JPH03135979A - 新規置換ピラジン、その処方剤及び医学的用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は中枢ムスカリン性アセチルコリンレセプターを
刺激し、ひいては臨床的発現がコリン作動性不全による
神経及び精神障害の治療に有用な置換ピラジン化合物に
関する。このような疾患としてはり老性及び老人性痴呆
（各々アルツハイマー病及びアルツハイマー型の老人性
痴呆としても知られる）、ハンチングトン舞踏病、遅発
性ジスキネジー、運動亢進症、媒病ｑトびにツーレット
症候群がある。最も一般的な痴呆症であるアルツハイマ
ー病は、記憶力、注意力、言語力及び視覚的認識能力を
含めた知覚機能の著しい欠如によって特徴付けられる遅
進行性神経障害である。 欧州特許出馴第８９２００１４７号（公開第３２７１５
５号）明細１」ｔでは、環内炭素原子の１つにおいて非
万香族アザシクロ又はアザビシクロ環系で置換されかつ
他の環内炭素原子の各々において独立して低親油性置換
基又は炭化水素置換基で置換されたピラジン類、ピリダ
ジン類又はピリミジン類並びにそれらの塩及びプロドラ
・ングの群について開小しているが、それらの化合物は
コリン作動性伝達を促進する。この群のラセミ体の一方
における単一光学異性体はＭｌ及びＭ１作動活性（各々
神経節及び回腸で測定される）並びにＭ２拮抗活性（心
臓で測定される）を示すことがわかった。 このため、本発明では（Ｒ）−３−（２−（ｆ３−クロ
ロピラジン）イル］−１−アザビシクロ［２，２，２］
オクタン及びその塩（以下総括的に化合物　（１１と称
される）を提供する。意外にも、化合物　（１）は後記
の生物学的活性例で示されているようにＭ、レセプター
において対応ラセミ体の２倍の効力及び対応（Ｓ）エナ
ンチオマーの４倍の効力を示すことがわかった。 本発明の範囲内には（Ｒ）−３−［２−（６−クロロピ
ラジン）イル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タンの塩も含まれる。医薬用としての化合物の塩が無毒
性の薬学上許容される塩であることは明らかであろう。 しかしながら他の塩であっても基本物質又はその無ｉｌ
性の薬学上許容される塩の製造にとって有用である。例
えば酸付加塩は、その化合物の溶液を塩酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸
、ｐ−トルエンスルホン酸又はリン酸のような薬学上許
容される無１１性酸の溶液と混合させることにより形成
される。塩酸塩、マレイン酸水素塩、セスキシュウ酸塩
（５ｅｓｑｕｉｏｘａｌａＬｅ）及び酒石酸水素塩、特
に酒石酸水嵩塩が好ましい。 本発明は治療の必要な患者への薬理学的有効１−１の化
合物（＋）の投与によるアルツハイマー病、アルツハイ
マー型の老人性痴呆、ハンチングトン舞踏病、遅発性ジ
スキネジー、運動Ａ：進症、繰病又はツーレット症候群
の治療方法についても提供する。 適切であれば、望ましくない末梢性媒介副作用を減少さ
せるため組成物中に末梢作用コリン作動性拮抗剤（又は
抗ムスカリン−剤）を配合することが有利であろう。こ
のため化合物（＋）はＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メ
チルアトロビン、プロバンチリン、メタンテリン又はグ
リコピロレートのような末梢コリン作動性拮抗剤と−・
緒に投与してもよい。 化合物（１）は約０．０１〜ｆＯＩ１１ｇ／ｋｇ体重、
好ましくは約０．１〜１ｍｇ／ｋｇの１日量で経口、非
経口又は経直腸投与され、１日１〜４回の療法で投与さ
れる。コリン作動性拮抗剤が投与される場合、それはそ
の常用ｆｉで配合される。 本発明は化合物（１）及びそのための薬学上許容される
担体を含む医薬組成物についても提供する。 本発明の医薬処方剤は錠剤、ビル、カプセル、粉末、顆
粒、ｇ菌の非経口溶液もしくは懸濁液又は平削のような
単位投薬形であることが好ましく、それらの形は経［］
、非経口又は経直腸投与用である６錠剤のような同体組
成物を製造する場合、主活性成分は化合物（［）の均−
混合物含何固体前処方組成物を形成するため薬学的担体
、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソ
ルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような慣用的
錠剤化成分及び他の薬学的希釈剤１例えば水と混合され
る。これらの前処方組成物を均一という場合、組成物が
錠剤、ビル又はカプセルのような均等な有効単位投薬形
に容易に分割されるよう活性成分が組成物全体に均一に
分散されていることを意味する。次いでこの固体面処方
組成物は本発明の活性成分０．１〜約５００　ｍｇを含
有した前記タイプの単位投薬形に分割される。新規組成
物の錠剤又はビルは長時間作用の利点を有する投薬形を
提供するようコーティング又は配合することができる。 例えば錠剤又はビルは内部投薬及び外部投薬成分からな
り、後者は１１７１者の外被の形である。２成分は胃内
での崩壊に抵抗するよう機能しかつ内部成分を十二指腸
までそのまま通過させるか又は放出を遅らせる腸溶層に
よって分離することができる。様々な物質がかかる腸溶
