NO903484L - Substituerte pyrazinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents

Substituerte pyrazinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Info

Publication number
NO903484L
NO903484L NO90903484A NO903484A NO903484L NO 903484 L NO903484 L NO 903484L NO 90903484 A NO90903484 A NO 90903484A NO 903484 A NO903484 A NO 903484A NO 903484 L NO903484 L NO 903484L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
stated
salt
compound
chloropyrazin
Prior art date
Application number
NO90903484A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903484D0 (no
Inventor
Raymond Baker
John Saunders
Leslie J Street
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO903484D0 publication Critical patent/NO903484D0/no
Publication of NO903484L publication Critical patent/NO903484L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en substituert pyrazinforbindelse som stimulerer sentrale muskarine acetylcholinreseptorer og er derfor nyttig ved behandling av nevrologiske og mentale sykdommer hvis kliniske manifestasjoner skyldes cholinerg defisiens. Slike sykdommer inkluderer presenil og senil demens (også kjent som Alzheimers sykdom, henholdsvis senil demems av Alzheimer-typen), Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani og Tourettes syndrom. Alzheimers sykdom som er den mest vanlige dementerende sykdom, er en sakte fremadskridende nevrologisk forstyrrelsekarakterisert vedmarkerte mangler i bevisthets-funksjonene inkluderende hukommelse, oppmerksomhet, sproglige og visuelle oppfattelsesevner.
Europeisk patentansøkning 89200147 (publikasjon 327.155) omhandler en klasse av pyraziner, pyridaziner eller pyrimidiner og salter og forløpermedisiner for disse, som er substituert på ett av deres ringkarbonatomer med et ikke-aromatisk azacyklisk eller azabicyklisk ringsystem, og uavhengig substituert på hver av de andre ringkarbonatomer med en substituent med lav lipofilisitet eller en hydrokarbonsubstituent, idet disse forbindelser stimulerer cholinerg tranmisjon. Det er nå funnet at en enkelt optisk isomer at en av racematene av denne klasse fremviser M]_ og M3agonistaktivitet (som målt i henholdsvis ganglion og ileum), og M2antagonistaktivitet (som målt i hjertet).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således (R)-3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan og salter derav (i det følgende samlet benevnt forbindelse (I). Det er over-raskende at forbindelsen (I) fremviser dobbelt potens av det tilsvarende racemat og fire gangers potens av den tilsvarende (S)-enantiomer ved M^-reseptoren, som vist i de biologiske aktivitetseksempler i det følgende.
Innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse er også fremstillingen av salter av (R)-3-[2(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan. Det innsees at salter av forbindelsen for bruk i medisinen vil være ikke-gifitge farmasøytisk tålbare salter. Andre salter kan imidlertid være nyttig for fremstilling av basen eller dens ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter. Syreaddisjonssalter kan f.eks. dannes ved å blande en oppløsning av forbindelsen med en oppløsning av en farmasøytisk tålbar ikke-giftig syre som f.eks. saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, kullsyre, p-toluensulfonsyre eller fosforsyre. Foretrukket er de saltsure salter, hydrogenmaleatsesquioksalatsalter og hydrogen-tartratsaltene, særlig hydrogentartratet.
Oppfinnelsen muliggjør behandling av Alzheimers sykdom, senil demens av Alzheimer-typen, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani eller Tourettes syndrom ved tilførsel til en pasient som trenger slik behandling av en farmakologisk effektiv mengde av forbindelse (I).
Det kan også, når dette passer, for å redusere uønskede perifere bevirkede bivirkninger være fordelaktig at det i preparatet innlemmes en perifert virkende cholinerg antagonist (eller antimuskarint middel). Forbindelsen (I) kan således tilføres sammen med en perifer cholinerg antagonist som N-metylskopolamin, N-metylatropin, propantelin, metantelin eller glykopyrrolat.
Forbindelsen (I) kan tilføres oralt, parenteralt eller rektalt i en daglig dose på omtrent 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt, foretrukket omtrent 0,1 til 1 mg/kg, og kan tilføres etter en plan på en til fire ganger daglig. Når en cholinerg antagonist tilføres blir denne innlemmet med sin konvensjonelle dose.
Oppfinnelsen muliggjør fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen (I) og en farmasøytisk tålbar bærer derfor.
De farmasøytiske preparater er foretrukket i enhetsdoseform som f.eks. tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, eller stikkpiller, i former for oral, parenteral eller rektal tilførsel. For fremstilling av faste preparater som f.eks. tabletter, blir den aktive hovedbestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, f.eks. konvensjonelle tabletteringsbe-standdeler som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller vegetabilsk gummi, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, f.eks. vann, til å danne et fast forpreparat inneholdende en homogen blanding av forbindelsen (I). Når det refereres til disse forpreparater som homogene, menes det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt i hele preparatet slik at dette lett kan oppdeles i like store effektive enhetsdoseformer som tabletter, piller eller kapsler. Dette faste forpreparat blir så oppdelt i enhetsdoseformer av typen beskrevet i det foregående inneholdende fra 0,1 til omtrent 500 mg av den aktive bestanddel. Tablettene eller pillene i de nye preparater kan overtrekkes eller på annen måte sammensettes til å gi en doseform som medfører fordelen med forlenget virkning. F.eks. kan tabletten eller pillen omfatte en indre dosekomponent og en ytre dosekomponent, idet den sistnevnte er i form av en omhylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved hjelp av et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrasjon i magen og tillater at den indre komponent kan passere intakt inn i duodenum eller at den blir forsinket frigitt. En rekke forskjellige materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller overtrekk idet slike materialer inkluderer et antall polymere syrer eller blandinger av polymere syre med slike materialer som shellac, cetylalkohol og celluloseacetat.
