CN109020985A - 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109020985A
CN109020985A CN201810836161.2A CN201810836161A CN109020985A CN 109020985 A CN109020985 A CN 109020985A CN 201810836161 A CN201810836161 A CN 201810836161A CN 109020985 A CN109020985 A CN 109020985A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isofebrifugine
derivative
novel
preparation
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810836161.2A
Other languages
English (en)
Inventor
张金进
黄宝华
卢宇靖
李文彬
庄子翀
柯东华
钟经鹏
陈迁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong University of Technology
Original Assignee
Guangdong University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong University of Technology filed Critical Guangdong University of Technology
Priority to CN201810836161.2A priority Critical patent/CN109020985A/zh
Publication of CN109020985A publication Critical patent/CN109020985A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用。一种具有如式(I)所示的新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物，R1为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或溴；R2为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或氯；R3为氢、甲氧基或羟基；R4为氢或苄氧羰基。本发明通过对异常山碱进行取代得到的衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用下，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用。
技术背景
肿瘤是在各种致癌因素作用下机体细胞在基因水平上的突变和功能调控异常增生所形成的新生物。肿瘤一般分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿瘤的增生只限于局部而不转移，对人体的危害较小，以采取随访观察或者手术治疗。而恶性肿瘤对人体的危害性大，人们日常所说的癌即属于恶性肿瘤。恶性肿瘤一般中、晚期肿瘤细胞会发生全身转移，加大治疗难度，导致大部分患者死亡率极高。虽然人类已研发出不少抗肿瘤药物，但是很难治愈，死亡率仍居高不下。肿瘤转移是导致肿瘤致死率居高不下的重要原因，科学家们一直在寻找抑制肿瘤的有效药物。
常山碱和异常山碱是中药常山中分离得到的具有高抗疟活性的喹唑啉酮类生物碱。常山酮是常山碱的卤代衍生物。常山酮具有广谱高效、低交叉耐药性、毒性小等优点，广泛应用于鸡球虫病的预防和治疗。随着对常山酮研究的深入，发现其在抗肿瘤方面表现出良好的活性，能够特异性的抑制血管生成，抑制病变细胞增殖，诱导其凋亡，对肝癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌等诸多癌症模型有明显的抑制作用。大部分慢性肝病是由于肝纤维化引起的，已经有报道常山碱的类似物苦参碱可以用于抑制肝纤维化，其作用机理是抑制纤维化因子的释放，从而保护了肝细胞膜。
近年文献报道了很多常山碱的衍生物和类似物及其在医药方面的应用的报道。而关于异常山碱的衍生物和类似物却鲜有报道。
因此，开发一种具有对肝癌、脑癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、器官纤维化、组织纤维化等诸多癌症的有效药物的异常山碱衍生物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中异常山碱的衍生物和类似物在医药方面的应用的研究空白，提供一种新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物。本发明提供的新型异常山碱衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用下，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。
本发明的另一目的在于提供上述新型异常山碱衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述新型异常山碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有如式(I)所示的新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物，
R1为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或溴；
R2为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或氯；
R3为氢、甲氧基或羟基；
R4为氢或苄氧羰基。
本发明通过对异常山碱进行取代得到的衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用下，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。
优选地，所述R1为甲氧基或甲氧乙氧基；R2为甲氧基或甲氧乙氧基；R3为氢或羟基。
优选地，所述异常山碱衍生物为
本发明所述的新型异常山碱新衍生物可为各类晶型，包括但不限于结晶、无定性及其他各类晶型。
上述新型异常山碱新衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1：将溶于无水溶剂中，再加入碱，反应后，萃取，纯化，即得到R4为苄氧羰基的所述异常山碱衍生物
S2：将溶解，加入催化剂，然后通入氢气在10～60℃下反应，过滤，纯化，即得到R4为氢的所述异常山碱衍生物
本发明提供的制备方法可成功制备出上述新型异常山碱衍生物，工艺简单。
