KR20150132841A - 궤양성 대장염의 치료를 위한 포스파티딜콜린을 포함하는 약학 제제 - Google Patents

궤양성 대장염의 치료를 위한 포스파티딜콜린을 포함하는 약학 제제 Download PDF

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리피드 테라포틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(phosphatidylcholine product)을 포함하는 약학 제제(pharmaceutical formulation)에 관한 것으로, R1은 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기(residue)이고, R2는 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이며, 포스파티딜콜린 제품(PC)은 다음 양의 지방산, 즉, 55 ~ 72 리놀레산; 10 ~ 18 팔미트산; 07 ~ 15 올레산; 02 ~ 08 리놀렌산; 02 ~ 08 스테아르산을 함유하고, 지연 방출을 위한 적어도 하나의 부형제가 궤양성 대장염의 향상된 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

궤양성 대장염의 치료를 위한 포스파티딜콜린을 포함하는 약학 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING PHOSPHATIDYLCHOLINE FOR THE TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS}
본 발명은, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 특히 ASA-내성 환자(ASA-refractory individual)의 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 질병을 치료하기 위해 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)을 함유하는 약학 제제(pharmaceutical formulation)에 관한 것이다.
포스파티딜콜린(PC)은 알려진 종류의 자연 발생적으로 생기는 생성물이다. 이들은 동물과 식물 조직에서 레시틴(lecithin)의 일 성분으로서 다른 지질 화합물과 함께 발견될 수 있다. 전형적인 포스파티딜콜린은 다음의 구조 요소, 즉, 인산, 콜린, 지방산, 및 글리세롤로 이루어진다. PC에서 지방산 잔기(residue)의 조성은 포스파티딜콜린의 특성에 중요한 영향을 미친다. 포스파티딜콜린은 합성될 수 있거나 또는 콩, 이와 다른 식물 또는 계란과 같은 천연 공급원으로부터 화학 또는 기계적으로 추출될 수 있다. 포스파티딜콜린은 보통 물에서 낮은 용해도를 갖지만, 물에 분산될 수 있다. 이들은 특히 산성 조건에서 안정하지 않다.
궤양성 대장염과 같은 여러 만성 염증성 질병은 아동과 성인에게 심각한 결과를 갖고 영향을 미친다. 궤양성 대장염과 같은 이러한 질병은 혈액 및/또는 점액이 수반된 장액성 설사(watery diarrhea)의 빈번한 발생을 특징으로 한다. 다른 증상은, 크램핑(cramping), 복통, 배변시 고통(pain on opening the bowels), 급하고 잦은 배변 욕구(urgent and frequent need to open the bowels), 잔변감(the sensation of incomplete emptying of the bowels), 구역질, 식욕 없음, 체중 감소, 피곤, 피부 발진, 구강 궤양, 관절 통증, 및 빈혈을 포함한다. 만성 염증성 질병과 궤양성 대장염은 직장에만 영향을 미치기보다 결장에 더 많은 영향을 미친다. 증상은 장의 염증의 정도에 따라 달라지고 장의 라이닝(lining)이 궤양이 생기게 되었는지에 따라 달라진다. 만성 궤양성 대장염은 또한 간의 변화, 경화성 담관염(sclerosing cholangitis)을 일으킬 수 있고 장암(bowel cancer)에 걸릴 위험을 증가시킬 수 있다.
만성 염증성 질병을 치료하기 위한 여러 가지 방법이 문헌에 기술되어 왔지만, 많은 방법들이 장기간 적용되지 않아야 하고/하거나 심각한 부작용을 갖는다.
문서 WO 1995/18622는 결장의 질병을 치료하기 위한 화학 보호 물질(chemo-protective substance)로 2-히드록시-5-페닐-아조벤조산을 사용하는 것을 기술하고 있다. WO 2000/07577에는, 장의 질병을 치료하기 위해 포스파티딜콜린을 사용하는 것이 기술되어 있다.
US 6,677,319는 대장염의 치료를 위해 포스파티딜콜린 함유 레시틴 조성물을 사용하는 것을 기술하고 있지만, 사용된 포스파티딜콜린 제품은 높은 함량의 포스파티딜에탄올아민(PE)과 포스파티딜이노시톨(PI)을 갖는다. 일반적으로 알려진 레시틴 제품은 30 내지 70 중량%의 PC를 함유할 수 있지만 18 내지 21 중량%의 PE와 6 내지 8 중량%의 PI를 함유할 수 있고, 이는 흔히 또는 현저하게 약학 또는 임상 활성에 기여하지 않는다. 또한, 사용된 포스파티딜콜린 제품의 안정성은 만족스럽지 않다.
WO 2009/015891과 EP-A 2185158은 높은 함량의 포스파티딜에탄올아민(PE)과 포스파티딜이노시톨(PI)을 갖는 레시틴 제품을 사용하여 스테로이드 의존성 궤양성 대장염이 걸린 환자를 치료하는 것을 기술한다. 포스파티딜콜린이 풍부한 인지질 혼합물{센트로플렉스(Centroplex) FP}은 일반적으로 30% 이상의 PC, 18 ~ 21%의 포스파티딜에탄올아민, 및 6 ~ 8%의 포스파티딜이노시톨을 함유한다. 43.10%의 센트로렉스(Centrolex), 미정질 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 및 수화 실리카(hydrated silica)를 함유하는 베룸(verum)에는 유드라지트(Eudragit)®가 내장되었다.
만성 활성 궤양성 대장염이 걸린 환자를 위한 방출 지연 포스파티딜콜린 제제는 GUT (영국 의사 협회)에 더블유. 스트레멜(W. Stremmel)에 의해 기술되어 있다 (제 54권, 제 7번, 2005년 7월 1일, 966~971페이지). 이러한 PC-제제는 상당한 양의 다른 인지질을 함유하고, 방출 지연 제제는 고창(속이 부글거림)(flatulence)과 같은 약간의 부작용을 일으킨다. 이러한 부작용은 높은 빈도로 관찰될 수 있기 때문에, 환자를 위한 컴플라이언스(compliance)를 향상시키기 위해 새로운 제제가 필요하다. 더블유. 스트레멜에 의해 사용된 PC가 풍부한 인지질 혼합물(Sterpur P-30 Granulat; Stern-Lecithin and Soja GmbH, Hamburg, Germany)은 30%의 포스파티딜콜린, 21%의 포스파티딜에탄올아민, 및 8%의 포스파티딜이노시톨을 함유했다. 방출 지연 포스파티딜콜린 과립은 유드라지트(Eudragit)®, 아비셀(Avicel)® PH102(FMC Company, USA), 및 시로이드(Syloid)® 244(실리카)가 내장된 레시틴{공급업자 스턴(Stern)}으로 구성되었다.
시그마(Sigma) P5638과 같은 상업용 포스파티딜콜린/레시틴 제품은 흔히 오직 50 중량% 미만의 PC와 다량의, 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민(PE)과 포스파티딜이노시톨(PI)을 함유한다. 다른 상업용 포스파티딜콜린/레시틴 제품은 상당한 양의 비극성 지질 및/또는 포스파티딜에탄올아민 유도체를 함유한다. 본 발명에 따른 포스파티딜콜린 제품(PC)은, 제품의 전체 지질 함량 중 "포스파티딜이노시톨(PI)과 포스파티딜에탄올아민(PE)을 실질적으로 함유하지 않는" (각각, 0.1% w/w 미만에 해당하는) 것으로 기술될 수 있다.
씨. 베터(C. Vetter)는 유럽 위장병학과 간장학 리뷰 2011(European Gastroenterology and Hepatology Review 2011)에서 확립된 요법을 위한 새로운 양상과 염증성 장 질병의 여러 치료 옵션을 기술하고 있지만 (제 7권, 제 2번, 2011년 5월, 104~107페이지), 일반적으로 이 출판물은 사용된 약학 제제를 설명하지는 않으면서 레시틴 제품으로 임상 연구를 설명한다.
또한, 더블유. 스트레멜은 내과학 연보(Annals of Internal Medicine)(뉴욕){Vol. 147(9), 06.11.2007}에서 스테로이드-내성 만성 궤양성 대장염을 위한 포스파티딜콜린을 개시하지만, 개시된 포스파티딜콜린 제품은 다량의 포스파티딜에탄올아민 및 이와 다른 인지질을 포함한다.
궤양성 대장염은 성인과 아동에게서 장의 일반적인 만성 염증성 질병이다. 궤양성 대장염은, 결장 점막의 짓무름(erosion)을 일으키는, 직장에서 맹장까지 연장될 수 있는 결장 점막의 미만성 염증 질환(diffuse inflammatory condition)으로 정의된다. 질병의 임상 경과 동안, 초기에 직장에스상결장염(proctosigmoiditis)이 진단된 많은 환자에게서 근위 연장(proximal extension)이 관찰될 수 있다. 주요 발현은, 전대장염(pancolitis), 우측 대장염(right sided colitis), 좌측 대장염(left sided colitis), 직장에스상결장염, 및 직장염(proctitis)이다. 일부 경우에, 직장 또는 에스상 염증 외에, 고립된 맹장 관여(isolated caecal involvement)가 관찰될 수 있다. 일반적인 증상은 혈변 설사(bloody diarrhoea), 장 운동 중의 통증, 경련(spasm), 열, 빈혈, 및 체중 감소이다.
궤양성 대장염의 병인학(aetiology)은 알려져 있지 않다. 역학 조사를 기초로, 유전적 기질 외에 환경적인 영향과 같은 추가 인자가 질병을 유발하는 것으로 논의된다. 교란된 점막 장벽은 질병의 개시 인자인 것으로 보이고, 결장의 공생하는 세균 무리로부터의 그 다음 공격이 점막의 염증을 일으킨다. 보통, 점막 세포는 연속적, 소수성, 점착성 점액층에 의해 이러한 공격으로부터 보호된다. 이 층은 포스파티딜콜린과 리소-포스파티딜-콜린으로 만들어진 인지질을 함유한다.