De flytende former hvori de nye preparater kan innlemmes for oral tilførsel eller for injeksjon inkluderer vandige opp-løsninger, passende smaksatte siruper og smaksatte emulsjoner med spiselige oljer som f.eks. bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje og peanøttolje, såvel som eliksirer og lignende farmasøytiske bærere. Passende dispergeringsmidler eller suspensjonsmidler for vandig suspensjon inkluderer syntetiske og naturlige gummiarter som tragant, acasiagummi, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og gelatin.
Oppfinnelsen muliggjør fremstilling av et farmasøytisk preparat ved at forbindelsen (I) bringes i assosiasjon med en bærer derfor, f.eks. ved blanding.
Forbindelsen (I) kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter dehydroksylering eller dekarboksylering av en forbindelse med formel (III) eller et salt derav:
hvori B representerer hydroksy- eller en karboksyholdig gruppe som f.eks. resten av en karboksylsyre lier ester derav. Foretrukket er B -COOR hvori R er H eller lavere alkyl som f.eks. metyl.
Når gruppen B i forbindelsen (III) er hydroksy, kan denne fjernes ved klorering og elimineres, etterfulgt av hydrogene-ring. F.eks. kan klorering og eliminering gjennomføres ved behandling med fosforoksyklorid i nærvær av trietylamin, eller med tionylklorid etterfulgt, om nødvendig, med DBN. Kloridet eller det umettede produkt kan så hydrogeneres under konvensjonelle betingelser, f.eks. over 10 % palladium/karbon i metanol. Alternativt kan forbindelsen (III) dehydroksyleres ved bruk av tionylklorid etterfulgt av behandling med tributyl-tinnhydrid i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av en radikalinitiator som f.eks. azabisisobutyronitril.
Forbindelsen med formel (III) hvori B er hydroksy kan fremstilles ved reaksjon av en ketonforbindelse med formel (IV) med et metallderivat av 2-kloropyrazin med formel (V):
hvori M står for et metallatom, f.eks. litium, Litiumderivatet kan f.eks. fremstilles ved å omsette det tilsvarende jodsub-stituerte pyrazin (V) med t-butyllitium.
Når gruppen B i forbindelsen (III) er karboksy kan denne fjernes ved hjelp av standard dekarboksyleringsmetoder som f.eks. oppvarming i vandig oppløsning innstilt til pH 1 med saltsyre.
Forbindelsene med formel (III) hvori B representerer en karboksyholdig gruppe kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel
(VII):
hvori Hal står for halo som jod, klor eller brom, og W står for cyano, eller en karboksylsyregruppe eller et derivat derav som aktiverer nabostillingen, som f.eks. en alkylester, og deretter blir gruppen W om nødvendig omdannet til en karboksyholdig gruppe, foretrukket ved hydrolyse.
Foretrukket representerer W en alkylestergruppe som metoksykar-bonyl. Foretrukket er halogruppen klor. Reaksjonen mellom forbindelsene (VI) og (VII) kan gjennomføres i nærvær av en sterk base som f.eks. litiumdiisopropylamid (som kan fremstilles in situ fra n-butyllitium og diisopropylamin) i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran.
1-azabicyklo[2.2.2]oktandelen kan innføres i de angjeldende molekyler ved hjelp av kjente metoder, særlig ved hjelp av
metoder analoge med dem som er beskrevet i EP-A-2393 09 og EP-A-327155.
Separeringen av enantiomerene av racematet tilsvarende forbindelsen (I) foretas foretrukket ved hjelp av optisk separering under anvendelse av (+)-di-o,o'-p-toluyl-D-vinsyre, (-)-dibenzoyl-L-vinsyre kan også anvendes. Oppfinnelsen muliggjør derfor separering av enantiomerene av 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan under anvendelse av en chiral syreseparering.
Alternativt kan den hovedsakelig rene enantiomer med formel (I) fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formel (VIII) eller et salt derav:
hvori R^ er en labil avgående gruppe som f.eks. mesylat (OS(0)2CH3) eller halo som f.eks. klor eller brom.
Ringslutningen av (VIII) gjennomføres ved et pH-område fra 8 til 10, som f.eks. foretrukket i et tofasesystem omfattende en svak uorganisk base som f.eks. et vandig alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat eller hydroksyd som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller hydrogenkarbonat eller bariumhydroksyd og foretrukket kaliumkarbonat. Den ikke-vandige fase er en hvilken som helst hvori forbindelsen med formel (I) fremstilt på denne måte er oppløselig, f.eks. løsningsmidler med et kokepunkt£60°C som f.eks. en lavere alkanol eller ester som t-butanol eller etylacetat, eller en eter som diisopropyleter eller toluen. For et enkeltfasesystem kan en hvilken som helst alkohol og vann anvendes, f.eks. t-butanol/vann. Forbindelsen med formel (VIII) er vanligvis i en saltform som f.eks. hydrokloridsaltet.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen og anvenelsen av forbindelse (I). I eksemplene er alle tempera-turer i °C, THF står for tetrahydrofuran, og eter står for dietyleter.
