WO2011032474A1 - 一种常山酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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WO2011032474A1
WO2011032474A1 PCT/CN2010/076821 CN2010076821W WO2011032474A1 WO 2011032474 A1 WO2011032474 A1 WO 2011032474A1 CN 2010076821 W CN2010076821 W CN 2010076821W WO 2011032474 A1 WO2011032474 A1 WO 2011032474A1
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catalytic hydrogenation
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王孝麒
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Wang Xiaoqi
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a chemical preparation method, and more particularly to a method for preparing a specific inhibitor of type I procollagen expression.
  • malaria is the most serious infectious disease known, and between 300 and 600 million people worldwide are infected with malaria every year, including about 300 deaths. Ten thousand people, especially in young children and other vulnerable people in Africa. Although existing drugs such as quinoline and chloroquine have certain effects on malaria, the body will rapidly develop drug resistance during the treatment. However, as early as in ancient China, the Chinese herbal medicine of the Saxifragaceae was used to treat malaria. And at In the 1950s, Chinese scientists extracted Changshan base from plants and found that such natural organisms have anti-malarial activity. However, the absolute configuration of the compound was not determined until 1999 by chiral synthesis.
  • Changshanketone derivative It is an inhibitor of specific procollagen expression and can act on many fibroblasts. It can inhibit the expression and synthesis of collagen in experimental fibrosis models such as liver, lung, skin and uterus.
  • the most important ones are Halofuginone and Antipyretic ( Febrifugine). ). Since halofuginone is specific at the level of collagen transcription, it is a promising anti-hepatic fiber drug.
  • Europe approved Collgard Biopharms The company developed a new rare drug, halofuginone, for the treatment of systemic sclerosis.
  • the RU-19110 developed by Roussel Ucla in France has entered clinical research.
  • the carbon-nitrogen double bond in the quinazolinone structure is added and reduced, such as by-product C1.
  • the quinazolinone structure contains bromine or chlorine, it is more easily removed, such as by-products C2 and C3, so this process is not suitable for industrial production of halofuginone.
  • the production process is the key to solving the chemical synthesis of Changshanke.
  • the present invention employs a production process in which a Ni-B amorphous alloy is used as a catalyst to catalytically hydrogenate a protective group CBZ.
  • the invention aims at a deficiencies in the prior art, and proposes a production method with higher efficiency and relatively simple process.
  • the technical scheme adopted by the present invention is as follows: a 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2- group represented by formula (I) Process for the preparation of piperidinyl]-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone derivatives, the condensate of formula (II) in Ni-B In the presence of an amorphous alloy catalyst, in the catalytic hydrogenation solvent, the hydrogen pressure is controlled to 0.1-1.0 MPa, and the reaction is fully carried out at 10 to 60 ° C. The catalyst is filtered, and the filtrate is recovered under reduced pressure.
  • the quinazolinone derivative (I) is crude, and the crude product is purified to give 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-piperidinyl]-2-oxopropyl]-4 ( 3H)- Quinazolinone derivative (I).
  • the Ni-B amorphous alloy catalyst is prepared by supporting a Ni-B amorphous alloy on an alumina or zeolite carrier. The loading is 1.0 ⁇ 20.0. % catalyst, the mass ratio of the Ni-B amorphous alloy catalyst to the condensate (II) is 1:10-40; the catalytic hydrogenation solvent is 0.1 ⁇ 0.4N Acidic aqueous alcohol solution.
