまたはエステル、
またはジイソプロピルエーテルのようなエーテル、また
はトルエンのような≧６０℃の沸点をもつ溶剤である。 １相系では、アルコールと水たとえばｔ−ブタノール／
水を使用できる。

【０００７】次のスキームは、本発明に従い式（１９Ａ
）の化合物を製造できる方法を示す。式（１９Ａ）の化
合物は、式（１９）の化合物の相当する鏡像体を脱保護
して製造するときは、通常塩酸塩のような塩形である。

【化８】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ４は式（１９Ａ）で定義
した通りであり；Ｒ３は温和な条件で除去可能な二級ア
ミン保護基である。適当な保護基は当業者には既知であ
り、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニルである。

【０００８】（工程ｂ）　保護基Ｒ３の除去による非保
護化合物（１９Ａ）の形成は、当業者に既知の常法で実
施され、たとえばトリフルオロ酢酸または臭化水素また
は塩化水素のようなハロゲン化水素と反応させることに
より実施される。この目的のためには、ｔ−ブタノール
、または低級アルキル有機酸またはエステル、たとえば
酢酸、または酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのよう
な適当な溶剤中で溶液中で反応を行うのが好ましい。好
ましくは、粗製化合物（１９）を酢酸エチルに溶かし、
乾燥ＨＣｌガスをバブルする。

【化９】

【０００９】式（１９）の化合物の鏡像体は、式（１８
）の鏡像体の相当するヒドロキシ類似体から常法で製造
できる。

【化１０】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（１９）で定義し
た通りである。

【００１０】（工程ｃ）　　アルコール（１８）のヒド
ロキシル基を適当な脱離基Ｒ４に変換し（１９）を形成
することは、当業界で既知の方法と類似の方法で実施で
きる。たとえば、トリエチルアミンのような低級アルキ
ルアミンの存在で、冷却下酢酸エチルのような適当な不
活性有機溶剤中のアルコール（１８）にメタンスルホニ
ルクロリドを添加することにより、メシル化［Ｒ４＝Ｏ
Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３　］を実施することができる。好まし
くは、窒素雰囲気下０〜−２０℃で反応を行う。Ｒ４が
ハロのときは、エーテルまたはテトラヒドロフランのよ
うな溶剤中で、三臭化リンにより臭素化を、塩化チオニ
ルにより塩素化を実施できる。所望により、メシラート
をまず製造し、ついでこれをハロに変換できる。事実、
常法によりいずれの脱離基も他の適当な脱離基に変換で
きる。式（１７Ａ）の相当するキラルな酸またはその塩
の還元により、アルコール（１８）の鏡像体を製造する
。

【化１１】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（１８）で定義し
た通りである。上記塩は好ましくはα−メチルベンジル
アミンのような適当な有機アミン塩である。

【００１１】（工程ｄ）　　テトラヒドロフランまたは
エーテルのような不活性有機溶剤の存在下で、窒素のよ
うな不活性雰囲気下で、好ましくは約−２０〜＋５℃の
低温で、ボランのような通常の還元剤によってキラルな
酸（１７Ａ）をアルコール（１８）に還元する。式（１
７Ａ）のキラルな酸は、当業者に既知の古典的分割技術
によって、式（１７）の相当するラセミ混合物の分割に
より製造される。

【化１２】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（１７Ａ）で定義
した通りである。たとえば、式（１７Ａ）の（＋）−酸
を得るには、（Ｌ）−（−）−α−メチルベンジルアミ
ンのような有機アミンを使用できる。エーテルまたは酢
酸イソプロピルまたは酢酸エチルのような酢酸エステル
のようないずれの不活性有機溶剤中で分割を行う。