BESKRIVELSE 1
(a) 3-[2-(6-(kloropyrazin)yl]-3-karbometoksy-l-azabicyklo- [2.2.2]oktan. En oppløsning av litiumdiisopropylamid i vannfritt THF ble fremstilt ved tilsetning av n-butyllitium (6,66 ml av en 1,6M oppløsning i heksan, 10,7 mmol) til en omrørt oppløsning av diisopropylamin (1,08 g, 10,7 mmol) i THF (30 ml) ved -35°C. Oppløsningen ble omrørt i en halv time og deretter tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-karbometoksy-l-azabicyklo-[2.2.2]oktan (1,5 g, 8,88 mmol) i THF (50 ml) ved -78°C. Oppløsningen ble omrørt i to timer før tilsetning av en oppløsning av 2,6-dikloropyrazin (1,59 g, 10,7 mmol) i THF (15 ml) ved -78°C. Omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble etterfulgt av vandig opparbeidelse og ekstraksjon i diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklorometan/metanol (92:8) til å gi den i overskriften nevnte ester (1,51 g) som en gul olje. (Funnet: M<+>= 281.092<0,>C13H16N302C1 som kreverM<+>=281.09310), 5 (360MHz, CDC13) 1,41-1,55 (2H, m, CH2), 1,64-1,72 (2H, m, CH2), 2,66-2,71 (1H, m, CH av CH2N), 2,73-2,95 (4H, m, CH2N, CH av CH2N og CH-brohode), 3,64 (1H, dd, J = 2,2 og 14,4 Hz, CH av CH2N), 3,67 (3H, s, C02ME, 3,98 (1H, DD, J = 2,2 og 14,4 Hz,
CH av CH2N), 8,47 (1H, s, pyrazin-H), 8,57 (1H, s, pyrazin-H). (b) 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan.
Hydroklorid.
En oppløsning av 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-3-karbometoksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan (1,0 g, 3,6 mmol) i konsentrert (35 %) saltsyre (40 ml) ble oppvarmet ved 125°C i fire timer. Oppløsningen ble avkjølt til 10°C, diklormetan (100 ml) ble tilsatt og den vandige blanding ble gjort basisk til pH 10 med kaliumkarbonat med omrøring. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med flere porsjoner av diklorometan (4x50 ml). Den resterende rest etter tørking (Na2S04) og fjerning av løsnings-middel ble kromatografert gjennom aluminiumoksyd under eluering med diklormetan/metanol (96:4) til gi det i overskriften nevnte kloropyrazin (0,25 g). Hydrokloridsaltet ble fremstilt, smp.
149-151°C (isopropylalkohol/eter). (Funnet: C 48,00, H 5,79, N 15,08.<C>11<H>14N3C1.1.4HC1 krever C 48,09, H 5,65, N 15,29 %), m/e 223 (M<+>), 6 (360 MHz, D20) 1,73-1,90 (2H,m,CH2), 2,08-2,28 (2H,m,CH2), 2,44-2,47 (lH,m,brohode-H), 3,29-3,38 (lH,m,CHav CH2N), 3,42-3,56 (3H,m,CH2N og CH av CH2N), 3,62-3,69 (lH,m,CH av CH2N), 3,77-3,82 (lH,m,CH av CH2N), 4,01 (lH,dd, J = 6,3 og 12,7 Hz, CH-pyrazin), 8,58 (1H,s,pyrazin-H), 8,59 (lH,s, pyrazine-H).
BESKRIVELSE 2
(a) 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-3-karbometoksy-l-azabicyklo-[2.2.2]oktan.