  • a method for preparing a ketone derivative which comprises the steps of:
  • the condensate represented by the formula (II) is used as a raw material in Ni-B
  • the hydrogen pressure is controlled to 0.1 ⁇ 1.0MPa, and the reaction is carried out at 10 ⁇ 60 °C for 12 ⁇ 35 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction time in the present invention can be traced according to liquid chromatography, depending on the reaction of the raw materials completely, as follows:
  • the Ni-B amorphous alloy catalyst is prepared by supporting a Ni-B amorphous alloy on an alumina or zeolite carrier. 1.0 ⁇ 20.0% catalyst, calculated by weight percentage;
  • the weight ratio of the Ni-B amorphous alloy catalyst to the condensate (II) is 1:10-40;
  • the catalytic hydrogenation solvent is an aqueous alcohol solution of 0.1 ⁇ 0.4N acid, wherein the mass of the catalytic hydrogenation solvent is condensate (II) 8 ⁇ 20 times the mass of the material ;
  • the Ni-B amorphous alloy catalyst is prepared by adding a nickel salt to an aqueous solvent to dissolve; further adding a supported material of alumina or zeolite; adding a KBH 4 solution dropwise at 0 to 30 ° C; After filtration, the precipitate is washed with deionized water to a pH of 6.5-7.5, and finally stored in anhydrous ethanol for use; the nickel salt is Ni(NO 3 ) 2 , NiCl 2 or Ni(SO 4 ) 2 One type;
  • the refining process is as follows: 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-piperidinyl]-2-oxopropyl group will be obtained ]-4(3H)-quinazolinone Derivatives are added to a recrystallization solvent and refluxed for 8 hours or more to decolorize the activated carbon and crystallize at 0 to 40 °C for 3 to 8 hours. ;
  • the recrystallization solvent selected in the recrystallization process is a mixed solution of an alcohol, water and a halogenated hydrocarbon, and the amount of the mixed solvent is 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-piperidinyl]-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone derivative 5 ⁇ 15 times the weight of the crude product;
  • the ratio of the mixed solvent used in the recrystallization is: alcohol: water: the mass ratio of the halogenated hydrocarbon is 1: 0.1 ⁇ 0.3: 0.05 ⁇ 0.2 ;
  • the alcohol used in the solvent for recrystallization is a C1 ⁇ C4 alcohol
  • the halogenated hydrocarbon used in the solvent for recrystallization is one of dichloromethane, chloroform, dichloroethane or carbon tetrachloride.
  • the catalyst is preferably a Ni-B amorphous alloy catalyst.
  • the loading on the alumina or zeolite support is 1.0 to 10.0%.
  • the weight ratio of the Ni-B amorphous alloy catalyst to the condensate (II) described in the production method of the present invention is 1: 10 ⁇ 20 .
  • the Ni-B amorphous alloy catalyst prepared on the alumina or zeolite support described in the preparation method of the present invention is preferred.
  • the number of reuses is 5 ⁇ 10 times.
  • the mass of the catalytic hydrogenation solvent used in the preparation method of the present invention is 8-15 of the mass of the condensate (II). Times.
  • the acid in the catalytic hydrogenation solvent described in the production method of the present invention is one of H 2 SO 4 , hydrochloric acid, formic acid or acetic acid.
  • the catalytic hydrogenation solvent is an aqueous alcohol solution of 0.4 N acid, wherein the alcohol is one of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol or pentanol;
  • the water mass in the aqueous alcohol solution is 5 to 30% by mass of the alcohol.
  • the hydrogen pressure in the catalytic hydrogenation described in the preparation method of the present invention is 0.1 to 0.6 MPa, and the catalytic hydrogenation temperature is 10 ⁇ 60 °C.
  • the catalytic hydrogenation reaction time described in the production method of the present invention is 15 to 25 hours.
  • the molar ratio of the nickel salt, the carrier and the KBH 4 in the preparation process of the Ni-B amorphous alloy catalyst in the step (2) is 0.02 to 1.0: 0.8 to 1.2:1.0.
  • the temperature of the reduction reaction is 0 to 10 °C.
  • the recrystallization solvent is a mixed solution of an alcohol, water and a halogenated hydrocarbon in an amount of 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-piperidinyl]-2-oxopropyl ]-4(3H)-
  • the crude quinazolinone derivative is 5 to 10 times the weight.
  • the steps in the preparation method of the present invention (3)
  • the alcohol used in the solvent in the recrystallization described in the above is one of methanol, ethanol, isopropanol or propanol.
