CN1948279A - 一种制备n-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的改进方法 - Google Patents

一种制备n-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法,所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料,首先将苯乙酮与化合物(III)进行Mannich反应得化合物(IV),然后将化合物(IV)与化合物(V)反应得化合物(VI),还原化合物(VI)得化合物(VII),最后将化合物(VII)进行水解得目标化合物。与现有技术相比,本发明具有收率高(四步总收率≥74%)、成本低(所用原料及试剂易得且价廉,各步反应条件温和,无需特殊设备,操作费用低)及易于工业化等优点。其中:R为具有式(a)所示结构的基团;R1为C1~C6的烷基、或五元或六元芳基;X为卤素;式(a)中,Ra为H、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、NO2或卤素。

Description

一种制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的改进方法
技术领域
本发明涉及一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法。
背景技术
盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride),化学名为N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐,是一种用于治疗多种抑郁性精神障碍疾病的药品。
N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺是制备盐酸氟西汀的重要中间体之一。迄今为止,制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法主要分为三种,第一种(US.Pat.No.4,902,710,US.Pat.No.5,936,124,US.Pat.No.5,166,437,US.Pat.No.5,225,585,EP 529842,EP 380924,WO 0037425,TL.1989.30(39):5207-5210,TL.1991.32(16):1901-1904,J.Org.Chem.1988.53(13):2916-2920等)是:以3-取代(卤素、二烷基胺、胺基或乙氧羰基)的苯丙酮为起始原料,先经还原后,再将3-取代的1-苯丙醇转化为N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺(目标物);第二种(US.Pat.No.5,760,243,WO 9856753,WO 9906362等)是:将2-甲基-5-苯基异唑烷进行还原开环制得目标物;第三种(US.Pat.No.5,104,899,WO 9309769,J.Org.Chem.1988.53(17):4081-4084等)是:先将环氧苯乙烯及其衍生物还原开环后得3-取代的1-苯丙醇,再将其转化为目标物。
综上所述,现有制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法各有千秋,但它们存在的共同缺陷是成本较高而收率偏低且难于工业化。
发明内容
本发明目的在于,提供一种低成本、高收率且易于工业化的N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法。
本发明所说的制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺[其结构如式(I)所示]的方法,其特征在于,所说的制备方法是以苯乙酮[其结构如式(II)所示]为起始原料,首先将苯乙酮与仲胺[其结构如式(III)所示]进行Mannich反应得到结构如式(IV)所示化合物,然后将结构如式(IV)所示化合物与结构如式(V)所示化合物反应得结构如式(VI)所示化合物,还原结构如式(VI)所示化合物得结构如式(VII)所示化合物,最后将结构如式(VII)所示化合物进行水解得目标化合物[其结构如式(I)所示]
Figure A20061011796400051
其中:R为具有式(a)所示结构的基团;R1为C1~C6的烷基、或五元或六元芳基;X为卤素(F、Cl、Br或I);
Figure A20061011796400052
式(a)中,Ra为不影响被取代后的苄基成为较好离去基团的一切取代基(如:H、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、NO2或卤素等)。
在本发明的一个优选技术方案中,R为式(b)所示的基团
Figure A20061011796400053
式(b)中,Ra为C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、NO2或卤素。更优选的Ra为NO2、CH3、Cl或OCH3
在本发明的另一个优选技术方案中,R1为C1~C3的烷基或苯基。
具体实施方式
在本文中,为了便于叙述,将结构如式(I)所示化合物简称化合物(I),其余以此类推。
本发明所述的制备N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的方法,其特征在于,所说的制备方法包括如下步骤:
(1)将化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1~C4的一元醇中,化合物(II)、多聚甲醛与化合物(III)的摩尔比为1∶(1.0~4.0)∶(1.0~3.0),在有酸催化剂存在条件下进行Mannich反应得化合物(IV);
其中,推荐使用的酸催化剂是HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3,优选的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
(2)将化合物(IV)和化合物(V)置于非质子溶剂中,在有碱存在条件下,回流反应1~3小时得化合物(VI);
其中,推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯或二甲苯,推荐使用的碱是KOH,NaOH,Ba(OH)2,Ca(OH)2,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3或KHCO3
(3)先将化合物(VI)与NaBH4或KBH4置于由C1~C4的一元醇和水组成的混合物中进行反应得化合物(VII),然后在有碱存在条件下,回流反应1~3小时得目标物[化合物(I)];
其中:推荐使用的碱是KOH,NaOH,Ba(OH)2,Ca(OH)2,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3或KHCO3,推荐使用的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
由上述技术方案可知,本发明虽需要经Mannich反应、脱苄基反应、还原反应、水解反应四步得到N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺,但四步总收率≥74%;所用原料及试剂易得且价廉;本发明的各步反应条件温和,无需特殊设备,从而降低了操作费用。此外,本发明的实质性进步还表现在以下二方面:
一、在制备N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺过程中,本发明采用“去苄基法”,相比较US.Pat.No.5,225,585“去甲基法”,不但选择性好收率高,且对环境污染小。且反应过程中采用碱性环境作反应,有效地避免了N-甲基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐的生成,不但提高了反应转化率,还提高产物的纯度;