3-karbometoksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanhydroklorid (1, 150 g, 0,73 mol) i H20 (350 ml) ble avkjølt i et isblandet bad, Na2C03(80 g, 0,76 mol) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2C12(5 x 300 ml). Den kombinerte organiske fase ble tørket (Na2SC>4) og inndampet og resten i eter (500 ml) ble filtrert gjennom en bomullsplugg og deretter inndampet til å gi den fri base som en fargeløs olje (110 g, 89 %). n-butyllitium (353 ml av en 1,6M oppløsning i heksan, 0,57 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av diisopropylamin (57,2 g, 0,57 mol) i vannfritt THF (800 ml) ved -35°C. Oppløsningen ble omrørt i en halv time ved -35°C og deretter avkjølt til -65°C og en oppløsning av 3-karbometoksy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan (91,1 g, 0,54 mol) i THF (300 ml) ble tilsatt i løpet av 45 minutter. Den resulterende gule oppløsning ble omrørt i halvannen time før tilsetning av en oppløsning av 2,6-dikloropyrazin (84,2 g, 0,57 mol) i THF (300 ml) i løpet av en 40 minutters periode ved minus -65°C. Den sorte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, omrørt i to timer og deretter kjølt med vann (600 ml). Blandingen ble ekstrahert med CH2C12(5 x 500 ml) og materialet isolert fra de organiske ekstrakter ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silika (kiselgel 60, 0,04-0,063 mm, 1,0 kg) under eluering med CH2Cl2/MeOH (92:8). Den i over-
skriften nevnte forbindelse (a) ble oppnådd som en blekgul viskøs olje som størknet ved henstand ved 5°C, Rf0,3 i CH2Cl2/MeOH (92:8) på silikaplater. (Funnet: M<+>= 281.0920, C13H16N302C1 krever M<+>= 281.0931), 1H NMR (360 MHz, CDC13) 6 1,41-1,55 (2H,m,CH2), 1,64-1,72 (2H,m,CH2), 2,66-2,71 (lH,m, CH av CH2N), 2,73-2,95 (4H,m,CH2N, CH av CH2N og CH-brohode), 3,62 (lH,dd, J = 2,2, 14,4 Hz, CH av CH2N), 3,67 (3H,s,C02Me), 3,98 (lH,dd, J = 2,2, 14,4 Hz, CH av CH2N), 8,47 (1H,s,pyrazin-H) og 8,57 (1H,s,pyrazin-H).
(b) 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan.
En oppløsning av 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-3-karbometoksy-l-azabicyklo [2 . 2 . 2] oktan (101 g, 0,36 mol) i konsentrert saltsyre (600 ml) ble oppvarmet ved 130°C i tre timer. Den vandige fase ble konsentrert (350 ml), avkjølt i et isblandet bad og gjort basisk med fast K2C03. Det rå produkt ble ekstrahert i CH2C12(5 x 500 ml) , de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kolonnekromatografering på nøytralt aluminiumoksyd (ICN Neutral Alumina, Grade 3, 750 g) under anvendelse av CH2Cl2/MeOH (98:2), etterfulgt av oppløsning i eter (500 ml), filtrering gjennom en bomullsplugg og avdamping av løsnings-middelet ga den i overskriften nevnte forbindelse (b), Rf0,3 i CH2Cl2/MeOH (98:2) på aluminiumoksydplater. Forbindelsen blekarakterisertsom hydrogenmaleatsaltet, smp. 114-116°C.
(Funnet: C 53,02, H 5,35, N 12,32. C11<H>14N3Cl.C4H4O4krever C 53,02, H 5,34, N 12,37 %), MS, m/e 223 (M<+>), 1H NMR (360 MHz, D20) 6 1,74-1,90 (2H,m,CH2), 2,08-2,28 (2H,m,CH2), 2,44-2,47 (lH,m,brohode-H), 3,28-3,37 (lH,m, CH av CH2N), 3,40-3,55 (3H,m,CH2N og CH av CH2N), 3,61-3,68 (lH,m, CH av CH2N), 3,76-3,80 (lH,m, CH av CH2N), 4,01 (lH,dd, J = 6,3, 12,7 Hz, CH-pyrazin), 6,29 (2H,s,maleat-H), 8,58 (1H,s,pyrazin-H) og 8,59 (1H,s,pyrazin-H).
EKSEMPEL 1
(R)-3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-hydrogenmaleat.
Til en omrørt oppløsning av 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan (7,4 g, 33,1 mmol) i etanol (30 ml) ble tilsatt en oppløsning av (+)-d-0, 0'-p-toluyl-D-vinsyre (3,20 g, 8,28 mmol) i etanol (25 ml) ved romtemperatur. DTT-saltet 6,56 g, 95 % teoretisk for en isomer) falt ut nesten øyeblikkelig og ble omrørt i en time før frafiltrering og vasking med etanol (50 ml) og deretter eter (30 ml). DTT-saltet (6,50 g) ble triturert med tilbakeløpskokende etanol (100 ml) i to timer, filtrert i varm tilstand, vasket med kald etanol (30 ml) og tørket under vakuum. Produktet (5,3 g) ble bestemt å være 97,8 % optisk rent ved hjelp av chiral HPLC på en prøve av oksalatsaltet (se det følgende). Triturering med varm etanol (200 ml) en ytterligere gang ga et material (5,00 g) som ble bestemt å være 99,6 % optisk rent. Ditoluyl-tartratet ble opptatt i 2-N K2CC>3-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med CH2CI2(4 x 75 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) , inndampet og resten i eter (200 ml) filtrert gjennom en bomullsplugg og løsningsmiddelet avdampet til å gi den fri base. Til en oppløsning av den fri base (2,50 g) 11,2 mmol) i eter (50 ml) og metanol (5 ml) ble tilsatt en oppløsning av maleinsyre (1 ekvivalent) i metanol). Etter aldring i en halv time ved 5°C ble det rå salt samlet (3,7 g) og omkrystallisert en gang fra i-PA (20 ml) og eter (3 ml) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse som et hvitt krystallinsk faststoff (3,3 g, 59 %), smp. 101-103°C.