  • the crystallization temperature in the step (3) in the preparation method of the present invention is 0 to 15 ° C; the crystallization time is 3 to 5 Hours.
  • the present invention employs a Ni-B amorphous alloy catalyst supported on an alumina or zeolite support, which can be reused without loss of activity. Catalytic hydrogenation at normal low pressure effectively inhibits the formation of by-products and greatly improves the selectivity of the reaction.
  • the present invention provides a simple refining method which improves product quality and is suitable for large-scale industrial production.
  • Ni-B amorphous alloy catalyst The following is the preparation of Ni-B amorphous alloy catalyst.
  • the Ni-B amorphous alloy catalyst was recovered by filtration, the catalyst was washed with 50 ml of methanol, the solvent was recovered under reduced pressure, and 300 ml of water was added to adjust the pH to 9-10. It was stirred and filtered at room temperature to give 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-piperidinyl]-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone (I). Yield 65.2% , high performance liquid phase content, 93.2%, C1: 4.2%;
  • Ni-B amorphous alloy catalyst was recovered by filtration, the catalyst was washed with 50 ml of isopropanol, the solvent was recovered under reduced pressure, and 300 ml of water was added to adjust the pH to 9-10. It was stirred and filtered at room temperature to give 3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-piperidinyl]-2-oxopropyl]-4(3H)-quinazolinone (I). Yield 87.2% , high-performance liquid phase content, 95.4%, C1: 2.1%;

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Description

一种常山酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学制备方法，尤其是指一种特异性的 I 型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。
技术背景
据世界卫生组织报道，疟疾是已知的最严重传染病，全世界每年有 3 到 6 亿人感染疟疾，其中死亡约 300 万人，尤其是在非洲的幼儿和其他脆弱人群中。虽然现有药物如：喹啉，氯喹等对疟疾有一定的疗效，但在治疗过程中人体会迅速产生耐药性。然而早在古代的中国，就采用虎耳草科中草药常山用于治疗疟疾。并在 50 年代，我国科学家就从植物中提取常山碱，发现此类天然生物具有抗疟疾活性。但是其化合物的绝对构型直到 1999 年才通过手性合成最终确定。
常山酮衍生物 是一个特异性前胶原表达的抑制剂，对许多纤维细胞均可起作用，在肝、肺、皮肤、子宫等实验性纤维化模型中均可抑制胶原的表达合成。 常山酮衍生物中，最为主要的是卤夫酮（ Halofuginone ）、 退热碱（ Febrifugine ）。由于卤夫酮是特异性的在胶原转录水平发挥作用，因此是一个较有前景抗肝纤维药物。 2002 年，欧洲批准 Collgard Biopharms 公司研发的作为罕见病新药卤夫酮，用于治疗全身性硬化症的治疗。法国 Roussel Ucla 公司研发的 RU-19110 已经进入临床研究。
目前，有关于 常山酮衍生物 的合成基本参考日本科学家 Takeuchi Y(Chemical Communication ， 2000 ， 1643-1644) ，采用了生物酶还原得到关键的手性中间体，再经过四步反应合成得到溴化物 A ，然后缩合得到含有苄氧羰基（ CBZ ）保护的常山酮衍生物（ 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮） ( 如结构式 Ⅱ ) ，在报道中采用氢氧化钯为催化剂氢化脱除保护剂。此法共 11 步反应，总收率为 5.88% 。但是，此工艺中采用氢氧化钯脱除保护剂时会有副反应发生，如：喹唑啉酮结构中的碳氮双键会被加成还原，如副产物 C1 ，如果喹唑啉酮结构中含有溴、氯，就更容易被脱除，如副产物 C2 、 C3 ，所以此工艺不适合卤夫酮的工业化生产。
Figure PCTCN2010076821-appb-I000001
Haruhisa K 等在 J.Med. Chem. （ 2006 ， 49 ， 4698 ）中也报道，部分常山酮衍生物不能采用钯碳作为催化加氢工艺。而缩合物（ Ⅱ ）也不能采用酸回流的方法去除保护剂。因为缩合物结构中的羟基很容易被脱除。在 US 6420372 中，采取先保护缩合物结构中的羟基，才能使用了强酸回流去除保护剂。