二、在本发明中,化合物(VII)在低级醇中即可完成水解反应,较文献WO 9811054中N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺水解反应易于完成。本发明还对化合物(VII)合成及其水解做了改进,使其可以在同一环境中完成两步反应,简化了操作步骤,提高了反应转化率,降低了成本。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述,其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围:
实施例一
(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐:
将84.7g(0.72mol)N-甲基苄胺和250mL无水乙醇加入到500mL三口瓶中,冰水浴中通入HCl气体至溶液pH<3,再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮,加热搅拌回流7h,自然冷却,室温搅拌3h,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,烘干得白色固体154.4g,得率:91.5%。mp 192~194℃,HPLC含量99.9%。
1H-NMR(DMSO)δ:2.70(s,3H,N-CH3),3.20~3.50(m,2H,N-CH2),3.68(t,2H,CO-CH2,J=7.5Hz),4.35(AB,2H,Ar-CH2,J=13.0Hz),7.40~8.00(m,10H,Ar-H)。
(2)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺:
将116g(0.40mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐,42.4g(0.40mol)Na2CO3和52.1g(0.48mol)ClCO2Et加入到1000mL三口瓶中,并加入300mL甲苯作溶剂,加热回流3.5h,冷却,抽滤,滤饼用少量甲苯洗涤,浓缩溶剂,残余液减压蒸馏收集140~160℃/0.2kp之间的馏分,得无色透明液88.4g,收率94.0%。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(m,3H,C-CH3),2.90(s,3H,N-CH3),3.20~3.30(m,2H,CO-CH2),3.65(t,2H,N-CH2,J=7.0Hz),4.15(q,2H,CO2-CH2,7.0Hz),7.35~8.00(m,5H,Ar-H)。
(3)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羟基-丙胺:
将47.0g(0.2mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中,再将5.4g(0.1mol)NaBH4在1小时内分批加入到三口瓶中,室温搅拌16h。浓缩溶剂,水相用氯仿萃取50mL×4,有机层用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去甲苯得无色透明液45.0g,收率95.0%。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,C-CH3,J=7.0Hz),1.90(m,2H,CO-CH2),2.95(s,3H,N-CH3),3.10~3.20(m,1H,N-CH2),3.85~3.95(m,1H,N-CH2),4.15(q,2H,CO2-CH2,J=7.0Hz),4.62(m,1H,O-CH),7.25~7.45(m,5H,Ar-H)。
(4)N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺:
将47.4(0.2mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羟基-丙胺、33.6g(0.6mol)氢氧化钾、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中,加热回流2h,浓缩溶剂,水相用氯仿萃取50mL×4,有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干后即可得白色固体粗品,用正己烷重结晶后,得白色针状晶体29.7g,收率为90.0%,mp 61~63℃,HPLC:98.98%。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70~1.90(m,2H,CO-CH2),2.45(s,3H,N-CH3),2.90(m,2H,N-CH2),4.95(m,1H,O-CH),7.22~7.40(m,5H,Ar-H)。
实施例二
(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐:
将84.7g(0.72mol)N-甲基苄胺和250mL无水乙醇加入到500mL三口瓶中,冰水浴中滴加入75mL浓盐酸,pH<3,再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮,加热搅拌回流7h,自然冷却,室温搅拌3h,抽滤,滤饼用乙醇洗涤,烘干得白色固体154.4g,得率:91.5%。mp 192~194℃。
(2)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺:
116g(0.40mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐,42.4g(0.40mol)Na2CO3和74.8g(0.48mol)ClCO2Ph加入到1000mL三口瓶中,并加入300mL甲苯作溶剂,加热回流3.5h,冷却,抽滤,滤饼用少量甲苯洗涤,浓缩溶剂,乙酸乙酯和正己烷重结晶,得白色固体106.4g,收率94.0%。mp:56~59℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.95(s,1.32H,N-CH3),3.05(s,1.68H,N-CH3),3.25(m,2H,CO-CH2),3.65(t,1.12H,N-CH2,7.0Hz),3.75(t,0.08H,N-CH2,7.0Hz),6.98~7.90(m,10H,Ar-H)。
(3)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羟基-丙胺:
将56.6g(0.2mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中,再将5.4g(0.1mol)NaBH4在1小时内分批加入到三口瓶中,室温搅拌16h。浓缩溶剂,水相用氯仿萃取50mL×4,有机层用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去甲苯得无色透明液54.0g,收率95.0%。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85~2.12(m,2H,CO-CH2),3.00(s,1H,N-CH3),3.10(s,2H,N-CH3),3.25~3.90(m,2H,N-CH2),4.75(m,1H,O-CH),7.1~7.40(m,10H,Ar-H)。
(4)N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺:
将57.0g(0.2mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL异丙醇加入到250mL三口瓶中,再将5.4g(0.1mol)NaBH4在1小时内分批加入到三口瓶中,室温搅拌16h,加入33.6g(0.6mol)氢氧化钾,加热回流2h,浓缩溶剂,水相用氯仿萃取50mL×4,有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干后即可得白色固体粗品,用正己烷重结晶后,得白色针状晶体29.7g,收率为85.5%,mp:61~63℃,HPLC:98.98%。