【００１２】所望のキラルな酸の収率を最高にするため
のラセミ化も、当該技術で既知の方法に類似の方法で実
施できる。好ましい塩基はトリエチルアミンであるが、
ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯのような他の塩基も使用できる
。適当な溶剤は上記分割工程で挙げたものを含み、溶剤
の沸点で、すなわち５０〜１００℃で、最も好ましくは
８０℃付近でラセミ化を行なう。所望により、望ましく
ない副生成物を防ぐために、酸（１７／１７Ａ）はたと
えばトリメチルシリルクロリドで保護形にすることもで
きる。酸（１７）は式（１６）の相当する化合物の変換
により製造される。

【化１３】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（１７）で定義し
た通りであり；Ｗはシアノまたは−ＣＯＯＲ５のような
カルボン酸基の反応性誘導体であり；Ｒ５は低級アルキ
ルまたはベンジルである。Ｗは好ましくは−ＣＯＯＣ２
Ｈ５である。

【００１３】（工程ｅ）　　好ましくは、（１６）の（
１７）への変換は加水分解による。この加水分解は水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類
金属水酸化物による常法で実施される。工業用メチル化
法のような不活性極性有機溶剤中室温で反応を行うのが
好ましい。ラセミ体エステル（１６）は、相当するピラ
ジン（２０）による保護ピペリジン（１５）のアルキル
化により製造される。

【化１４】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３及びＷは式（１６）で定
義した通りであり；Ｌはハロ（たとえばＣｌまたはＢｒ
）のような活性な脱離基である。

【００１４】（工程ｆ）　　カリウム、リチウム、また
はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、または
リチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下、
テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶剤中とい
う典型的条件でアルキル化を行なう。この反応は−１０
〜−３０℃、好ましくは−２０〜−１５℃付近のような
低温で行なう。保護したピペリジンエステル（１５）の
製造は、商業上入手できる出発原料４−ピペリジノン一
塩酸塩一水和物（１２）から、一連の常法の工程により
行なうことができる。たとえば、相当する不飽和エステ
ル（１４）を還元して（１５）を形成できる。

【化１５】 式中、Ｒ３及びＷは式（１５）で定義した通りである。

【００１５】（工程ｇ）　　常法たとえば水素ガスを使
い１０％パラジウム／炭素で、またはたとえばギ酸アン
モニウムを使い転移水素化法で還元を実施することがで
きる。工業用メチル化法のような不活性有機溶剤中で、
好ましくはわずかに低温で反応を行なうことができる。 不飽和エステル（１４）は、保護ピペリジノン（１３）
を使いウィッティヒ反応または修正ウィッティヒ反応に
より製造できる。

【化１６】 式中、Ｒ３は式（１４）で定義した通りである。

【００１６】（工程ｈ）　　たとえばＷが−ＣＯＯＣ２
Ｈ５のときは、ジメチルホルムアミドのような不活性有
機溶剤の存在下アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸カリ
ウム）のような塩基にトリエチルホスホノアセタートを
添加することにより、この反応を行なう。好ましくは、
上記添加は窒素雰囲気下であり、ついで加熱し約７０℃
に保つ。

【００１７】（工程ｉ）　　出発原料の４−ピペリジノ
ン一塩酸塩一水和物（１２）を、二級アミンを保護する
常法で、たとえば（Ｒ３）２Ｏ（Ｒ３は　式（１３）で
定義した通りである）を、好ましくはジ−ｔ−ブチルジ
カルボナートを添加することにより保護する。しかしク
ロロギ酸ベンジルのような試薬も使える。

【化１７】 水性無機塩基、たとえば炭酸塩、水酸化物、炭酸水素塩
、たとえば水性炭酸水素ナトリウム、または有機塩基た
とえばトリエチルアミンまたはＤＢＵのような水性塩基
中で上記添加を行うのが好ましい。上記反応のいずれに
おいても、化合物中の敏感な基を保護することが必要お
よび（または）望ましい。保護基は常法により所望の化
合物合成の便利な工程のいずれでも除去できる。

