WO2000037425A1 - Verfahren zur herstellung von fluoxetin - Google Patents

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WO2000037425A1 PCT/CH1999/000603 CH9900603W WO0037425A1 WO 2000037425 A1 WO2000037425 A1 WO 2000037425A1 CH 9900603 W CH9900603 W CH 9900603W WO 0037425 A1 WO0037425 A1 WO 0037425A1
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Beat Weber
Hans-Rudolf Marti
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of the compound N-methyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenyl-propylamine (fluoxetine) and their acid addition salts.
  • N-methyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenyl-propylamine and their acid addition salts are known per se and are used, for example, as antidepressants.
  • the present invention relates to a two-stage process for the preparation of N-methyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3-phenyl-propylamine of the formula (I)
  • Example 1 (Preparation of 3-chloro-l-phenylpropan-l-ol) 76g of 3 chlorophenylpropan-1-one in 200g of toluene were added 100 g of methanol were added and the temperature was cooled to -3 ° C. to 0 ° C. Then 0.8 g of sodium hydroxide solution (30%) and portions of 6 g (0.21 mol) of sodium borohydride were added in such a way that the temperature could be kept at 0 ° C. to a maximum of 5 ° C. Duration: about 1 hour. 20 minutes after finished
  • the mixture was poured onto 191 g of drinking water and 20 g of acetic acid.
  • the phases were separated and the organic phase was extracted with 162 g of drinking water and 22 g of acetic acid.
  • the organic phase was concentrated as completely as possible under vacuum.
  • the salts were filtered off and washed with 20 g of toluene.
  • the filtrate was cooled to -5 ° C and allowed to crystallize.
  • the crystals were filtered off and washed with 40 g of toluene / heptane 1: 1 at about 0 ° C.
  • 32 g of moist goods were obtained, which was dried in vacuo at 50 ° C.
  • the dry product obtained gave 29 g (0.17 mol), ie a 73% yield calculated on 3-chloro-l-phenylpropan-l-ol.
  • the 3-methylamino-l-phenyl-propan-l-ol obtained showed a purity, determined by gas chromatography, of> 99.8%.
  • the solvents were distilled off as completely as possible under vacuum. 1500 g of toluene and some filter aid were added to the residue. The suspension was filtered off and the residue was washed with toluene. The filtrate was extracted twice at 40 ° C with 700 g of drinking water. The product-containing toluene phase obtained was concentrated as completely as possible under vacuum.
  • the crude base was distilled under a fine vacuum of 0.1 torr. 530 g (1.71 mol, 78.5% yield based on 3-methylamino-1-phenyl-propan-l-ol) of fluoxetine base were obtained (including the re-distilled preliminary and subsequent runs).

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenyl-propylamin und deren Säureadditionssalze, indem man i) 3-Chlor-1-phenyl-propan-1-ol und/oder 3-Brom-1-phenyl-propan-1-ol mit Methylamin zu 3-Methylamino-1-phenyl-propan-1-ol umsetzt und ii) dieses mit 4-Chlorbenzotrifluorid in Gegenwart einer geeigneten alkalischen Verbindung, vorzugsweise Alkalihydrid und/oder Erdalkalihydrid, und einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Fluoxetin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung N-methyl-3- (p-trifluoromethylphen- oxy) -3-phenyl-propylamin (Fluoxetin) und deren Säureadditionssalze. N-methyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) -3- phenyl-propylamin und deren Säureadditionssalze sind an sich bekannt und werden beispielsweise als Antidepressiva eingesetzt.
Die bereits bekannten Verfahren haben diverse Nachteile. Insbesondere liefert das in der CH 609 675 beschriebene Verfahren, welches eine Entmethylierung beinhaltet, vergleichsweise niedrige Ausbeuten. Das vorliegende erfin- dungsgemässe Verfahren benötigt keinerlei Schutzgruppen, auch ist keine katalytische Hydrierung mit Wasserstoff nötig. Es werden billige und leicht zugängliche Rohstoffe verwendet, wobei sich gleichzeitig vergleichsweise hohe Ausbeuten ergeben. Dadurch werden die Herstellungskosten merklich gesenkt, was wirtschaftlich von grossem Vorteil ist.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung von N-methyl-3- (p-trifluoromethyl- phenoxy) -3-phenyl-propylamin der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
und deren Säureadditionssalze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) 3-Chlor-l-phenyl-propan-l-ol und/oder 3-Brom-l-phenyl-propan-l-ol mit Methylamin unter Druck bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei sich 3-Methylamino-l- phenyl-propan-1-ol-hydrochlorid bildet, aus welchem durch Zugabe von Alkali 3-Methylamino-l-phenyl-propan-l-ol der Formel (II) :
Figure imgf000004_0001
freigesetzt wird, welches man (ii) mit 4-Chlorbenzotrifluo- rid in Gegenwart einer geeigneten starken Base, beispielsweise Alkalihydrid und/oder Erdalkalihydrid, und einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylpyrrolidon, umsetzt bzw. veräthert, und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene Verbindung direkt oder anschliessend an deren Isolation in das entsprechende Säureadditionssalz umwandelt.
Die Verbindung 3-Chlor-l-phenyl-propan-l-ol ist an sich be- kannt (Searles et al . , Journal of American Society 1957, Bd. 79, S. 950) .