궤양성 대장염의 종래 치료는 갑작스러운 재발(flare-up)을 조절하고 추가 재발이나 합병증의 가능성을 감소시키는 것에 초점이 맞추어져 있다. 오랫동안, 약물 화합물 메살라진(Mesalazine)(5-아미노-2-히드록시-벤조산)이 경미하고 중간 정도의 궤양성 대장염을 위한 표준 요법이었다. 메살라진과 약물 화합물 설파살라진(Sulfasalazin), 올살라진(Olsalazine), 발살라진(Balsalazine)이 또한 함께 5-ASA-화합물로 명명된다. 하지만, ASA-내성 환자의 수가 증가한다. 많은 환자들이 5-ASA-내성이 되거나, 또는 5-ASA-화합물, 특히 화합물 메살라진을 견디지 않는다.
궤양성 대장염과 갑작스러운 재발을 위한 다른 치료는 스테로이드 요법, 면역 억제제의 사용, TNF-길항제(antagonist)의 사용 및/또는 수술을 포함한다. 스테로이드가 흔히 염증의 기간을 줄이는데 효과적이지만, 반대의 부작용은 장기간의 스테로이드 사용과 관련되어 있다. 이 발명의 문맥에서 ASA-내성은, 질병인 궤양성 대장염의 증상이 앞에서 명시된 5-ASA-화합물, 특히 5-아미노-2-히드록시-벤조산을 사용해서 크게 향상되지 않음을 의미한다.
본 발명은, 특별한 포스파티딜콜린 제품의 특정 제제를 사용하여 궤양성 대장염을 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특허 청구항에 기술된 바와 같은 새로운 제제에 관한 것이다.
포스파티딜콜린은 점막 방어 공정에서 중심 역할을 하는 보호용 소수성 표면의 설치에 책임이 있다. 궤양성 대장염이 있는 환자들은 크론병 환자 및 건강한 대조군과 비교해서 이들 장 점액에 상당히 더 적은 포스파티딜콜린을 갖는다. 손상된 포스파티딜콜린 층은 염증과 궤양을 일으킬 수 있다. 포스파티딜콜린 및 이와 다른 지질은 전염증성 신호 공정(pro-inflammatory signal processes)을 억제하고 궤양성 대장염에 의해 일어난 염증 활성을 완화하는 것으로 문헌에 나타났다. 생쥐와 쥐의 생체내 및 생체외 실험으로부터 포스파티딜콜린은 회장(ileum)으로 활발히 분비되는 것으로 볼 수 있다. 포스파티딜콜린은 결장 활성에 의해 맹장에서 직장까지 연속적으로 이동하고, 직장은 포스파티딜콜린에 의해 공급된 최종 영역이다.
본 발명의 한 가지 목적은, 궤양성 대장염을 치료하기 위한, 특히 종래 치료(5-ASA, 스테로이드 또는 면역억제제)에 내성이 있는 환자의 궤양성 대장염을 치료하기 위한 새로운 약학 제제를 제공하는 것이다. 이러한 제제는 이용 가능한 알려진 종래 제제를 이용한 제한된 치료 옵션보다 향상된 효능 및/또는 더 적은 심각한 결과 또는 부작용을 갖는다. 또한, 더 낮은 빈도로 부작용(고창과 같은)이 관찰된다.
또한, 많은 경우에 PC의 1일 복용량이 낮게 유지될 수 있고, 이는 환자의 컴플라이언스를 향상시킨다. 이러한 제제는 흔히 1회 투여 시점을 위해 정확한 양의 제제를 함유하는 단일 복용량 용기에 제공된 다중 단위 제형(dosage form)인데, 단일 복용량 용기는 다중 복용량 용기에 제공되고 계량컵으로 환자 자신들이 복용한 기존 제제에 비해서 높은 균일성의 복용을 가능하게 한다.
일부 개인들은 종래의 장기간 스테로이드 및/또는 5-ASA 치료에도 불구하고 질병의 심각한 진행을 갖기 때문에, 더 나은 요법을 제공하기 위해 새로운 제제가 또한 필요하다. 다른 개인들은 스테로이드 및/또는 5-ASA 치료에 순조롭게 반응하지 않거나 또는 실질적으로 반응하지 않게 된다. 5-ASA-내성 질병이 있는 개인에 대해서는, 결장의 제거가 필요하게 될 수 있다.
특히, 본 발명은, 궤양성 대장염의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위해 특별한 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 이러한 특별한 포스파티딜콜린 제품(PC)은, 단일 복용량 용기에 제공된 방출 지연 제제(흔히 다중 단위 제형으로서)를 위한 특정 부형제(excipient)와 결합된다.
일 실시예에서, 본 발명의 약학 제제는,
a) 식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(PC)을
포함하고,
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이고, R2는 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이다. R1과 R2는 흔히 14 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이다.
식(I)에서 2개의 지방산 사슬 R1과 R2는 흔히 동일하지 않다. 본 발명의 일 실시예에서 R1에 대한 불포화 지방산의 백분율은 R2에 대한 불포화 지방산의 백분율보다 낮고, 예를 들어, R1은 (중량 기준으로) 70% 미만의 불포화 지방산을 갖는 반면, R2는 90%를 초과하는 불포화 지방산을 갖는다.
포스파티딜콜린 제품(PC)은 일반적으로 다음 양의 지방산을 함유한다 (PC의 지방산 총량 중 중량%):
55 ~ 72 리놀레산
10 ~ 18 팔미트산
07 ~ 15 올레산
02 ~ 08 리놀렌산
02 ~ 08 스테아르산.
포스파티딜콜린 제품(PC)은 또한 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 소량의 다른 지방산 잔기를 함유할 수 있다 (예를 들어, 1.5 중량% 이하).
포스파티딜콜린 제품(PC)은 제제의 모든 지질/인지질 성분 중 적어도 94 중량%를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 포스파티딜콜린 제품(PC)은 또한 제제의 전체 지질/인지질 성분 중 "포스파티딜이노시톨(PI)과 포스파티딜에탄올아민(PE)을 실질적으로 함유하지 않는" {각각, 0.1% w/w 미만의 포스파티딜이노시톨(PI)과 포스파티딜에탄올아민(PE)에 해당하는} 것으로 기술될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 사용된 포스파티딜콜린 제품(PC)은 다음 양의 지방산을 함유하거나, 또는 이러한 지방산으로 필수 구성된다 (PC의 지방산 총량 중 중량%):
59 ~ 70 리놀레산
12 ~ 17 팔미트산
07 ~ 15 올레산
03 ~ 07 리놀렌산
02 ~ 05 스테아르산.
흔히, 사용된 포스파티딜콜린 제품(PC)은 10 내지 15%의 올레산 잔기를 함유하고, 바람직하게는 또한 10% 초과 내지 12%의 올레산 잔기를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학 제제는,
b) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(인지질이 아닌)를 포함한다.
흔히, 본 발명의 약학 제제는 여러 가지 (둘 이상의) 서로 다른 부형제를 포함한다.
사용된 포스파티딜콜린(PC)은, 예를 들어, 공지된 공정 방법 단계를 사용하여 콩 레시틴으로부터 제조될 수 있다. 서로 다른 부형제가 구입되거나 당업자에 의해 제조될 수 있다.
PC 함유 제제는 흔히 인지질 성분으로서 주로(≥90%) 포스파티딜콜린(PC)을 함유한다. 흔히 지질/인지질 성분은 94 중량% 이상, 흔히 95 중량% 이상 포스파티딜콜린으로 이루어진다. 이들은 보통 오직 소량의 다른 지질/인지질 성분을 함유한다. 지질 성분(PC 함유 제제 내에서)은 0.1% 미만의 양의 다른 인지질 성분{PE 및 PI와 같은}을 함유하는 것이 바람직하다. PC 함유 제품에서 활성 PC의 더 높은 농축도(enrichment degree) 외에, 활성 약학 성분 PC는 공지된 레시틴 제품보다 훨씬 더 낫게 특징이 기술된다 (디글리세리드 포스파티딜콜린에서 지방산 조성물의 모니터링을 포함해서).
특히, 본 발명은, 위산 저항성을 나타내고 장 안으로의 높은 PC 방출을 보장하는, pH 제어 방출 기능을 갖는 PC 제제에 관한 것이다.
액체 크로마토그래피/질량 분광(LC/MS) 분석에 의해서, 제제에 함유된 액체 성분은 94 중량% 이상의 PC로 구성되고 3 중량% 이하의 비극성 지질을 함유하는 것으로 증명될 수 있다. 제제 내에서 전체 지질 성분은 2 중량% 이하의 (유리)트리글리세리드와 3 중량% 이하의 리소포스파티딜콜린을 갖는 것이 바람직하다. 제제 내에서 전체 지질 성분은 또한 0.1 중량% 이하의 포스파티딜에탄올아민(PE)과 0.1 중량% 이하의 포스파티딜이노시톨(PI)을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에서 약학 제제는, 적어도 50 중량%, 특히 적어도 70 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 장 안으로 방출한다. 이러한 것은 표준 생체외 모델에 따라 측정될 수 있다 (유럽 약전 7.6, 방법 2.9.3 또는 이와 유사한 방법 참조).
약학 제제의 부형제는, 바람직한 실시예에서 적어도 50 중량%, 바람직하게는 적어도 70 중량%, 더 바람직하게는 적어도 80 중량%의 포스파티딜콜린 제품(PC)이 개인의 장에서 표준 생체외 모델에 의해 평가된 바와 같이 방출되는 방식으로 선택된다. 우선적으로, 약학 제제의 부형제는 높은 비율(적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%)의 포스파티딜콜린 제품(PC)이 결장에 도달하도록 선택된다.