(Funnet: C 53,00, H 5,35, N 12,32. C11<H>14N3C1.C4H4O4krever C 53,02, H 5,34, N 12,37 %), Rf0,3 i CH2Cl2/MeOH (98:2) på aluminiumoksydplater, [ ca]^ 1 = -27,3° (c = 1,0, CH2C12) , [a]<2>)<1>=
-20,4 (c = 1, MeOH), HPLC kjemisk renhet: Rt = 10,43 min
(99,9 %) ved g = 280 nm på s Spherisorb RP-8 kolonne (250 x 4,6 mm), 5 mm 10 % MeCN i 50 itiM KH2P04, 0,2 % TEA, pH = 2,5 med H3PO4, strømningstakt (1 ml/min), enantiomerisk renhet; Rt = 6,80 min (99,7 %) ved g 280 nm på en Chromtech Chiral AGP kolonne, 10 mM K2HPO4, pH 6,2 med H3P04, strømningstakt 0,6 ml/min, MS, m/e 223 M<+>av fri base, 1H NMR (360 MHz, D20) 5 1,74-1,90 (2H,m,CH2), 2,08-2,28 (2H,m,CH2), 2,42-2,48 (1H, m,4-CH), 3,28-3,37 (lH,m, CH av CH2N), 3,40-3,55 (3H,m,CH2Nog CH av CH2N), 3,61-3,68 (lH,m, CH av CH2N), 3,76-3,80 (lH,m, CH av CH2N), 4,01 (lH,dd, J = 6,3, 12,7 Hz, 3-CH), 6,29 (2H,s, maleat-H) og 8,56 (2H,s, pyrazin-H).
EKSEMPEL 2
(R)-3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan. Seskvioksalat.
Den fri base av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd ved optisk separering av 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan under anvendelse av (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre. Til en oppløsning av (R)-3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan (79,2 mg, 0,35 mmol) i metanol/dietyleter ble tilsatt en oppløsning av oksalsyre (35,1 mg, 1,1 ekvivalenter) i dietyleter. Saltet ble samlet og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter, smp. 173-177°C.
(Funnet: C 47,02, H 4,82, N 11,76. C11<H>14<N>3C1.1,5C2H204krever C 46,87, H 4,78, N 11,71 %). [a]D= +12° (c = 0,35, vann).
Forbindelsen (1), laktose, og en del av maisstivelsen blandes sammen og granuleres til en 10 % maisstivelsespasta. Det resulterende granulat siktes, tørkes og blandes med resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet. Det resulterende granulat blir så komprimert til tabletter inneholdende 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg og 100,0 mg av forbindelsen (1) pr.
tablett.
BIOLOGISK AKTIVITET
De følgende resultater oppnås ved farmakologiske forsøk for bedømmelse av agonistaktivitet mot muskarine reseptorer i ganglion, hjerte og ilium.
EKSEMPEL 3
(R)-(-)-3-(6-kloropyrazin-2-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-hydrogentartrat.
A. Fremstilling av N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-on (13). Til en omrørt slurry av natriumbikarbonat (476 g) i vann
(545 ml) ved romtemperatur ble tilsatt en oppløsning av 4-piperidinonmonohydroklorid-monohydrat (12, ex Lancaster Synthesis, 727 g, 4,73 mol) i vann (2,47 1) i løpet av tyve minutter. Til den resulterende tynne slurry ble tilsatt di-tert-butyldikarbonat (1,05 kg) i porsjoner i løpet av tredve minutter (gassutvikling - ingen eksoterm og lite skumming). Blandingen ble oppvarmet i 3 5°C i løpet av en time, aldret i en time og deretter oppvarmet til 50°C og holdt ved denne temperatur i to og en halv time.
Blandingen ble holdt under omrøring ved 50°C i ytterligere tredve minutter, avkjølt til ca. 30°C og etylacetat (700 ml) ble tilsatt. Det vandige lag ble separert, ekstrahert på nytt med etylacetat (300 ml) og de organiske ekstrakter kombinert. Den organiske oppløsning ble vasket med mettet saltløsning
(300 ml) og deretter inndampet (Buchi) til å gi produktet som et fargeløst faststoff. Faststoffet ble tørket under vakuum ved romtemperatur over natten til å gi produktet som et fargeløst faststoff, smp. 74-75°C.
B. Fremstilling av etyl-2-[(N-tert-butoksykarbonylpiperidin)-4-yliden]acetat (14).
Trietylfosfonacetat (1,42 kg, 6,35 mol) ble tilsatt til en omrørt slurry av malt vannfritt kaliumkarbonat (2,02 kg,
14,66 mol) i DMF (9,7 1). Piperidinonet (13, ex trinn 3A) ble tilsatt i en porsjon. Den resulterende blanding ble oppvarmet og omrørt under N2-atomosfære ved 70°C + 1°C i totalt 22 timer. Vann (30 1) ble tilsatt dråpevis til den avkjølte reaksjons-blanding (T = 30 - 35°C). Slurryen ble aldret ved 0-5°C over natten. Slurryen ble filtrert, produktet vasket med vann (6 1) og tørket ved romtemperatur i vakuum over natten. Produktet ble oppnådd som et fargeløst faststoff, smp. 84,5-85,5°C. C. Fremstilling av etyl-2-[(N-tert-butoksykarbonylpiperidin)-4-yl]acetat (15).