Figure PCTCN2010076821-appb-I000002
在 Kobayashi S. ，在 US 6420372 和 J. Org. Chem., 1999 ， 64 ， 6833 中报道，采用手性醛为原料合成得到羟基保护的哌啶溴化物 B ，缩合得到羟基保护的缩合物 Ⅴ ，然后分别采用钯碳催化加氢和酸去除保护剂 CBZ 和 R1 ，此工艺不但采用了昂贵的催化剂合成羟基保护的哌啶溴化物 B ，收率低，因此该工艺只适合实验室合成制备常山酮衍生物，无法应用到工业生产中。
Figure PCTCN2010076821-appb-I000003
在中国专利 ZL200410045471 和 Taniguchi T. 等 (Org. Lett., 2000, 2 ， 3193) 报道，以哌啶结构的环氧化合物 C 为关键中间体，与喹啉酮缩合，再经 Dess-Martin 氧化得到缩合物 Ⅴ ，然后采用氢化或酸去除保护剂得到常山酮类衍生物。此线路不但需要 10 步反应得到环氧化合物 3 ，而且工艺中使用了稀有金属，总产率 11 ％。而且，使用了 RCM 反应和稀有金属的使用限制了此路线的工业化生产。
Figure PCTCN2010076821-appb-I000004
所以，开发一种有效而简单的脱除缩合物（ Ⅱ ）的保护基 CBZ 的生产工艺，是解决采用化学方法合成常山酮的关键。本发明首次采用了一种以 Ni-B 非晶态合金为催化剂，催化氢化脱除保护基 CBZ 的生产工艺。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提出一种效率更高、工艺相对简便的生产方法。
本发明采用的技术方案如下：一种如式（ Ⅰ ）所示的 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物的制备方法，式（ Ⅱ ）所示的缩合物在 Ni-B 非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为 0.1~1.0MPa ，于 10~60 ℃ 充分反应，过滤催化剂，滤液 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ， 得 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物（ Ⅰ ）粗品，所述粗品经精制得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物（ Ⅰ ）。所述 Ni-B 非晶态合金催化剂是将 Ni-B 非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为 1.0 ~20.0 ％的催化剂，所述 Ni-B 非晶态合金催化剂与缩合物（ Ⅱ ）所示的质量比为 1 ： 10~40 ；所述催化加氢溶剂为 0.1~0.4N 的酸的含水醇溶液。
本发明是通过下述具体技术方案得以实现的：
一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤：
（ 1 ）式（ Ⅱ ）所示的缩合物为原料，在 Ni-B 非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为 0.1~1.0MPa ，于 10~60 ℃ 条件下反应 12~35 小时 ， 本发明中所述催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪，视原料反应完全而定， 如下式：
Figure PCTCN2010076821-appb-I000005
通过以上工艺，氢化得到粗产品中的双键还原产物 C3 、脱卤产物 C1 和 C2 的含量低，可以通过精制得到高纯度的产品 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物 。
所述 Ni-B 非晶态合金催化剂是将 Ni-B 非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为 1.0~20.0 ％的催化剂，其中按重量百分比计算；
所述 Ni-B 非晶态合金催化剂与缩合物（ Ⅱ ）所示的重量比为 1 ： 10~40 ；
所述催化加氢溶剂为 0.1~0.4N 的酸的含水醇溶液，其中 催化加氢溶剂的质量用量为 缩合物（ Ⅱ ） 物质量的 8~20 倍 ；
所述 Ni-B 非晶态合金 催化剂的制备如下：在水溶剂中加入 镍盐至溶解；再加入氧化铝或沸石的负载物；在 0 ～ 30 ℃ 时，逐滴加入 KBH4 溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水洗涤至 pH 为 6.5~7.5 ，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为 Ni(NO3)2 、 NiCl2 或 Ni(SO4)2 中的一种；
（ 2 ）过滤催化剂，滤液经后处理得 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物（ Ⅰ ）粗品；
（ 3 ）所述粗品经精制得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物（ Ⅰ ）；
精制过程如下：将得到的 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物粗品加入到重结晶溶剂中，进行回流 8 小时以上，进行活性炭脱色，在 0~40 ℃ 条件下结晶 3~8 小时；即可得精制产品 ；
重结晶过程中选用的 重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液 ，混合溶剂的用量为 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物粗品 重量的 5~15 倍；
其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇 ： 水 ： 卤代烃的质量比为 1 ： 0.1 ~ 0.3 ： 0.05 ~0.2 ；
其中重结晶中溶剂使用的醇为 C1~C4 的醇；
其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
在本发明的制备方法中，作为优选所述的催化剂是 Ni-B 非晶态合金 催化剂 负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为 1.0 ~10.0 ％。
作为优选，本发明的制备方法中所述的 Ni-B 非晶态合金催化剂与缩合物（ Ⅱ ）所示的重量比为 1 ： 10 ~ 20 。
