JPH09500617A - 腸管の異常ｐＨ値の調整及び腸疾患の処置のために使用する組成物 - Google Patents

腸管の異常ｐＨ値の調整及び腸疾患の処置のために使用する組成物

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JPH09500617A JP6525849A JP52584994A JPH09500617A JP H09500617 A JPH09500617 A JP H09500617A JP 6525849 A JP6525849 A JP 6525849A JP 52584994 A JP52584994 A JP 52584994A JP H09500617 A JPH09500617 A JP H09500617A
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Abstract

(57)【要約】 腸管における正常以下のｐＨ値を調整し、かつ、腸疾患を処置するために使用する組成物。組成物は、被覆及び該被覆内に閉じ込めた該被覆に実質的に不溶性のアルカリ性物質を包含し、正常以下のｐＨ値を示す胃腸管の管腔における該アルカリ性物質の利用可能性を確保するように適合させる。例えば、近位小腸、中間小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び／又は直腸においてである。この組成物は、腸疾患の処置のための医薬、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の処置のための5-アミノサリチル酸をも包含することができる。投与は経口組成物又は注腸又は坐薬であることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 腸管の異常ｐＨ値の調整及び腸疾患の 処置のために使用する組成物 発明の分野 本発明はｐＨ調整効果を有する経口又は直腸投与用組成物、特に腸内の正常以 下のｐＨを腸内で通常見出だされるｐＨに近いｐＨにあげるための組成物、及び ／又は炎症性腸疾患等の腸疾患(bowel diseases)の処置、及び／又は腸における 潰瘍治療を得るための組成物の使用に関する。 特に、本発明の組成物は、場合に応じて、5-アミノサチリル酸（5-ＡＳＡ）等 のクローン病又は潰瘍性大腸炎の処置に活性の薬剤を含む。 発明の簡単な開示 広い観点からは、本発明は、経口投与用組成物を提供し、この組成物は、次の ものを包含する。 −生理的受容性被覆、及び −該被覆内に閉じ込めた(confined)生理的受容性ｐＨ調整(regulating)アルカ リ性物資、該ｐＨ調整アルカリ性物資は実質的に不溶性（ここに定義する）であ り、該被覆及び該ｐＨ調整アルカリ性物資の性質及び量は近位小腸から直腸まで の胃腸管の標的部位の管腔(lumen)における該ｐＨ調整アルカリ性物資の量の利 用可能性を確保し、 該標的部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示し、 かつ、該標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨをあ げることを確保するように適合するものである。 標的部位は、１以上の管内(intraluminal)ｐＨ測定が該標的部位において見出 だされる正常ｐＨより低いｐＨを示す部位であることができる。 本発明の側面は、胃腸管における標的部位の正常ｐＨ値の５〜９５パーセンタ イル内のｐＨにあげるように適合する組成物である。 本発明の主な観点では、見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示す標的部位は 、近位小腸、中間小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状 結腸及び／又は直腸である。 本発明は、ｐＨ調整アルカリ性物資が胃液による影響を受けることなく実質的 に室(ventricle)を通過させ得る被覆を包含する、経口投与用の組成物を提供す る。 発明の重要な側面 本発明の組成物及び使用の特別の利点は、腸の個々の部位を標的とする特定の ｐＨ調節を可能にしたことにある。 本発明による局部ｐＨ調節は腸の各部位における各種のｐＨ値に関連すること ができる。 通常の被験者においては、胃腸管の各部位においてｐＨ値が著しく異なること が見出だされている。ファリングボルグ 等［Fallingborg et al.，Aliment．Pharmacol．Therap．3,605-613（11989）］ は、腸管の各部位の腸管腔におけるｐＨ測定のためにｐＨ感受性放射線伝達カプ セルを用いた。カプセルの位置はＸ線で測定された。 全ての被験者において、胃中のｐＨ値は３以下であることが分かった。カプセ ルが十二指腸に入ると急激な上昇が起こり、ｐＨが６．４の中央値に達する。小 腸を降下してｐＨのレベルは徐々に上昇する。 中央値は、小腸の近位部位で６．６、中間部位で７．０、遠位部位で７．３で ある。１７被験者において、小腸の遠位部位にカプセルが止まる最後の時間の間 に、ｐＨ値は０．１〜０．８ｐＨ単位ずつ徐々に低下したが、ｐＨは６．３以下 には下がらなかった。カプセルが盲腸に達すると、ｐＨは０．５〜２．５単位低 下して５．７の中央値となった。上行結腸及び横行結腸のｐＨレベルは盲腸のも のと殆ど同一である（上行結腸で５．６、横行結腸で５．７）が、ｐＨは下行結 腸（６．６）、Ｓ状結腸及び直腸（６．６）で上昇した。中央糞ｐＨは６．５で あった。 本発明は、腸における低ｐＨ値の調節に関する。即ち、正常以下のｐＨ値を生 理的により適切な範囲の値にあげる。 本発明の組成物は、局部的ｐＨ異常を病む個体の腸管腔に存在する酸性物質を 中性化することができるアルカリ性物質の腸内での標的沈着を提供する。 生きている細胞／器官の各種の機能不全において、正常の生理的ｐＨ値の維持 が損なわれる。このような腸不全 (intestinal distortions)を緩和又は治癒するために、本発明の組成物が、ｐＨ プロファイルの不全の程度に個別に適合した適当な投与形態で投与できる。 本発明のｐＨ調整アルカリ性物質は、胃液による影響を実質的に受けることな く室をｐＨ調整アルカリ性物質が通過できる被覆に閉じ込められる。被覆は、腸 被覆(enterocoating) 、特にｐＨ４以下の胃液に不溶で、ｐＨが４から７の腸液 に可溶である被覆であることが好ましい。好ましい態様では被覆は、ユドラジト (Eudragit)L12.5pである。 本発明の主な面は、ｐＨ調整アルカリ性物質が酸可溶性塩である組成物である 。 この文脈において、「実質的に不溶」の語は、次の説明用語の間の割合を指定 するものを包含するものと理解されたい。［the United States Pharmacopoeia XXII NF XVII，1990参照］。 １部の溶質に必要とされる溶媒の部数、 即ち、ｐＨ調整アルカリ性物質の１部に必要とされる水の部数、 説明用語 割合 僅かに可溶 １００から１０００ 極めて僅かに可溶 １００から１０，０００ 実際上不溶、又は 不溶 １０，０００以上 本発明の組成物は、上記の定義により実質的に不溶性であるｐＨ調整アルカリ 性物質を包含する。このｐＨ調整アルカ リ性物質は、本発明によれば、問題となる腸管腔の標的部位に見出だされる正常 ｐＨを示す腸液に該物質が実質的に不溶であることを確保するように選定される 。 特に、ｐＨ調整アルカリ性物質は、アルカリ性ｐＨ又は僅かに低いか中性近傍 のｐＨを示す腸液に不溶である。然し、ｐＨ調整アルカリ性物質は、低下するｐ Ｈの腸液にだんだん溶解することによって、該標的部位に見出だされる正常ｐＨ より低いｐＨを示す胃腸管の標的部分の管腔に存在する酸性物質の一部を中性化 する。 好ましい態様では、経口投与用の組成物は、次のものを包含する。 −生理的受容性被覆、及び −該被覆内に閉じ込めた生理的受容性ｐＨ調整物資、該ｐＨ調整物資は中性ｐ Ｈ又は約６〜８の範囲のｐＨを有する腸液に実質的に不溶性であり、酸性ｐＨを 有する腸液にむしろ可溶性であり、可溶化したときにプロトン受容体を生じ、該 被覆及び該ｐＨ調整物資の性質及び量は近位小腸から直腸までの胃腸管の標的部 位の管腔におけるプロトン受容体の量の利用可能性を確保し、 該胃腸管の標的部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨ を示し、 かつ、該標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨをあ げることを確保するように適合されるものである。 ｐＨ調整アルカリ性物質は、約５以下のｐＨの腸液に可溶 性であることが好ましい。ｐＨ調整アルカリ性物質は、実質的に不溶性である、 好ましくはアルカリ土類金属、より好ましくはマグネシウム又はカルシウム、特 に好ましくはカルシウムの、カーボネート、ビカーボネート、シリケート、ハイ ドロキサイド及びフォスフェートからなる群から選ぶことが好ましい。 ｐＨ調整アルカリ性物質は、酸可溶性塩であることが好ましい。好ましい態様 では、ｐＨ調整アルカリ性物質は炭酸カルシウムである。 アルカリ性物質の単位投与量は、中性化する酸性度に依存し、１ｍモルから１ モルまで、好ましくは５０ｍモルから１００ｍモルまでの範囲であり、場合に応 じて日に２〜８回、例えば４〜６回投与する。適当な場合には、組成物は食間に 、特定の場合には絶食状態で投与できる。投与は、急性の場合に及び維持処置と して用いることができる。 ｐＨの上昇は、１／２単位以上、場合によっては１又は２ｐＨ単位であり得る 。 好ましい態様では、１日当りに投与される組成物は１〜１００ミリ当量の酸、 好ましくは１０〜６０ミリ当量の酸を中和することができる。 ｐＨ調整アルカリ性物質は、被覆された顆粒の形態にあることが好ましい。 更に、本発明の他の全体的な面は、腸の炎症等の腸内の各種機能障害を病む個 体への本発明の組成物の投与である。これらの個体は、炎症反応の一部として該 領域に引き付けら れた細胞の分解を含む、該領域の細胞の分解に起因し得る歪んだｐＨプロファイ ルを示す。これは、潰瘍性の侵入性(invasive)腸疾患等の侵入性腸疾患に特に関 連する。 歪んだｐＨプロファイルが認められる炎症性腸疾患の例として、１９９２年１ ２月１０／１１日のパリでのシンポジウム「ＩＢＤ及びサリチレート」における 「活性潰瘍性大腸炎患者の胃腸ｐＨプロファイル」と題するファリングボルグ等 が示したポスターを引用する。このポスターは潰瘍性全大腸炎(Pancolitis)の患 者の６名についてのｐＨ測定を報告した。６名の患者の全ての胃及び小腸に正常 のｐＨレベルが認められ、３名の患者において結腸のｐＨ値も正常であった。然 し、残りの３名の患者においては結腸で極めて低いｐＨレベルが認められた。測 定された最低ｐＨ値は、２．３、２．９及び３．４であった。これらの３名の患 者は最高の疾病活性をも有していた。結腸における正常の中央ｐＨ値の５．７と 比ベると、これらの値は顕著な低下を示している。 上記の知見に基づき、他の腸の疾患、特にクローン病、潰瘍性大腸炎又はこれ らの疾患の未分類形態において、正常以下のｐＨレベルを含む歪んだｐＨプロフ ァイルを示すと推定できる。 他の疾患には、この仮定が正しければ、サルモネラ、カンピロバクター、赤痢 菌、大腸菌、クロストリジウム ディフィシル等の細菌、又は赤痢アメーバ等の 寄生菌、又はパルボウイルス等のウイルスによる等の微生物的に誘導された腸の 疾患が含まれる。また、腸疾患は非ステロイド抗炎症性医薬 (NSAID)によって誘導されるような、医薬的に誘導された腸の疾患でもあり得る 。 従って、本発明は、正常のｐＨ以下のｐＨを示す腸標的部位が侵入性腸疾患、 特に炎症性腸疾患等の腸が病む疾患の部位である組成物を提供する。 本発明は、次のものを包含する、経口投与による腸疾患の処置のための組成物 である。 −第１の生理的受容性被覆、及び −該第１被覆内に閉じ込めた生理的受容性のｐＨ調整アルカリ性物資、該ｐＨ 調整アルカリ性物資は（ここに定義した）実質的に不溶性であり、該被覆及び該 ｐＨ調整アルカリ性物資の性質及び量は近位小腸から直腸までの胃腸管の標的部 位の管腔における該ｐＨ調整アルカリ性物資の量の利用可能性を確保し、該標的 部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示し、かつ、該 標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨをあげること を確保するように適合するものであり、 −第２の生理的受容性被覆、及び該第２被覆内に閉じ込めた成分、 該成分は該腸疾患に対して治療的に活性な物質である。 即ち、本発明の組成物は、病の位置のｐＨ値を適当なレベルにあげることがで きる生理的受容性塩基及び場合に応じて活性医薬を包含し、塩基及び医薬は所期 の効果が望まれる位置まで放出されないことが確保されるような被覆で提供され るものである。 好ましい態様では、本発明の組成物は、被覆されたｐＨ調整アルカリ性物質及 び被覆された活性成分がそれぞれ顆粒として処方された組成物である。 他の態様では、本発明の組成物は顆粒が生理的に受容性カプセルに充填された 組成物である。或いは、顆粒は経口的に投与できる液体に懸濁されることもでき る。 本発明の主な面では、本発明の組成物は、活性成分が次のものから選ばれる医 薬である組成物である。 −5-アミノサリチル酸、4-アミノサリチル酸、全身系又は局所的投与のための プレドニソロン等のグルココルチコイド等の抗炎症性医薬、 −ジナトリウム クロモグリケイト等の膜安定性医薬、 −シクロスポリン、フシジン、ＦＫ５０６、アザチオプリン、又は6-メルカプ トプリン等の免疫調節／免疫抑制医薬、 −スクラルフェート、又はビスマスサブシトレート等の細胞保護性(cytoprote ctive)又は粘膜保護剤、及び −メトトレキセート等の細胞増殖抑制剤。 即ち、重要な組成物は、活性成分が炎症性腸疾患の処置の医薬である組成物で ある。特に、炎症性腸疾患はクローン病、潰瘍性大腸炎又はこれらの疾患の未分 類形態である。 