기술된 본 발명의 약학 제제는 경구 제제인 것이 바람직하지만, 다른 투여 경로가 원칙적으로 또한 가능하다. 본 발명의 약학 제제는 봉지(sachet)(예를 들어, 1회 투여 시점을 위해 적정 개수의 PC 펠릿을 함유하는)와 같은 단일 복용량 용기에 제공된다.
본 발명은 또한 식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하는 약학 제제에 관한 것으로, 상기 식에서, R1은 14 내지 22개, 특히 14 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이고, R2는 14 내지 22개, 특히 14 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이며, 포스파티딜콜린 제품(PC)은 다음 양의 지방산을 함유한다 (PC의 지방산 총량 중 중량%).
59 ~ 70 리놀레산
12 ~ 17 팔미트산
07 ~ 15 올레산 (흔히 > 10~12)
03 ~ 07 리놀렌산
02 ~ 05 스테아르산.
명시된 지방산의 일반적인 양(PC의 지방산 총량 중 중량%)은 다음과 같다:
62 ~ 68 리놀레산
12 ~ 15 팔미트산
07 ~ 12 올레산 (흔히 > 10~12)
05 ~ 07 리놀렌산
02 ~ 04 스테아르산.
흔히, PC 중 78 중량% 이상, 특히 80 중량% 이상의 지방산 잔기 R1과 R2는 18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산이다.
포스파티딜콜린 제품(PC)은 특정한 천연 공급원으로부터 얻어지는 것이 바람직하다. 이러한 공급원은, 예를 들어, 콩과 같은 식물일 수 있다. 이러한 공급원은 또한, 예를 들어, 난황(egg yolk)과 같은 동물일 수 있다. 하지만, 포스파티딜콜린 제품(PC)은 화학 합성에 의해 얻어질 수도 있다. 특정 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜콜린 제품의 화학적 제조 방법은 화학자에게 공지되어 있다.
PC는 소량의 다른 지방산 잔기, 예를 들어, 총량 0.1 내지 1.5 중량%, 특히 0.1 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 1 중량% 미만의 다른 포화 또는 불포화 지방산(특히 14 내지 22개의 탄소 원자를 갖는)을 함유한다.
특정 PC-제품을 위한 하나의 제조 공정은 다음으로 설명될 수 있고, 여기서, 출발 물질은 콩이다:
Figure pct00002

본 발명은 또한 식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하는 약학 제제에 관한 것으로, 여기서, 적어도 75 중량%, 특히 적어도 80 중량%, 흔히 80 중량%를 초과하는 지방산 잔기 R1과 R2는 18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산이다.
본 발명은 또한 약학 제제에 관한 것으로, 여기서, 약학 제제는, 장용성 코팅 펠릿(들), 장용성 코팅 정제(들), 장용성 코팅 캡슐(들) 또는 장용성 코팅 과립(들)으로 이루어지거나 이들을 포함하고, 이들은 포스파티딜콜린 제품(PC) 및 위산에 저항성이 있는 적어도 하나의 장용성 중합체 코팅의 적어도 하나의 층을 포함한다. 위산에 저항성이 있다는 것은, pH 값 1에서 2시간 후 10% 미만의 PC가 코팅된 PC 제제로부터 방출됨을 의미한다.
본 발명은, 특히, 단일 복용량 용기(봉지와 같은)에 제공되고 1회 복용 시점을 위해 정확한 펠릿 양을 함유하는 다중 단위 제형(여러 장용성 코팅 펠릿을 포함하는)으로서의 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학 제제에 관한 것으로, 여기서, 장용성 중합체 코팅과 포스파티딜콜린 제품(PC)의 중량비는 10:1 내지 1:10, 흔히 5:1 내지 1:5이다. 일부 실시예에서, 이 비는 3:1 내지 1:3, 특히 2:1 내지 1:2이다.
약학 제제는 흔히 3:1 내지 1:3의 장용성 중합체 코팅과 포스파티딜콜린 제품(PC)의 중량비를 갖고, 다중 단위 제형으로 PC 제품을 갖는다. 장용성 중합체 코팅과 포스파티딜콜린 제품(PC)의 이러한 중량비는 고창과 같은 일부 부작용을 막는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시예에 대해서, 장용성 중합체 코팅 외에, 활성 성분을 보호하는 PC와 함께 코어를 형성하기 위해, 추가 부형제가 사용된다 {하이프로멜로오스(hypromellose) 또는 아밀로오스와 같은}.
본 발명은 또한 하나의 (또는 여러) 장용성 코팅 펠릿(들)을 포함하고, 장용성 코팅 펠릿(들) 또는 장용성 코팅 캡슐(들) 또는 장용성 코팅 과립(들) 또는 장용성 코팅 정제(들)를 포함하며, 두께가 10 내지 800 마이크로미터, 특히 10 내지 500 마이크로미터인 장용성 중합체 코팅을 갖는 약학 제제에 관한 것이다. 펠릿의 코팅 두께는 흔히 10 내지 300 마이크로미터이고, 캡슐의 코팅 두께는 흔히 50 내지 800 마이크로미터이다. 특정한 펠릿 코팅 두께와 PC 제품 컨시스턴스(consistence)의 조합은 증가된 안정성을 이끈다.
본 발명은 또한 적어도 120분 동안 위산(pH 1)에 저항성이 있지만(10% 미만의 PC 방출), 5.5 이상의 pH에서는 120분 내에 포스파티딜콜린 제품(PC)의 적어도 80%가 제제로부터 방출될 수 있도록 하는 적어도 하나의 장용성 중합체 코팅에 의해 보호된 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 에스테르, 및 메타크릴산 에스테르의 동종중합체(homopolymer)와 공중합체의 그룹으로부터 적어도 하나의 장용성 중합체를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 또한, 동종중합체와 공중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 장용성 부형제{유드라지트(Eudragit)® L30-D55 또는 L100-55와 같은}로 사용하기 위한 바람직한 중합체는 나중에 설명된다.
본 발명은 또한 20 내지 30 중량%의 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)과 70 내지 80 중량%의 부형제(전체)를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 부형제의 중량은 건조 형태로 측정된다. 코팅 캡슐과 같은 일부 유형의 제제에서, 포스파티딜콜린 제품(PC)의 양은, 예를 들어, 70 중량% 이하와 같이 더 많을 수 있다. 이러한 코팅 PC 캡슐에서는 흔히 35 내지 70 중량%의 PC가 55 내지 30 중량%의 부형제와 결합된다.
본 발명은 또한 장기간 안정성을 갖는 약학 제제에 관한 것으로, 냉장 저장(5℃±3℃)에서 36개월 후 적어도 95 중량%의 어세이(Assay) PC(공칭 값에 대해서)와 5 중량% 미만의 리소-PC(PC에 대해서)의 양을 특징으로 한다.
본 발명의 한 가지 추가 양상은 상술한 바와 같은 약학 제제를 제조하는 공정으로서, 식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린(PC)을 함유하는 펠릿(들) 또는 정제(들) 또는 캡슐(들) 또는 과립(들)을 제조하는 단계를 포함하고,
Figure pct00003
(I)
상기 식에서, R1과 R2는 상기와 같이 한정되고, 포스파티딜콜린 제품(PC)은 다음 양의 지방산을 함유하며 (PC의 지방산 총량 중 중량%):
55 ~ 72 리놀레산
10 ~ 18 팔미트산
07 ~ 15 올레산
02 ~ 08 리놀렌산
02 ~ 08 스테아르산
다음으로, 펠릿(들) 또는 캡슐(들) 또는 과립(들) 또는 정제(들)에 적어도 한 층의 장용성 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함한다. 바람직한 PC 제품(더 정확하게는 지방산 잔기로 정의된)은 상술한 바와 같은 이 방법에 의해 제조되어야 한다.
본 발명의 한 가지 추가 양상은 다음의 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 상술한 바와 같은 제제에 관한 것이다:
궤양성 대장염, 크론병, 전환 대장염, 전염성 장염, 전염성 대장염, 방사선요법(irradiation)으로 인한 염증 및 화학요법 또는 화학물질로 인한 염증 (특히, 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료하기 위한).
제제는, 궤양성 대장염, 크론병, 또는 5-ASA-내성 또는 스테로이드-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료(상태의 유지를 포함하여) 또는 예방하기 위해 특히 사용된다.
이들 제제는 또한 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있고, 이 경우, 1회 복용량 0.5 내지 8g, 특히 2 내지 6g의, 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)이 하루에 투여된다. 이 복용량은 흔히 1회 복용 시점을 위해 적절한 양의 다중 단위 제형(예를 들어, PC-펠릿)을 함유하는 단일 복용량 용기(예를 들어, 봉지)로 투여된다. 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위해, 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)의 1일 복용량은 하루에 2번 또는 3번 또는 4번, 흔히 하루에 3번 또는 4번 투여될 수 있다 (조금씩, 흔히 동일 분량으로).
일 실시예에서, 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하는 제제(예를 들어, 장용성 제제)는 궤양성 대장염이 있는 개인에게 투여되어, 궤양성 대장염의 적어도 한 가지 증상을 개선하기 위해 치료 유효량의 포스파티딜콜린(PC)이 사용된다.
다른 실시예에서, 본 발명은, 5-ASA-내성 또는 스테로이드-내성의 궤양성 대장염을 갖는 개인의 궤양성 대장염의 적어도 한 가지 증상을 개선하기 위한 제제에 관한 것이다.