Til en omrørt slurry av umettet ester (14, 1,285 kg, 4,77 mol, ex trinn 3B) i IMS (12,8 1) ved 18°C under N2 ble tilsatt en slurry av 10 % Pd/C (128 g) i vann (400 ml). 10M ammonium-formiatoppløsning (930 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av tredve minutter. Ved fullført tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere tredve minutter. (NB. svak eksoterm bemerket i løpet av ca. firti minutter, fra 18 - 24°C). Etter en time viste GC fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom HYFLO som så ble vasket med IMS (3 1). Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og inndampet til en rest. Resten ble fordelt mellom heksan (500 ml) og vann (1 1). Det organiske lag ble separert, vasket med vann (2 x 500 ml) og inndampet til å gi en fargeløs lettflytende olje som krystal-liserte ved henstand. Esteren (15) ble oppnådd som et fargeløst faststoff med smp. 31°C. D. Fremstilling av etyl-2-[(N-tert-butoksykarbonylpiperidin)-4-yl]-2-(6-kloropyrazin-2-yl)acetat (16).
Til en omrørt oppløsning av IM natrium bis(trimetylsilyl)amid i THF (1,66 1, 1,66 mol) ved -28°C under N2-atmosfære ble tilsatt en oppløsning av 2,6-dikloropyrazin (115,5 g, 0,77 mol) og ester (15, fra trinn 3C, 300 g, 0,74 mol) i THF (400 ml) dråpevis i løpet av ca. tyve minutter ved å opprettholde reaksjonstemperaturen ved -20°C -♦ -15°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved -10°C i tredve minutter. Heksan (400 ml) ble tilsatt ved -10°C etterfulgt av den dråpevise tilsetning av 2M saltsyre (1 1). Den underliggende vandige fase ble separert og den organiske fase vasket med 2M saltsyre (500 ml) og mettet saltløsning (2 x 500 ml), tørket (MgSC>4) og inndampet til å gi råproduktet som en mørk olje.
E. Fremstilling og separering av 2-[(N-tert-butoksykarbonyl-piperidin)-4-yl]-2-(6-kloropyrazin-2-yl)eddiksyre (17).
En oppløsning av natriumhydroksydpellets (46 g, 1,15 mol) i vann (1,6 1) ble tilsatt til en oppløsning av rå racemisk ester (16, fra trinn 3D, 320 g, 0,738 mol) i IMS (1,6 1) ved romtemperatur. Den mørke oppløsning ble omrørt i en time (NB. liten eksoterm - 30°C). Etter ytterligere tredve minutter ved romtemperatur viste HPLC fullstendig reaksjon. Hovedmengden av IMS ble fjernet under vakuum, T < 40°C (Biichi) og den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). Den vandige oppløsning ble surgjort med konsentrert saltsyre (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med saltløsning (300 ml), tørket (MgSC-4) og inndampet til å gi rå racemisk syre (17) som en gummi som størknet ved henstand. Denne rå syre (27 5 g) ble oppløst i etylacetat (2,0 1) ved romtemperatur og en oppløsning av (L)-(-)-a-metylbenzylamin (56 g, 0,46 mol) i etylacetat
(200 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av ca. tyve minutter. Den resulterende slurry ble aldret ved 25°C i tredve minutter, ved 50°C i en time og deretter avkjølt til romtemperatur, målt ved denne temperatur i en time og deretter og deretter filtrert. Det sure salt ble vasket med etylacetat (300 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur over natten til å gi delvis separert (+)-syresalt (17) som et hvitt, krystallinsk
faststoff med [aj 20 = +7(8 (c = o,25, CH2CH2). Det ovennevnte salt (180 g) ble innført i etylacetat (1,8 1) under sakte tilbakeløp i en time, avkjølt til romtemperatur, aldret i en time og filtrert. Filterkaken ble vasket med etylacetat
(300 ml) og tørket under vakuum over natten, [a]<20>= +12,5°. Denne syklus ble gjentatt til å gi [a]<20>= +12,8°(c = 0,25, CH2C12). (Etterfølgende undersøkelser har vist at en optisk dreining ppå 13,8° kan oppnås. Følgelig er +12,8° ekvivalent med 95,7 % hovedisomer.)
Racemisering av syre (17) - Generell prosedyre. Trimetylsilylklorid (1,3 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av enantiomert anriket syre (17, 1 ekvivalent) og trietylamin (3 ekvivalenter) i etylacetat
(10 mig-<1>i forhold til syren (17)) ved romtemperatur under opprettholdelse av temperaturen ved 20-30°C under N2-atmosfære. Den resulterende slurry ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere femten minutter og deretter oppvarmet under forsiktig tilbakeløp i syv og en halv time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med 2M vandig saltsyre (ca. 4 mig-<1>) i forhold til syren (17) og (1 mig-<1>) og deretter mettet med saltløsning (2x2 mig-<1>), tørket (MgSO^) og inndampet til å gi racemisk syre (17) med kvantitativ gj envinning.
