CN103980251A - 常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用，通过试验表明，本发明的常山碱衍生物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物；如应用在制备抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物，制备抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物，制备抗耐万古霉素肠球菌的药物；该药物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用，所述的常山碱衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，式中R1、R2、R3、R4如说明书所定义。

Description

常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
抗菌类药物是目前最常用的一类治疗细菌性感染的药物。多年来随着抗生素在全球的普及和应用，以及存在严重的不合理滥用情况，无论是革兰氏阳性细菌或阴性细菌均已出现多种耐药菌株。其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis,MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae,PRSP)及耐万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci,VRE)等，是当前临床中存在的严重问题。目前对这些耐药细菌引起的感染，还缺乏有效的治疗药物。迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新结构抗菌药。目前，能对抗耐药菌株的新型药物，如链阳性菌素、达托霉素和噁唑烷酮类等一系列药物正在研制和开发之中。
FtsZ是介导耐药性致病菌(MRSA和VRE)、肺结核菌(TB)和一般敏感菌等细菌细胞分裂的关键蛋白。近年来，深入的结构与功能研究揭示，由于Ftsz与人类细胞分裂蛋白微管蛋白Tubulin蛋白序列差异明显，有可能设计出选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂。
常山碱(Febrifugine)是中药常山(Dichroa febrifuga Lour.)的主要活性成分。常山碱是一种喹唑啉酮类生物碱，常山酮(Halofuginone)是常山碱的卤代衍生物，是一种新型的Ⅰ型胶原纤维合成抑制剂，可以预防和治疗肝肺纤维化和硬皮病等疾病，近来有研究表明，它也对肿瘤生长和转移具有抑制作用。但是，基于常山酮结构开发抗菌药物仍未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供了常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用。
本发明提供的一种常山碱衍生物，其化学结构式如式Ⅰ所示：
R1、R2分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；
R3、R4分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3、NO2、R5、R6或R7；
R5为O(CH2)nNR8R9，其中n为1、2、3或4；R8、R9分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
R6为R10为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；
R7为R11为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2，X为C、O、S或NH，Y为C或N。
本发明还提供所述的常山碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5.0mmol的与6.0mmol的叔丁醇钾混于四氢呋喃溶剂中回流1h，冷却后再向混合液中加入5ml溶有6.0mmolNBS的乙腈和5ml水的混合液，混合物常温搅拌0.5h,加入100ml质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，再加6.0mmol6.0mmol无水碳酸钾反应1h，加入100ml饱和食盐水，再用50ml乙酸乙酯萃取两次；有机层用50ml饱和食盐水洗涤，干燥过滤并浓缩后柱层析纯化，得
步骤(1)反应式为：
(2)将1.0mmol溶于5ml乙腈，然后在Ni/B的催化下，常温反应3h重结晶得
步骤(2)反应式为：
(3)将0.36mmol加于0.5ml乙醇中75℃回流2h，过滤，再用乙醇重结晶得到产物；
步骤(3)反应式为：
本发明所述的常山碱衍生物用于制备抗耐药菌药物。
本发明所述的抗耐药菌药物是抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物。
本发明所述的抗耐药菌药物是抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物。
本发明所述的抗耐药菌药物是抗耐万古霉素肠球菌的药物。
本发明所述抗耐药菌药物含有常山碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
本发明所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明的有益效果：
通过体外抑菌试验表明，本发明的常山碱衍生物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。本发明的常山碱衍生物特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)具有很强的抑制作用，因此本发明的常山碱衍生物可用于制备抗耐药菌药物，如制备抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物(MRSA)，如制备抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物，如制备抗耐万古霉素肠球菌的药物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成
向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮(1.82g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.57g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.32g,56％)。将重结晶后的产物(0.16g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.08g,52％)。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)(δ7.5(s,1H),7.3(s,1H),6.8(s,1H),4.36(s,2H),3.90(t,2H),3.73(s,3H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.74(t,2H),2.53(t,2H),2.27(d,3H),2.4(t,4H),2.0(m,3H),1.65(m,2H),1.5(m,2H),1.46(m,4H)。MS(m/z):458(M+)。
3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮的结构式:
实施例二：7-苄氧基-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成
向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与7-苄氧基-6-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(1.70g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.56g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.32g,58％)。将重结晶后的产物(0.15g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.10g,66％)。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.5(s,1H),7.3(s,1H),7.19(s,5H),6.8(s,1H),5.20(s,2H),4.36(s,2H),3.73(s,3H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.74(t,2H),2.53(t,2H),2.0(s,1H),1.65(t,2H),1.50(m,2H)。MS(m/z):473(M+)。
7-苄氧基-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的结构式:
实施例三：7-(3-二乙氨基丙氧基)-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]–4(3H)-喹唑啉酮的合成方法
向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与7-(3-二甲氨基丙氧基)-6-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(1.83g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.57g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.30g,52％)。将重结晶后的产物(0.16g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.08g,52％)。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.3(s,1H),6.8(s,1H),4.36(s,2H),3.94(t,2H),3.73(s,3H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.74(t,2H),2.53(t,2H),2.40(t,4H),2.36(t,2H),2.0(s,2H),1.81(m,2H),1.65(m,2H),1.50(m,2H),1.0(m,6H)。MS(m/z):460(M+)。
7-(3-二乙氨基丙氧基)-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的结构式：
实施例四：7-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成方法
向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与7-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-6-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(2.08g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.62g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.31g,50％)。将重结晶后的产物(0.17g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.13g,75％)。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.3(s,1H),7.16(s,2H),6.8(s,1H),6.71(s,1H),4.36(m,6H),3.73(s,3H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.74(t,2H),2.53(t,2H),2.0(s,1H),1.65(m,2H),1.50(m,2H)。MS(m/z):501(M+)。
7-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的结构式：
实施例五：7-(5-氯-苯并噻唑-2-甲氧基)-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成方法
向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与7-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-6-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(2.24g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.66g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.38g,58％)。将重结晶后的产物(0.19g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.13g,71％)。1HNMR(δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.3(s,1H),6.8(s,1H),5.20(s,2H),4.36(s,2H),3.73(s,3H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.74(t,2H),2.53(t,2H),2.0(s,2H),1.65(t,2H),1.50(m,2H)。MS(m/z):528(M+)。
7-(5-氯-苯并噻唑-2-甲氧基)-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的结构式：
实施例六：7-(6-氯-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲氧基)-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成方法
向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与7-(6-氯-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲氧基)-6-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(2.25g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.66g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.40g,61％)。将重结晶后的产物(0.19g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.14g,76％)。1HNMR(δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.3(s,1H),6.8(s,1H),5.20(s,2H),4.36(s,2H),3.73(s,3H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.74(t,2H),2.53(t,2H),2.0(s,2H),1.65(t,2H),1.50(m,2H)。MS(m/z):528(M+)。
7-(6-氯-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲氧基)-6-甲氧基-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的结构式：
实施例七：常山碱衍生物抗菌活性测定
应用琼脂稀释法测定试验化合物的MIC(μg/ml)值。
1.抗菌药物原液的配制：原液浓度为测定最高浓度的10倍以上，配制好以后用滤过法除菌，小量分装备用。
2.含药琼脂的制备：用半稀释法将原液稀释成10个梯度浓度。分别取1ml加入一系列已做好标记，内径为90mm的平板内。再取已灭菌50度的MH琼脂19ml，加进平板内，混匀后冷却。
3.接种：用接种器在划好标记的含药平板上逐个接种，每次接种量为1～2μL(含菌量约106CFU/mL)。最后接种不含药物的生长对照板，以检查整个实验过程中测试菌的存活状态。
4.孵育：待接种点菌液干后，平板置37℃孵育18-24h。
5.结果判断：菌落完全生长被完全抑制的最低药物浓度为该药对检测菌的MIC。单一菌落生长可忽略不计。
抗菌活性测试中使用的耐药菌包括耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌ATCC29247、耐甲氧西林金黄葡糖球菌ATCCBAA-41和耐万古霉素肠球菌ATCC700221。选择实施例一至六制备的常山酮衍生物Ⅲ～Ⅷ，采取以上方法进行抗菌测试，化合物最小抑菌浓度以MIC表示，结果如表1所示。结果表明，本发明的常山碱衍生物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。
表1常山碱衍生物对3种耐药菌的体外抑菌活性.
注：a:抑菌活性均至少重复3次；
b:S.aureusATCC29247isanampicillin-resistantS.aureusstrain.
c:S.aureusATCCBAA-41isamethicillin-resistantS.aureus(MRSA)strain.
d:E.faeciumATCC700221isavancomycin-resistantE.faeciumstrain.。