層又はコーティングに使用可能であり、このような物質
としてはいくつかのポリマー酸又はポリマー酸とシェラ
ツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物
質との混合物がある。 本発明の新規組成物が経口又は注射投与ＩＩＩに配合さ
れる液体形としては水溶液、綿実油、ゴマ油、ココナツ
油及びピーナツ油のような食用油で適切にフレーバー化
されたシロップ及びフレーバー化エマルジョン並びにエ
リキシル及び同様の薬学的ビヒクルがある。水性懸濁液
用に適した分散又は懸濁剤としてはトラガカント、アラ
ビアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン及びヤラチンのような合成及び天然ゴム
がある。 したがって、本発明は更に化合物（１）を混合による等
でそのための担体と一緒にすることからなる本発明の医
薬組成物の製造方法を提供する。 化合物（１）は下記式（１１１’）の化合物又はその塩
の脱ヒドロキシル化又は脱カルボキシル化からなる方法
によってｎＪＪ造される： （ＩＩＩ） 上記式中Ｂはカルボン酸又はそのエステルの残基のよう
なカルボキシ含有基又はヒドロキシを表す、好ましくは
、Ｂは−ＣＯＯＲであり、ここでＲは１１又はメチルの
ような低級アルキルである。 化合物（ＩＩＩ）における基Ｂがヒドロキシである場合
、それは塩素化及び脱離しかる後水素添加によって除去
される。例えば塩素化及び脱離は、トリエチルアミン存
在下オキシ塩化リンによる又は塩化チオニルしかる後必
要であればＤＢＮによる処理で行われる０次いで塩化物
又は不飽和生成物はメタノール９１０％パラジウム／炭
素上のような慣用的条件下で水素添加される。一方、化
合物（Ｉｌｌ　）は、塩化チオニルの使用しかる後テト
ラヒドロフランのような溶媒中アザビスイソブチロニト
リルのようなラジカル１川始剤の存在ト水素化トリブチ
ルスズとの処理で脱ヒドロキシル化してもよい。 Ｂがヒドロキシである式（ｒ［Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ　）のケトン化合物と下記式（Ｖ）の２−クロロピラ
ジンの金属誘導体との反応から製造される。 は下記式（Ｖりの化合物を下記式（■）の化合物と反応
させ： ｌ記式中Ｍは金属原子、例えばリチウムを表す。 リチウム誘導体は例えば対応ヨード置換ピラジン（Ｖ）
をｔ−ブチルリチウムと反応させることにより製造され
る。 化合物（ＩＩＩ）における基１３がカルボキシである場
合、それは塩酸でｐｌｌｌに調整された水溶液中におい
て加熱するような標壁脱カルボキシル化技術によって除
去される。 １３がカルボキシ含有基を表す式（Ｉｌｌ　）の化合物
（上記式中１１ａｌはヨード、クロロ又はプロそのよう
なハロを表す；Ｗはシアノ、カルボン酸基又は隣接位を
活性化するその誘導基、例えばアルキルエステルを表す
）、シかる後必要であれば好ましくは加水分解によって
基Ｗをカルボキシ含有基に変換することにより製造され
る。 好ましくは、Ｗはメトキシカルボニルのようなアルキル
エステル基を表す。好ましくは、ハロ基はクロロである
。化合物（ＶＴ）及び（■）間の反応はデトラヒドロフ
ランのような溶媒中ジイソプロピルアミドリチウム（ｎ
−ブチルリチウム及びジ・イソプロピルアミンからその
場で製造される）のような強塩基の存在丁で行われる。 ｌ−アザビシクロ［２，２，２］オクタン部分は当業界
で公知の方法、特に欧州特許出願第２３９３０９号及び
第３２７１５５号明細書で記載された方法と類似した方
法により分子中に導入される。 化合物（１）に相当するラセミ体のエナンチオマーの分
離は（＋）−ジー０．０’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸
を用いて光学分割により行うことが好ましいが、（＝）
−ジベンゾイル−［、−酒石酸も使用可能である。した
がって本発明は史にキラル酸分割を用いて３−　［２−
（６−クロロピラジン）イル］−１−アザビシクロ（２
，２，２］オクタンのエナンチオマーを分割する方法を
提供する。 一方、式（１）の実質上純粋なエナンチオマーは下記式
（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩の環化によって製造し
てもよい： 上記式中Ｒ４はメシレート（Ｏ３（０）ｇｃＨｔ）又は
クロロもしくはプロ千等のハロのような不安定な脱離基
である。 （ＶＩＩＩ）の環化け、好ましくは炭酸もしくは炭酸水
素ナトリウムもしくはカリウム又は水酸化バリウムのよ
うな水性炭酸、炭酸水素又は水酸化アルカリ又はアルカ
リ土類金属の如きマイルドな無機塩基、好ましくは水性
炭酸カリウムを含む２相系中８〜：０のｐｕ範囲内で行
われる。非水相はこうして製造された式（１）の化合物
が可溶性であるもの、例えばし−ブタノールもしくは酢
酸エヂル等の低級アルカノールもしくはエステル又はジ
イソプロピルエーテル等のエーテル又はトルエンのよう
なり、　ｐ、　６０℃以上の溶媒である。単相系の場合
には、いかなるアルコール及び水も、例えばｔ−ブタノ
ール／水も使用可能である０式（■）の化合物は通常塩
酸塩のような塩形である。 下記実施例は化合物（＋）の製法及び用法について示し
