CN1948279A - 一种制备n－甲基－3－苯基－3－羟基－丙胺的改进方法 - Google Patents
一种制备n－甲基－3－苯基－3－羟基－丙胺的改进方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种N－甲基－3－苯基－3－羟基－丙胺的制备方法，所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料，首先将苯乙酮与化合物(III)进行Mannich反应得化合物(IV)，然后将化合物(IV)与化合物(V)反应得化合物(VI)，还原化合物(VI)得化合物(VII)，最后将化合物(VII)进行水解得目标化合物。与现有技术相比，本发明具有收率高(四步总收率≥74％)、成本低(所用原料及试剂易得且价廉，各步反应条件温和，无需特殊设备，操作费用低)及易于工业化等优点。其中：R为具有式(a)所示结构的基团；R1为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X为卤素；式(a)中，Ra为H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法。
背景技术
盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，化学名为N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐，是一种用于治疗多种抑郁性精神障碍疾病的药品。
N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺是制备盐酸氟西汀的重要中间体之一。迄今为止，制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法主要分为三种，第一种(US.Pat.No.4,902,710，US.Pat.No.5,936,124，US.Pat.No.5,166,437，US.Pat.No.5,225,585，EP 529842，EP 380924，WO 0037425，TL.1989.30(39)：5207-5210，TL.1991.32(16)：1901-1904，J.Org.Chem.1988.53(13)：2916-2920等)是：以3-取代(卤素、二烷基胺、胺基或乙氧羰基)的苯丙酮为起始原料，先经还原后，再将3-取代的1-苯丙醇转化为N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺(目标物)；第二种(US.Pat.No.5,760,243，WO 9856753，WO 9906362等)是：将2-甲基-5-苯基异唑烷进行还原开环制得目标物；第三种(US.Pat.No.5,104,899，WO 9309769，J.Org.Chem.1988.53(17)：4081-4084等)是：先将环氧苯乙烯及其衍生物还原开环后得3-取代的1-苯丙醇，再将其转化为目标物。
综上所述，现有制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法各有千秋，但它们存在的共同缺陷是成本较高而收率偏低且难于工业化。
发明内容
本发明目的在于，提供一种低成本、高收率且易于工业化的N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法。
本发明所说的制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺[其结构如式(I)所示]的方法，其特征在于，所说的制备方法是以苯乙酮[其结构如式(II)所示]为起始原料，首先将苯乙酮与仲胺[其结构如式(III)所示]进行Mannich反应得到结构如式(IV)所示化合物，然后将结构如式(IV)所示化合物与结构如式(V)所示化合物反应得结构如式(VI)所示化合物，还原结构如式(VI)所示化合物得结构如式(VII)所示化合物，最后将结构如式(VII)所示化合物进行水解得目标化合物[其结构如式(I)所示]
其中：R为具有式(a)所示结构的基团；R1为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X为卤素(F、Cl、Br或I)；
式(a)中，Ra为不影响被取代后的苄基成为较好离去基团的一切取代基(如：H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素等)。
在本发明的一个优选技术方案中，R为式(b)所示的基团
式(b)中，Ra为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或卤素。更优选的Ra为NO2、CH3、Cl或OCH3。
在本发明的另一个优选技术方案中，R1为C1～C3的烷基或苯基。
具体实施方式
在本文中，为了便于叙述，将结构如式(I)所示化合物简称化合物(I)，其余以此类推。
本发明所述的制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法，其特征在于，所说的制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1～C4的一元醇中，化合物(II)、多聚甲醛与化合物(III)的摩尔比为1∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)，在有酸催化剂存在条件下进行Mannich反应得化合物(IV)；
其中，推荐使用的酸催化剂是HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3，优选的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
(2)将化合物(IV)和化合物(V)置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，回流反应1～3小时得化合物(VI)；
其中，推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯或二甲苯，推荐使用的碱是KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3。
(3)先将化合物(VI)与NaBH4或KBH4置于由C1～C4的一元醇和水组成的混合物中进行反应得化合物(VII)，然后在有碱存在条件下，回流反应1～3小时得目标物[化合物(I)]；
其中：推荐使用的碱是KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3，推荐使用的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
由上述技术方案可知，本发明虽需要经Mannich反应、脱苄基反应、还原反应、水解反应四步得到N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺，但四步总收率≥74％；所用原料及试剂易得且价廉；本发明的各步反应条件温和，无需特殊设备，从而降低了操作费用。此外，本发明的实质性进步还表现在以下二方面：
一、在制备N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺过程中，本发明采用“去苄基法”，相比较US.Pat.No.5,225,585“去甲基法”，不但选择性好收率高，且对环境污染小。且反应过程中采用碱性环境作反应，有效地避免了N-甲基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐的生成，不但提高了反应转化率，还提高产物的纯度；
二、在本发明中，化合物(VII)在低级醇中即可完成水解反应，较文献WO 9811054中N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺水解反应易于完成。本发明还对化合物(VII)合成及其水解做了改进，使其可以在同一环境中完成两步反应，简化了操作步骤，提高了反应转化率，降低了成本。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围：
实施例一
(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐：
将84.7g(0.72mol)N-甲基苄胺和250mL无水乙醇加入到500mL三口瓶中，冰水浴中通入HCl气体至溶液pH＜3，再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮，加热搅拌回流7h，自然冷却，室温搅拌3h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得白色固体154.4g，得率：91.5％。mp 192～194℃，HPLC含量99.9％。
1H-NMR(DMSO)δ：2.70(s，3H，N-CH3)，3.20～3.50(m，2H，N-CH2)，3.68(t，2H，CO-CH2，J＝7.5Hz)，4.35(AB，2H，Ar-CH2，J＝13.0Hz)，7.40～8.00(m，10H，Ar-H)。
(2)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺：
将116g(0.40mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐，42.4g(0.40mol)Na2CO3和52.1g(0.48mol)ClCO2Et加入到1000mL三口瓶中，并加入300mL甲苯作溶剂，加热回流3.5h，冷却，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，浓缩溶剂，残余液减压蒸馏收集140～160℃/0.2kp之间的馏分，得无色透明液88.4g，收率94.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(m，3H，C-CH3)，2.90(s，3H，N-CH3)，3.20～3.30(m，2H，CO-CH2)，3.65(t，2H，N-CH2，J＝7.0Hz)，4.15(q，2H，CO2-CH2，7.0Hz)，7.35～8.00(m，5H，Ar-H)。