作为优选，本发明的制备方法中所述的 负载于氧化铝或沸石载体上制成的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 重复使用的次数为 5 ~ 10 次。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂的质量用量为 缩合物（ Ⅱ ） 物质量的 8~15 倍。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂中的酸为 H2SO4 、盐酸、甲酸或醋酸中一种。
作为优选，本发明的制备方法中所述催化加氢溶剂为 0.4N 的酸的含水醇溶液， 其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种；
所述含水醇溶液中水质量为醇质量的 5~30 ％。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢时的氢气压力为 0.1~0.6Mpa ，催化加氢温度为 10~60 ℃ 。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢反应时间为 15~25 小时。
作为优选，本发明的制备方法中步骤（ 2 ）中所述的 Ni-B 非晶态合金 催化剂的制备过程中镍盐、载体、 KBH4 的 摩尔比为 0.02~1.0 ： 0.8~1.2 ： 1.0 ， 还原反应的温度为 0 ～ 10 ℃ 。
作为优选，本发明的制备方法中步骤（ 3 ）中所述的 重结晶过程中选用的 重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液 ，混合溶剂的用量为 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物粗品 重量的 5~10 倍。
作为优选，本发明的制备方法中步骤（ 3 ）中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
作为优选，本发明的制备方法中步骤（ 3 ）中所述的结晶温度为 0~15 ℃ ；结晶时间为 3~5 小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（ 1 ）本发明采用了负载于氧化铝或沸石载体上制成的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 可重复使用不失活性 ，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性。
（ 2 ）本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品质量，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面是关于 Ni-B 非晶态合金催化剂的制备
实施例 1
在四口烧瓶中加入 0.67mol 的 Ni(NO3)2 ，加入 100g 的氧化铝，在 0 ℃ ，在搅拌下逐滴加入 1.0mol 的 KBH4 溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。 过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至 pH=7 ，然后用无水乙醇洗涤 4 次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例 2
在四口烧瓶中加入 0.33mol 的 Ni(NO3)2 ，加入 100g 的沸石，在 10 ℃ ，在搅拌下逐滴加入 1.0mol 的 KBH4 溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。 过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至 pH=7.2 ，然后用无水乙醇洗涤 6 次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例 3
在四口烧瓶中加入 0.033mol 的 Ni(NO3)2 ，加入 100g 的氧化铝，在 10 ℃ ，在搅拌下逐滴加入 1.0mol 的 KBH4 溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。 过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至 pH=7.4 ，然后用无水乙醇洗涤 8 次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例 4
在四口烧瓶中加入 0.1mol 的 Ni(NO3)2 ，加入 100g 的沸石，在 30 ℃ ，在搅拌下逐滴加入 1.0mol 的 KBH4 溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。 过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至 pH=6.5 ，然后用无水乙醇洗涤 6 次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例 5
在四口烧瓶中加入 0.5mol 的 Ni(NO3)2 ，加入 100g 的氧化铝，在 10 ℃ ，在搅拌下逐滴加入 1.0mol 的 KBH4 溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至 pH=6.8 ，然后用无水乙醇洗涤 9 次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例 6
取 20g 的缩合物 （ Ⅱ ） ， 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮，用 160g 的 0.4N 硫酸的甲醇溶解（含水量为 5% ），加入 2g 负载于氧化铝负载含量为 1.0% 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂（实施例 1 中所制备的） ，在 10 ℃ ， 0.1Mpa 的氢气压力下加氢，反应 35 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的甲醇洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 65.2% ，高效液相含量， 93.2% ， C1: 4.2% ；