ている。実施例中、すべての温度は℃であり、ＴＩＩＦ
はデトラヒドロフラン、エーテルはジエチルエーテルで
ある。 社菫ユ （ａ）　　３−　（２−（６−クロロピラジン）イルＪ
−３−カルボメトキシー１−アザビシクロ

【２゜２．２
　才り　ン 無水ＴＩ（Ｆ中ジイソプロピルアミドリチウムの溶液を
一３５℃でＴＨＦ　（３０ｍｌ）中ジイソプロピルアミ
ン（１，０８ｇ、ＩＯ，７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へのｎ
−ブチルリチウム（ベキ９２９１．６Ｍ溶液６．６６ｍ
１．１０．７ｍｍａｌｌの添加によって得た。溶液を０
．５時間攪拌し、しかる後−７８℃でＴＩＩＦ（５０ｍ
ｌ）中３−カルボメトキシー１−アザビシクロ（２，２
，２１オクタン（１，５ｇ、８．８８ｍｍｏｆ）の溶液
に滴ドした。溶液を”２時間攪拌した後、−７８℃でＴ
ｌｌＦ１５ｍｌ）中２．６−ジクロロピラジン（１，５
９ｇ　、　ＩＯ，？ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で
１６時間攪拌し、しかる後、水性後処理し、ジクロロメ
タンで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９２：８）
で溶出させ、黄色油状物として標題エステル（１，５１
ｇ）を得た：　（実測値：「・２８１．０９２０　：　
Ｃ＋ｓＨ＋ａＮａＯｚＣＩとしての計算値：　Ｍ”−２
８１，０９３１０）　　：δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ
１ａ）１．４１−１．５５（２１１，ｍ、ＣＩｌｇ）　
　：　１．６４−１．７２（２１１，ｍ、ＣＩｌｇ）　
　：２、６６−２．７１　（ｌｔｌ、　ｍ、　ＣＩＩＪ
のＣＩｌ）　；２．７３−２．９５（４ｉ１．ｍ。 ＣＩＩＪ、　Ｃｌ１ａＮのＣＩｌ及びＣ１１−橋頭）　
、３．６４（ｌ１１．ｄｄ。 Ｊ−２，２及び１４．４Ｈｚ、　Ｃｌｌ５ＮのＣ１１）
　：　３．６７（３１１，ｓ。 ＣＯｓＭｅ）　：　３．９８　（ｌｉｔ、　ｄｄ、　ｌ
１１２．２及び＋４．４１１ｚ、　ＣＩＩｔＮのＣＩ）
　：８．４７　（ＩＩＩ、　ｓ、ピラジン−ｊｊ）　；
　８．５７　（ＩＩＩ、　ｓ、ピラジン−！り。 （ｂ）３−　［２−（６−クロロピラジン）イル〕−１
−ア　ビシ　ロ　２．２．２　　オフ　ン濃（３５％）
塩酸（４０ｍｌ）中３−［２−（６−クロロピラジン）
イル】−３−カルボメトキシ−夏−アザビシクロ［２，
２，２］オクタン（１，０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液
を１２５℃で４時間加熱した。溶液を１０℃に冷却し、
ジクロロメタン（１０（１ｍｌ）を加え、水相な攪拌上
炭酸カリウムでｐＨ１Ｏに塩基性化した。水相を分離し
、ジクロロメタン（４ｘ　５０ｍ１）で数回抽出した。 乾燥（Ｎ−＊５Ｏ４）及び溶媒除去後に残留した残渣を
アルミナによるクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タン／メタノールｉ６；４）で溶出させ、標題のクロロ
ピラジン（ｏ、　２５ｇ）を得た。塩酸塩が製造された
：ｍ、ｐ、　１４９−１５１℃（イソプロピルアルコー
ル／エーテル）：（実測値：　Ｃ，４８，０Ｇ、１＋、
　５．　？９．Ｎ、　＋５．０８゜Ｃ，、ｌ、、Ｎ、Ｃ
１，１，４１１ｃｌとしテノ計算値：　Ｃ，４１］、０
９．ｌ＋。 ５．６５；Ｎ、　　　１５．２９％）：ｍ／ｅ２２３（
Ｍ”）：　　δ　（３６０Ｍｌ置ｙ、、ＤｉＯ）１、７
３−１．９０　（２ｔ１．　ｍ、　ＣＨｚｌ　：２．０
８−２．２Ｊ１　（２８，ｍ、　Ｃ）Ｉｓ）　：２、４
４−２．４７　（ＩＨ，ｍ、橋頭−〇）　：３．２９−
３．３８　ＣＩＨ，職、Ｃｆｆ２ＮのＣ１１）　　：３
．４２−３．５６（３１１，ｍ、ｃｌＩｔＮ及びＣｌＪ
のＣｌ：３、６２−３．６９　（ＩＩｌ、　ｍ、　ＣＨ
ａＮのＣｌ：３．７？−３，８２（ＩＩｌ、　ｍ。 ＣＩｌ、Ｎ（７）Ｃｌ：４．０＋　（ｌ１１．ｄｄ、　
Ｊ−６，３及び１２．　？ＩＩｚ、　ＣＱ−ピラジン）
　：８．５８　（Ｉｌｌ　ｓ、ピラジン−１１）、８．
５９　（Ｉｌｌ、　ｓ、ピラジン−１（）。 起１１ （ａ）　３−　（２−（６−クロロピラジン）イル〕−
３−カルボメトキシー１−アザビシクロ〔２゜２゜　２
　　オ　　　ン ＩＩｓ’（３５０１１１）中３−カルボメトキシー１−
アザビシクロ（２，２，２１オクタン塩酸塩（１，１５
０ｇ、０、７３ｍｎ１）を水浴で冷却し、ＮＮ−５ｃＯ
ｓ（８０，０，７６ｍｎ１）を加え、混合物をＣＨｍＣ
ｈ　（５Ｘ　３００ｍ１）　テ抽出した０合わせた有機
相を（Ｎ、、ＳＯ，）乾燥し、蒸発させ、エーテル（５
０００１１）中の残渣をコツトンウールの栓で濾過し、
しかる後蒸発させ、無色油状物として遊離塩基（ｌｌｏ
ｇ、８９％）を得た。ｎ−ブチルリチウム（ベキ９２９
１．６Ｍ溶液３５３ｍ１．０．５７ｍｏｌ）を−３５℃
で無水ＴＨＥ　（８００ｍｌｌ中ジイソプロピルアミン
（５７，２ｇ、　０．５７ｎ＋ｏｌ）の攪拌溶液に加え
た。溶液を一３５℃で０．５時間攪拌し、しかる後−６
５℃に冷却し、　’ｒｌｌＦ　（３００ｍｌ）中３−カ
ルボメトキシー１−アザビシクロ［２，２，２１オクタ