Claims (8)

1.一种常山碱衍生物，其化学结构式如式Ⅰ所示：
R1、R2分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；
R3、R4分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3、NO2、R5、R6或R7；
R5为O(CH2)nNR8R9，其中n为1、2、3或4；R8、R9分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
R6为R10为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；
R7为R11为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2，X为C、O、S或NH，Y为C或N。
2.一种权利要求1所述的常山碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将5.0mmol的与6.0mmol的叔丁醇钾混于四氢呋喃溶剂中回流1h，冷却后再向混合液中加入5ml溶有6.0mmolNBS的乙腈和5ml水的混合液，混合物常温搅拌0.5h,加入100ml质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，再加6.0mmol6.0mmol无水碳酸钾反应1h，加入100ml饱和食盐水，再用50ml乙酸乙酯萃取两次；有机层用50ml饱和食盐水洗涤，干燥过滤并浓缩后柱层析纯化，得
步骤(1)反应式为：
(2)将1.0mmol溶于5ml乙腈，然后在Ni/B的催化下，常温反应3h重结晶得
步骤(2)反应式为：
(3)将0.36mmol加于0.5ml乙醇中75℃回流2h，过滤，再用乙醇重结晶得到产物；
步骤(3)反应式为：
3.一种权利要求1所述的常山碱衍生物的应用，其特征在于：所述的常山碱衍生物用于制备抗耐药菌药物。
4.如权利要求3所述的常山碱衍生物的应用，其特征在于：所述的抗耐药菌药物是抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物。
5.如权利要求3所述的常山碱衍生物的应用，其特征在于：所述的抗耐药菌药物是抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物。
6.如权利要求3所述的常山碱衍生物的应用，其特征在于：所述的抗耐药菌药物是抗耐万古霉素肠球菌的药物。
7.如权利要求3至6所述的常山碱衍生物的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物含有常山碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
8.如权利要求3至6所述的常山碱衍生物的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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