표준 경구 제제를 사용하여, 포스파티딜콜린 제품, 또는 PC의 적어도 상당 부분은 위 표면과 접촉하게 되고 분해될 것이다. 동물 또는 인간의 위와 PC의 상호작용을 최소화하기 위해, 특정 PC의 방출은 소장 또는 대장, 특히 결장에서 향하게 될 수 있다. 본 발명에 따른 표적 방출을 위해, 여러 가지 제제 기술이 적용될 수 있다. 지연 방출을 위한 한 가지 특별한 제제 기술은 코팅 정제, 코팅 캡슐, 코팅 펠릿 또는 코팅 과립과 같은 장용성 제제의 제조이다. 특히, 장용성 코팅 PC 펠릿은 위와 상부 위장관에서 전신 흡수(systemic uptake)와 PC의 분해(degradation)를 줄일 것이다.
이 문맥에서 장용성 제제는, 특히, PC를 포함하는 조성물(예를 들어, 과립 또는 펠릿 또는 캡슐)이, 오직 제한적으로만 또는 위에서 PC의 임의의 방출 없이 산성의 위를 통해 PC의 운송을 허용하는 물질과 결합되는, 예를 들어, 물질로 코팅되는 것을 의미한다. PC는, PC가 pH 5.5 이상에서 방출되기 전에 장으로 또는 장의 특별한 부분으로 운반된다. "장용성(enteric)"이라는 용어는, 특히, PC의 방출이 소장이나 대장에서 또는 양쪽 구획에서 유발되는 것을 의미한다. 최적 방출 위치의 선택은, PC를 위한 작용의 표적 위치(예를 들어, 결장)에서 의도된 국부 농도, 의도된 시간/농도 프로파일에 의존한다.
"부형제"라는 용어는, 약물 제품의 제제의 디자인 및/또는 활성 물질에 대한 캐리어로 사용된 약리적으로 비활성인 물질을 의미할 것이다. "부형제"라는 용어는, 결합제, 충전제, 코팅 형성 화합물, 코팅용 가소제, 및 냄새를 차단하는 화합물과 같은, 약학적으로 허용 가능하고, 약리학적으로 비활성인 성분을 포함할 것이다. 선택적인 부형제의 일부 예는, 안료, 붕해제(disintegrant), 산화방지제, 착향제(flavor), 감미제(sweetener), 착색제, 불투명화제(opacifier), 접착방지제, 보존제, 유동화제(glidant), 활택제(lubricant), 흡착제(sorbent), 및 분리층 형성제이다. 적절한 물질은 이 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 약학 제제에 적용된 "부형제"라는 용어는 또한 활성 물질이 투여되는 희석제 또는 비히클(vehicle)을 가리킨다. 이러한 약학 부형제는 동물, 식물 또는 합성 원료(synthetic origin)로부터 만들어질 수 있다 {A. R. Gennaro (제 20판 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 2001년) 참조}.
"캡슐"이라는 용어는, 1회 복용량의 일 활성 물질 또는 활성 물질과 일 부형제의 조합 또는 부형제의 조합을 둘러싸고, 중합체 껍질(예를 들어, 기본적으로 젤라틴, 전분 또는 셀룰로오스 또는 화학 유도체 및 이러한 중합체의 조합으로 이루어진)로 덮인 약학적으로 허용 가능한 케이스를 의미할 것이다. 캡슐은 연질 또는 경질 캡슐일 수 있다. 이들의 내용물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다.
"과립"이라는 용어는, 다중 입자 독립체를 형성하기 위한 입자, 예를 들어, 분말 입자의 집합체를 의미할 것이다. 약학 용어에서, 과립은, 원래의 입자가 여전히 확인될 수 있는 더 큰 영구적인 집합체로 모인 작은 입자를 포함한다. 과립은 분말 입자가 서로 다른 물리 메커니즘에 의해 서로 부착하는 과립화 공정으로 얻어질 수 있다. 열가소성 과립화, 수성 또는 유기 용매를 기초로 한 팟 과립화(pot granulation), 텀블링 믹서(tumbling mixer)에서 과립화, 유동층 과립기에서 과립화, 분무 건조에 의한 과립화 또는 압착에 의한 건조 과립화와 같은 공정들이 약학 조성물의 분야에 알려져 있다.
"즉각 방출"이라는 용어는, 제제의 경구 투여 후 활성 물질의 적어도 80%가 방출되는 방출 속도를 의미할 것이다. 방출을 측정하기 위한 실험 조건은 미국 약전, 예를 들어, USP 35, 방법 711 (2012)에 정의된 바와 같은 조건이고, 또한 상응하는 유럽 약전, 예를 들어, EP 7.6을 참조한다.
이 정의와 반대로, "방출 지연 제제"라는 용어는, 통합된 활성 물질을 적절한 지연 및/또는 제어 방식으로 및/또는 신속하거나 느리게, 그리고 상세하게 한정된 바와 같은 시간 동안 위장관의 한정된 부분에서 방출하는 제형을 포함한다. 이 용어는, 치료 유효량의 활성 물질{또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물(solvate), 다형 형태(polymorphic form) 또는 그 이성질체}과 적어도 하나의 방출 지연 부형제를 포함하는 약학 제제를 포함한다. 이 용어는 장용성 코팅 제제를 포함한다.
"다중 단위 제형"이라는 용어는, 유효량의 PC를 함유하는 적어도 두 개의 단위로 이루어진 제형을 포함한다. "단일 단위 제형"이라는 용어는, 유효량의 포스파티딜콜린을 함유하는 오직 하나의 단위로만 이루어진 제제를 포함한다.
그러나, 흔히 다중 단위 제형은 일 투여 시점을 위한 PC 펠릿의 양을 함유하는 봉지와 같은 단일 복용량 용기로 제공된다.
본 발명의 일 실시예에서, 제제는, 펠릿 형태인 0.5 내지 8.0g의 PC, 특히 약 3.2g 또는 6.4g의 펠릿을 포함하는 (특히, 궤양성 대장염의 일상 치료를 위해) (단일) 봉지의 형태이다.
"펠릿(pellet)"이라는 용어는, 특별한 과립화 기술에 의해 일반적으로 생성된 구형의 입자를 의미할 것이다. 펠릿은, 출발 입자 위에 활성 물질을 층을 이루게 하거나 또는 압출 및 구형화(spheronisation)에 의해 또는 유동층에서의 펠릿화에 의해 또는 열적 용융, 성형, 냉각 공정에 의해 제조될 수 있다. 펠릿은 또한 활성 물질의 수성 분산으로 부형제를 과립화한 다음, 압출, 건조, 코팅 등에 의해 제조될 수 있다. 펠릿을 제조하는 이러한 공정은 약학 제제 개발 분야에서 알려져 있다.
물질과 연관하여 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 인간의 안전에 영향을 미치지 않고/않거나 투여 후 인간에 의해 잘 견디어지는(well-tolerated) 성분 또는 물질을 의미할 것이다. "다형 형태(polymorphic form)"라는 용어는, 활성 물질, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 또는 서로 다른 결정 구조 또는 격자를 형성하는 그 이성질체를 포함한다.
"정제"라는 용어는, 활성 물질을 포함하는 임의의 고형 약학 조성물을 의미할 것이다. 이 용어는 압축 제제와 압축되지 않은 제제 모두를 포함한다. 압축되지 않은 제제는, 예를 들어, 열적 또는 용융 공정에 의해 제조될 수 있다. 정제는, 정제 분야에서 일반적인, 원형, 직사각형 또는 타원형, 또는 볼록한 형태, 또는 원판의 형태, 또는 구슬의 형태와 같은 임의의 형태를 가질 수 있다. 형태는 또한 불규칙적일 수 있다. 이 용어는 또한 "미니-정제"와 "마이크로-정제"라는 용어를 포함한다. 이러한 용어는 약학 조성물의 분야에서 알려져 있다. 정제는 과립 및/또는 펠릿으로 만들어질 수 있다. 과립 또는 펠릿을 정제로 가공하는 것은 당업자에게 알려져 있다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 식(I)의 적어도 하나의 PC-제품과 포스파티딜콜린에 대한 지연 방출을 위한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 이러한 PC-제제는 PC의 바람직하지 않은 전신 흡수를 상당히 감소시키고, PC의 분해를 감소시키며, 경구 투여된 고 복용량의 포스파티딜콜린이 결장에 도달할 수 있도록 한다. 이러한 약학 제제는 또한 높은 정도의 안정성을 갖는다 (저장 중 시간이 지나면서).
앞에서 명시한 식(I)의 포스파티딜콜린(PC)은 하루 1번 방출 지연 제제, 바람직하게는 경구용 하루 1번 방출 지연 제제로 투여될 수 있지만, 하루 2번, 하루 4번, 및 이와 다른 제제도 가능하다.
일 실시예에서, 포스파티딜콜린(PC)의 지연 방출은 pH 의존성이다. pH-의존성 방출 지연 제제는 하나 이상의 부형제(바람직하게는 PC를 둘러싸거나 PC를 함유하는 코어를 둘러싸는 층 형태인)를 포함할 수 있고, 상기 부형제는 여러 시간(2시간 이상과 같은) 동안 위산(예를 들어, pH 1.0)에 견딜 수 있다.
본 발명에 따른 PC 함유 펠릿은, 상술한 PC, 결합제(셀룰로오스와 같은), 붕해제(실리카와 같은), 이러한 제제를 제조하기 위해 알려져 있는 다른 부형제를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, pH-의존성 코팅은 결장 영역의 미생물에 의해 따로 분해될 수 있는 아밀로오스계 성분을 또한 함유한다. 코팅에서 이러한 아밀로오스계 성분의 파워는 이베케(Ibekwe)의 신티그래픽 연구(scintigraphic study)(Alimentary Pharmacology & Therapeutics 28, 2008)에 의해 증명되었다. 유드라지트(Eudragit)®(예를 들어, L30-D55)와 아밀로오스 코팅의 조합을 구비한 PC-코어 또는 PC-펠릿을 갖는 캡슐은 원하는 대로 결장 영역에서 분해된다. 일 실시예에서, PC의 pH-의존성 방출 지연 제제는 적어도 하나의 방출-제어 부형제를 함유하고, 상기 부형제는,
아크릴산의 동종 중합체와 공중합체,
메타크릴산, 아크릴산 에스테르, 및 메타크릴산 에스테르의
그룹으로부터 선택된 중합체이다.