組成物は、活性成分として、例えば、サルモネラ、カンピロバクター、赤痢菌 、大腸菌、クロストリジウム ディフィシル等の細菌、又は赤痢アメーバ等の寄 生菌、又はパルボウイルス等のウイルスによる等の微生物的に誘導された腸疾患 の処置のための医薬を含むことができる。 活性成分として5-アミノサリチル酸又はその生理的受容性塩又はエステルが特 に好ましい。 本発明の更に他の面は、本発明は、次のものを包含する、直腸又は腸内投与用 組成物を提供する。 −生理的受容性担体、及び −生理的受容性ｐＨ調整アルカリ性物資、 該ｐＨ調整アルカリ性物資は（ここに定義する）実質的に不溶性であり、該担体 及び該ｐＨ調整アルカリ性物資の性質及び量は結腸及び／又は直腸の標的部位の 管腔における該ｐＨ調整アルカリ性物資の量の利用可能性を確保し、 該標的部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示し、 かつ、該標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨをあ げることを確保するように適合するものである。 この組成物は、注腸(enema)又は坐薬として処方できる。標的部位は、例えば 直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、及び／又は遠位大腸炎等の下部腸が病む疾患の位置で ある。 本発明は、更に、近位小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸 、Ｓ状結腸及び／又は直腸において正常以下のｐＨを示す個体の処置のための医 薬を製造するためのｐＨ調整アルカリ性物質を包含する。 正常以下のｐＨは、場合に応じて管内ｐＨ測定によって決定される。 好ましい態様では、本発明は、治療的活性成分、及び腸疾 患を病み、近位小腸、中間小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結 腸、Ｓ状結腸及び／又は直腸において正常以下のｐＨを示す個体を処置するため の医薬の製造のためのｐＨ調整アルカリ性物質を包含する組成物の使用に関する 。 更に他の面では、本発明は、近位小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸 、下行結腸、Ｓ状結腸及び／又は直腸において正常以下のｐＨを示す個体の処置 のための方法であって、標的部位のｐＨを標的部位で見出だされる正常ｐＨに近 いｐＨにあげることを確保するに充分な量のｐＨ調整アルカリ性物質を投与する ことを包含する方法に関する。 好ましい態様では、本発明は、近位小腸、中間小腸、遠位小腸、盲腸、上行結 腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び／又は直腸を包含する胃腸管の標的部位 において局部的に正常以下のｐＨ値から正常ｐＨ値にｐＨを調整し、場合に応じ て腸疾患を処置するための方法であって、 該標的部位の管内ｐＨを測定し、 上に定義したｐＨ調整アルカリ性物質及び場合に応じて腸疾患を処理するため の医薬を包含する組成物を投与する方法に関する。 管内ｐＨ測定は当該技術で既知の各種方法、例えば、上記のファリングボルグ 等が記述したラジオテレメータ装置によって行うことができる。或いは、息分析 に基づく方法、又はｐＨ測定電極装置、又は胃腸管に色指示計を備えたプローブ をおくことを包含する方法、又は管内測定の他の方法を使用することができる。 標的ｐＨ調整及び特定の薬物治療を組合せることは、更に好ましい態様に関連 して記述する。 発明の好ましい態様の背景 本発明の主な面は、クローン病、潰瘍性大腸炎又は該疾患の未分類形態の処置 のための組成物に関する。 クローン病及び潰瘍性大腸炎は部分的に未知の病因による２種の疾患である。 これらの疾患は、ある程度は同様の症状を有し、処置の方法に関しては共通点が ある。かって慢性関節リュウマチの患者の関節の結合組織に用いるための抗生物 質及び抗炎症剤とを組み合わせるために当初合成された化合物のスルファサラジ ンが潰瘍性大腸炎に対しても活性であることが分った（N.Svarts，Acta Med．Sc and．110，577-596(1942)）ときは、炎症性腸疾患の処置における進歩であった 。 この効果は、次の式 のスルファサラジンが生体内でアゾ結合の付近で切断を受け、それによって次の 式 を有するスルファピリジン及び次の式 を有するメサラジン（5-アミノサリチル酸、5-ＡＳＡ）を形成する事実によるこ とが分った。スルファピリジンは、炎症性腸疾患との関係ではスルファサラジン の活性部分である5-ＡＳＡのキャリヤーとして作用すると思われる（U.Klotz,Cl in．Pharmacokinet．10，285-302(1985))。スルファサラジンを経口投与する場 合、物質はそのままの状態で結腸に達し、その場所で腸フローラの作用でアゾ結 合が切断されが、近年に貯蔵錠剤(depot tablet、制御された放出錠剤）又は注 腸の形態等の未結合5-ＡＳＡの経口(peroral)又は直腸投与を包含する処置方法 の開発が行われている。特別の薬剤処方によって貯蔵錠剤が調製され、活性成分 である5-ＡＳＡが小腸及び結腸の両者において徐々にかつ連続的に放出される。 製剤「PentasaR」は錠剤及び注腸剤として利用できる5-ＡＳＡ処方の例である。 経口「pentasaR」処方は、出願人の米国特許第 4,496,553 号及び第 4,980,17 3号明細書に記載されている。注腸処方は米国特許第 Re 33,239号明細書に記載 されている。これらの内容は引用によって挿入する。 米国特許第 4,632,921号明細書には、各種の溶解し易い5- ＡＳＡ処方が示唆され、5-ＡＳＡは塩基性助剤及び／又は緩衝混合物と混合され 、１％水性溶液で８〜１２の範囲のｐＨ値を与える。 抗炎症性化合物である5-ＡＳＡの作用機構は未だ完全には説明されていない。 抗体合成の抑制、シクロオキシゲナーゼ及びリポオキシゲナーゼ反応経路の抑制 、好中球細胞の活性の低下、脂肪酸酸化の抑制、遊離酸素ラジカルのスカベンジ ャ、即ち抗酸化剤として作用する能力等の数種の理論が考えられる(S.B.Hanauer ，Scand．J．Gastroenterol.25,suppl.175，97-106(1990))。後者の作用機構は 、生体内での5-ＡＳＡの抗炎症性活性に実質的な重要性を認める(Lauterburg et al.，in"Inflammatory Bowel Disease：Current Status and Future Approach" edited by R.P．MacDermott，Elsevier Science Publisher B.V．page 273-277( 1988)；Fischer-Nielsen et al.，Free Rad．Biol.Med．13，121-126(1992))。 特に、5-ＡＳＡがスルファサラジン処置した潰瘍性大腸炎患者の遊離酸素ラジカ ルを不活性化することが文献に証明されているからである（Ahnfelt-Ronne et a l.