【００１８】本発明はさらに、上記で定義した式（１６
）、（１７）、（１７Ａ）、（１８）、（１９）及び（
１９Ａ）の新規な中間物およびその製法を提供する。

【００１９】この明細書を通して、“低級アルキル”は
直鎖または分枝した飽和鎖を有するＣ１−４アルキル基
を意味する。好ましくは、Ｒ２は水素、ハロ（好ましく
はクロロまたはブロモ）、または低級アルキル（好まし
くはメチル）であり、特に好ましくはＲ２はクロロのよ
うなハロである。式（Ｉ）において、ＺがＮで、Ｘ及び
Ｙが共にＣである場合に、本法は特に適している。好ま
しくは、Ｒ２は複素環の６’−位である。式（Ｉ）の化
合物の例は３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−（６−ブ
ロモピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタン及び３−（６−メチルピラジン−２−イ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの２つ
の鏡像体およびその塩およびプロドラッグである。

【００２０】この発明を以下の実施例で例示する。 実施例１ （Ｒ）−（−）−３−（６−クロロピラジン−２−イル
）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン酒石酸水
素塩 ［表題中の数字はスキームに示した数字を指す］Ａ．　
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
オン（１３）の製造 水（５４５ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（４７６ｇ）の
攪伴スラリーに室温で、水（２．４７リッター）中の４
−ピペリジノン一塩酸塩一水和物（１２）（Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　７２７ｇ、４．７３
ｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり添加した。生成希薄ス
ラリーにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０
５ｋｇ）を少量ずつ３０分で加えた（ガス発生、しかし
発熱はなく、泡立ちは少し）。混合物を１時間で３５℃
に加温し、１時間熟成し、ついで５０℃に加温し２．５
時間保った。混合物を５０℃でさらに３０分攪伴し、３
０℃にし、酢酸エチル（７００ｍｌ）を加えた。水層を
分離し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で再抽出し、有機抽
出液を合わせた。これを飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗
浄し、蒸発（Ｂｕｃｈｉ）し無色固体として生成物を得
た。この固体を真空中で室温で一夜乾燥し、無色固体と
して生成物を得た。ｍｐ７４〜５℃。

【００２１】Ｂ．　　２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン）−４−イリデン］酢酸エチル（
１４）の製造 ＤＭＦ（９．７リッター）中の粉砕した無水炭酸カリウ
ム（２．０２ｋｇ、１４．６６ｍｏｌ）の攪伴スラリー
に、トリエチルホスホノアセタート（１．４２ｋｇ、６
．３５ｍｏｌ）を加えた。ピペリジノン（１３）（工程
１Ａ）を一度に加えた。生成混合物をＮ２　下に７０℃
±１℃で計２２時間加熱攪伴した。冷した反応混合物に
水（３０リッター）を滴下した（温度は３０℃〜３５℃
になる）。スラリーを０〜５℃で一夜熟成した。スラリ
ーを濾過し、生成物を水（６リッター）で洗浄し、室温
で真空中一夜乾燥した。生成物は無色固体として得られ
た。ｍｐ８４．５〜８５．５℃。

【００２２】Ｃ．　　２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン）−４−イル］酢酸エチル（１５
）の製造 ＩＭＳ（１２．８リッター）中の不飽和エステル（１４
）（１．２８５ｋｇ、４．７７ｍｏｌ、工程１Ｂ）の攪
伴スラリーに、１８℃でＮ２下に水（４００ｍｌ）中の
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２８ｇ）のスラリーを加えた。１０
Ｍギ酸アンモニウム溶液（９３０ｍｌ）を３０分で滴下
した。添加完了後、混合物をさらに３０分攪伴した。 （４０分にわたり１８℃から２４℃へとわずかな発熱が
認められた）。１時間後、ＧＣは反応が完結したことを
示した。反応混合物をＨＹＦＬＯで濾過し、ＩＭＳ（３
リッター）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、蒸発して
残留物を得た。この残留物をヘキサン（５０ｍｌ）と水
（１リッター）間に分配した。有機層を分離し、水（２
×５００ｍｌ）で洗浄し、蒸発し、無色流動性油状物質
を得、放置すると結晶化した。エステル（１５）が無色
固体として得られた。ｍｐ３１℃。