实施例 7
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮，用 300 g 的 0.4N 盐酸 的 乙醇 （含水量为 10% ）溶解，加入 1 g 负载于 沸石 负载含量为 5.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂（实施例 2 中所制备的） ，在 60 ℃ ， 0.3MPa 的氢气压力下加氢，反应 1 2 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 乙醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 52.1% ，高效液相含量， 71.2% ， C1: 3.2% ；
实施例 8
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 7- 溴 -6- 氯 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 ，用 400 g 的 0.4N 甲酸的异丙醇 （含水量为 15% ）溶解，加入 0.8 g 负载于氧化铝负载含量为 8.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂（实施例 3 中所制备的） ，在 30 ℃ ， 0.5MPa 的氢气压力下加氢，反应 10 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 异丙醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 350ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 76.3% ，高效液相含量， 92.2% ， C1: 0.8% ； C2: 3.8% ； C3: 1.2% ；
实施例 9
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮，用 300 g 的 0.4N 醋酸 的 正丁醇 （含水量为 30% ）溶解，加入 0.5 g 负载于氧化铝负载含量为 10.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂（实施例 4 中所制备的） ，在 50 ℃ ， 1.0MPa 的氢气压力下加氢，反应 25 时 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 正丁醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 85.2% ，高效液相含量， 94.2% ， C1: 2.9% ；
实施例 10
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮，用 200 g 的 0.1N 醋酸 的 异丁醇 （含水量为 25% ）溶解，加入 0.8 g 负载于 沸石 负载含量为 20.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂（实施例 5 中所制备的） ，在 40 ℃ ， 0.8MPa 的氢气压力下加氢，反应 15 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 异丁醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 82.5% ，高效液相含量， 94.2% ， C1: 1.2% ；
实施例 11
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 7- 溴 -6- 氯 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 ，用 250 g 的 0.3N H2SO4 醋酸的叔丁醇 （含水量为 20% ）溶解，加入 1.2 g 负载于氧化铝负载含量为 15.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 ，在 40 ℃ ， 0.6MPa 的氢气压力下加氢，反应 20 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 叔丁醇 洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 78.5% ，高效液相含量， 93.6% ， C1: 0.6% ； C2: 3.1% ； C3: 1.5% ；
实施例 12
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 7- 溴 -6- 氯 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 ，用 350g 的 0.4N 盐酸 的 戊醇 （含水量为 10% ）溶解，加入 2 g 负载于 沸石 负载含量为 5.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 ，在 50 ℃ ， 1.0MPa 的氢气压力下加氢，反应 20 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 戊醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 80.5% ，高效液相含量， 94.6% ， C1: 0.6% ； C2: 2.5% ； C3: 1.1% ；
实施例 13
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 7- 溴 -6- 氯 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 ，用 250g 的 0.4N 醋酸 的 甲醇 （含水量为 10% ）溶解，加入 2 g 负载于氧化铝负载含量为 8.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 ，在 60 ℃ ， 1.0MPa 的氢气压力下加氢，反应 25 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的甲醇洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 83.5% ，高效液相含量， 95.0% ， C1: 0.4% ； C2: 1.5% ； C3: 1.0% ；；