일 실시예에서, 소량의 (10% 이하) 다른 단량체가 또한 공중합체 조성물에 사용될 수 있다. 또한, 동종 중합체와 공중합체의 혼합물이 방출 지연 층을 위해 사용될 수 있다. 장용성 부형제로 사용하기 위해 바람직한 중합체는 유드라지트(Eudragit)® L-30-D55와 같은 유형의 상품이다.
일 실시예에서, PC의 제제는 제 2 부형제, 예를 들어, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스(하이프로멜로오스) 또는 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 결합된 폴리비닐 알코올을 포함한다.
장용성 제제를 위해 적절한 추가 성분과 중합체는, 방출 제어 및 변경 지질과 왁스, 예를 들어, 밀랍, 중간 및 긴 사슬 지방산의 천연 또는 합성 모노-, 디-, 및 트리글리세리드이다.
추가 일 실시예에서, PC의 제제는 부형제로 셸락(shellac)을 포함한다.
폴리메타크릴레이트 및/또는 폴리메타크릴레이트 공중합체를 기초로 한 일부 방출 제어 부형제는, 예를 들어, 상표 유드라지트(Eudragit)®(독일, 에보닉 인더스트리즈). 다음의 중합체들이, 예를 들어, PC를 함유하는 장용성 펠릿 또는 과립을 제조하기 위해 사용될 수 있다: Eudragit® L 및/또는 Eudragit® S. 일반 등급은, 예를 들어, Eudragit® L 30, Eudragit® L30-D55이다. 다른 등급은, Eudragit® S100, Eudragit® FS, Eudragit® RS 30D, Eudragit® RL 30D, Eudragit® NE 40D, Eudragit® RS PO 및 Eudragit® NE 30D, Eudragit® SS, Eudragit® L100-55 또는 이 중 둘 이상의 조합이다.
Eudragit® L30-D55는 메타크릴산과 에틸-아크릴레이트를 기초로 한 음이온성 공중합체를 함유한다. Eudragit® L30-D55는 수성 분산액으로, 30 중량%의 공중합체를 함유한다. 이 코팅 물질이 바람직하다.
Eudragit® S 100은 메타크릴산과 메틸-메타크릴레이트를 기초로 한 음이온성 공중합체를 함유한다.
Eudragit® RL 30은 유럽 약전 2.2.20에 따라 결정된 건조 물질을 기초로 10.18 내지 13.73%의 암모니아 메타크릴레이트 부분을 함유한다.
원하는 방출 특징을 이루기 위해 PC-제제에 필요한 장용성 코팅의 상대적인 양은, 특히, 선택된 중합체 유형과 등급, 활성 물질의 방출에 영향을 미치는 다른 부형제의 존재 또는 부재, 및 원하는 약물 투입에 의존한다.
활성 물질(PC)에 대한 이러한 장용성 중합체의 중량비(건조 중량으로 계산)는 일반적으로 100:1 내지 1:100, 또는 50:1 내지 1:100, 또는 10:1 내지 1:100의 범위에서 선택된다. 특별한 일 실시예에서, 활성 물질에 대한 중합체 부형제의 비는 5:1 내지 약 1:5, 흔히 3:1 내지 약 1:3(중량/중량)이다.
예를 들어, 위산(pH 1) 저항성 물질은 Eudragit®으로 판매되는 중합체/공중합체와 같은 코팅과 캐리어 물질을 포함할 수 있다. 상품 Eudragit® L 및/또는 Eudragit® S 및/또는 Eudragit® FS, 특히 중합체 Eudragit® L 30이 부형제로 사용될 수 있다. 예시적인 바람직한 pH-의존성 방출 지연 제제는, 포스파티딜콜린(PC)을 함유하고 Eudragit® L30-D55(또는 Eudragit® S100, Eudragit® FS 또는 이들 중합체의 혼합물)와 같은 중합체로 코팅된, 단일 봉지당 0.5 내지 10.0g의 펠릿을 포함한다.
상술한 제제의 실시예에서, 개인에게 투여된 치료 유효량의 포스파티딜콜린 제품(PC)은 하루에 0.5g 내지 8g이다. 바람직한 범위는 하루에 2g 내지 5g을 포함한다. 다른 바람직한 실시예에서, 개인에게 투여된 치료 유효량의 포스파티딜콜린은 하루에 약 3g 내지 4g이다.
일 실시예에 따라, 포스파티딜콜린을 포함하는 제제는 식사 시간 바로 전, 특히 식사 전 적어도 60분(60분 내지 90분과 같은)에 투여된다. 포스파티딜콜린 제제의 투여 빈도는 하루에 1 내지 8번일 수 있고, 바람직한 투여 빈도는 하루에 2 내지 4번이다. 제제의 투여는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 2달, 적어도 3달 동안 또는 개인의 일생 동안 필요한 만큼 계속될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 상술한 PC-제제의 투여는 적어도 25%의 생활의 질 지수 점수 개선, 적어도 25%의 조직학 지수(histology index) 감소, 적어도 25%의 내시경적 활성 지수(endoscopic activity index) 개선, 적어도 25%의 임상 활성 지수(clinical activity index) 개선, 또는 일부 경우에, 임상적으로 활성인 궤양성 대장염의 중단을 가져올 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 5-ASA-내성 또는 스테로이드-내성 궤양성 대장염을 갖는 것으로 확인된 개인에게서 궤양성 대장염의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 특정한 포스파티딜콜린(PC)의 제제에 관한 것이다.
상술한 제제의 특정 실시예에서, 포스파티딜콜린 제품(PC)은 경구 투여를 위한 방출 지연 제제로 제제화될 수 있고, 여기서, 지연 방출은 pH 의존성이 아니고 시간 의존성인데, 예를 들어, 경구 투여 후 3 내지 4시간 후에만 PC를 방출한다. 지. 피오리노(G. Fiorino)(Current Medicinal Chemistry, 2010, 17, 1851~1857)는 메살라진을 위한 이러한 유형의 코팅을 기술한다. 또한, 엘. 에프. 에이. 아스가(L.F.A. Asghar)는 결장 지향성 약물(colon directed drug)을 위한 다중 입자 제제를 기술한다 (J. Pharm Pharmaceut. Sci, 9(3), 327~338; 2006).
방출이 지연되는 경구 제제는, 포스파티딜콜린 함유 펠릿(또는 코어)을, 위산에 저항성이 있고 포스파티딜콜린을 pH 의존 방식으로 장(하부 회장 또는 결장과 같은)으로 방출하는 하나 또는 여러 층의 중합체로 코팅하여 제조될 수 있다. 바람직한 실시예에서, pH 의존성 방출 지연 중합체(Eudragit®과 같은)를 포함하거나 이로 이루어진 하나 또는 두 개의 층이 PC 함유 코어 위에 도포된다. 특히, Eudragit® L 30-55 및/또는 Eudragit® S는 포스파티딜콜린-펠릿(또는 코어)을 코팅하기 위해 사용된다. 일부 실시예에서, 외부 코팅은 Eudragit® L30-55 및/또는 Eudragit® L30D를 포함한다.
경구용 pH-의존성 방출 지연 제제는, 예를 들어, 펠릿, 과립, 캡슐 또는 정제로 제조될 수 있다. 일부 결장-표적화(colon-targeting) 약물 제제는 엠. 케이. 슈라시아(M.K. Chourasia)에 의해 기술되었다 (J. Pharm. Pharmaceut. Sci 6(1); 33~66; 2003). 이 발명에 따른 제제는 결합제, 희석제, 캐리어 물질, 유동제, 안료, 붕해제, 산화방지제, 착향제, 감미제, 착색제, 불투명화제, 접착방지제, 보존제, 유동화제, 활택제, 흡착제, 및 분리층 형성제를 포함하는 일반적인 약학 부형제를 추가 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 포스파티딜콜린(PC)을 포함하는 pH-의존성 방출 지연 펠릿(또는 과립)을 보유하는 봉지(또는 이와 다른 용기)(예를 들어, 2 내지 10g의 PC-펠릿을 함유하는)가 제공된다.
다른 실시예에서, 식(I)의 포스파티딜콜린은 젤라틴 캡슐에 고 부피로 포장된다. 젤라틴 캡슐은, 다음으로, pH-의존성 지연 방출을 위해 Eudragit® 또는 다른 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 중합체의 적어도 한 층으로 코팅된다. 이러한 캡슐은 흔히, 예를 들어, 상술된 펠릿보다 부형제에 관해서 더 많은 양의 PC를 포함한다 (예를 들어, 65 중량% 내지 35 중량%).
상술된 제제의 효능은 이 기술 분야에서 알려진 궤양성 대장염의 심각성을 평가하기 위한 지수를 사용하여 치료된 개인들을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 이러한 지수는 임상 활성 지수(CAI), 내시경적 활성 지수(EAI), 조직학 지수(HI), 단순한 임상 대장염 활성 지수(Simple Clinical Colitis Activity Index)(SCCAI), 마요 점수(Mayo Score) 및 생활의 질 지수(life quality index)(LQI 또는 IBDQ-D)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 이러한 지수를 궤양성 대장염의 진행 및/또는 치료 효능을 평가하기 위해 사용된 일반적인 진단으로 이해한다.
단순한 임상 대장염 활성 지수(SCCAI)는 낮과 밤 동안 장 운동의 횟수, 배변의 긴급성(urgency of defecation), 대변에 가시적인 혈액의 존재, 일반적인 복지, 복부 통증, 및 장외 증상(extra-intestinal manifestation)을 고려하여 임상 활성을 기록한다. 이 점수는 주로 내시경적 활성과 연관된 것으로 보인 궤양성 대장염의 임상 활성을 고려한다. 이는 환자와 면담한 조사자 또는 질병에 관한 질문을 포함하는 설문지를 완성한 환자에 의해서 수행될 수 있다.