(3)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羟基-丙胺：
将47.0g(0.2mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中，再将5.4g(0.1mol)NaBH4在1小时内分批加入到三口瓶中，室温搅拌16h。浓缩溶剂，水相用氯仿萃取50mL×4，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去甲苯得无色透明液45.0g，收率95.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(t，3H，C-CH3，J＝7.0Hz)，1.90(m，2H，CO-CH2)，2.95(s，3H，N-CH3)，3.10～3.20(m，1H，N-CH2)，3.85～3.95(m，1H，N-CH2)，4.15(q，2H，CO2-CH2，J＝7.0Hz)，4.62(m，1H，O-CH)，7.25～7.45(m，5H，Ar-H)。
(4)N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺：
将47.4(0.2mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羟基-丙胺、33.6g(0.6mol)氢氧化钾、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中，加热回流2h，浓缩溶剂，水相用氯仿萃取50mL×4，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干后即可得白色固体粗品，用正己烷重结晶后，得白色针状晶体29.7g，收率为90.0％，mp 61～63℃，HPLC：98.98％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70～1.90(m，2H，CO-CH2)，2.45(s，3H，N-CH3)，2.90(m，2H，N-CH2)，4.95(m，1H，O-CH)，7.22～7.40(m，5H，Ar-H)。
实施例二
(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐：
将84.7g(0.72mol)N-甲基苄胺和250mL无水乙醇加入到500mL三口瓶中，冰水浴中滴加入75mL浓盐酸，pH＜3，再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮，加热搅拌回流7h，自然冷却，室温搅拌3h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得白色固体154.4g，得率：91.5％。mp 192～194℃。
(2)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺：
116g(0.40mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐，42.4g(0.40mol)Na2CO3和74.8g(0.48mol)ClCO2Ph加入到1000mL三口瓶中，并加入300mL甲苯作溶剂，加热回流3.5h，冷却，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，浓缩溶剂，乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体106.4g，收率94.0％。mp：56～59℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(s，1.32H，N-CH3)，3.05(s，1.68H，N-CH3)，3.25(m，2H，CO-CH2)，3.65(t，1.12H，N-CH2，7.0Hz)，3.75(t，0.08H，N-CH2，7.0Hz)，6.98～7.90(m，10H，Ar-H)。
(3)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羟基-丙胺：
将56.6g(0.2mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中，再将5.4g(0.1mol)NaBH4在1小时内分批加入到三口瓶中，室温搅拌16h。浓缩溶剂，水相用氯仿萃取50mL×4，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去甲苯得无色透明液54.0g，收率95.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.85～2.12(m，2H，CO-CH2)，3.00(s，1H，N-CH3)，3.10(s，2H，N-CH3)，3.25～3.90(m，2H，N-CH2)，4.75(m，1H，O-CH)，7.1～7.40(m，10H，Ar-H)。
(4)N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺：
将57.0g(0.2mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中，再将5.4g(0.1mol)NaBH4在1小时内分批加入到三口瓶中，室温搅拌16h，加入33.6g(0.6mol)氢氧化钾，加热回流2h，浓缩溶剂，水相用氯仿萃取50mL×4，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干后即可得白色固体粗品，用正己烷重结晶后，得白色针状晶体29.7g，收率为85.5％，mp：61～63℃，HPLC：98.98％。
Claims (9)
1、一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法，其特征在于，所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料，首先将苯乙酮与化合物(III)进行Mannich反应得化合物(IV)，然后将化合物(IV)与化合物(V)反应得化合物(VI)，还原化合物(VI)得化合物(VII)，最后将化合物(VII)进行水解得目标化合物；
其中：R为具有式(a)所示结构的基团；R1为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X为卤素；
式(a)中，Ra为H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R为式(b)所示的基团
式(b)中，Ra为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或卤素。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中Ra为NO2、CH3、Cl或OCH3。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R1为C1～C3的烷基或苯基。
5、如权利要求1～4中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所说的制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1～C4的一元醇中，化合物(II)、多聚甲醛与化合物(III)的摩尔比为1∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)，在有酸催化剂存在条件下经Mannich反应得化合物(IV)；
(2)将化合物(IV)和化合物(V)置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，回流反应1～3小时得化合物(VI)；
(3)先将化合物(VI)与NaBH4或KBH4置于由C1～C4的一元醇和水组成的混合物中进行反应得化合物(VII)，然后在有碱存在条件下，回流反应1～3小时得目标物。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)中所说的酸催化剂为HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3。
7、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)和步骤(3)中所说的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
8、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(2)中所说的非质子溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
9、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(2)和步骤(3)中所说的碱为KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3。
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