F. Fremstilling av (S)-(+)-2-[(N-tert-butoksykarbonyl-piperidin)-4-yl]-2-(6-kloropyrazin-2-yl)etanol (18). Separert (+)-syresalt (17, fra trinn 3E, 30 g, 63 mmol) ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og IM saltsyre (100 ml). Det underliggende vandige lag ble separert og ekstrahert med etylacetat (25 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med mettet saltløsning (2 x 50 ml), og inndampet til å gi separert syre (17, 22,3 g) som et krystallinsk faststoff med 100 % gjenvinning. Syren (22,3 g) ble oppløst i vannfritt THF (67 ml) og avkjølt til -20°C under N2-atmosfære under omrøring. IM boran i THF (Aldrich, 189 ml, 3 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av temperaturen ved
-20°C -» -15°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C
i en time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter ytterligere to og en halv time var reaksjonen fullstendig og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Vann (100 ml) ble tilsatt (forsiktig) og blandingen omrørt kraftig ved romtemperatur inntil fullstendig hydrolyse (LC). THF ble avdampet (Biichi) og den vandige rest ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med mettet saltløsning (80 ml) og inndampet til å gi en olje. Oljen ble forhåndsabsorbert på silika (50 g), anbragt på toppen av rent silika (50 g) i en filtertrakt og eluert med 1:1, EtOAc:heksan (6 x 200 ml). Inndamping av de produktholdige fraksjoner ga alkohol (18) som en viskøs olje. [a]^ = +50,8°
(c = 1,2 i MeOH).
G. Fremstilling av (S)-(+)-2-[(N-tert-butoksykarbonyl-piperidin) -4-yl] -2-(6-kloropyrazin-2-yl)etanolmetan-sulfonatester (19).
Trietylamin (16,2 ml, 116 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av alkohol (18, 13,1 g, 38,4 mmol, fra trinn 3F) i etylacetat (130 ml) ved -20°C under ^-atmosfære. Metansul-fonylklorid (4,2 ml) ble så tilsatt dråpevis ved å holde reaksjonstemperaturen ved -15°C-» -20°C. Slurrien ble omrørt ved -15°C i tredve minutter og IM saltsyre (100 ml) ble tilsatt under opprettholdelse av temperaturen < 0°C. Det underliggende vandige lag ble separert og det organiske lag vasket med IM saltsyre (50 ml), 50 % vandig mettet saltløsning (2 x 50 ml), tørket (MgS04) og inndampet til å gi mesylatet (19) som et blekgult skum. [a] 20. = +22,6° (c = 1, MeOH).
H. Fremstilling av (R)-(-)-3-(6-kloropyrazin-2-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanhydrogentartrat.
Det rå mesylat (19, 15,9 g, 37,9 mmol, fra trinn 3G) ble oppløst i etylacetat (160 ml). Tørr hydrogengass ble boblet gjennom oppløsningen med mekanisk omrøring ved 15-20°C. Avbeskyttelsen ble fulgt av TLC (eter/silika), og var fullstendig etter ca. to timer. Vann (60 ml) ble tilsatt til den resulterende tykke slurry etterfulgt av forsiktig tilsetning av 1:1 vekt/vekt kaliumkarbonat/vann (80 ml). Etter fullstendig tilsetning (pH > 9) ble tofaseblandingen oppvarmet til 60°C med omrøring. Ringslutningen ble fulgt ved hjelp av HPLC.
Etter fire timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og det underliggende vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og de organiske ekstrakter kombinert, vasket med saltlake (50 ml) og tørket (MgSO^). Avdamping av løsningsmiddelet ga rå fri base som en blekgul olje. Oljen (7,7 g) ble oppløst i 1:1 IPA/etylacetat (50 ml) og tilsatt til en varm (50°C) oppløsning av L-vinsyre i 1:1 IPA etylacetat (100 ml). Den resulterende slurry fikk avkjøle seg til romtemperatur med omrøring over natten. Slurrien ble aldret ved 0-5°C i en time, filtrert, vasket med 1:2, IPA/etylacetat (30 ml) og tørket under vakuum ved romtemperatur til å gi tartratsaltet som et hvitt krystallinsk faststoff. Saltet (9,4 g) ble oppløst i metanol (282 ml) under forsiktig tilbakeløpskoking. Oppløsningen ble avkjølt litt og filtrert varm. Filterpapiret ble renset med metanol (30 ml). Opp-løsningen ble konsentrert under vakuum ved ca. 35°C til et volum på ca. 100 ml. Den resulterende slurry ble aldret ved romtemperatur i tredve minutter og deretter ved 0-5°C i en time, filtrert og vasket med kald metanol (20 ml). Det halvrensede salt ble tørket under vakuum ved romtemperatur. Saltet ble oppgradert ved innføring i forfiltrert tilbakeløps-kokende metanol (10 mig-<1>) i en time. Slurryen ble avkjølt til romtemperatur, holdt ved denne temperatur i en time, filtrert, vasket med metanol og tørket under vakuum til å gi rent tartratsalt, smp. 175-176°C, [a]20,405 =<+>62,6°,
[a]20,589 =<+>24,5° (c = 1, H20).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-3-[2-(6-kloropyrazin) yl] -1-azabicyklo[2.2.2]oktan eller et salt derav, karakterisert ved :(a) ringslutning av en forbindelse med formel (VIII) eller et salt derav
hvori R <4> er en labil avgående gruppe, eller (b) optisk separering av enantiomerene av 3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan, og eventuelt, omsetning av den således fremstilte forbindelse med en syre til å danne et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a), karakterisert ved at R 4 er mesylat eller halo.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at R <4> er mesylat (0S(0)2 Me).