【００２３】Ｄ．　　２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン）−４−イル］−２−（６−クロ
ロピラジン−２−イル）酢酸エチル（１６）の製造ＴＨ
Ｆ中の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（１．６６リッター、１．６６ｍｏｌ）の攪伴溶液に、
−２８℃でＮ２雰囲気下に、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の
２，６−ジクロロピラジン（１１５．５ｇ、０．７７ｍ
ｏｌ）およびエステル（１５）（工程１Ｃ、２００ｇ、
０．７４ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を−２０℃から−
１５℃に保ちながら２０分で滴下した。添加が終了した
ら、反応混合物を−１０℃で３０分攪伴した。ヘキサン
（４００ｍｌ）を−１０℃で加え、ついで２Ｍ塩酸（１
リッター）を滴下した。下部水相を分離し、有機相を２
Ｍ塩酸（５００ｍｌ）、飽和食塩水（２×５００ｍｌ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、暗色油状物と
して粗製生成物を得た。

【００２４】Ｅ．　　２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン）−４−イル］−２−（６−クロ
ロピラジン−２−イル）酢酸（１７）の製造と分割水（
１．６リッター）中の水酸化ナトリウム小粒（４６ｇ、
１．１５ｍｏｌ）の溶液を、ＩＭＳ（１．６リッター）
中の粗製ラセミ体エステル（１６）（工程１Ｄ、３２０
ｇ、０．７３８モル）の溶液に室温で加えた。暗色溶液
を１時間攪伴した（少し発熱、３０℃に上昇）。室温で
さらに３０分後、ＨＰＬＣは反応が完結したことを示し
た。ＩＭＳの大部分を真空、４０℃以下（Ｂｕｃｈｉ）
で除去し、水性残留物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）
で抽出した。水溶液を濃塩酸（１００ｍｌ）で酸性にし
、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出
液を合わせ、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、蒸発し、粗製ラセミ体酸（１７）をガム状
物質として得、放置すると固化した。この粗製酸（２７
５ｇ）を室温で酢酸エチル（２．０リッター）に溶解し
、酢酸エチル（２００ｍｌ）中の（Ｌ）−（−）−α−
メチルベンジルアミン（５６ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶
液を２０分で滴下した。生成したスラリーを２５℃で３
０分、５０℃で１時間熟成し、ついで室温に冷し、１時
間保ち、濾過した。酸塩を酢酸エチル（３００ｍｌ）で
洗浄し、真空中室温で一夜乾燥し、部分分割（＋）−酸
塩（１７）を白色結晶性固体として得た。［α］Ｄ２０
＝＋７．８゜（Ｃ＝０．２５、ＣＨ２Ｃｌ２）。上記塩
（１８０ｇ）を酢酸エチル（１．８リッター）中でおだ
やかな還流で１時間攪伴し、室温に冷し、１時間熟成し
、濾過した。この塊りを酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗
浄し、真空中一夜乾燥した。［α］Ｄ２０＝＋１２．５
゜。この攪伴を繰り返し、［α］Ｄ２０＝＋１２．８゜
（Ｃ＝０．２５、ＣＨ２Ｃｌ２）を得た。［次の研究で
、１３．８゜の旋光度を達成できることがわかった。し
たがって、＋１２．８゜は主異性体９５．７％に相当す
る］。

【００２５】酸（１７）のラセミ化−一般操作酢酸エチ
ル［酸（１７）に対し１０ｍｌ／ｇ］中の鏡像体過剰の
酸（１７）（１当量）とトリエチルアミン（３当量）の
攪伴溶液に、Ｎ２雰囲気下室温でトリメチルシリルクロ
リド（１．３当量）を反応温度を２０〜３０℃に保ちつ
つ滴下した。生成したスラリーを室温でさらに１５分間
攪伴し、次いでおだやかな還流下７．５時間加熱した。 反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸水溶液（４ｍｌ／
ｇ、酸（１７）に対し）、（１ｍｌ／ｇ）、次いで飽和
食塩水（２×２ｍｌ／ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発し、定量的回収率でラセミ体酸（１７）を得た
。