ン（９１，Ｉｇ。 ０．５４ｍｏｌ）の溶液を０．７５時間かけて加えた。 得られた黄色溶液を１．５時間攪拌し、しかる後ＴＩＩ
Ｆ（３００ｍｌｌ中２．６−ジクロロピラジン（８４，
２ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液を一６５℃で０．６６時
間かけ加えた。 −哄色反応混合物を０℃に加温し、２時間攪拌し、しか
る接水（６００ｍｌ）で反応停止させた。混合物をｃｏ
ｚｃ＋ａ　（５Ｘ　５００ｍ１）で抽出し、有機抽出液
から単離された物質をシリカ〔キーイルゲル６０（にｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ　６０１．０．０４〜０．０６３ｍｍ、
１．Ｏｋｇ　）カラムクロマトグラフィーによりＣ１１
ａＣｌａ／　ＭｅＯＩＩ（９２：８）で溶出させて精製
した。標題化合物（ａ）を淡黄色粘稠油として得たが、
これは５℃で放置時固化したニジリカプレート上Ｃｌｌ
、Ｃｌｚ／　ＭｅＯＩＩ　（９２：８　）中におけるＲ
、０．３；（実測値：　Ｍ”−２８１，０９２０；Ｃ，
３＋１．、Ｎ、０．ＣＩとしての計算値二Ｍ９・２８１
．０９３１１　：’ＩＩＮＭＲ（３６０ＭＩＩｚ、　Ｃ
ＤＣｌ３１　　δ１．４１−１．５５　（２ｆｌ、ｍ、
ＣＩＬｓ）：１、６４−１．７２　（２１１，ｍ、　Ｃ
Ｉｌ２）　：ｚ、　６６−２．７１　（Ｉｌｌ、　ｍ、
　ＣＨ，ＮのＣｌ１ｌ　：２．７３−２．９５　（４８
，ｍ、　ＣＩｌ、Ｎ、　ＣＩｌ、ＮのＣ１ｌ及びＣＩ−
橋頭）　：３．６２　（０１，ｄｄ、　ＩＩＩ２．２．
１４．４Ｈｚ、　ＣＩＩＪのＣ１１ｌ：３、６７　（３
１１，ｓ、　ＣＬＭｅｌ　；３．９８　（Ｉｌｌ、　ｄ
ｄ、　Ｊ−２，２，＋４゜４１１ｚ、Ｃｌ１ｓＮのＣ１
１）　：８．４７　（ＩＩＩ、　ｓ、ピラジン−１０及
び８．５７（Ｉｔｌ、ｓ、ピラジン−！（） （ｂｌ　　３−　（２−（６−クロロピラジン）イル〕
−１−ザビシクロ　２．２．２　　オクタン濃塩酸（６
００ｍｌ）中３−　［２−（６−クロロピラジン）イル
〕−３−カルボメトキシー１−アザビシクロ（２，２，
２１オクタン［１０１ｇ、　０．３６ｍａｌｌの溶液を
１３０℃で３時間加熱した。水溶液を濃縮しく３５０ｍ
１ｌ　、水浴で冷却し、固体にハ０．で塩基性化した。 粗生成物をＣＩｌ□Ｃ１□（５Ｘ　５００ｍ１ｌで抽出
し、合わせた抽出液を（Ｎ、、ＳＯ，）乾燥し、蒸発さ
せた。ＣＩｌ、ＣＩｌ／ＭｅＯＨ（９８：２　）を用い
た中性アルミナ［ＩＣＮニュートラル・アルミナ（Ｉｃ
Ｎ　ＮｅｕｔｒａｌＡｌｕｍｉｎａ）、グレード３．７
５０ｇ１カラムクロマトグラフイーしかる後エーテル（
５００ｍｌ）への溶解、コツトンウール栓での濾過及び
溶媒の蒸発によってアルミナプレート上ＣＨ１Ｃ１ｌ／
Ｍｅ０１１＋９８：　２　）中においてＲ，０，３の標
題化合物（ｂ）を得た。本化合物は叱ｐ、　１１４−１
１６℃のマレイン酸水素塩として特徴付けられた（実測
値：Ｃ，５３，口２．＋１．５．３５．Ｎ、　１２．３
２゜Ｃｌ　１Ｈ１４ＮａＣ１，Ｃ４Ｈ４０４としての計
算値：　Ｃ，５３，０２：１！、５．３４．Ｎ、　１２
．３７％ｌ；ＭＳ、ｍ／ｅ　２２３（Ｍ”）　；’ＩＩ
ＮＭＲ（３６０ＭＩＩｚ、　ＤＪ）δ１．７４−１９０
　（２１１，ｍ、　ＣＬ）　：　２．０８−２．２８（
２１１，ｍ、　Ｃ！＋２）　：２．４４−２．４７　（
Ｉｌｌ、　ｒｎ、橋頭−〇）　：３．２８−３．３７（
ｌＩｌ、ｍ、ｃＨｓＮのｃＨ）　：　３．４０−３．５
５　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨＪ及びＣ）１．Ｎのｃｌｌｌ　
：３．６１−３．６８（ｌＨ，ｍ、　ｃｌｌ、ＮのＣＩ
ｌ）　；３．７６−３．８０１１１１：ｍ、　ＣＨｉＮ
の［：Ｈ）　；４．　Ｏｆ　ＩＩＨ，ｄｄ、　、Ｄ６．
３．１２．７１１ｚ。 ｃ！！−ピラジンｌ　：６．２９　（２Ｈ，ｓ、マレイ
ン酸−Ｉｆ）：８．ＦＪ（Ｉｌｌ、ｓ、ピラジン−〇及
び８．５’ｌ　（Ｉｔｌ、　ｓ、ピラジン−１１） 夫旌廻」 （Ｒ）−３−［２−（６−クロロピラジン）イル］−１
−アザビシクロ［２，２，２］オクタンマレ　ン エタノール（３０ｍｌ）中３−　［２−（６−クロロピ
ラジン）イル）−１−アザビシクロ（２，２，２〕オク
タン（７，４ｇ、　３３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室
温でエタノール（２５ｍｌｌ中　（＋）−ｄ−０，Ｏ’
ｐ−トルイル−１）−酒石酸（３，２０ｇ、８．２８ｍ
ｍａｌｌの溶液を加えた。　ＤＴＴ塩（６，５６ｇ、−
＝異性体に関して理論上９５％）はほぼ直ちに沈殿した
が、これを１時間攪拌した後濾過し、エタノール（５０
ｍｌ）　シかる後エーテル（３０ｍ　ｌ　）で洗浄した
。　ＤＴＴ塩（６，５０ｇ）を還流エタノール（１００
ｍｌｌ　で２時間摩砕し、熱時濾過し、冷エタノール（
３０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物（５，３ｇ
）はシュウ酸塩のサンプルに関するキラル■ＰＬｃによ
ると光学的純度９７．８％であることが調べられた（下
記参照）。２回目の熱エタノール（２００ｍｌ）による
摩砕で光学的純度９９．６％と測定された物質（５，０