4. Fremgangsmåte som angitt i krav l(a), 2 eller 3, karakterisert ved at saltet med formel (VIII) er hydrokloridet.
5. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene l(a) og 2 - 4, karakterisert ved at ringslutningen gjennom-føres i et tofasesystem ved pH 8 - 10.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at tofasesystemet omfatter vandig kaliumkarbonat/etylacetat.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav l(b), karakterisert ved at den optiske separering foregår via en chiral syre.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav l(b) eller 7, karakterisert ved at den chirale syreseparering foretas under anvendelse av (+)-di-O,0'-p-toluyl-D-vinsyre.
9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at den således fremstilte forbindelse omsettes med en farmasøytisk tålbar syre.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved å bringe (R)-3-[2-(6-kloropyrazin)yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan eller et farmasøytisk tålbart salt derav i assosiasjon med en farmasøytisk tålbar bærer for dette.
NO90903484A 1989-08-08 1990-08-08 Substituerte pyrazinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling. NO903484L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898918060A GB8918060D0 (en) 1989-08-08 1989-08-08 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO903484D0 NO903484D0 (no) 1990-08-08
NO903484L true NO903484L (no) 1991-02-11

Family

ID=10661305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO90903484A NO903484L (no) 1989-08-08 1990-08-08 Substituerte pyrazinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5073557A (no)
EP (1) EP0416754A3 (no)
JP (1) JPH03135979A (no)
KR (1) KR910004617A (no)
AU (1) AU6083090A (no)
CA (1) CA2022885A1 (no)
FI (1) FI903919A0 (no)
GB (1) GB8918060D0 (no)
IE (1) IE902875A1 (no)
IL (1) IL95312A0 (no)
NO (1) NO903484L (no)
PT (1) PT94921A (no)
ZA (1) ZA906251B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK72790D0 (da) * 1990-03-21 1990-03-21 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9017353D0 (en) * 1990-08-08 1990-09-19 Merck Sharp & Dohme Chemical process
CA2050264A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 Raymond Baker Substituted pyrazine and its salts, compositions containing them and their use in medicine
GB9201749D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4442096A (en) * 1982-12-27 1984-04-10 Merck & Co., Inc. 2-(Substituted)amino-3-cyano-5-halo-6-(substituted)-pyrazine antimicrobial compounds, compositions and use
DE3515709C1 (de) * 1985-05-02 1986-12-18 Union Rheinische Braunkohlen Kraftstoff AG, 5000 Köln Verfahren zum Reinigen von fluessigem Schwefel
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
NZ227684A (en) * 1988-01-30 1991-07-26 Merck Sharp & Dohme Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE58906678D1 (de) * 1988-07-28 1994-02-24 Ciba Geigy Kupfer- und Nickeldihalogenidkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0416754A3 (en) 1991-11-27
GB8918060D0 (en) 1989-09-20
FI903919A0 (fi) 1990-08-08
US5073557A (en) 1991-12-17
CA2022885A1 (en) 1991-02-09
KR910004617A (ko) 1991-03-29
ZA906251B (en) 1991-07-31
EP0416754A2 (en) 1991-03-13
IL95312A0 (en) 1991-06-30
IE902875A1 (en) 1991-02-27
JPH03135979A (ja) 1991-06-10
NO903484D0 (no) 1990-08-08
PT94921A (pt) 1991-04-18
AU6083090A (en) 1991-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0499313B1 (en) Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2030718C (en) Tricyclic compounds
DE69229897T2 (de) Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
AU2005300710B2 (en) Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic M3 receptor antagonists
NO169439B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazoler
US5571819A (en) Imidazopyridines as muscarinic agents
NO902156L (no) Terapeutisk anvendbar oxadiazolforbindelse og fremgangsmaate for dens fremstilling.
EP0287196B1 (en) Indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2010337837B2 (en) Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JPH04261152A (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
MXPA05000434A (es) Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
AU652187B2 (en) 3,9-diazabicyclo (3.3.1) nonan-7-YL derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO903484L (no) Substituerte pyrazinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling.
US20040171642A1 (en) Gem-disubstituted cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
EP0226267B1 (en) Oxa-, thia- and diazabicycloalkane derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US4447434A (en) Substituted dibenzodiazepinones
US4857517A (en) Quinuclidyl benzoxepins as 5-HT3 antagonists
US5384408A (en) Substituted pyrazine and its salts, compositions containing them and their use in medicine
NO166186B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-pyrazin-benzodiazepinderivater.
EP0759920A1 (en) Derivatives of quinuclidine n-oxide as muscarinic receptor ligands
DE19526233B4 (de) Hydroxylierte Azabicyclooctyl-tetra- und -hexahydrobenz[d,e]isochinolone, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
US5723468A (en) 6-membered ring fused imidazoles as muscarinic agents
NO860933L (no) Benzo(c)-1,5-naftyridiner og fremgangsmaate til fremstillling derav.
JPH0751566B2 (ja) ２−ピペラジノピリミジン誘導体