마요 임상 점수 또는 질병 활성 지수로도 알려져 있는 마요 점수는, 궤양성 대장염을 평가하기 위한 공지된 수단이다. 이것은 네 개의 항목, 즉, 대변 빈도(stool frequency), 직장 출혈(rectal bleeding), 점막 외관, 및 의사의 전반적인 평가(PGA)로 이루어진다. 점수는 0 내지 12점이다. 사용 시간이 지나면서, 공지된 이 점수는 현대 의료 지식에 맞추도록 변경되었다. 이러한 "변경된 마요 점수"는 이미 다른 임상 연구에서 사용되었고, 궤양성 대장염의 변화를 위해 신뢰할 수 있는 척도인 것으로 증명되었다. 궤양성 대장염으로 고통받는 환자의 생활의 질(QOL)은 염증성 장 질병 설문지(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)(IBDQ)에 의해 측정될 수 있다.
궤양성 대장염 치료를 위해 기술된 제제의 성능은 생화학적 방법에 의해 또한 평가될 수 있다. 칼슘 결합 S100 단백질 계열에 속하는 두 개의 특정한 생물지표(biomarker)인 칼프로텍틴(Calprotectin)과 S100A12는 세포 스트레스(cell stress)의 조건 하에 활성화되거나 손상된 세포에 의해 특정하게 방출된 조직이고, 이에 따라, 염증 활성의 확실한 비침입성 표지를 나타낸다. 2개의 포식세포(phagocyte) 특정 단백질인 S100A8과 S100A9의 복합체인 칼프로텍틴은 염증 활성과 치료 반응을 평가하기 위해 임상 시험에 사용될 수 있다. 칼프로텍틴은 염증성 장 질병에서 임상 및 내시경적 활성과 크게 연관이 있는 것으로 밝혀질 수 있다. 이것은 또한 점막 치료를 위한 확실한 대리 지표이고 임상적으로 잠잠한 궤양성 대장염에서 재발의 예측인자이다. 두 번째 생물지표인 S100A12는 칼프로텍틴보다 훨씬 더 나은 진단 정확성과 점막 염증에 대한 더 큰 연관성을 가질 수 있다.
상술된 제제의 일부 실시예에서, 5-ASA-내성의 궤양성 대장염을 갖는 개인에게 포스파티딜콜린 제품(PC)을 투여하는 것은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%의 내시경적 활성 지수(EAI) 개선을 가져온다.
본 명세서에 기술된 제제의 일부 실시예에서, 5-ASA-내성의 궤양성 대장염을 갖는 개인에게 식(I)의 포스파티딜콜린 제품을 투여하는 것은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%의 조직학 지수 감소를 가져온다.
본 명세서에 기술된 제제의 일부 실시예에서, 5-ASA-내성의 궤양성 대장염을 갖는 개인에게 포스파티딜콜린 제품을 투여하는 것은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%의 임상 활성 지수 개선을 가져온다.
본 명세서에 기술된 제제의 일부 실시예에서, 5-ASA-내성의 궤양성 대장염을 갖는 개인에게 포스파티딜콜린을 투여하는 것은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 생활의 질 지수 개선을 가져온다.
식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC), 예를 들어, 다음 양의 지방산(PC의 지방산 총량 중 중량%)을 함유하는(또는 필수 구성된) 것은 고 순도로 다량(예를 들어, 100 킬로그램) 용이하게 제조될 수 있다:
62 ~ 66 리놀레산
12 ~ 15 팔미트산
> 10 ~ 12 올레산
05 ~ 07 리놀렌산
02 ~ 04 스테아르산.
본 발명은 특허 청구항에, 그리고 다음 예에 추가 예시된다.
본 발명은, 궤양성 대장염을 치료하기 위해 포스파티딜콜린을 함유하는 약학 제제를 제공하는 효과를 갖는다.
예 1a ( PC 를 펠릿으로 제제화)
약학 제제는, 27 중량%의 식(I)의 특정 포스파티딜콜린 제품(PC)을 함유하고, 다음 양의 지방산을 함유하는 펠릿(직경 0.5 내지 1.8mm) 형태로 제조된다:
64 리놀레산
14 팔미트산
11 올레산
06 리놀렌산
04 스테아르산
01 다른 C-14 내지 C-22 지방산.
이 포스파티딜콜린 제품(PC)은 높은 순도를 갖고 0.1% 미만의 (PE)와 (PI)를 갖는다. 이 PC 제품은 화학적인 제조에 의해 얻어지거나 앞에 상술한 공정에 의해 콩 레시틴으로부터 얻어질 수 있고 다음 비율의(중량%) 다음 부형제로 제제화되었으며, 이 경우, 처음 명명된 성분은 PC-펠릿(코어)을 제조하기 위해 사용되고 두 번째 명명된 부형제는 방출 지연 층을 위해 사용되었다:
A) PC-코어용:
26.96 PC(소량의 α-토코페롤을 포함하는)
0.03 아스코빌 팔미테이트(산화방지제) 및/또는 α-토코페롤
34.09 미정질 셀룰로오스(Avicel® PH102; 결합제)
4.88 콜로이드성 수화 실리카(Syloid® 244FP; 결합제)
1,39 콜로이드성 무수 실리카(Carb-O-Sil M5P; 붕해제)
2.08 크로스카멜로오스 나트륨(Ac-di-Sol; 붕해제).
B) 코팅용:
1.21 히드록시프로필-메틸-셀룰로오스
{하이프로멜로오스, 파마코트(Pharmacoat) 606}
0.05 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 6000; 가소제)
2.68 활석(접착방지제)
24.16 Eudragit® L30D-55 (필름-형성제)
2.47 구연산 트리에틸 (가소제).
코어의 포스파티딜콜린 제품(PC)은 적어도 97%의 아세톤 불용성 물질을 함유한다. 펠릿의 코어는 매우 정제된 형태의 상술한 포스파티딜콜린을 함유한다 (0.1 중량% 미만의 포스파티딜에탄올아민과 0.1 중량% 미만의 포스파티딜이노시톨을 갖는). 경구 투여될 포스파티딜콜린 제제를 제조하기 위해, 펠릿은 아크릴레이트 공중합체인 Eudragit® L30-55의 층으로 덮이고, 이 층은 소장에서 pH가 5.5를 초과할 때 지연 방출을 보장한다. 0.5 내지 1.4mm(직경)의 크기를 갖는 펠릿은 하이프로멜로오스를 함유하는 층으로 미리 분리되고, 이어서, 메타크릴산과 에틸-아크릴레이트 중합체를 기초로 한 음이온성 공중합체로 코팅된다 (Eudragit® L30-55). 코팅된 최종 펠릿은 1.8mm 이하의 직경을 갖는다.
예 1b { 베룸 펠릿( verum pellet )( C103 )과 위약 펠릿( placebo pellet)(C104)의 배치 제조)
제제는, 예를 들어, 다음과 같은 기술 범위로 제조될 수 있다:
베룸 펠릿(CLT-103) 위약 펠릿(CLT-104)
[kg/배치] [kg/배치]
성분 스케일: 스케일:
120kg 250kg
베룸 펠릿(CLT-103) 위약 펠릿(CLT-104)
[kg/배치] [kg/배치]
성분 스케일: 스케일:
120kg 250kg
펠릿의 조성
포스파티딜콜린 제품 32.350 ---
아스코빌 팔미테이트 0.034 ---
미정질 셀룰로오스 40.906 34.717
콜로이드성 수화 실리카 5.858 17.357
콜로이드성 이산화규소 1.667 3.473
크로스멜로오스 나트륨 2.499 5.207
크로스포비돈 86.777
감자 전분 26.037
리보플라빈 7.500
정제수1 37.491 266.477
분리 래커(isolation lacquer)를 이용하여 예비-분리(pre-isolation)하기 위한 필름 코팅의 배치 포뮬라(batch formula) {기재된 양은 필름 코팅에 필요한 모든 부형제에 대해 10% 생산 과잉(production overage)을 포함한다}.
정제수1 37.328 77.767
하이프로멜로오스 1.595 3.323
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.072 0.150
베룸 펠릿(CLT-103) 위약 펠릿(CLT-104)
[kg/배치] [kg/배치]
성분 스케일: 스케일:
120kg 250kg
활석 0.715 1.490
위액(gastric juice) 저항성 래커를 이용한 필름 코팅의 배치 포뮬라 (상기 참조)
Eudragit® L 30D-55 106.322 221.503
구연산 트리에틸 3.254 6.780
정제수1 77.464 161.383
활석 2.821 5.877
1) 물은 제조하는 동안 제거되고, 최종 제제에는 존재하지 않는다.
예 2 ( PC 의 방출과 안정성)
예 1에 따른 특정한 포스파티딜콜린 제품(PC)을 함유하는 펠릿은 여러 조건 하에 안정성에 관해서 시험되었다. 산성 조건(pH 1.0; 0.1N HCl) 하에 PC의 방출은 120분 후 10 중량% 미만이었다. pH 6.0에서 추가 60분 후, 그리고 pH 7.2에서 추가 60분 후, 세 개의 모든 시험용 매질 상에서의 방출은 75 중량%를 초과하였다.
예 1의 장용성 코팅 펠릿은 봉지 안으로 포장되고 종래의 안정성 연구로 시험되었다. 승인 기준(acceptance criteria)은 90 ~ 110%의 어세이 PC(공칭 값에 대해서)와 최대 5%의 리소-PC(PC에 대해서)로 정의되었다.