优选地，S1中所述无水溶剂为无水DMSO、无水DMF、无水THF或无水丙酮中的一种或几种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或几种。
优选地，S1中所述和的物质的量比为0.5～1.0:1.0～2.0。
优选地，S2中所述溶解于甲醇。
优选地，所述催化剂为Pd(OH)2/C。
所述与催化剂的物质的量比为1:0.01～1:0.5。
优选地，S2中反应的时间为2～48h。
上述新型异常山碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述新型异常山碱衍生物在制备抗器官纤维化的药物或抗组织纤维化的药物。
更为优选地，所述新型异常山碱衍生物在制备抗前列腺癌细胞药物、抗肝癌细胞的药物或抗肺癌细胞的药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的新型异常山碱衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，特别是对人的前列腺癌细胞、成纤维细胞生长具有较好的抑制作用，且对正常细胞没有什么影响，毒副作用小，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6,7-二甲基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
取3mmol(R3为H，)和3mmol(R1和R2均为甲氧基，)溶于30mL无水DMSO中，放到100mL圆底烧瓶中，再加入3mmol氢氧化钾，在室温下反应10h。加入饱和食盐水，用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，旋蒸除去乙酸乙酯后用硅胶柱层析纯化，得到产率65％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.32-7.22(m,6H),7.03(s,1H),5.05(t,J＝7.8Hz,2H),4.62(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H),4.25(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.93(s,7H),3.80-3.68(m,1H),2.76(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H),2.24(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),1.82-1.55(m,5H)。。
实施例2
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6,7-二甲氧乙氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构为：
制备方法选用的原料中，R1和R2均为甲氧乙氧基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率66％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.03(d,J＝16.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,5H),7.10(s,1H),5.11(d,J＝3.0Hz,2H),4.69(dd,J＝16.7,7.8Hz,1H),4.37-4.19(m,6H),4.08-3.96(m,2H),3.84(dd,J＝9.1,4.5Hz,6H),3.47(d,J＝3.7Hz,5H),2.91-2.80(m,1H),2.39-1.72(m,5H)。
实施例3
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6-甲氧基-7-苄氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1为苄氧基，R2为甲氧基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率68％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.11(s,1H),7.63(s,1H),7.46(s,2H),7.42-7.29(m,9H),7.20(s,1H),5.27(s,2H),5.11(d,J＝3.2Hz,2H),4.36(d,J＝13.5Hz,1H),4.24(s,1H),4.06-3.96(m,5H),3.81(d,J＝13.1Hz,1H),2.87(d,J＝8.9Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),1.88-1.57(m,6H)。
实施例4
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6-氯-7-溴-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1为溴，R2为氯，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率45％。
棕色固体,mp:107-110℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.33(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.41-7.28(m,5H),5.10(s,2H),4.32(ddd,J＝12.3,10.8,3.9Hz,2H),4.15-3.74(m,4H),2.31-1.71(m,4H)。
实施例5
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-甲氧基-2-((6,7-甲氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1和R2均为甲氧基，R3为甲氧基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率25％。
白色固体,mp:154-156℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.04(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,6H),7.10(s,1H),5.14(s,2H),4.40(d,J＝14.0Hz,1H),4.19(t,J＝10.9Hz,1H),4.00(s,6H),3.60(d,J＝11.1Hz,1H),3.46-3.23(m,6H),2.37(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.26-1.88(m,5H)。
实施例6