０ｇ）を得た。酒石酸ジトルイルを２ＮＫ、ＣＤ、溶液
（５０ｍｌ）に溶解し、Ｃｌ１ＩＣＩ！（４ｘ　７５ｍ
１）で抽出した。合わせた抽出液を（ＮｏＳＯ，ｌ乾燥
し、蒸発させ、エーテル（２００ｍｌｌ中の残＞＆をコ
ツトンウール栓で濾過し、溶媒を蒸発させて、遊離塩基
を得た。エーテルｆ５０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ
）中遊離塩基（２，５０ｇ、Ｉｌ、２ｍｍｏｌ）の溶液
にメタノール中マレインＭ（Ｉ当量）の溶液を加えた。 ５℃で０．５時間の放置後、粗製塩１３．７ｇｌを回収
し、ｉ　−ＰＡ（２０ｍｌｌ及びエーテル（３ｍｌ）か
ら１回再結晶化し、白色結晶固体物として標題化合物（
３，３ｇ、　５９％）を得た：ｍ、ｐ！０１−１０３℃
：　（実測イａ　：Ｃ，５３，００，＋１．５．３５．
Ｎ、　＋２．３２゜Ｃ３ｌＩ＋４ＮｓＣ１，Ｃ４１１４
０−としての計算値：　Ｃ，５３，０２：ＩＩ、　５．
３４：Ｎ、　１２．３７％）；アルミナプレート上Ｃ１
ｌ＊Ｃｌｉ／ＭｅＯ１１（９８：　２）中におけるＲｒ
Ｏ，３；　［ａｌ：’　！　−２７，３゜（ｃａｌ、　
０．　ＣＩＩｚＣＩｘｌ　：　［（１１０’　＝−２０
，４（ｃｌｌｌ、ＭｅＯＨ）　；ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ，化
学的純度：　Ｒ，１０，４３ｍ１ｎ　（９９，９％）、
ｇ　＝２８０ｎｍ、２８ｌＨゾルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏ
ｒｂ）　ＩＮ’−８カラム（２５０ｗ４．６ｍｍ１．５
ｍｍｌ０％ＭｅＣＮ、５０ｍＭＫ１１．ＰＯ４，（１，
２％ＴＥＡ。 ＋＋、ｐｏ、でｐｌ＋＝２．５．流速（１ｍＬ／ｍ１ｎ
ｌ　；エナンチオマー純度：　ＲＬ＝６．８０ｍ１ｎ　
（９９，７％）、ｇｊ２８０ｎｍ、クロムテッグキラル
（ＣｈｒｏｍＬｃｃｈ　Ｃｈｉｒａｌ）＾ＧＰカラム。 ｌＯｍＭＫ＊１ＩＰＯｎ、　ＩＩ＋ｌ’ｏ４でｒｒｌ１
６．２．流速０．６ｍｌ／ｍｉｎ；遊離塩基のＭＳ、　
ｍ／ｃ２２３Ｍ”；’ＩＩＮＭＲ（３６０Ｍ１１７．、
　Ｄａｄ）δ１．１４−１．９０　（２１１，ｍ、　Ｃ
Ｉ！ａｌ　；２．０８−２．２８　ｆ２１１．　ｍ、　
ＣＩｌ＊）　：２、４２−２．４８　（ＩＩｌ、　ｍ、
　４−Ｃｔｌｌ　：　３．２８−３．３７　（ＩＩｌ、
ｍ、　ＣＩＩＪのＣｌ１）　：３．４０４．５５　（３
１１，ｍ、　ＣＩＩＪ及びＣ）１ｇＮのＣ１υ：３．６
１−３．６８（Ｉ）Ｉ、ｍ、ＣＩＬａＮのＣ１１）　；
３．７６−３．８０　（Ｉ　Ｉｌ、　ｍ。 ＣＩｔ　ｓ　ＮのＣｌ１）、４．０１ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝
６．３．　１２．７Ｈｚ、３−Ｃｌ１）：６、２９　（
２１１，ｓ、マレイン酸−１１）及び８．５６　（２１
１，ｓ、ピラジン−１１）。 実」Ｕ乱１ （Ｒ）−３−（２−（６−クロロピラジン）イル〕−１
−アザビシクロ［２，２，２］オクタンセスキシユウ 標題化合物の遊離塩基は（−）−０，０′ジベンゾイル
−し−酒石酸を用いて３−［２−（６−クロロピラジン
）イル］−菖−アザビシクロ［２，２，２３’オクタン
の光学的分割により得た。メタノール／ジエヂルエーデ
ル中（Ｆ＜　）３−　Ｃ２−（６−クロロピッジン）イ
ル］−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（７９
，２ｍｇ。 ０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中シュウ
酸（３５，１ｍｇ、　１．１当量）の溶液を加えた。塩
を回収し、しかる後メタノール／ジエチルエーテルから
再結晶化した。 ｍ、ｐ、　１７３１７７℃、　（実測値：　Ｃ，４７，
０２，１＋、　４．　ｆ１２；Ｎ。 ■、７６、Ｃ，，１１，、ＮＩＣ１，１，５ｃｍ＋１．
０．とじての計算値Ｃ１４６、８７，１１，４，７８，
Ｎ、　Ｉｌ、　７１％）−Ｅａ　］ｏ・◆Ｉ２°　（ｃ
−０，３５゜水）。 医Ｊ−Ｊ阪廻 微結晶セルロース　　　　４９．２５　４８．７５　３
７．２５、改質食品：】−ンスターチ　４９．２５　４
８．７５　３７．２５スデアリン酸マグネシウム　０．
５０　０．５０　０．５０化合物（１）　　　　　　　
　２６．０　５０．０　１００．０微結晶セルロース　
　　　　５２．０　１０Ｇ、０　２００．０改質食品コ
ーンスターチ　　２．２１　４．２５　８．５ステアリ
ン酸マグネシウム　０．３９　０．７５　１．５化合物
（■）、ラクトース及び一部のコーンスターチを一緒に
混合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒化する。 得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスター
チ及びステアリン酸マグネシウムと混合する０次いで得
られた顆粒を化合物１．（１ｍｇ　、　２．ｆｌｍｇ　
、　２５．０ｍｇ、　２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び
ＩＯｏ、０ｍｇ　／錠剤含有錠剤に圧縮する。 ！１１力九五 下記結果は神経節、心臓及び回腸のムスカリン性レセプ