주어진 제제의 제 1 배치는 냉장 저장에서 36개월 후 시험되고(5℃,±3℃), 펠릿은 안정한 것으로 밝혀졌다. 다음의 시험 결과가 밝혀졌다: 어세이 PC(공칭 값에 대해서) = 96%, 리소-PC(PC에 대해서) = 3.35%.
다른 배치에 대해서, 실온(25℃±2℃)에서 12개월 저장 동안 펠릿은 안정한 것으로 밝혀졌다. 12개월 후, 중요 파라미터인 PC 함량과 리소-PC에 대해서 그 주요 분해 생성물로서 다음의 시험 결과가 밝혀졌다: 어세이 PC(공칭 값에 대해서) = 97%, 리소-PC(PC에 대해서) = 4.97%.
알려진 방출 지연 포스파티딜콜린 제제(스트레멜 등)는 훨씬 덜 안정할 것으로 밝혀졌다. 냉장 저장(5℃,±3℃)에서 4개월 후, 과립은 리소-PC(PC에 대해서) = 13%의 함량을 나타내었다. 실온(25℃±2℃)에서 3 및 6개월 저장 후, 다음 범위의 시험 결과가 밝혀졌다: 97.8 내지 85.9%의 어세이 PC(초기 값에 대해서)와 9.6 내지 14.0%의 리소-PC(PC에 대해서).
예 3 (약리적 시험)
메살라진-내성 궤양성 대장염에서 변경-방출 PC의 효능과 안전을 나타내기 위해, 예 1의 특정 포스파티딜콜린 제품(PC)을 함유하는 펠릿이 궤양성 대장염을 갖는 환자에게서 시험되었다. 다-중심 단계(multi-centre phase) IIb 연구에서, 156명 환자를 포함해서, 위약-조절 평행 그룹 4-아암(arm) 디자인이 사용되었다. 네 개의 독립 무작위 아암에서 위약 및 1일 복용량 0.8g, 1.6g, 및 3.2g의 PC가 투여되었다.
하나의 봉지에 담긴 펠릿은 물로, 또는 투여 직전에 물, 주스, 우유, 또는 요구르트와 혼합 후, 하루에 네 번 경구 섭취되어야 한다. 예 1의 제제는 방출 지연 코팅 펠릿으로서 모든 복용 강도(dose strength)를 위해 사용되었다. 일 복용량 유닛(봉지)의 펠릿의 양은 약 3.2g의 펠릿이었다.
가장 높은 PC 복용 강도를 위해, 봉지는 베룸 펠릿만을 함유하고, 더 낮은 복용량은, 봉지를 채우기 전 베룸 펠릿과 위약 펠릿(PC 제품 대신 충전 부형제로서 크로스포비돈과 감자 전분을 함유하는)을 혼합하여 얻어지는 반면, PC-위약 봉지는 오직 위약 펠릿만을 함유한다. 충전 중량은 모든 PC 제제에 대해서 동일하다.
특정한 포스파티딜콜린 제품(PC) 또는 위약으로 처리된 모든 환자는 시험을 시작하기 전에 이 연구에 대해 고지에 입각한 서면 동의(written informed consent)를 제공했다. 이 연구는 일반적인 적격성을 위한 선별 방문(screening visit)으로 개시되고 일주일 후 궤양성 대장염의 기준선 활성(SCCAI에 따른) 및 다른 모든 포함/배제 기준의 준수를 결정하는데 적합한 무작위 추출(randomization)이 일어났다. 모든 기준을 충족한 환자들은 같은 날 치료를 시작하고 이중 은폐 방식으로 모두 12주 동안 PC 약물을 섭취했다.
12주 치료 기간은 2개의 중간 연구 방문과 치료 종료 방문(end-of-treatment visit)을 포함했다. 모든 12주 치료를 완료하고 치료 종료 방문시 부분 또는 완전한 차도 상태에 이른 환자는 다시 8주 동안 또는 재발이 발생할 때까지 추적되었다. 안전 전화 방문(Safety Telephone Visit)은 적어도 한 번 PC 연구 약물을 취한 모든 환자에 대해 치료 종료 4주 후에 수행되었다.
임상 단계(clinical phase) IIB 연구는 예 1에 기술된 바와 같이 PC의 효능과 안전을 증명하도록 수행되었다. 이 연구 중에는, 연구 시작 전 안정한 복용량으로 정의된 기준선 값에서 적어도 4주 계속되면 특정한 궤양성-관련 공동 약물투약(co-medication)이 허용되었다. 그래서, 환자 중 일부는 연구 동안 메살라진 또는 설파살라진(5-ASA)을 받았다. 또한, 환자들은 스테로이드 및 아자티오프린(azathioprine)과 같은 면역억제제로 공동 약물투약이 허용되었다. 임상 데이터는 PC의 매일 경구 투여가 내성이 좋고 궤양성 대장염을 갖는 환자에게서 임상적으로 활성임을 증명한다. 특정 제제가 이전 연구에 사용된 이전의 포스파티딜콜린 제제보다 궤양성 대장염에서 더 효능이 있는 것으로 밝혀졌다.
연구의 한 가지 중요한 결과는 모든 연구 그룹에서 전반적으로 큰 치료 효과였다. 놀랍게도, 앞서 명시된 생물 측정학적 분석 절차에 따른 3.2g/일 PC 복용량 그룹에서 치료 효과는 위약에 비해 훨씬 더 큰 치료 효과로 이어졌다.
3.2g/일 PC 그룹에서 질병 활성은 위약 그룹의 3.0점에 비해 4.3점만큼 감소하여, 위약에 비해 통계적으로 중요한 치료 효과로 해석되었다 (p-값 0.0298). 차도 속도(Remission rate)는 위약에 비해 PC 치료 그룹에서 더 빨랐다. 3.2g PC/일 복용량에서 완전한 또는 부분적인 차도(환자의 임상적인 상태가 정상이거나 정상에 가까운 것을 의미)에 이른 환자의 수는 환자의 15%만이 차도 상태에 이른 위약 그룹에 비해 30%였다.
추가 분석은 연구 중에 허용된 궤양성 대장염에 대한 공동 약물투약이 임상 결과에 영향력을 갖는 것으로 보였다.
특히, 5 ASAs(예를 들어, 메살라진)으로 공동 치료를 받지 않은 환자는 반응(임상 점수, 내시경 검사, 조직학)에 대한 임상 종점에서 실질적으로 이득을 얻었다. 이러한 것은, 위약을 받은 환자에 대한 10% 반응 속도와 비교해서 3.2g/일 PC의 최대 복용량에서 60%에 도달한 차도 속도에 대해서도 역시 사실로 유지되었다. C-반응성 단백질(CRP)로 불린 염증 활성에 대한 표준 표지는 높고 기준선의 모든 환자에게서 병리학적 범위에 있음은 주목할 만하다. 치료 종료시 PC 치료를 받은 모든 환자들은 위약을 받은 환자에 비해 이러한 실험실 파라미터에서 두드러진 향상을 나타냈고, 이는 PC 치료에 의해 일어난 염증 활성의 감소를 나타낸다.
PC 치료를 받은 궤양성 대장염 환자의 임상 상태를 개선하는데 있어서 이러한 훌륭한 결과 외에, 이 제제의 부작용 프로파일은 매우 약했다는 점이 매우 인상적이었다. 복용량과 관련된 어떠한 안전성 결론도 없었다 (생명 신호, 물리적 조사, 안전 실험실). 임상 데이터는 예 1에 기술된 바와 같은 PC의 매일 경구 투여가 내성이 있고 궤양성 대장염을 갖는 환자에게서 임상적으로 활성임을 증명한다. 특정 제제가 궤양성 대장염의 치료에서 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 기술된 바와 같은 제제는 이전 연구에 사용된 이전의 포스파티딜콜린 제제보다 더 약한 부작용과 더 나은 안정성 프로파일을 보여주었다.
예 4 ( PC 를 캡슐로 제제화)
활성 성분으로서 예 1의 특정 PC를 함유하는 제 2 제어 방출 제제로, 표준의 상업적으로 이용 가능한 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 캡슐이 제조되었다 (표준 크기 0 내지 4). 이러한 것들은, 예 1의 포스파티딜콜린 제품과 유성 부형제의 혼합물{65% PC/35% 부형제의 중량비에서 미글리올(Miglyol) 812} 또는 예 1의 포스파티딜콜린 제품(65 중량%)과 트윈(Tween) 80(17.5 중량%)과 미글리올(17.5 중량%)의 혼합물 중 어느 하나로 충전된다. 궤양성 대장염 치료를 위한 방출 지연 제제를 제공하기 위해, 이러한 젤라틴 캡슐은 메타크릴산과 에틸-아크릴레이트를 기초로 한 음이온 중합체(상술한 제품 Eudragit®과 같은) 층으로 코팅된다.
예 5 (기술적인 제조 공정)
Figure pct00004
IPC는 공정중 대조군(in-process-control)을 의미한다.
단계 3a로 시작하면, 베룸 벌크 펠릿(verum bulk pellet)(C103), 본 발명에 따른 제제, 및 위약 벌크 펠릿(C104)의 제조 공정은 동일하다.
다음의 제조 장비가 적용되었다:
제조 단계 장비
단계 1 초기 칭량 저울
단계 2 과립화 블레이드 교반기
스테인리스강 용기
고전단 믹서 디오스나(Diosna)
단계 3 압출/구형화 압출기(NICA E220)
구형화기(NICA S700)
단계 4 건조 GPCG 또는 에어로매틱 필더
단계 5 분류 스크린 1.40과 0.50mm
단계 6 분리 필름으로 필름 코팅 블레이드 교반기
스테인리스강 용기
에어로매틱 필더
단계 7 위산 저항 필름으로 블레이드 교반기
필름 코팅 스테인리스강 용기
에어로매틱 필더
단계 8 베룸 또는 위약 펠릿을 핸드 스크린 1.00mm
활석과 혼합 자유낙하 블렌더
용기
단계 10 봉지 충전 충전기(LA 300).