Claims (9)

1、一种N-甲基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备方法,其特征在于,所说的制备方法是以苯乙酮为起始原料,首先将苯乙酮与化合物(III)进行Mannich反应得化合物(IV),然后将化合物(IV)与化合物(V)反应得化合物(VI),还原化合物(VI)得化合物(VII),最后将化合物(VII)进行水解得目标化合物;
Figure A2006101179640002C1
其中:R为具有式(a)所示结构的基团;R1为C1~C6的烷基、或五元或六元芳基;X为卤素;
Figure A2006101179640002C2
式(a)中,Ra为H、C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、NO2或卤素。
2、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中R为式(b)所示的基团
式(b)中,Ra为C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、NO2或卤素。
3、如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,其中Ra为NO2、CH3、Cl或OCH3
4、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中R1为C1~C3的烷基或苯基。
5、如权利要求1~4中任意一项所述的制备方法,其特征在于,所说的制备方法包括如下步骤:
(1)将化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1~C4的一元醇中,化合物(II)、多聚甲醛与化合物(III)的摩尔比为1∶(1.0~4.0)∶(1.0~3.0),在有酸催化剂存在条件下经Mannich反应得化合物(IV);
(2)将化合物(IV)和化合物(V)置于非质子溶剂中,在有碱存在条件下,回流反应1~3小时得化合物(VI);
(3)先将化合物(VI)与NaBH4或KBH4置于由C1~C4的一元醇和水组成的混合物中进行反应得化合物(VII),然后在有碱存在条件下,回流反应1~3小时得目标物。
6、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中步骤(1)中所说的酸催化剂为HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3
7、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中步骤(1)和步骤(3)中所说的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
8、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中步骤(2)中所说的非质子溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
9、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中步骤(2)和步骤(3)中所说的碱为KOH,NaOH,Ba(OH)2,Ca(OH)2,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3或KHCO3
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Name of requester: SHANDONG KEYUAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Effective date: 20090811

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081105

Termination date: 20121103