Die allgemeinen Reaktionsbedingungen für die Durchführung solcher Reaktionen sind dem Fachmann bekannt. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Herstellung von 3-Chlor-l-phenylpropan-l-ol) Zu 76g 3 Chlor-phenylpropan-1-on in 200g Toluol wurden 100 g Methanol gegeben und die Temperatur auf -3°C bis 0°C gekühlt. Dann wurden 0, 8 g Natronlauge (30%ig) und portionenweise 6 g (0,21 Mol) Natriumborhydrid so zugegeben, dass die Temperatur bei 0°C bis maximal 5°C gehalten werden konnte. Dauer: ca. 1 Stunde. 20 Minuten nach beendeter
Zugabe goss man das Gemisch auf 191 g Trinkwasser und 20 g Essigsäure. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 162 g Trinkwasser und 22 g Essigsäure nachextrahiert. Die organische Phase wurde unter Vakuum möglichst vollständig eingeengt.
Es wurden 81 g 3-Chlor-phenyl-propan-l-ol (ca. 97 % Ausbeute bezogen auf 3-Chlor-phenylpropan-l-on) erhalten. Bei Bedarf konnte das Produkt destilliert werden.
Beispiel 2 (Herstellung von 3-Methylamino-l-phenyl-propan- l-ol)
In einem Autoklaven wurden 41 g (0,24 Mol) 3-Chlor-l-phe- nylpropan-1-ol, 109 g Methanol und 217 g Methylamin (50 , in Wasser) vorgelegt. Der Apparat wurde verschlossen und ca. 20 Stunden bei 75-80°C reagieren gelassen. Dabei baute sich ein Überdruck von etwa 2 bar auf. Nach beendeter Reaktion wurde auf ca. 20°C gekühlt und der Autoklav geöff- net. Zur Reaktionslösung wurden 32 g Natronlauge (30 %ig) gegeben und im Vakuum bei 60°C die Lösungsmittel und nicht- reagiertes Methylamin möglichst vollständig abdestilliert. Zum Rückstand wurden 60 g Toluol gegeben. Das Gemisch wurde bei 60-80°C ca. 10 Minuten verrührt. Die Salze wurden ab- filtriert und mit 20 g Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wurde auf -5°C gekühlt und kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 40 g Toluol/Heptan 1:1 bei etwa 0°C nachgewaschen. Es wurden 32 g Feuchtware erhalten, welche im Vakuum bei 50°C getrocknet wurde. Das erhaltenen trockene Produkt ergab 29 g (0,17 Mol), d.i. 73% Ausbeute berechnet auf 3-Chlor-l-phenylpropan-l-ol . Das erhaltenen 3-Methylamino-l-phenyl-propan-l-ol zeigte eine gaschromatographisch ermittelte Reinheit von >99,8 %.
Aus der Mutterlauge wurden durch Aufkonzentrieren und Kristallisieren aus 2 Teilen Toluol weitere 3 g (0,02 Mol), das heisst 8% Ausbeute berechnet auf 3-Chlor-l-phenylpropa- nol erhalten. Dieses 3-Methylamino-l -phenyl-propan-1-ol zeigte einen gaschromatographisch ermittelten Gehalt von > 99%.
Beispiel 3 (Herstellung von Fluoxetin)
88 g (2.29 Mol) Natriumhydrid und 510 g N-Methylpyrrolidon wurden vorgelegt und auf 35°C bis 40°C erwärmt. Dann wurden 360 g (2.18 Mol) 3-Methylamino-l-phenyl-propan-l-ol derart zugetropft, dass die Temperatur bei 35°C bis 40°C gehalten werden konnte. Man rührte 2 Stunden nach und gab dann 485 g 4-Chlorbenzotrifluorid zu. Das Gemisch wurde mit einer Geschwindigkeit von 20°C pro Stunde auf 86°C bis 90°C erwärmt und während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde hierauf auf unter 45°C gekühlt. Dann wurden 54 g Trinkwasser zugefügt. Unter Vakuum wurden die Lösungsmittel möglichst vollständig abdestilliert. Zum Rückstand wurden 1500 g Toluol und etwas Filterhilfsmittel zugegeben. Die Suspension wurde abfiltriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde bei 40°C zweimal mit 700 g Trinkwasser extrahiert. Die anfallende produkthaltige Toluolphase wurde unter Vakuum möglichst vollständig eingeengt. Die Rohbase wurde am Feinvakuum von 0,1 Torr destilliert. Es wurden (inklusive den re-destillierten Vor- und Nachläufen) 530 g (1,71 Mol, 78,5% Ausbeute bezogen auf 3- Methylamino-1-phenyl-propan-l-ol) Fluoxetin Base erhalten.
Aus dieser Base erhielt man in >90%iger Ausbeute Fluoxetin Hydrochlorid in pharmazeutischer Qualität.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-methyl-3- (p-tri- fluoromethylphenoxy) -3-phenyl-propylamin der Formel (I)
Figure imgf000008_0001
und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man (i) 3-Chlor-l-phenyl-propan-l-ol und/oder 3-Brom-l-phenyl- propan-1-ol mit Methylamin unter Druck bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei sich 3-Methylamino-l-phenyl-propan-l- ol der Formel (II)
Figure imgf000008_0002
bildet, welches man
(ii) mit 4-Chlorbenzotrifluorid in Gegenwart einer geeigneten starken Base, vorzugsweise Alkalihydrid und/oder Erdalkalihydrid, und einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt bzw. veräthert, und gegebenenfalls anschliessend die erhal- tene Verbindung direkt oder anschliessend an deren Isolation in das entsprechende Säureadditionssalz umwandelt.
2. Nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen.
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