제조 작업은 GMP 규정에 따라 실행된다. 제조 방법은 다음의 종래 단계로 이루어진다: 과립화 용매의 제조, 과립화, 압출과 구형화, 건조, 분류, 및 필름 코팅. 이어서, 베룸 벌크 펠릿(C103) 또는 위약 벌크 펠릿(C104)을 활석과 혼합하는 것은 봉지 충전에 적합한 최종 펠릿 혼합물을 얻기 위해 2.5%의 활석 첨가 후 수행된다.
PC-제품은 스테인리스강 용기의 온수(40℃~50℃)에 분산되고 한정된 시간 동안 교반된다. 이후 아스코빌 팔미테이트가 가해지고 교반이 계속된다. 생성된 분산액은 과립화 용액으로 사용된다.
미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 수화 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 및 크로스카멜로오스-나트륨의 혼합물이 디오스나에 넣어지고 혼합된다. 이후 과립화 용액이 가해지고 혼합이 계속될 것이다. 이 제조 단계에서 용액을 위한 지속 시간은 12시간으로 제한된다. 과립화 후 과립은 스테인리스강 용기 안으로 운반된다.
과립은 압출기로 운반되고, 압출기에서 제 1 단계에서 압출 및 이후 구형화가 일어난다. 생성된 펠릿은 유동층 건조기에서 건조되어 잔류 습도를 감소시킨다. 건조된 펠릿은 직경이 1.40mm보다 큰 펠릿과 0.50mm보다 작은 펠릿을 제거하기 위해 체로 걸러진다. 0.50 내지 1.40mm의 펠릿 크기를 갖는 생성 분율(fraction)의 수득율이 결정된다. 체로 거른 후, 펠릿은 추가 공정까지 2 ~ 8℃에서 저장된다. 펠릿의 크기 분포는 체 분석(sieve analysis)을 통해 결정되고, 결과가 보고된다.
펠릿을 위한 필름 코팅 용액을 제조하기 위해, 하이프로멜로오스와 폴리에틸렌 글리콜 6000이 정제수에 넣어지고 교반된다. 이후, 활석이 가해지고 교반이 계속된다. 펠릿은 유동층 필름 코팅에 의해 분리 래커로 코팅된다.
Eudragit® L30 D-55는 체를 통해 블레이드 교반기 용기 안으로 넣어진다. 계속 교반하면서, 구연산 트리에틸이 가해지고, 이후 정제수가 가해지며 교반이 적절히 계속된다. 마지막으로, 활석이 가해지고, 생성된 코팅 용액의 교반이 추가로 계속된다. 다음으로, 미리 분리된 펠릿은 유동층 필름 코팅에 의해 위액 저항성 래커로 코팅된다.
벌크 펠릿의 정전기 전하(electrostatic charging)를 극복하기 위해, 베룸 또는 위약 펠릿에, 벌크 펠릿 중량을 나타내는 2.5% 활석이 가해지고 혼합이 수행된다.
최종 혼합물의 방출 시험을 위한 샘플 드로잉(sample drawing)에 이어서, 벌크 펠릿 혼합물은 폴리에틸렌 주머니, 건조제 주머니, 광 차폐 주머니(light shield bag), 및 13L 커텍스(curtecs) 안으로 포장된다. 용기당 양이 결정된다. 펠릿 벌크 혼합물은 2℃ 내지 8℃에서 저장된다.
벌크 펠릿 혼합물은 봉지 충전 시작 전에 1시간 동안 실온에서 전처리된다. 그 뒤에, 혼합물은, 본 발명에 따른 제제에 대해 동일한 목표 충전 중량(target filling weight)을 갖는 봉지와 베룸 제제에 대해 봉지당 800mg의 이론상의 양에 해당하는 위약 봉지 안으로의 질소 플러싱(nitrogen flushing)으로 충전된다.
봉지에 대한 목표 충전 중량은, 제조를 위해 사용된 API 배치 PC-제품의 PC 함량과 물 함량을 고려하여, 펠릿 혼합물 중 이론상의 PC 함량을 기초로 계산된다.
이러한 실험에 의해 증명된 바와 같이, 이 발명은, 특별한 포스파티딜콜린 제품을 사용하고 또한 개선된 부형제를 갖는 새로운 제제를 사용하여 궤양성 대장염을 치료하기 위한 제제에 관한 것이다. 94% 이상의 PC의 더 높은 순도, 예를 들어, PC 대 Eudragit®의 높은 비(3:1과 같은)를 갖게 됨으로써, 제제의 안정성이 증가될 수 있고 약물투약이 공지된 PF-제제처럼 고창과 같은 부작용을 더 적게 나타낼 수 있음은 예상되지 않았다.

Claims (16)

  1. 약학 제제(pharmaceutical formulation)에 있어서,
    식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(phosphatidylcholine product)(PC)을
    포함하고,
    Figure pct00005
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이고, R2는 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이며, 상기 포스파티딜콜린 제품(PC)은 다음 양의 지방산(PC의 지방산 총량 중 중량%):
    55 ~ 72 리놀레산
    10 ~ 18 팔미트산
    07 ~ 15 올레산
    02 ~ 08 리놀렌산
    02 ~ 08 스테아르산,
    및 상기 포스파티딜콜린 제품(PC)의 지연 방출을 위한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를
    함유하고,
    상기 포스파티딜콜린 제품(PC)은 상기 제제의 모든 지질/인지질 성분 중 적어도 94 중량%를 나타내는, 약학 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하고, 상기 식에서,
    R1은 14 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이고, R2는 14 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기이며, 상기 포스파티딜콜린 제품(PC)은 다음 양의 지방산 잔기(PC의 지방산 총량 중 중량%):
    59 ~ 70 리놀레산
    12 ~ 17 팔미트산
    07 ~ 15 올레산
    03 ~ 07 리놀렌산
    02 ~ 05 스테아르산,
    및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를
    함유하고,
    상기 약학 제제는 장에서 적어도 50 중량%, 특히 적어도 70 중량%의 상기 포스파티딜콜린 제품(PC)을 방출하는, 약학 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 약학 제제는 식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하고, 상기 지방산 잔기 R1과 R2 중 78 중량% 이상, 특히, 80 중량% 이상은 18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산인, 약학 제제.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제는, 포스파티딜콜린 제품(PC) 및 위산에 저항성이 있는 적어도 한 층의 장용성 중합체 코팅(enteric polymer coating)을 포함하는 장용성 코팅 펠릿(들), 장용성 코팅 캡슐(들), 장용성 코팅 과립(들) 또는 장용성 코팅 정제(들)를 포함하는, 약학 제제.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 중합체 코팅과 포스파티딜콜린 제품(PC)의 중량비는 3:1 내지 1:3이고, 상기 PC는 다중 단위 제형(multiple unit dosage form)인, 약학 제제.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 두께가 10 내지 500 마이크로미터인 장용성 중합체 코팅을 갖는 장용성 코팅 펠릿(들) 또는 장용성 코팅 캡슐(들) 또는 장용성 코팅 과립(들) 또는 장용성 코팅 정제(들)를 포함하는, 약학 제제.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 120분 동안 위산(pH 1)에 저항성이 있지만, 5.5 이상의 pH에서는 120분 내에 상기 포스파티딜콜린 제품(PC)의 적어도 80%가 상기 제제로부터 방출될 수 있도록 하는 장용성 중합체 코팅에 의해 보호된 포스파티딜콜린 제품(PC)을 포함하는, 약학 제제.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 에스테르, 및 메타크릴산 에스테르의 동종중합체(homopolymer)와 공중합체의 그룹으로부터 적어도 하나의 장용성 중합체를 갖는 적어도 하나의 코팅을 포함하는, 약학 제제.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 30 중량%의 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)과 70 내지 80 중량%의 부형제를 포함하는, 약학 제제.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 냉장 저장(5℃±3℃)에서 36개월 후 적어도 95 중량%의 어세이(Assay) PC(공칭 값에 대해서)와 5 중량% 미만의 리소(Lyso)-PC(PC에 대해서)의 양을 특징으로 하는 장기간 안정성을 갖는, 약학 제제.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 약학 제제를 제조하는 방법에 있어서,
    식(I)의 적어도 하나의 포스파티딜콜린 제품(PC)을 함유하는 펠릿(들) 또는 캡슐(들) 또는 과립(들) 또는 정제(들)를 제조하는 단계와, 다음으로 펠릿(들) 또는 캡슐(들) 또는 과립(들) 또는 정제(들)에 적어도 한 층의 적어도 하나의 장용성 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 제조 방법.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 제제에 있어서,
    궤양성 대장염; 크론병; 전환 대장염; 전염성 장염; 전염성 대장염; 특히 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료하기 위한, 방사선요법(irradiation)으로 인한 염증과 화학요법 또는 화학물질로 인한 염증으로부터의 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 제제.
  13. 제 12항에 기재된 제제에 있어서,
    궤양성 대장염, 크론병, 또는 5-ASA-내성 또는 스테로이드-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위한, 제제.
  14. 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위해 제 12항 또는 제 13항에 기재된 제제에 있어서,
    1회 복용량 0.5 내지 8g, 특히 2 내지 6g의, 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)이 하루에 투여되는, 제제.
  15. 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료 또는 예방하기 위해 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 기재된 제제에 있어서,
    식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)의 1일 복용량은 하루에 2번 또는 3번 또는 4번 투여되는, 제제.
  16. 5-ASA-내성 환자의 궤양성 대장염을 치료하기 위해 제 12항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 기재된 제제에 있어서,
    1일 복용량 0.5 내지 8g의, 식(I)의 포스파티딜콜린 제품(PC)은 단일 복용량 용기 안의 PC-함유 펠릿의 형태로 투여되는, 제제.
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