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-甲氧基-2-((6-甲氧基-7-苄氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1为苄氧基，R2为甲氧基，R3为甲氧基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率27％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,3H),7.35(ddd,J＝10.8,9.1,4.4Hz,13H),7.13(s,1H),5.26(s,3H),5.11(d,J＝10.8Hz,3H),4.88(d,J＝7.1Hz,1H),4.37(d,J＝11.0Hz,1H),4.31-4.15(m,3H),3.99(s,6H),3.76(d,J＝8.9Hz,1H),3.37(d,J＝6.1Hz,4H),2.20(d,J＝8.0Hz,2H),2.10-1.99(m,2H),1.85-1.61(m,6H)。
实施例7
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6,7-二甲氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-2-羟基-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1和R2均为甲氧基，R3为羟基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率53％。
白色固体,mp:90-93℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm)δ8.18–7.92(m,1H),7.52–7.40(m,1H),7.40–7.20(m,5H),7.15(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),5.36–5.20(m,1H),5.13–4.99(m,2H),4.85–4.70(m,1H),4.25–3.98(m,2H),3.91(d,J＝6.0Hz,3H),3.87(d,J＝3.2Hz,3H),2.92–2.68(m,2H),2.00–1.90(m,2H),1.70–1.58(m,1H),1.25–0.89(m,3H)。
实施例8
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6,7-二甲氧乙氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-2-羟基-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1和R2均为甲氧乙氧基，R3为羟基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率41％。
白色固体,mp:54-56℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm)δ8.15–7.94(m,1H),7.53–7.44(m,1H),7.39–7.26(m,5H),7.21–7.14(m,1H),5.26(t,J＝6.4Hz,1H),5.06(dd,J＝24.5,12.5Hz,2H),4.96(s,1H),4.84–4.71(m,1H),4.32–4.16(m,5H),4.10(dd,J＝12.3,7.2Hz,1H),3.71(dd,J＝8.5,5.0Hz,5H),3.58(d,J＝5.1Hz,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,1H),3.00(dd,J＝15.7,5.2Hz,1H),2.77(dd,J＝55.1,32.5Hz,2H),1.93(ddd,J＝19.9,17.5,8.6Hz,1H),1.63(d,J＝12.6Hz,2H),1.51–1.16(m,3H)。
实施例9
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6-甲氧基-7-苄氧基-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-2-羟基-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1为苄氧基，R2为甲氧基，R3为羟基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率55％。
白色固体:82-84℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm)δ8.15–7.91(m,1H),7.56–7.17(m,12H),5.26(d,J＝8.9Hz,2H),5.05(d,J＝12.1Hz,1H),4.99(d,J＝18.8Hz,1H),4.79(dt,J＝17.8,6.7Hz,1H),4.31–4.16(m,1H),4.11(d,J＝13.8Hz,1H),4.03(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.88(d,J＝2.4Hz,3H),3.62–3.53(m,1H),3.01(dd,J＝15.6,5.3Hz,1H),2.77(dd,J＝56.1,31.0Hz,2H),2.04–1.84(m,2H),1.63(d,J＝12.5Hz,1H),1.44–1.12(m,3H)。
实施例10
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-2-((6-氯-7-溴-4-喹唑啉酮-3(4H)-基)甲基)-2-羟基-[3,2-b]吡啶并六氢呋喃-4(2H)-甲酸苄酯，化合物结构：
制备方法选用的原料中，R1为溴，R2为氯，R3为羟基，其余步骤和条件均与实施例1一致，产率30％。
白色固体:mp:174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.27(s,1H),8.12(d,J＝36.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.26(s,5H),5.04(s,2H),4.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.32–4.16(m,2H),3.99(dd,J＝27.4,12.7Hz,1H),3.81–3.63(m,1H),3.00–2.88(m,1H),2.35(d,J＝7.9Hz,1H),2.23(dd,J＝19.5,6.9Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.72(dd,J＝44.1,22.1Hz,2H),1.50(dd,J＝43.5,28.9Hz,2H)。
实施例11
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6,7-二甲氧基-3-(([3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法如下：