，Gastroenterol．98，1162-1169(1990))。 5-ＡＳＡによる炎症部位の局所処置によっても炎症性腸疾患を病む極めて多く の患者が助かっているが、それでもこの態様の処置に応答しない患者がいる。 上述したように、炎症性腸疾患の重病患者の３名が健康な試験者に比較して腸 のｐＨ値の驚くべき顕著な低下を示したことが、ファリングボルグ等によって示 された。 また、5-ＡＳＡの抗酸化剤特性が高いｐＨ値で強化されることも判明した（Fi scher-Nielsen et al.，Free Radical Biology & MediCine 13，121-126(1992)) 。これは、多分5-ＡＳＡのレドックス特性がｐＨ依存性であり、高ｐＨ値が5-Ａ ＳＡの抗酸化剤特性を高めるからである（R.T．Palsmeier et al.，Pharm．Res ．9，933-938(1992))。従って、5-ＡＳＡのその場での効果は、ｐＨ値が低すぎ ると該物質の作用を減少するか消滅させるので、その場所のｐＨ値に依存する。 換言すれば、生体内で抗酸化剤として作用する5-ＡＳＡの能力は炎症部位の低い ｐＨ値によって負の影響を受ける。 5-ＡＳＡの作用の他の既知機構も、腸内のｐＨ条件によって影響される。これ は、脂肪酸酸化の抑制及び5-ＡＳＡのアセチル化の間にアセチル−ＣｏＡからＣ ｏＡを放出する5-ＡＳＡの能力に適用される。文献(Roediger et al.，Biochem ．Pharmacol．35(2)，221-225(1985)and Roediger et al.，Pharmacology 39，3 9-45(1989)）参照。5-ＡＳＡのアセチル化はｐＨの上昇と共に増大し、5-ＡＳＡ のアミノ基の求核性が増大する。 従って、活性医薬とｐＨ調整物質とを包含し、並行的又は順次投与される組合 せ調剤を提供することは、本発明の目的である。 本発明の組成物は、潰瘍性大腸炎及びクローン病との関連で経口又は直腸用途 のためにｐＨ調整化合物を含む。本発明の調剤は、特に、腸内のｐＨ値が異常に 低いために従来の5-ＡＳＡ含有調剤を利用できない患者の処置を目指すものであ る。本発明の組成物は、炎症部位における5-ＡＳＡの効果を増進する。 本発明の組成物は、上述したように、近位小腸から直腸までの胃腸管の標的部 位におけるｐＨ調整アルカリ性物質の利用を確保するように適合した生理的受容 性被覆を包含する。 実際上、この要件は、ｐＨ調整物質を胃液による影響を実質的に受けることな く室を通過させることができる被覆によって満たされる。 絶食状態の胃液のｐＨは、通常は３以下である（上掲書、ファリングボルグ等 参照）が、胃の内容物に応じて４以上にあがり得る。 ｐＨ４未満の胃液に溶解する被覆は、通常は必要な安全マージンとなるが、高 いｐＨ、好ましくは４〜７、特に好ましくは６〜７である腸液に可溶であること が必要である。 この要件は、腸被覆(enteric coating)としても知られているいわゆる腸内被 覆(enterocoating)の使用によって達成できる。 一般に腸被覆は、胃内でそのままにとどまるが、一旦小腸に達すると溶解して 投与内容を放出する。腸被覆は、胃内容物によって不活性化されるか胃粘膜の刺 激によって吐き気や出血を引き起こすことがある医薬の放出を遅らせることを目 的とする。 腸被覆の作用は、ｐＨ及び酵素特性に関してそれぞれ胃及び腸の環境の組成の 変化で生じる。現在広く用いられている腸被覆は、胃の低ｐＨ環境で解離しない が、ｐＨが約４〜５ にあがったときにイオン化し易いものである。最も有効な腸重合体(enteric pol ymer)はｐＫａが３〜５であるポリ酸である。 初期の腸被覆はフォルマリン処理ゼラチン又はシェラックを用いたが、貯蔵中 更に重合が起こり、しばしば活性内容物の放出が起こらないことが生じたのが主 な欠点である。 適用可能な重合体は、腸被覆として有効に機能し得るセルロースアセテートフ タレート（ＣＡＰ）である。然し、溶解のためには６以上のｐＨが通常は必要と なり、放出の遅延が生じることがある。更に、多くの腸重合体と比べて湿分及び 胃液に対しかなり浸透性である。他の有用な重合体は、湿分及び胃液に対する浸 透性が少なく、加水分解に対してより安定で、低ｐＨでイオン化でき、十二指腸 で活性成分の早期放出を生じるポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）で ある。 他の利用可能な重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ ＨＰＭＣＰ）である。これは、ＰＶＡＰに類似した安定性を有し、５〜６より高 いｐＨを有する水性媒体に可溶である。現在用いられる重合体の最終的で好まし い例は、「Eudragit」の共通の商品名で知られている酸性イオン化基を有するメ タクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体をベースとするものである。 Eudragit Ｌ及びＳは、アニオン性のメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの 共重合体であり、両者共に耐酸性被覆として用いられ、Eudragit Ｌ及びＳはそ れぞれ６及び７以上 のｐＨで溶解する。特に好ましい被覆は「Eudragit L 12.5P」である。 一般に、腸疾患に対する治療活性成分をも包含する組成物の場合に、「第１の 生理的受容性被覆」と指称されるｐＨ調整物質用の被覆は、ｐＨ調整アルカリ性 物質の利用可能性に関して上述の基準を満たすべきである。上述したように、多 くの商業的に利用可能な腸被覆を用い得る。治療活性成分をも包含する組成物は 、更に活性成分用の「第２の生理的受容性被覆」を包含する。 活性成分の性質及び腸管の標的部位の位置に応じて、第２の被覆は第１の被覆 と同一であってもよいが異なることが好ましい。 多くの商業的に利用できる被覆を、腸管の標的部位、即ち個々の患者の腸疾患 の位置に応じて用いることができる。 今のところ好ましい態様では、治療的有効成分は、「Ｐｅｎｔａｓａ」として 処方され、漬瘍性大腸炎及びクローン病の両者に有効であることが分った5-ＡＳ Ａである。 Ｐｅｎｔａｓａ処方については、一般的原則は米国特許第 4,496,553号明細書 に記載され（その内容は引用によって挿入する）、エチルセルロースの半浸透性 膜で個別に被覆された微顆粒(microgranules)の形態で5-ＡＳＡを含む。この原 則は、経口組成物の5-ＡＳＡとエチルセルロースで腸被覆したアルカリ性物質顆 粒と、通常の処方助剤又は賦形剤、例えばミクロクリスタリンセルロース等のフ ィラー、及び／又はステアリン酸マグネシウムとタルク（１：９）等の潤滑剤と を組合せて、本発明にも有利に用い得る。 直腸投与調剤は、例えば注腸、坐薬、直腸フォーム等の形態で処方することも できる。 ｐＨ調整物質として、腸内（小腸及び大腸の両者、局部的及び大領域にわたっ て）の異常な低ｐＨ値を正常な状態にあげることができるものを使用する。 