【００２６】Ｆ．　　（Ｓ）−（＋）−２−［（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン）−４−イル］
−２−（６−クロロピラジン−２−イル）エタノール（
１８）の製造 分割した（＋）−酸塩（１７）（工程１Ｅ、３０ｇ、６
３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（
１００ｍｌ）間に分配した。下部水層を分離し、酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合せ、飽和
食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発し、１００％回
収率で結晶性固体として分割した酸（１７）（２２．３
ｇ）を得た。この酸（２２．３ｇ）をＮ２雰囲気下で攪
伴しながら無水ＴＨＦ（６７ｍｌ）に溶解し、−２０℃
に冷した。ＴＨＦ中の１Ｍボラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１
８９ｍｌ、３当量）を温度を−２０℃から−１５℃に保
ちながら滴下した。生成した溶液を０℃で１時間攪伴し
、次いで室温に加温した。さらに２．５時間後、反応は
完結し、０℃に冷した。水（１００ｍｌ）を注意して加
え、加水分解がＬＣで完結するまでこの混合物を激しく
室温で攪伴した。ＴＨＦを蒸発し（Ｂｕｃｈｉ）、水性
残留物を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機
抽出液を合せ、飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、蒸発
し油状物質を得た。この油状物質をシリカ（５０ｇ）に
前吸収させ、漏斗内のきれいなシリカ（５０ｇ）の頂部
におき、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）（６×２００
ｍｌ）で溶出した。生成物含有画分を蒸発し、アルコー
ル体（１８）を粘稠油状物質として得た。［α］Ｄ２０
＝＋５０．８゜（Ｃ＝１．２、メタノール中）。

【００２７】Ｇ．　　（Ｓ）−（＋）−２−［（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン）−４−イル］
−２−（６−クロロピラジン−２−イル）エタノールメ
タンスルホン酸エステル（１９）の製造 酢酸エチル（１３０ｍｌ）中のアルコール（１８）（１
３．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、工程１Ｆ）の攪伴溶液
に、−２０℃でＮ２雰囲気下トリエチルアミン（１６．
２ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、温度を−
１５℃から−２０℃に保って、メタンスルホニルクロリ
ド（４．２ｍｌ）を滴下した。スラリーを−１５℃で３
０分攪伴し、温度を０℃以下に保って１Ｍ塩酸（１００
ｍｌ）を加えた。下部水層を分離し、有機相を１Ｍ塩酸
（５０ｍｌ）、５０％飽和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発しメシラート体（１９
）を淡黄色泡状物として得た。［α］Ｄ２０＝＋２２．
６゜（Ｃ＝１、メタノール）。