将1mmol(实施例1的产物)溶于5mL甲醇中，放到50mL圆底烧瓶中，再加入0.01mmol 20％Pd(OH)2/C，然后通入的氢气在室温反应4h。反应后，过滤掉催化剂并回收循环利用，旋蒸除去甲醇后用柱层析纯化，得到产率64％。
白色固体,mp:173-180℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.18(d,J＝11.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.10(s,1H),4.34(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),4.00(s,6H),3.77(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),3.38-3.23(m,2H),3.03(d,J＝11.0Hz,1H),2.60(td,J＝12.2,2.2Hz,1H),2.46-2.28(m,1H),2.18-1.96(m,2H),1.90-1.58(m,4H)。
实施例12
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6,7-二甲氧乙氧基-3-(([3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法：选用实施例4得到的产物作为原料，按照实施例11的方法得到。产率61％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.15(d,J＝11.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.17(s,5H),3.75(s,5H),3.39(s,7H),2.78-2.28(m,2H),1.94(ddd,J＝16.8,14.0,10.8Hz,5H)。
实施例13
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6-甲氧基-7-羟基-3-(([3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法：
(1)选用的原料中，R1为羟基R2为甲氧基，其余步骤和条件均与实施例1一致得到中间体；
(2)将中间体作为原料按实施例11中的方法进行处理即得，产率64％。
白色固体,mp:113-120℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.14(s,1H),7.55(s,1H),7.28(s,1H),7.07(s,1H),4.33(dd,J＝12.1,9.3Hz,2H),3.95(d,J＝10.8Hz,6H),3.71(s,1H),3.24(s,2H),2.92(d,J＝12.2Hz,1H),2.61-2.48(m,1H),2.41-2.23(m,2H),2.02(dd,J＝12.9,8.7Hz,2H),1.67(dd,J＝12.1,8.2Hz,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,2H)。
实施例14
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6-氯-7-溴-3-(([3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法：选用实施例4得到的产物作为原料，按照实施例11的方法得到，产率29％。
棕色晶体,mp:137-142℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.39(d,J＝140.0Hz,1H),7.58(dd,J＝24.6,11.6Hz,1H),7.27(s,1H),4.47(d,J＝13.9Hz,1H),4.11(dd,J＝19.8,9.6Hz,1H),3.99(d,J＝8.1Hz,3H),3.99(d,J＝8.1Hz,3H),3.88(s,1H),3.42–3.26(m,1H),3.01(t,J＝12.1Hz,1H),2.82–2.50(m,3H),2.14(tdd,J＝33.6,27.0,13.8Hz,2H),1.91–1.74(m,1H),1.55(t,J＝12.2Hz,1H),1.26(s,1H)。
实施例15
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6,7-二甲氧基-3-((2-羟基[3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法：选用实施例7得到的产物作为原料，按照实施例11的方法得到，产率27％。
棕色固体,mp:137-142℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.39(d,J＝140.0Hz,1H),7.58(dd,J＝24.6,11.6Hz,1H),7.27(s,1H),4.47(d,J＝13.9Hz,1H),4.11(dd,J＝19.8,9.6Hz,1H),3.99(d,J＝8.1Hz,3H),3.99(d,J＝8.1Hz,3H),3.88(s,1H),3.42–3.26(m,1H),3.01(t,J＝12.1Hz,1H),2.82–2.50(m,3H),2.14(tdd,J＝33.6,27.0,13.8Hz,2H),1.91–1.74(m,1H),1.55(t,J＝12.2Hz,1H),1.26(s,1H)。
实施例16
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6,7-二甲氧乙氧基-3-((2-羟基[3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法：选用实施例8得到的产物作为原料，按照实施例11的方法得到，产率14％。
棕色固体,mp:175-185℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm)δ8.07(s,1H),7.43(d,J＝25.1Hz,1H),7.17(d,J＝14.8Hz,1H),5.33(d,J＝4.7Hz,1H),4.96(t,J＝10.0Hz,2H),4.76(s,1H),4.32–4.15(m,5H),3.72(t,J＝7.8Hz,5H),3.51(s,1H),3.17(s,1H),2.97(dd,J＝15.5,3.4Hz,1H),2.79(d,J＝7.8Hz,1H),2.67–2.58(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.71–1.45(m,3H),1.37–1.27(m,2H)。
实施例17
本实施例提供如下新型异常山碱衍生物：(3aR,7aR)-6-甲氧基-7-羟基-3-((2-羟基[3,2-b]吡啶并六氢呋喃)-2-甲基)喹唑啉酮，化合物结构：