ターに対して作動活性を発現させる薬理アッセイから得
られる。 化合物　　　　　神経節　　心臓　　　回腸０：ｃｓｏ
）　　　［ｐＡｔ）　　　（ＥＣ＠０１（μＭ）　　　
　　　　（μＭ） （１）　：　（Ｒ）異性体 ０゜０５ ７．２ ０．０４ （Ｓ）異性体 ラセミ体 ０．２０ θ、！０ ６．９ ７．１ ０．６０ ６０３ （Ｒ）−（−）−３−（６−クロロピラジン２−イル）
−１−アザビシクロ［２，２，２１才クタン Ａ、Ｎ−Ｌｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルビベリジンー４
−オン（＋３の　″′ 水（５４５ｍｌｌ中炭酸水素ナトリウム（４７６ｇｌの
攪拌スラリーに室温で２０分間かけて水　（２，４７ｎ
ｌ中４−ピペリジノン−・塩酸−水和物［２、実施例ラ
ンカスター・シスセシス（１，ａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）　。 ７２７ｇ、４．７３ｍｏｌ　）の溶液を加えた。得られ
た希薄スラリーに３０分間かけて少しずつ炭酸水素ジー
Ｌｃｒｔ、−ブヂル（１，０５ｋｇ）を加えた（ガス発
生、但し発熱せずかつ発泡はとんどなし）。混合物を１
時間にわたり３５℃に加温し、１時間放置し、しかる後
５０℃に加温し、２．５時間維持した。混合物を５０℃
テ史ニ３０分子Ｈｆ　Ｍｌ拌し、１ｌｅ）３０℃ニ冷却
し、酢酸エチル（７００ｎｌｌ　を加えた。水層を分離
し、酢酸エチル（３００ｎｌｌで再抽出し、有機抽出液
を合わせた。有機溶液を飽和塩水溶液（３００ｎｌ）で
洗浄し、しかる後蒸発させ［ビュッチ（Ｂｊ’ｃｈｉ）
　］　、無色固体物として生成物を得た。固体物を室温
で一夜減圧乾燥し、無色固体物として叱ｐ、７４−５℃
の生成物を得た。 Ｂ−２−［（Ｎ−ｔｅｒし一ブトキシ力ルポニルビベジ
ン　−４−イリデン　　　エチル１４の　″′トリエチ
ルホスホノアセデート（１，４２ｋｇ、６．３５ｍｏｌ
）をＩＩＭＦ　（９，７ｊ２）中粉砕無水炭酸カリウム
（２，０２ｋｇ、　１４．６６ｍｏｌ）の攪拌スラリー
に加えた。ピペリジノン（１３，実施例３ステツプＡ）
を−度に加えた。得られた混合物を攪拌し、Ｎ２雰囲気
下で合計２２時間７０＋１”Ｃで加熱した。水（３０β
）を冷却反応混合物に滴下した（Ｔ＝３０−→３５℃）
。スラリーを０〜５℃で一夜放置した。スラリーを濾過
し、生成物を水（６氾）で洗浄し、室温で一夜減圧乾燥
した。生成物をｍ、　ｐ、　８４．５−８５．５℃の無
色固体物として得た。 Ｃ，２−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルビベジ
ン）−４−ル　　　エチル１５の　′１１Ｍ５　　（１
２，８β）中不飽和エステル（１４，１，２８５ｋｇ。 ４、７７ｍｏ１．実施例３ステツプＢ）の攪拌スラリー
にＮ８下１８℃で水（４００ｎｌ）中１０％Ｐｄ／　Ｃ
（１２８ｇ）のスラリーを加えた。１０Ｍギ酸アンモニ
ウム溶液（９３（１ｍｌｌ　を３０分間かけて滴下した
。添加終了後、混合物を更に３０分間攪拌した（注意：
１８℃から２４℃に若干の発熱が約４０分間にわたりみ
られた）。 １時間後、ＧＣでは反応終了を示した０反応液をハイフ
ロー（ＩＩＹＦＬＯＩで濾過し、しかる後ＴＭＳ（３ｆ
ｔ）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、残渣となるま
で蒸発させた。残渣をヘキサン（５００ｎｌ）及び水（
ｌβ）に分配した。有機層を分離し、水（２Ｘ　５０Ｇ
ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて無色流動性油状物を得たが
、これは放置時結晶化した。エステル（１５）をｍ、　
ｐ、　３１’Ｃの無色固体物として得た。 Ｄ、　２−　［（Ｎ−ｔｅｒＬ−ブトキシ力ルポニルビ
ベリジン）−４−イル］　−２−（６−クロロピラジン
−２−イル　　　エチル１６の ＴＩＩＦ　（１，６６Ｑ　、　１．６６ｍｏ、ｌ）中１
Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの攪拌溶
液にＮ２雰囲気下−２８℃でＴＩｔＦ　　（４００ｍ１
ｌ中２．６−ジクロロピラジン（１１５，５ｇ、０．７
７ｍｏｌ）及びエステル（１５、実施例３ステツプＣ１
２００ｇ、　０．７４ｍｏｌ）の溶液を約２０分間かけ
て滴下し、反応温度を−２０〜−１５℃に維持した。添
加終了後、反応液を一１０℃で約３０分間攪拌した。ヘ
キサン（４００ｎｌ）を−１Ｏ℃で加え、しかる後２Ｍ
塩酸（ｌβ）を滴下した。下部の水相を分離し、有機相
を２Ｍ塩酸（５００ｎｌ）及び飽和塩水（２ｘ　５００
ｍ１）で洗浄し、（Ｍ、ＳＯ，）乾燥し、蒸発させ、暗
色油状物として粗生成物を得た。 Ｅ、　２−　［（Ｎ−ｊｅｒｋ−ブトキシカル未ニルピ
ペリジン）−４−イル］　−２−（６−クロロピラジン
−２−１７の　１ 水（１，６ｆｉ）中水酸化ナトリウムベレット（４６ｇ
。 １１５ｍｏｌ）の溶液を室温でＩＭＳ　（１，６１２）
中粗うセミエステル（１６、実施例３ステツプＤ、３２
０ｇ。 ０、７３８ｍｏｌ）の溶液に加えた。暗色溶液を１時間
攪拌した（注意：わずかな発熱→３０℃）、室温で更に
３０分間後、ＨＰＬＣでは反応終了を示した。ＩＭｓの