【００２８】Ｈ．　　（Ｒ）−（−）−３−（６−クロ
ロピラジン−２−イル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン酒石酸水素塩の製造 粗製メシラート（１９）（１５．９ｇ、３７．９ｍｍｏ
ｌ、工程１Ｇ）を酢酸エチル（１６０ｍｌ）に溶解した
。この溶液に１５〜２０℃で機械的に攪伴し、乾燥塩化
水素ガスをバブルした。脱保護はＴＬＣ（エーテル／シ
リカ）で追跡した。２時間後反応は完結した。生成した
濃厚スラリーに水（６０ｍｌ）を加え、次いで１：１重
量／重量炭酸カリウム／水（８０ｍｌ）を注意して加え
た。添加終了（ｐＨ＞９）で、２相混合物を攪伴しなが
ら６０℃に加熱した。環化はＨＰＬＣで追跡した。６０
℃で４時間後、反応混合物を２５℃に冷し、下部水層を
酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合
せ、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶剤を蒸発し、粗製遊離塩基を淡黄色油状物質とし
て得た。この油状物質（７．７ｇ）を１：１　　ＩＰＡ
／酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、１：１　　ＩＰＡ
／酢酸エチル（１００ｍｌ）中のＬ−酒石酸の５０℃の
溶液に加えた。生成したスラリーを攪伴しながら一夜室
温に冷した。スラリーを０〜５℃で１時間熟成し、濾過
し、１：２　　ＩＰＡ／酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄
し、真空で室温で乾燥し、酒石酸塩を白色結晶性固体と
して得た。この塩（９．４ｇ）をメタノール（２８２ｍ
ｌ）におだやかな還流で溶解させた。溶液をわずかに冷
し、熱濾過した。濾紙をメタノール（３０ｍｌ）でゆす
いだ。溶液を真空で３５℃で濃縮し、１００ｍｌ容量に
した。生成したスラリーを室温で３０分熟成し、次いで
０〜５℃で１時間熟成し、濾過し、冷メタノール（２０
ｍｌ）で洗浄した。半精製塩を真空で室温で乾燥した。 塩を予め濾過した還流メタノール（１０ｍｌ／ｇ）中で
１時間攪伴させて品質を向上させた。スラリーを室温に
冷し、１時間保ち、濾過し、メタノールで洗浄し、真空
で乾燥し、純粋な酒石酸塩を得た。 ｍｐ１７５〜６℃、［α］２０，４０５＝＋６２．６゜
；［α］２０，５８９＝＋２４．５゜（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ
）。 　　　　　　ＨＰＬＣ　　特性　　＠λ２７９ｎｍ　　
　　：　　ｒ．ｒ．ｔ．　　　　面積％　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．６１　　　　　　＜
０．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．００　　　　　　９９．８　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．４４　　　　　　＜０．２　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＠λ２０９
ｎｍ　　　　：　　　　０．６２　　　　　　　−０．
１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
０　　　　　　９９．６　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．４４　　　　　　＜０．４

【００２
９】実施例２ （−）−および（＋）−５−［２−（６−ブロモピラジ
ン）イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
　　シュウ酸水素塩の製造 （ａ）　　ＴＨＦ（１０５ｍｌ）中の２−［（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン）−４−イル］酢
酸エチル（５３．５６ｇ）と２，６−ジブロモピラジン
（４２．３ｇ、１０５ｍｏｌ％）の溶液を−２０℃でＴ
ＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの
１Ｍ溶液（４９０ｍｌ、２５０ｍｏｌ％）に４５分で滴
下した。添加終了後、混合物を−１０℃に加温した。２
時間後、上記ＮａＮ（ＴＭＳ）２１０ｍｏｌ％（４５ｍ
ｌ）を加えた。　３時間後、混合物を−１０℃でさらに
３０分攪伴した。ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、つい
で０℃以下に保って２Ｍ　　ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を加
えた。水層を除去し、有機層を食塩水（３×２５０ｍｌ
）で洗浄した。溶剤を蒸発し、暗赤色ガム状物質を得た
。

【００３０】（ｂ）　　工業用メチル化スピリット（８
００ｍｌ）中の（ａ）で製造したエステル（９１．６ｇ
）の溶液に、室温で水（３２０ｍｌ）中の水酸化ナトリ
ウム（１２．９ｇ、１５０ｍｏｌ％）の溶液を加えた。 ＴＬＣ（ＳｉＯ２／Ｅｔ２Ｏ）により、反応は２時間後
完結したことを示した。溶剤をロータリーエバポレータ
ーで除去し、水（３００ｍｌ）を加えた。水性反応混合
物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、４Ｎ硫酸
（８５ｍｌ）で中和（約ｐＨ２）した。酸性反応液を酢
酸エチル（２５０ｍｌ＋１００ｍｌ）で抽出した。合せ
た有機層を食塩水（２×２５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、木炭で処理した。溶剤を蒸発し、粘稠な褐
色ガム／固体を得た。