实施例 14
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 7- 溴 -6- 氯 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 ，用 250g 的 0.4N 醋酸 的 乙醇 （含水量为 10% ）溶解，加入 1.5 g 负载于氧化铝负载含量为 10.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 ，在 50 ℃ ， 1.0MPa 的氢气压力下加氢，反应 30 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 乙醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 84.1% ，高效液相含量， 95.5% ， C1: 0.5% ； C2: 1.6% ； C3: 1.1% ；；
实施例 15
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮，用 300g 的 0.4N 醋酸 的 异丙醇 （含水量为 10% ）溶解，加入 1.5 g 负载于氧化铝负载含量为 10.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 ，在 60 ℃ ， 1.0MPa 的氢气压力下加氢，反应 30 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 异丙醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 87.2% ，高效液相含量， 95.4% ， C1: 2.1% ；
实施例 16
取 20g 缩合物 （ Ⅱ ） ， 3-[[(3aR,7aS)-N- 苄氧羰基 -2- 羟基 - 八氢呋喃并 [3,2-b]2- 哌啶基 ] 甲基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮，用 250g 的 0.4N 甲酸 的 乙醇 （含水量为 10% ）溶解，加入 2 g 负载于氧化铝负载含量为 10.0 ％ 的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 ，在 50 ℃ ， 1.0MPa 的氢气压力下加氢，反应 25 小时， 过滤回收 Ni-B 非晶态合金 催化剂，用 50 ml 的 乙醇 洗涤催化剂， 减压回收溶剂，加入 300ml 水，调节 PH 值至 9~10 ，室温搅拌过滤得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅰ ）粗品。收率 89.1% ，高效液相含量， 95.8% ， C1: 2.0% ；
实施例 17
在重结晶反应釜内加入 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ） 粗品 50g ，加入 250g 混合溶剂，混合溶剂为甲醇 217g ，水 22g ，二氯甲烷 11g ，回流 8 小时后，加入少量活性炭脱色后，在 40 ℃ 下搅拌结晶 8 小时，即得产品 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ）， 收率 72.7% ，高效液相含量， 98.2% ， C1: 0.2% 。
实施例 18
在重结晶反应釜内加入 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ） 粗品 50g ，加入 500g 混合溶剂，混合溶剂为乙醇 333g ，水 100g ，三氯甲烷 76g ，回流 8 小时后，加入少量活性炭脱色后，在 30 ℃ 下搅拌结晶 8 小时，即得产品 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ）， 收率 78.1% ，高效液相含量， 98.6% ， C1: 0.6% 。
实施例 19
在重结晶反应釜内加入 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ） 粗品 50g ，加入 750g 混合溶剂，混合溶剂为异丙醇 577g ，水 58g ，四氯化碳 115g ，回流 5 小时后，加入少量活性炭脱色后，在 15 ℃ 下搅拌结晶 8 小时，即得产品 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ）， 收率 73.5% ，高效液相含量， 97.9% ， C1: 0.2%
实施例 20
在重结晶反应釜内加入 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ） 粗品 50g ，加入 750g 混合溶剂，混合溶剂为丙醇 555g ，水 167g ，二氯乙烷 28g ，回流 8 小时后，加入少量活性炭脱色后，在 15 ℃ 下搅拌结晶 3 小时，即得产品 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ）， 收率 76.8% ，高效液相含量， 97.9% ， C1: 0.3% ； C2: 0.9% ； C3: 0.4% ；
实施例 21
在重结晶反应釜内加入 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ） 粗品 50g ，加入 300g 混合溶剂，混合溶剂为异丙醇 230g ，水 46g ，二氯乙烷 24g ，回流 8 小时后，加入少量活性炭脱色后，在 0 ℃ 下搅拌结晶 5 小时，即得产品 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ）， 收率 85.8% ，高效液相含量， 98.9% ， C1: 0.2% ； C2: 0.3% ； C3: 0.1% ；
实施例 22
在重结晶反应釜内加入 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 （ Ⅱ ）粗品 50g ，加入 500g 混合溶剂，混合溶剂为乙醇 370g ，水 111g ，二氯乙烷 19g ，回流 8 小时后，加入少量活性炭脱色后，在 0 ℃ 下搅拌结晶 3 小时，即得产品 7- 溴 -6- 氯 -3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮（ Ⅰ ）， 收率 87.9% ，高效液相含量， 99.0% ， C1: 0.1% ； C2: 0.2% ； C3: 0.1% 。