バルクをＴ＜４０℃で減圧除去しくビュッチ）、水性残
五を酢酸エチル（３Ｘ　５００ｍ１）で抽出した。水溶
液を濃塩酸（１００ｎｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２
Ｘ　５００ｍ１）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩
水（３００ｎｌ）で洗浄し、（Ｍ、ＳＯ，）　乾燥し、
蒸発させ、ゴム状物として相ラセミ酸（１７）を得たが
。 これは放置時固化した。この和製酸（２７５ｇ）を室温
で酢酸エチル１２．０β）に溶解し、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）中（Ｒ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン
（５６ｇ、　０．４６ｍｏｌ）の溶液を約２０分間かけ
て滴下した。得られたスラリーを２５℃で３０分間、５
０℃で１時間放置し、しかる後室温に冷却して１時間維
持し、しかる後濾過した。酸塩を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で洗浄し、室温で一夜減圧乾燥し、白色結晶固体物
として部分的に分割された（＋）酸塩（１７）を得た：
［Ｇ］：。・◆７．８°（ｃ−０，２５、＋１：Ｈ，ｃ
ｌｌ）　　。上記塩（１８０ｇ）を穏やかな還流上酢酸
エチル（１，８ρ）中で１時間振盪し、室温に冷却し、
１時間放置し、濾過した。ケークを酢酸エチル（３００
ｍｌ）で洗浄し、−夜減圧乾燥した：〔ａｌ：。・◆１
２．５°。この振盪を繰返して［Ｑ　］　Ｈａ”１２．
８°　（ｃ・０．２５．ＣＩＩａＣＩｓｌを得た。〔後
の実験では旋光度１３．８°が達成可能であることを示
した。したがって＋１２．８°は主異性体９５．７％に
相当する。〕 １７の一セミ　−一 トリメチルシリルクロリド（１，３、当ｍ＞を室温で酢
酸エチル（酸（１７）に対してｌｏｍｌ／ｇ）中エナン
チオマー性に富む酸（１７、ｌ当量）及びトリエチルア
ミン（３当量）の攪拌溶液に滴下し、かつＮ２雰囲気下
で温度２０〜３０℃に維持した。得られたスラリーを室
温で更に１５分間攪拌し、しかる接穂やかな還流下で７
．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水
性塩酸（酸（１７）に対して約４ｍｌ／ｇ）Ｌかる後飽
和塩水（２ｘ２ｍｌ／ｇｌで洗浄し、（Ｍ、ＳＯ，）乾
燥し、蒸発させ、定量的収率でラセミ酸（１７）を得た
。 Ｆ、（Ｓ）　−（＋）　−２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピペリジン）−４−イル］　−２−（６
−クロロピラジン−２−イル）エタノール１８の 分割された（＋）酸塩（１７，実施例３スデツプＥ　、
　３０ｇ、　６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍ１
）及び１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）に分配した。下部の水層
を分離し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機抽
出液を合わせ、飽和塩水溶液（２Ｘ　５０ｍ１ｌで洗浄
し、蒸発させ、１００％収率で結晶固体物として分割酸
（１７，２２、３ｇ）を得た。酸（２２，３ｇ）を無水
ＴＩＩＦ　（６７ｍｌ）に溶解し、Ｎ、雰囲気下で攪拌
しながら一２０℃に冷却した。ＴＩＩＦ中１Ｍボラン〔
アルドリッチ（＾Ｉｄｒｉｃｈ）。 １８９ｍ１．３当債］を滴下し、温度を−２０〜−１５
℃に維持した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、し
かる後室温まで加温した。更に２．５時間後に反応が終
了し、反応液を０℃に冷却した。水（１００ｍ１）を（
慎重に）加え、加水分解が終了するまで（１，ｃ）　、
混合物を室温で激しく攪拌した。 「１１Ｆを蒸発させ（ビュッチ）、水性残渣を酢酸エチ
ル（３ｘ　８０ｍ１）で抽出した。有機抽出液を合わせ
、飽和塩水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、油
状物を得た。油状物をシリカ（５（Ｉｇ）に前吸若させ
、フィルターロート中清浄シリカ（５０ｇ）のトにおき
、Ｉ　：　ｌ　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６ｘ　２００ｍ
１）で溶出させた。生成物含有分画の蒸発により粘稠油
状物としてアルコール（１８）を得た：［ａｌ　Ｈａ　
□　＋ｓｏ、ａ°　（ＭｅＯ１ｌ中ｃｍ１．２）。 Ｇ、（Ｓ）　　−（＋）　　−２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピペリジン）−４−イル〕−２−（
６−クロロピラジン−２−イル）エタノールメンスルホ
ン　エステ　　１９の　゛１ トリエチルアミン（１６，２ｍ１．　ｌＩ６ｍｍｏｌ）
をＮ２雰囲気下−２０℃で酢酸エチル（１３０ｍｌ）中
アルコール（＋８．１３．１ｇ、３８．４ｍｍｏ１．実
施例３ステツプＦ）の攪拌溶液に加えた０次いでメタン
