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Abstract

本发明揭示了一种艾菲康唑(Efinaconazole，I)的制备方法，其制备步骤包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)与硝基乙烷在催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的作用下，发生不对称加成反应，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)，中间体(III)经硝基还原反应生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)，中间体(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)发生环合反应制得艾菲康唑(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

艾菲康唑的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗脚趾灰指甲药物艾菲康唑的制备方法。
背景技术
Efinaconazole是由日本科研制药公司(Kaken Pharmaceuticals)原研、加拿大威朗国际制药公司(Valeant Pharmaceuticals International)开发的一种小分子三唑类抗真菌药。该药分别于2013年10月和2014年6月获准在加拿大和美国上市，用于脚趾灰指甲的治疗，该药是首个上市的外用三唑类抗真菌药物。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾菲康唑”。
艾菲康唑(Efinaconazole)的化学名为：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(I)，其结构式为：
艾菲康唑的制备方法已有研究报道，PCT专利第WO2009426734号、第WO2006059759号和第WO2012029836号报道了艾菲康唑及其类似物的合成方法。其方法是通过(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与(中间体A)和4-亚甲基哌啶(中间体B)进行开环、缩合反应，制得艾菲康唑(I)。
其中，手性环氧乙烷中间体A的作为三唑类抗真菌药物通用的中间体，其研究比较丰富，如《Chemical&Pharmaceutical Bulletin》第40卷第2期第562页(1992)和第41卷第6期第1035页(1993)、《Synlett》第11卷第1110页(1995)、《Bull.KoreanChem.Soc.》第31卷第11期第3467页(2010)、《Organic Process Research&Development》第13卷第716页(2009)和《Tetrahedron：Asymmetry》第20卷第2413页(2009)等文献都提供了中间体A的合成方法，主要包括以下三条合成路线：
由此看出，无论选择何种方案，中间体A的制备均存在步骤长、原料及催化剂难得和收率不高等弊端，尤其是手性环氧的引入，更在一定程度上增加了该化合物的合成难度，因而也阻碍了艾菲康唑等三唑类抗真菌药物的产业化进程。所以，设计和开发简易快捷、经济环保的新合成路线，对于该原料药的经济技术发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化的艾菲康唑的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种艾菲康唑(I)的制备方法，
其制备步骤包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)与硝基乙烷在催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的作用下，发生不对称加成反应，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)，中间体(III)经硝基还原反应生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)，中间体(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)发生环合反应制得艾菲康唑(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述不对称加成反应的原料1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)、硝基乙烷、催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的投料摩尔比为：1∶2～5∶0.05～0.15∶0.05～0.15，优选1∶3～4∶0.1∶0.1。
所述不对称加成反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
所述不对称加成反应的温度-55～55℃，优选-15～0℃。
所述还原反应的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉或保险粉，优选水合肼。
所述环合反应的原料1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
所述环合反应的原料(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)的投料摩尔比为1∶0.5-2，优选1∶1.2-1.5。
所述环合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所述环合反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
所述环合反应的温度0～100℃，优选70～90℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的艾菲康唑(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
于三颈反应瓶中加入硝基乙烷(3.0g，40mmol)、铜色树碱(0.3g，1mmol)、苯甲酸(0.13g，1mmol)和溶剂N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)，降温至-10℃，搅拌下滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)(2.3g，10mmol)的DMA(15mL)溶液，保持该温度反应6-8小时，TLC检测反应完成。加入1N稀盐酸20mL，用乙酸乙酯萃取3次(10mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得油状物用正己烷和二氯甲烷(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)2.6g，收率87.2％，mp.141-143℃，FAB-MS m/z：299[M+H]+。
实施例二：
于三颈反应瓶中加入(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)(1.5g，5mmol)、三氯化铁(0.14g，0.5mmol)、活性炭0.2g和乙醇25mL，室温下滴加80％水合肼(0.63g，10mmol)，加毕后，升温至50-60℃，反应4-5小时，过滤，浓缩去除乙醇，残留物用乙醇和水(1∶1)重结晶，得到类白色固体(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)1.2g，收率90.0％，mp.95-98℃，FAB-MS m/z：270[M+H]+。
实施例三：
于三颈反应瓶中加入(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)(1.4g，5mmol)、二异丙基乙胺(1.4g，11mmol)和N，N-二甲基乙酰胺20mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加1，5-二氯-3-亚甲基戊烷(V)(0.8g，5.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺20mL溶液至反应液中，约0.5小时滴完。升温至80℃，继续反应24小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，溶液依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收乙酸乙酯，剩余物用丙酮重结晶，得到白色固体艾菲康唑(I)1.4g，收率80.1％，mp.86-88℃，FAB-MS m/z：349[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δppm：8.05(1H，s)，7.81(1H，s)，7.49-7.65(1H，m)，6.71-6.84(2H，m)，5.50(1H，brs)，4.90(1H，d)，4.82(1H，d)，4.65(2H，s)，2.93(1H，m)，2.62-2.83(2H，m)，2.12-2.53(6H，m)，0.97(3H，dd)。。
实施例四：
于三颈反应瓶中加入(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)(1.4g，5mmol)、三乙胺(1.1g，11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺20mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加1，5-二溴-3-亚甲基戊烷(V)(1.3g，5.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺20mL溶液至反应液中，约0.5小时滴完。升温至75℃，继续反应20小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，溶液依次用10％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收乙酸乙酯，剩余物用丙酮重结晶，得到白色固体艾菲康唑(I)1.5g，收率86.2％。
实施例五(原料II的制备方法一)：
氮气保护下，于三颈反应瓶中加入2，4-二氟苯基乙酰溴(II-1)(2.33g，10mmol)、1H-1，2，4-三氮唑(II-2)(0.83g，12mmol)、碘化亚铜(0.29g，1.5mmol)、碳酸钾(2.1g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)25mL，开动搅拌并升温至80-90℃，反应8-10小时，TLC检测反应结束。过滤，减压浓缩回收DMF，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)1.7g，收率76.2％，mp.92-94℃，FAB-MS m/z：224[M+H]+。
实施例六(原料II的制备方法二)：
于干燥的三颈反应瓶中加入2，4-二氟苯(II-3)(1.2g，10mmol)、三氯化铝(0.29g，15mmol)和1，2-二氯乙烷25mL，冰水浴降温至0℃，滴加2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氯(II-4)(1.7g，12mmol)的1，2-二氯乙烷15mL溶液，并在该温度下反应2小时，升至室温，继续搅拌反应8-10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入50g冰水中，用1，2-二氯乙烷萃取三次(25mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)1.8g，收率80.1％，mp.91-94℃，FAB-MSm/z：224[M+H]+。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种艾菲康唑(I)的制备方法，
其制备步骤包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)与硝基乙烷在催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的作用下，发生不对称加成反应，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中间体(III)，(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中间体(III)经硝基还原反应生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中间体(IV)，(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中间体(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)发生环合反应制得艾菲康唑(I)。
2.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述不对称加成反应的原料1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)、硝基乙烷、催化剂铜色树碱及助催化剂苯甲酸的投料摩尔比为：1∶2～5∶0.05～0.15∶0.05～0.15。
3.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述不对称加成反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述不对称加成反应的温度-55～55℃。
5.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述硝基还原反应的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉或保险粉。
6.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的原料1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)中的卤素为氟、氯、溴或碘。
7.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的原料(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中间体(IV)与1，5-二卤素-3-亚甲基戊烷(V)的投料摩尔比为1∶0.5-2。
8.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
9.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯。
10.如权利要求1所述艾菲康唑(I)的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度0～100℃。
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