【００３１】（ｃ）　　この点で、実施例１と類似の方
法で、異性体の分割を行った。所望の異性体を、ラセミ
化合物に関する次の工程に類似の方法で処理した。

【００３２】（ｄ）　　ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の工程（
ｃ）で製造した酸（１．１０ｇ）の溶液を−２０℃に冷
した。温度を−２０℃に保って、１Ｍボラン／ＴＨＦ溶
液（７５ｍｌ、３００ｍｏｌ％）を１０分で加えた。 反応混合物を０℃に加温し、１時間攪伴し、室温にした
。ＴＬＣ（ＳｉＯ２／Ｅｔ２Ｏ）は３時間後反応が完結
したことを示した。水（５０ｍｌ）を０℃に冷した反応
混合物へ徐々に加えた。混合物を室温で９０分間攪伴し
た。ＴＬＣは中間物ホウ酸エステルの加水分解が不完全
なことを示した。攪伴を一夜続けた。ＴＨＦを反応混合
物から蒸発させた。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物
を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合せた有機
層を食塩水（４０ｍｌ）で洗い、溶剤を蒸発し褐色／黄
色油状物を得た。粗製生成物をシリカ（２４ｇ）に予備
吸収させ、半融漏斗中のきれいなシリカ（２４ｇ）の頂
部に置いた。シリカを減圧下１：１酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出し、生成物を含む画分を合せ、溶剤を蒸発し、
暗黄色油状物を得た。

【００３３】（ｅ）　　酢酸エチル（２７ｍｌ）中の実
施例２（ｄ）で製造したアルコール（２．７ｇ）の溶液
に、−２０℃でＮ２下トリエチルアミン（２．９ｍｌ、
２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に−２０℃でメタン
スルホニルクロリド（０．７６ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）
を２０分で滴下した。−２０℃で３０分後、ＴＬＣ（ジ
エチルエーテル／シリカ）は反応が完結したことを示し
た。１Ｎ硫酸（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温に
あたためた。有機層を分離し、１Ｎ硫酸（２０ｍｌ）、
食塩水（３×２０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した
。 有機層を蒸発し、メシラートを橙色油状物として得、放
置すると徐々に結晶化した。

【００３４】（ｆ）　　酢酸エチル（２ｍｌ）中の実施
例２（ｅ）で製造したメシラート（１．５ｇ、３．２３
ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でトリフルオロ酢酸（７ｍ
ｌ）を１０分で滴下した。混合物を室温に加温し、室温
で１時間攪伴した。ＴＬＣ（シリカ／ジエチルエーテル
）は脱保護が完結したことを示した。溶液を１０℃に冷
し、水（１０ｍｌ）を加えた。炭酸ナトリウム／水（１
：２　ｗｔ／ｗｔ）を徐々に（発泡）に加えｐＨ９．５
にした。溶液を６０℃で４時間加熱した。ＴＬＣは痕跡
の基線を有する主生成物成分を示した（アルミナ／酢酸
エチル／メタノール１０：１）。２相混合物を室温に冷
し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）
で再抽出した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸
発し橙色油状物を得、これは放置するとすぐに暗色とな
った。この油状物（０．８７ｇ）を酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）に溶かし、酢酸エチル（１５ｍｌ）中のｐ−トルエ
ンスルホン酸（１当量）の溶液に加えた。生成スラリー
を室温で攪伴した（粘稠固体を得た）。ＩＰＡ（１０ｍ
ｌ）を加え、混合物を１時間攪伴し、濾過し、灰白色固
体を得た。 （−）鏡像体： 　　　　計算値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，４．２５；Ｎ，
１０．４２；Ｂｒ　１９．８２　　　　実測値：Ｃ，４
１．７７；Ｈ，４．２８；Ｎ，１０．４７；Ｂｒ　２０
．０１　　　　ｍｐ　　　　１６２−１６７℃（分解）
　　　　［α］Ｄ＝−１４゜（Ｃ＝１．３、Ｈ２Ｏ中）
（＋）鏡像体： 　　　　計算値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，４．２５；Ｎ，
１０．４２；Ｂｒ　１９．８２　　　　実測値：Ｃ，４
１．６２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１０．４５；Ｂｒ　２０
．０５　　　　ｍｐ　　　　１７３−１７７℃（分解）
　　　　［α］Ｄ＝＋１５゜（Ｃ＝１．３、Ｈ２Ｏ中）