Claims (13)

  1. 一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤：
    （ 1 ）式（ Ⅱ ）所示的缩合物为原料，在 Ni-B 非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为 0.1~1.0MPa ，于 10~60 ℃ 条件下反应 12~35 小时 ，如下式：
    Figure PCTCN2010076821-appb-I000006
    所述 Ni-B 非晶态合金催化剂是将 Ni-B 非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为 1.0~20.0 ％的催化剂，其中按重量百分比计算；
    所述 Ni-B 非晶态合金催化剂与缩合物（ Ⅱ ）所示的重量比为 1 ： 10~40 ；
    所述催化加氢溶剂为 0.1~0.6N 的酸的含水醇溶液，其中 催化加氢溶剂的质量用量为 缩合物（ Ⅱ ） 物质量的 8~20 倍 ；
    所述 Ni-B 非晶态合金 催化剂的制备如下：在水溶剂中加入 镍盐至溶解；再加入负载物氧化铝或沸石；在 0 ～ 30 ℃ 时，逐滴加入 KBH4 溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水洗涤至 pH 为 6.5~7.5 ，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为 Ni(NO3)2 、 NiCl2 或 Ni(SO4)2 中的一种；
    （ 2 ）过滤催化剂，滤液经后处理得 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物（ Ⅰ ）粗品；
    （ 3 ）所述粗品经精制得到 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮衍生物（ Ⅰ ）；
    精制过程如下：将得到的 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物粗品加入到重结晶溶剂中，进行回流 8 小时以上，进行活性炭脱色，在 0~40 ℃ 条件下结晶 3~8 小时；即可得精制产品 ；
    重结晶过程中选用的 重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液 ，混合溶剂的用量为 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物粗品 重量的 5~15 倍；
    其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇 ： 水 ： 卤代烃的质量比为 1 ： 0.1 ~ 0.3 ： 0.05 ~0.2 ；
    其中重结晶中溶剂使用的醇为 C1~C4 的醇；
    其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
  2. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂是 Ni-B 非晶态合金催化剂负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为 1.0 ~10.0 ％。
  3. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的 Ni-B 非晶态合金催化剂与缩合物（ Ⅱ ）所示的重量比为 1 ： 10 ~ 20 。
  4. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的 负载于氧化铝或沸石载体上制成的 Ni-B 非晶态合金 催化剂 重复使用的次数为 5 ~ 10 次。
  5. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢溶剂的质量用量为 缩合物（ Ⅱ ） 物质量的 8~15 倍。
  6. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢溶剂中的酸为 H2SO4 、盐酸、甲酸或醋酸中一种。
  7. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为 0.1 ~ 0 .4N 的酸的含水醇溶液， 其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种；
    所述含水醇溶液中水质量为醇质量的 5~30 ％。
  8. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢时的氢气压力为 0.1~0.6Mpa ，催化加氢温度为 10~60 ℃ 。
  9. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢反应时间为 15~25 小时。
  10. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（ 2 ）中所述的 Ni-B 非晶态合金 催化剂的制备过程中镍盐、载体、 KBH4 的 摩尔比为 0.02~1.0 ： 0.8~1.2 ： 1.0 ， 还原反应的温度为 0 ～ 10 ℃ 。
  11. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（ 3 ）中所述的 重结晶过程中选用的 重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液 ，混合溶剂的用量为 3-[3-[(2R,3S)-3- 羟基 -2- 哌啶基 ]-2- 氧代丙基 ]-4(3H)- 喹唑啉酮 衍生物粗品 重量的 5~10 倍。
  12. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（ 3 ）中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
  13. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（ 3 ）中所述的结晶温度为 0~15 ℃ ；结晶时间为 3~5 小时。
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