制备方法：
(1)选用的原料中，R1为羟基，R2为甲氧基，R3为羟基，其余步骤和条件均与实施例1一致得到中间体；
(2)将中间体作为原料按实施例11中的方法进行处理即得，产率15％。
棕色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ8.21(s,1H),7.65(s,1H),7.19(s,1H),4.47(d,J＝13.9Hz,1H),4.13(s,1H),4.09(s,1H),4.01(d,J＝5.4Hz,3H),3.87(d,J＝2.6Hz,1H),3.28(t,J＝3.1Hz,1H),2.99(d,J＝8.7Hz,1H),2.51(d,J＝10.9Hz,1H),2.25–2.19(m,1H),2.04(d,J＝4.6Hz,1H),1.87(d,J＝13.2Hz,3H),1.53(d,J＝4.1Hz,1H)。
实施例18对抗前列腺癌细胞(PC-3)的抑制作用
对实施例1～17提供的新型异常山碱衍生物(化合物)对抗前列腺癌细胞(PC-3)的抑制作用进行测试。
实验方法：
使用96孔板，以MTT法测试本发明的新化合物对PC-3的IC50值。在490nm用酶联免疫检测仪测量各孔的吸光值，分别计算各目标化合物不同浓度对肿瘤细胞生长的抑制率，求出相对应的半抑制浓度(IC50)值。结果如表1。
表1实施例1～17提供的化合物对PC-3的抑制结果
实施例19对人肝癌细胞(HepG2)的抑制作用
对实施例1～17提供的新型异常山碱衍生物(化合物)对抗人肝癌细胞(HepG2)的抑制作用进行测试。
实验方法：
使用96孔板，以MTT法测试本发明的新化合物对HepG2的IC50值。在490nm用酶联免疫检测仪测量各孔的吸光值，分别计算各目标化合物不同浓度对肿瘤细胞生长的抑制率，求出相对应的半抑制浓度(IC50)值。结果如表2。
表2实施例1～17提供的化合物对HepG2的抑制结果
实施例20对抗成纤维细胞(L-929)的抑制作用
对实施例1～17提供的新型异常山碱衍生物(化合物)对抗成纤维细胞(L-929)的抑制作用进行测试。
实验方法：
使用96孔板，以MTT法测试本发明的新化合物对L-929的IC50值。在490nm用酶联免疫检测仪测量各孔的吸光值，分别计算各目标化合物不同浓度对肿瘤细胞生长的抑制率，求出相对应的半抑制浓度(IC50)值。结果如表3。
表3实施例1～17提供的化合物对L-929的抑制结果
化合物 IC50(nM)
实施例1化合物 <320
实施例2化合物 <152
实施例3化合物 <96
实施例4化合物 <154
实施例5化合物 <120
实施例6化合物 <200
实施例7化合物 <180
实施例8化合物 <180
实施例9化合物 <150
实施例10化合物 <165
实施例11化合物 <140
实施例12化合物 <165
实施例13化合物 <155
实施例14化合物 <90
实施例15化合物 <80
实施例16化合物 <105
实施例17化合物 <145
从表1、表2和表3的结果可知，本发明提供的新型异常山碱衍生物在体外对肿瘤细胞的成长有抑制的作用，并且对人的前列腺癌细胞和人肝癌细胞的毒活性作用大于对成纤维细胞的毒活性，可广泛应用于制备抗肿瘤药物。
以上所述是本发明的特定示例实施方式，对于本领域的技术人员，在不脱离本发明的原理下，还可以做出若干的改进与修辞。事实上，本发明的范围由所附的权利要求及其等效限定。

Claims (11)

1.一种具有如式(I)所示的新型异常山碱衍生物及其盐、前药、代谢物和溶剂合物，其特征在于，
R1为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或溴；
R2为甲氧基、甲氧乙氧基、苄氧基、羟基或氯；
R3为氢、甲氧基或羟基；
R4为氢或苄氧羰基。
2.根据权利要求1所述新型异常山碱衍生物或其盐，其特征在于，所述R1为甲氧基或甲氧乙氧基；R2为甲氧基或甲氧乙氧基；R3为氢或羟基。
3.根据权利要求1所述新型异常山碱衍生物或其盐，其特征在于，所述异常山碱衍生物为
4.权利要求1～3任一所述新型异常山碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将溶于无水溶剂中，再加入碱，反应后，萃取，纯化，即得到R4为苄氧羰基的所述异常山碱衍生物
S2：将溶解，加入催化剂，然后通入氢气在10～60℃下反应，过滤，纯化，即得到R4为氢的所述异常山碱衍生物
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S1中所述无水溶剂为无水DMSO、无水DMF、无水THF或无水丙酮中的一种或几种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S1中所述的物质的量比为0.5～1.0:1.0～2.0。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S2中所述溶解于甲醇；所述催化剂为Pd(OH)2/C；所述与催化剂的物质的量比为1:0.01～1:0.5。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S2中反应的时间为2～48h。
9.权利要求1～3任一所述新型异常山碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述新型异常山碱衍生物在制备抗器官纤维化的药物或抗组织纤维化的药物。
11.根据权利要求10所述应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
CN201810836161.2A 2018-07-26 2018-07-26 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用 Pending CN109020985A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810836161.2A CN109020985A (zh) 2018-07-26 2018-07-26 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810836161.2A CN109020985A (zh) 2018-07-26 2018-07-26 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109020985A true CN109020985A (zh) 2018-12-18

Family

ID=64646707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810836161.2A Pending CN109020985A (zh) 2018-07-26 2018-07-26 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109020985A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101648942A (zh) * 2009-09-21 2010-02-17 王孝麒 一种常山酮衍生物的制备方法