【００３５】実施例３ （＋）−および（−）−５−［２−（６−メチルピラジ
ニル）］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン　
　シュウ酸水素塩の製造 実施例１および２に類似の方法で、表題の化合物を製造
できる。 （−）鏡像体： 　　　　計算値：Ｃ，５７．３３；　　Ｈ，６．５３；
　　Ｎ，１４．３３　　　　実測値：Ｃ，５７．２５；
　　Ｈ，６．５３；　　Ｎ，１４．２５　　　　ｍｐ　
　　　１８９−１９２℃　　　　［α］Ｄ２２＝−４．
０２゜ （＋）鏡像体： 　　　　計算値：Ｃ，５７．３３；　　Ｈ，６．５３；
　　Ｎ，１４．３３　　　　実測値：Ｃ，５７．２５；
　　Ｈ，６．５２；　　Ｎ，１４．２０．　　　　ｍｐ
　　　　１８２−１９２℃　　　　［α］Ｄ２２＝＋２
．９３゜

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（１９Ａ）： 【化１】 （式中、Ｘ，Ｙ及びＺの１つはＮ原子であり、残りはＣ
   原子である：Ｒ２は水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ６
   、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、飽和または不飽和の置換されてい
   るかまたは置換されていない炭化水素基であり、ここで
   Ｒ６およびＲ７は独立して水素およびＣ１−２アルキル
   から選択される；Ｒ４は活性脱離基であり、所望ならば
   その塩またはプロドラッグを製造するためにその化合物
   を任意に変換する）の化合物の鏡像体またはその塩の環
   化からなる、実質的に純粋な式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義した通りであ
   る）の化合物の鏡像体またはその塩あるいはプロドラッ
   グの製造方法。
2. 【請求項２】　　Ｒ４がメシラート（ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ
   ３　）、低級アルカノアートまたはハロである請求項１
   記載の製造方法。
3. 【請求項３】　　環化反応をｐＨ８から１０の範囲で行
   う請求項１または２記載の製造方法。
4. 【請求項４】　　温和な無機塩基及び製造される式（Ｉ
   ）の化合物が可溶ないずれかの非水性相からなる二相系
   中で実施される請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】　　塩基が水性アルカリ金属またはアルカ
   リ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物から選択
   される請求項４記載の製造方法。
6. 【請求項６】　　非水性相が沸点６０℃以上の溶媒から
   選択される請求項４または５記載の製造方法。
7. 【請求項７】　　式（１７）： 【化３】 （式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（１７Ａ）の対
   応するキラルな酸またはその塩を生成する式（１７Ａ）
   で定義した通りであり： 【化４】 ここで、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（Ｉ）で定義し
   た通りである）の対応するラセミ体の分割工程を含む請
   求項１から６のいずれかの製造方法。
8. 【請求項８】　　α−メチルベンジルアミンの光学活性
   異性体を使用する請求項７記載の製造方法。
9. 【請求項９】　　製造される式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）
   −（−）−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１
   −アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（Ｒ）−（−
   ）−３−（６−ブロモピラジン−２−イル）−１−アザ
   ビシクロ［２．２．２］オクタン；（Ｓ）−（＋）−３
   −（６−メチルピラジン−２−イル）−１−アザビシク
   ロ［２．２．２］オクタン；及びその塩またはプロドラ
   ッグから選択される請求項１から８のいずれかの製造方
   法。
10. 【請求項１０】　　式（１７Ａ）： 【化５】 （式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ３は式（Ｉ）で定義し
    た通りである）のキラルな酸またはその塩。