調剤の組成物は、所望の用途を考慮して広範囲に規定できる。 ｐＨ調整物質及び 場合に応じて活性医薬： １〜１００％ フィラー： ０〜 ９９％ 被覆： ０〜 ９９％ 次に例をあげて本発明を説明する。 例Ａ この例は、腸の疾患を病む部位の化学的環境をシミュレートするように設計さ れた試験管試験であり、本発明の組成物による該部位の処置に関連するｐＨ変化 を調査するためのものである。 次の成分から溶液（溶液Ｉ）を作った（the tabular summary in "Scientific Tables"，Edited by K．Nielsen and C．Gleitner，published by CHIBA-GEIGY Limited，Basle，Switzerland,7．Edition，1975，p.p.574に基づく）。 アラニン ０．７g グルタミン １．４g グリシン ０．３g ロイシン ０．５g タウリン ０．５g 濃Ｈ2ＳＯ4 （血清中の全硫酸塩に対応） ２．４g Ｈ3ＰＯ4 ８５％ （血清中の全燐酸塩に対応） ０．４g ＮａＯＨ、ｐＨを３．０に 脱塩水 １０００mLまで この溶液は、ほぼ ３０ｍモル／Ｌ アミノ酸 ２５ｍモル／Ｌ 硫酸塩 ４ｍモル／Ｌ 燐酸塩 に相当する。 血漿中の遊離アミノ酸の濃度は約３ｍモル／kgであり、白血球中では約１００ ｍモル／kgである。血清中１００％蛋白質分裂でのアミノ酸の濃度は約５００ｍ モル／kgであることを指摘しておく。 次いで、分散液（分散液ＩＩ）を、１g のＣａＣＯ3を脱塩水で１０００mLに 希釈してつくった。これは約１０ｍモル／Ｌに相当する。 １０mLの（Ｉ）を１０mLの（ＩＩ）と混合し、混合物のｐＨ変化を測定した。 次の結果が得られた。 次に、１０mLの（Ｉ）を５mLの（ＩＩ）及び５mLの脱塩水と混合し、ｐＨの変 化を上述したように測定した。次の結果が得られた。 また、１０mLの（Ｉ）を１mLの（ＩＩ）及び９mLの脱塩水と混合し、ｐＨ測定 手順を繰返した。次の結果が得られた。 ５mLの（ＩＩ）は１０mLの（ＩＩ）とほぼ同様のｐＨ上昇をもたらすが、１mL の（ＩＩ）では殆ど効果がないことが分る。 例Ｂ 正常のｐＨ値及び正常以下のｐＨ値を示す腸管の部分の管腔における環境をシ ミュレートするように設計された試験管試験において、食物残留物のない「人工 糞」を調製した。 この組成物は、文献(the tabular summary in"Scientific Tables"，CHIBA-GE IGY op．ｃit.，p．657-699)に基づくものである。成人の大便のｐＨ値は５．８ ５〜８．４５と示されている。 組成物： Ｉ． 重炭酸塩（Ｃａ（ＨＣＯ3）2） ０．４０g 燐酸塩（ＮａＨ2ＰＯ4） ２．６５g 乳酸（８５％ sat．） １．０６g 酢酸ナトリウム １．３６g II． ＮａＯＨ 添加 ｐＨ６．５ III． 脱塩水 添加 １２７g Ｉの構成分を１０００g のIIIにスラリー化した。ｐＨをIIで６．５に調整し た。IIIを加えて１２７g の混合物を形成した。これは２４時間の成人の大便の 平均量に近い。 試験１ 人工糞（１２７g ）を１g のＣａＣＯ3及び１００g の脱塩水と混合し、撹拌 した。混合物のｐＨ変化を測定した。次の結果が得られた。 試験２ 人工糞（１２７g ）を０．５g のＣａＣＯ3及び１００g の脱塩水と混合し、 撹拌した。混合物のｐＨ変化を測定した。次の結果が得られた。 試験３ 正常以下のｐＨ値を示す腸管の管腔における環境をシミュレートするため、乳 酸を４．６g （４３ｍモル）添加して上記組成物のｐＨを３．５に下げた。 ５投与の１g のＣａＣＯ3を１分間隔で添加した。撹拌後、ｐＨを測定した。 上記の結果から、５g のＣａＣＯ3の添加でｐＨを正常範囲にあげることが分 る。当初組成物の酸含量は約１７ｍモルであったが、４３ｍモルの乳酸を更に添 加すると約６０ｍモルの酸となる。 この添加した５g のＣａＣＯ3は腸被覆の破断後に腸内で利用できるようなｐ Ｈ調整アルカリ性物質をシミュレートする。 上述した結果に基づいて、本発明の組成物は正常以下のｐＨ値を示す腸管の管 腔のｐＨを正常範囲に近い値にあげることができると推定できる。 次の例では組成物の好ましい処方を記載する。 例１ ｐＨ調整顆粒（腸内被覆） 次の成分を使用する。 炭酸カルシウム ５００g ミクロクリスタリンセルロース ５００g 脱塩水 ｑ．ｓ． EudragitR L12.5P（被覆） ｑ．ｓ． 炭酸カルシウムとミクロクリスタリンセルロースとの混合物を水で顆粒化した 後、顆粒を乾燥し被覆する。 例２ ｐＨ調整顆粒（腸内被覆顆粒） １０００錠剤用に、次の成分を使用する。 炭酸カルシウム ３００g ミクロクリスタリンセルロース １２０g 脱塩水 ｑ．ｓ． EudragitR L12.5P（被覆） ｑ．ｓ． ミクロクリスタリンセルロース ｑ．ｓ． ステアリン酸マグネシウム＋タルク(1:9) ３０g 炭酸カルシウムとミクロクリスタリンセルロースとを混合し脱塩水で顆粒とし た後、顆粒を乾燥し被覆する。被覆した顆粒をミクロクリスタリンセルロース（ 約１９０g ）、ステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合し、この混合物から 直径１３．５mmの錠剤をプレスする。 例３ ｐＨ調整錠剤（腸内被覆） １０００錠剤用に、次の成分を使用する。 炭酸カルシウム ４００g ミクロクリスタリンセルロース ２２０g 脱塩水 ｑ．ｓ． ステアリン酸マグネシウム＋タルク(1:9) ２５g EudragitR L12.5P（被覆） ｑ．ｓ． 炭酸カルシウムとミクロクリスタリンセルロースとを混合し脱塩水で顆粒とす る。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合した後、直径１ ２mmのアーチ状錠剤核を混合物から圧縮する。最後に、得られた核をEudragitR L12.5Pで被覆する。 例４ 5-ＡＳＡ及びｐＨ調製物質を含む組合せ顆粒 次のものからなる２種の顆粒Ａ及びＢを調製する。 Ａ：炭酸カルシウム ３００g ミクロクリスタリンセルロース １５０g 脱塩水 ｑ．ｓ． EudragitR L12.5P（被覆） ｑ．ｓ． Ｂ：5-アミノサチリル酸（5-ＡＳＡ） ５００g イソプロパノール＋ポリビニルピロリドン(9:1) ｑ．ｓ． エチルセルロース＋アセトン(1:20) ｑ．ｓ． 顆粒Ａは、炭酸カルシウム及びミクロクリスタリンセルロースを脱塩水で顆粒 化して調製する。乾燥した顆粒をEudragitR L12.5Pで被覆する。顆粒Ｂは、5-Ａ ＳＡをイソプロパノールとポリビニルピロリドンとの混合物で顆粒化して調製す る。乾燥後、顆粒をエチルセルロースとアセトンとの混合物で被覆する。最後に 、２種の顆粒を混合する。 例５ 5-ＡＳＡ及びｐＨ調製物質を含む組合せ錠剤 例４の方法に従って、次のものからなる２種の顆粒Ａ及びＢを調製する。 Ａ：炭酸カルシウム １５０g ミクロクリスタリンセルロース ６０g 脱塩水 ｑ．ｓ． EudragitR L12.5P（被覆） ｑ．ｓ． Ｂ：5-アミノサチリル酸（5-ＡＳＡ） ２５０g イソプロパノール＋ポリビニルピロリドン(9:1) ｑ．