スルホニルクロリド（４，２ｍ１）を滴下し、反応温度
を−１５〜−２０℃に維持した。１Ｍ塩酸（１００ｍｌ
）を加えた後スラリーを一１５℃で３０分間攪拌し、温
度を０℃以下に維持した。下部の水層を分離し、有機層
を１Ｍ塩酸（５０ｍ１）　、　６０％飽和塩水溶液（２
ｘ　５０ｍ１ｌで洗浄し、（Ｍ、５Ｏ４）乾燥し、蒸発
させ、淡黄色泡状物としてメシレート（！９）を得た：
　　［ａｌ讐。・÷２２．６゜（Ｍｅ口（１中ｃｌ１１
　）　　。 Ｈ，（Ｒ）−（−）−３−（６−クロロピラジン−２−
イル）−１−アザビシクロ【２．２、２　オクタン　　
　　　　の　゛′１ 粗製メシレート（＋９．１５．９ｇ、　３７．９ｍｍｏ
１．実施例３ステツプＧ）を酢酸エチル（１６０ｍｌｌ
　に溶解した。 乾燥水素ガスを機械的攪拌下１５〜２０℃で溶液中に吹
込んだ。脱保護は’ｒＬＣ（エーテル／シリカ）で追跡
したところ約２時間後に終了した。水（ＧＯｍｌｌを得
られた膿１′７スラリーに加え、しかる後１　：　ｌ　
ｗＬ／　ｗＬ炭炭酸カリウム氷水８０ｍｌ）を慎重に加
えた。添加終＝ｒ後（ｐｌＤ　９　）　、２相混合物を
攪拌−ドで６０℃に加熱した。環化はＩＩ　Ｐ　１．Ｃ
で追跡した。 ５０℃で４時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、ド部
の水層を酢酸エチル（２Ｘ　５０℃目で抽出し、何機抽
出液を合わせ、塩水（５０ｍｌｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ
３）乾燥した。溶媒の蒸発により淡黄色油状物として相
遊離塩基を得た。油状物（７，７ｇｌ　を１：ＩＩｌ’
Ａ／酢酸エチル（５０ｍｌｌ　に溶解し、１：ｌＩＩ’
＾／酢酸エチル中り一酒石酸の暖かい（５０℃）溶液（
ｌｏｏｍｌｌに加えた。得られたスラリーを一夜攪拌下
しながら室温まで冷却した。スラリーをＣ）〜５℃で１
時間放置し、濾過し、Ｊ：２１Ｐ＾／酢酸エチル（３０
ｍｌＪ　で洗浄し、室温で減圧乾燥し、白色結晶固体物
として酒石酸塩を得た。塩（９，４ｇ＞を穏やかな還流
ドでメタノール（２８２ｍ１）に溶解した。溶液をやや
冷却し、熱時濾過した。濾紙をメタノール（３［１ｍ１
）で洗浄した。 溶液を約３５℃で容量約ｌ００ｍ１まで減圧濃縮した。 得られたスラリーを室温で３０分間しかる後０〜５℃で
１時間数］８し、濾過し、冷メタノール（２０ｍｌ）で
洗浄した。゛１−精製塩を室温で減圧乾燥した。塩を前
濾過還流メタノール　（１０ｍｌ／ｇｌ中で１時間振盪
することにより高品質化させた。スラリーを室温に冷却
し、１時間維持し、濾過し、メタノールで洗浄し、減圧
乾燥して、純粋な酒石酸塩を得た：　ｍ、ｐ、　１７５
−６℃、　　（ａｌ　２０，４０５　・”５２．　６＠
；　　［ａｌ　　２０，５８９　　＝　　”２４．５９
　（ｃ富ｌ、　　＋１２０１゜ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ特性　
　＠λ２７９ｎｍ：　ｒ、　ｒ、　ｔ、　　面積率％ ０．６１ ＜０．１ １．００ ９９．８ １．４４ 〈０゜２ ＠　λ　２０９０ｍ ０．６２ １．００ １．４４ ′０．１ ９９．６ 〈０．４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化合物（Ｒ）−３−〔２−（６−クロロピラジン）
   イル〕−１−アザビシクロ〔２，２，２］オクタン又は
   その塩。 ２、請求項１記載の化合物の塩酸塩、マレイン酸水素塩
   、セスキシュウ酸塩又は酒石酸水素塩。 ３、請求項１又は２記載の化合物又はその塩の製造方法
   であって、 （ａ）下記式（VIII）の化合物又はその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ４、Ｒ＾４ががメシレート又はハロである請求項３記載
   の方法。 ５、式（VIII）の塩が塩酸塩である請求項３又は４記載
   の方法。 ６、分割がキラル酸による請求項３記載の方法。 ７、（Ｒ）−３−〔２−（６−クロロピラジン）イル〕
   −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又はその薬
   学上許容される塩及びそのための薬学上許容される担体
   を含むことを特徴とする医薬組成物。 （Ｒ）−３−〔２−（６−クロロピラジン）イル〕−１
   −アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン又はその薬学上
   許容される塩をそのための薬学上許容される担体と一緒
   にすることを特徴とする方法。 ９、神経及び精神障害の治療又は予防方法であって、 それが必要な患者に（Ｒ）−３−〔２−（６−クロロピ
   ラジン）イル〕−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オク
   タン又はその薬学上許容される塩を投与することを特徴
   とする方法。 １０、障害が痴呆である、請求項９記載の方法。 １１、請求項３乃至６のいずれかに記載の方法で製造さ
   れた請求項１又は２記載の化合物。 １２、請求項８記載の方法で製造された請求項７記載の
   処方剤。