CN101987843A (zh) * 2010-08-20 2011-03-23 南开大学 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法
CN103275063A (zh) * 2013-06-19 2013-09-04 重庆威鹏药业有限公司 一种氢溴酸常山酮的制备方法
CN103980251A (zh) * 2014-04-24 2014-08-13 广东工业大学 常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101648942A (zh) * 2009-09-21 2010-02-17 王孝麒 一种常山酮衍生物的制备方法
CN101987843A (zh) * 2010-08-20 2011-03-23 南开大学 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法
CN103275063A (zh) * 2013-06-19 2013-09-04 重庆威鹏药业有限公司 一种氢溴酸常山酮的制备方法
CN103980251A (zh) * 2014-04-24 2014-08-13 广东工业大学 常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINJIN ZHANG ET AL.: ""Synthesis and Biological Evaluation of Isofebrifugine Analogues"", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMISTRY》 *
SHAUN SMULLEN ET AL.: ""An asymmetric synthesis of febrifugine, halofuginone and their hemiketal isomers"", 《TETRAHEDRON》 *
SHINICHI UESATO ET AL.: "" Conformational analysis of febrifugines and halofuginones in organic solvents"", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
T. M. M. MAIDEN ET AL.: ""A convergent strategy towards febrifugine and related compounds"", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
张均田: "《现代药理实验方法（上、下）》", 31 October 1998, 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社 *
张金进: ""常山碱类似物的合成研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2572934T3 (es) Derivados de benzotiofeno sustituido con piperazina como agentes antipsicóticos
EP3083599B1 (en) Pyrazole derivatives and uses thereof as inhibitors of dlk
CA2917198C (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels
CA2975196A1 (en) 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
CA3135802A1 (en) Stat degraders and uses thereof
CN106536506A (zh) 苯并咪唑衍生物作为erbb酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症
CA3203080A1 (en) Preparation and application method of heterocyclic compound as kras inhibitor
KR20190086442A (ko) 피리딘 화합물
CA3078945A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3697781B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN103044395B (zh) 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途
CN109153687A (zh) 一类含有三环杂芳基的化合物
EP3263573B1 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
WO2020188467A1 (zh) 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物
EP3502100A1 (en) Crystal forms of ozanimod and preparation method therefor
CN108349947B (zh) 四氢吲唑及其医药用途
CA2906262A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
US20170260161A1 (en) Bi-benzyl isoquinoline derivative, preparation method and use thereof in hepatopathy treatment and prevention
CN107793424A (zh) 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其用途
CN103097368B (zh) 用于治疗癌症的三环内酯
IL269379B (en) cxcr4 receptor modulators and related uses
CN110981882B (zh) 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN110981881B (zh) 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN109020985A (zh) 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181218

RJ01 Rejection of invention patent application after publication