ｓ． エチルセルロース＋アセトン(1:20) ｑ．ｓ． 得られた被覆顆粒Ａ及びＢを、３０g のステアリン酸マグネシウム／タルク及 び２００g のミクロクリスタリンセルロースと混合し、得られる混合物から直径 １３．５mmの錠剤１０００個をプレスする。 例６ 坐薬 ミクロクリスタリンセルロース ５００mg ＣａＣＯ3 ５００mg ステアリン酸マグネシウム ７５mg マクロゴル（Macrogol）6000 ４２５mg を圧縮して、坐薬を形成する。 例７ 注腸（直腸又は腸内投与用の液体組成物） ＣａＣＯ3 １０００mg メチルパラヒドロキシベンゾエート ４０mg プロピルパラヒドロキシベンゾエート １０mg 塩酸 添加 ｐＨ７．５ 脱塩水 ｑ．ｓ． ５０g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/12 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 33/12 38/00 9455−4Ｃ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 次のものを包含する経口投与用組成物。 −生理的受容性被覆、及び −該被覆内に閉じ込めた生理的受容性ｐＨ調整アルカリ性物資、 該ｐＨ調整アルカリ性物資は実質的に不溶性（ここに定義する）であり、 該被覆及び該ｐＨ調整アルカリ性物資の性質及び量は近位小腸から直腸までの 胃腸管の標的部位の管腔における該ｐＨ調整アルカリ性物資の量の利用可能性を 確保し、 該標的部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示し、 かつ、該標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨをあ げることを確保するように適合させたものである。 ２． 標的部位が、１以上の管腔内ｐＨ測定によって該標的部位において見出だ される正常ｐＨ以下のｐＨ値を示す部位である請求項１に記載の組成物。 ３． ｐＨを胃腸管の標的部位の正常ｐＨ値の５〜９５パーセンタイル内のｐＨ にあげるのに適合した請求項１に記載の組成物。 ４． 見出だされる正常ｐＨ以下のｐＨ値を示す標的部位が、近位小腸、中間小 腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び／又は直腸 である請求項１〜３のい ずれかに記載の組成物。 ５． 被覆が胃液による影響を実質的に受けることなくｐＨ調整アルカリ性物資 が室を通過させることができる請求項１に記載の組成物。 ６． 被覆が腸内被覆である請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。 ７． 被覆がｐＨ４以下の胃液に不溶性であり、ｐＨ４〜８、好ましくは６〜７ を示す腸液に可溶性である請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。 ８． 被覆がユドラジトL12.5Pである請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 ９． ｐＨ調整アルカリ性物質が酸可溶性塩である請求項１〜７のいずれかに記 載の組成物。 １０． ｐＨ調整アルカリ性物質がｐＨ約５以下の腸流体に可溶性である請求項 １〜９のいずれかに記載の組成物。 １１． ｐＨ調整アルカリ性物質が、実質的に不溶性である、好ましくはアルカ リ土類金属、より好ましくはマグネシウム又はカルシウム、特に好ましくはカル シウムの、カーボネート、ビカーボネート、シリケート、ハイドロキサイド及び フォスフェートからなる群から選ばれる請求項１〜１０のいずれかに記載の組成 物。 １２． ｐＨ調整アルカリ性物質が、炭酸カルシウムである請求項１１に記載の 組成物。 １３． アルカリ性物質の単位投与量が１ｍモル〜１モル、好ましくは５〜１０ ０ｍモルであって、場合に応じて１日当 り４〜６回投与される請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。 １４． ｐＨの上昇が、１／２単位、場合に応じて１又は２単位である請求項１ 〜１３のいずれかに記載の組成物。 １５． １日当たり投与されるｐＨ調整アルカリ性物質が、１〜１００ミリ当量 の酸、好ましくは１０〜６０ミリ当量の酸を中和することができる請求項１〜１ ４のいずれかに記載の組成物。 １６． ｐＨ調整アルカリ性物質が被覆された顆粒の形態である請求項１〜１５ のいずれかに記載の組成物。 １７． 正常のｐＨより低いｐＨを示す標的部位は腸が病む疾患の位置である上 記請求項のいずれかに記載の組成物。 １８． 疾患が侵入性腸疾患である請求項１７に記載の組成物。 １９． 疾患が炎症性腸疾患である請求項１７又は１８に記載の組成物。 ２０． 疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、又はこれらの疾患の未分類形態であ る請求項１９に記載の組成物。 ２１． 疾患がサルモネラ、カンピロバクター、赤痢菌、大腸菌、クロストリジ ウム ディフィシル等の細菌、又は赤痢アメーバ等の寄生菌、又はパルボウイル ス等のウイルスによる等の微生物的に誘導される腸疾患である上記請求項のいず れかに記載の組成物。 ２２． 疾患が非ステロイド抗炎症性医薬(NSAID)によって誘導されるような、 医薬的に誘導される腸の疾患である請求 項１７に記載の組成物。 ２３． 次のものを包含する、経口投与による腸疾患の処置のための組成物。 −第１の生理的受容性被覆、及び −該第１被覆内に閉じ込めた生理的受容性ｐＨ調整アルカリ性物資、 該ｐＨ調整アルカリ性物資は（ここに定義した）実質的に不溶性であり、 該被覆及び該ｐＨ調整アルカリ性物資の性質及び量は近位小腸から直腸までの 胃腸管の標的部位の管腔における該ｐＨ調整アルカリ性物資の量の利用可能性を 確保し、 該標的部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示し、 かつ、該標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨを あげることを確保するように適合させたものであり、 −第２の生理的受容性被覆、及び該第２被覆内に閉じ込めた成分、 該成分は該腸疾患に対して治療的に活性な物質である。 ２４． 被覆されたｐＨ調整アルカリ性物質及び被覆された活性物質がそれぞれ 顆粒として処方された請求項２３に記載の組成物。 ２５． 顆粒が生理的受容性カプセル内に充填されている請求項２４に記載の組 成物。 ２６． 顆粒が液体に懸濁されている請求項２４に記載の組 成物。 ２７． 活性成分が次のものから選ばれる医薬である請求項２３に記載の組成物 。 −5-アミノサリチル酸、4-アミノサリチル酸、全身系又は局所的投与のための プレドニソロン等のグルココルチコイド等の抗炎症性医薬、 −ジナトリウム クロモグリケイト等の膜安定性医薬、 −シクロスポリン、フシジン、ＦＫ５０６、アザチオプリン、又は6-メルカプ トプリン等の免疫調節／免疫抑制医薬、 −スクラルフェート、又はビスマスサブシトレート等の細胞保護性又は粘膜保 護剤、及び −メトトレキセート等の細胞増殖抑制剤。 ２８． 活性成分が炎症性腸疾患の処置のための医薬である請求項２３に記載の 組成物。 ２９． 炎症性腸疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎又はこれらの疾患の未分類形 態である請求項２８に記載の組成物。 ３０． 活性成分が、5-アミノサリチル酸又はその生理的受容性塩又はエステル である請求項２８又は２９に記載の組成物。 ３１． 活性成分がサルモネラ、カンピロバクター、赤痢菌、大腸菌、クロスト リジウム ディフィシル等の細菌、又は赤痢アメーバ等の寄生菌、又はパルボウ イルス等のウイルスによる等の微生物的に誘導される腸疾患の処置のための医薬 である請求項２３に記載の組成物。 ３２． 次のものを包含する直腸又は腸内投与用組成物。 −生理的受容性担体、及び −生理的受容性ｐＨ調整アルカリ性物資、 該ｐＨ調整アルカリ性物資は（ここに定義する）実質的に不溶性であり、 該担体及び該ｐＨ調整アルカリ性物資の性質及び量は結腸及び／又は直腸の標 的部位の管腔における該ｐＨ調整アルカリ性物資の量の利用可能性を確保し、 該標的部位は該標的部位において見出だされる正常ｐＨより低いｐＨを示し、 かつ、該標的部位において見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに該管腔のｐＨを あげることを確保するように適合させたものである。 ３３． 注腸として処方した請求項３２に記載の組成物。 ３４． 坐薬として処方した請求項３２に記載の組成物。 ３５． 標的部位が直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎及び／又は遠位大腸炎等の疾患を病 む下部腸の位置である請求項３２に記載の組成物。 ３６． 上記の請求項のいずれかに記載の組成物の製造方法。 ３７． 近位小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸 及び／又は直腸において正常ｐＨ以下のｐＨ値を示す個体の処置用の医薬を製造 するためのｐＨ調整アルカリ性物質を包含する組成物の使用。 ３８． 正常以下のｐＨが管内ｐＨ測定で決定される請求項３６に記載の組成物 の使用。 ３９． 治療的活性成分、及び、腸疾患を病み、近位小腸、 遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び／又は直腸にお いて正常ｐＨ以下のｐＨ値を示す個体の処置用の医薬を製造するためのｐＨ調整 アルカリ性物質を包含する組成物の使用。 ４０． 標的部位に見出だされる正常ｐＨに近いｐＨに標的部位のｐＨをあげる ことを確保するに充分な量のｐＨ調整アルカリ性物質を投与することを包含する 、近位小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び／ 又は直腸の標的部位において正常以下のｐＨを示す個体の処置方法。 ４１． 標的部位における管内ｐＨを測定し、 請求項１〜３６のいずれかに記載の組成物を投与することを包含する、 近位小腸、中間小腸、遠位小腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状 結腸及び／又は直腸を包含する胃腸管の標的部位において局部的に正常ｐＨ値以 下のｐＨ値を正常ｐＨ値に近いｐＨ値にするｐＨを調整し、場合に応じて腸疾患 を処置する方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7807167B2 (en) 2002-02-25 2010-10-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Administration of agents for the treatment of inflammation

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691343A (en) * 1995-03-30 1997-11-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine to treat inflammatory bowel disorders
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
GB2300807B (en) * 1995-05-15 1999-08-18 Tillotts Pharma Ag Oral dosage forms of omega-3 polynunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease
US6004581A (en) * 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
GB2324962B (en) * 1997-05-10 2001-10-03 Hewlett Healthcare Ltd Treatment of allergic conditions
DE19820529A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung
IL134592A0 (en) * 1998-06-18 2001-04-30 Univ George Washington Compositions comprising camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects
JP2002519332A (ja) * 1998-06-26 2002-07-02 エヌ・ヴェー・ニュートリシア 微生物によって引き起こされる表面感染症の治療または予防に使用するための医薬調製物
EP0974360A3 (en) * 1998-06-26 2000-03-29 N.V. Nutricia Pharmaceutical preparations for use in combatting or preventing surface infections caused by microorganisms
GB9824604D0 (en) 1998-11-11 1999-01-06 Hewlett Healthcare Limited Treatment of allergic conditions
JP2002535353A (ja) 1999-01-29 2002-10-22 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 医薬品組成物
US6326364B1 (en) * 1999-02-08 2001-12-04 Cedars-Sinai Medical Center Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents
US7323471B1 (en) 1999-08-13 2008-01-29 Dor Biopharma, Inc. Topical azathioprine for the treatment of oral autoimmune diseases
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001285311B2 (en) 2000-08-29 2005-09-15 Biocon, Ltd Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
WO2002098352A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Pozen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US7825106B2 (en) 2003-09-03 2010-11-02 Agi Therapeutics Ltd. Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7737133B2 (en) * 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
ES2565848T3 (es) 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
DK2049123T4 (en) 2006-08-03 2016-11-28 Horizon Pharma Ag LATE discharge-glucocorticoid treatment of rheumatoid ILLNESS
WO2008085484A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
US7645801B2 (en) 2007-01-29 2010-01-12 Alaven Pharmaceutical Llc Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD)
WO2008122967A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
US8217083B2 (en) * 2007-06-08 2012-07-10 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US8436051B2 (en) * 2007-06-08 2013-05-07 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US7541384B2 (en) 2007-06-08 2009-06-02 Axcan Pharma Inc. Mesalamine suppository
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
CA2736547C (en) * 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
WO2011045775A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited A delayed release pharmaceutical composition of mesalamine
US10463611B2 (en) 2011-06-08 2019-11-05 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
US20140066837A1 (en) 2012-07-26 2014-03-06 Ronald L. Moy Skin care compositions and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289750A (en) * 1978-10-16 1981-09-15 Kopp Klaus F Therapy of conditions which may be associated with altered renal function and dosage forms therefor
WO1981002671A1 (en) * 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
US4451454A (en) * 1981-06-16 1984-05-29 Wong Dennis W Prophylaxis and treatment of thromboembolic disorders in man and in warm-blooded animals with bicarbonate salts of alkali metals
ZA825384B (en) * 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
DE3151196A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen
USRE33239E (en) * 1983-09-06 1990-06-26 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4975281A (en) * 1989-01-30 1990-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-ulcer composition
AU643703B2 (en) * 1989-09-15 1993-11-25 Cima Labs, Inc. Magnesium carbonate and oil tableting aid
GB9025372D0 (en) * 1990-11-22 1991-01-09 Nat Res Dev Pharmaceutical dosage forms

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7807167B2 (en) 2002-02-25 2010-10-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Administration of agents for the treatment of inflammation
US11248051B2 (en) 2002-02-25 2022-02-15 Biogen Ma Inc. Administration of agents for the treatment of inflammation

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