JP2023521664A - ジバルプロエクスナトリウムとともにγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物を投与する方法 - Google Patents

Abstract

いずれかの薬物の投与量を実質的に変化させることなく、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）の用量との併用投与に好適なγ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）の経口薬学的組成物が提供される。また、ナルコレプシーの１つ以上の症状の治療のための組成物の治療的使用も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／０１０，９７４号の優先権を主張する。

本発明は、ジバルプロエクスナトリウムとの投与に好適な単位用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシーの症状（例えば、カタプレクシー（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）、日中の過度の眠気、夜間睡眠中断、入眠時幻覚、又は睡眠麻痺）のうちのいずれかなどのナルコレプシーの治療のための組成物に関する。本発明はまた、ジバルプロエクスナトリウムの併用投与により薬物動態（ＰＫ）特性を改善したγ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出製剤に関する。

ナルコレプシーは壊滅的な障害状態である。主な症状は、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、カタプレクシー（強い感情によって引き起こされる筋肉の緊張の突然の喪失、およそ６０％の患者に見られる）、入眠時幻覚（ＨＨ）、睡眠麻痺（ＳＰ）、及び夜間（ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ）／夜間（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ）睡眠障害（ＤＮＳ）である。ＥＤＳ以外では、ＤＮＳがナルコレプシー患者において最もよく見られる症状である。

ナルコレプシーの主な治療法のうちの１つは、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）の薬理学的特性を有する神経活性剤であるナトリウムオキシベートである。この種は、多くの組織に内因的に存在し、そこではγ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）受容体（ＧＨＢＲ）上で神経伝達物質として作用し、ドーパミン及びγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に顕著な影響を及ぼす神経調節特性を有する。研究によると、ナトリウムオキシベートは、抗うつ薬とは対照的に、ナルコレプシー患者の急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ睡眠、ＲＥＭＳ）を改善することが示唆されている。

ナトリウムオキシベートは、４－ヒドロキシブタン酸ナトリウム、又はγ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩としても既知であり、以下の化学構造を有する。

ナトリウムオキシベートは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）として米国で市販されている。製品は、就寝の直前に１回、及びおよそ２．５～４時間後に２回目が等用量で服用される即時放出液体溶液として製剤化される。睡眠発症は劇的で速い場合があり、患者は服用時にベッドに座っていることが勧められる。最も一般的に報告される副作用は、混乱、抑うつ症候群、失禁、夢遊病である。

Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の重要な欠点の１つは、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）との併用がある場合、Ｘｙｒｅｍの初回投与量を低減する必要があることである。具体的には、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のラベルは、「ジバルプロエクスナトリウムとの併用：少なくとも２０％のＸｙｒｅｍ（登録商標）用量の初期低減が推奨される」と明示している。Ｘｙｒｅｍとジバルプロエクスナトリウムの同時投与のための臨床試験後、セクション２．４のＸｙｒｅｍラベルに以下の文言を追加した。「Ｘｙｒｅｍをジバルプロエクスナトリウムと同時投与した場合、薬物動態及び薬力学的相互作用が観察されている。Ｘｙｒｅｍで既に安定化している患者の場合、ジバルプロエクスナトリウムの追加が、少なくとも２０％のＸｙｒｅｍの一晩用量の低減を伴うべきであることが推奨される。既にジバルプロエクスナトリウムを服用している患者の場合、処方者はＸｙｒｅｍを導入する際に、より低い開始Ｘｙｒｅｍ用量を使用することが推奨される。」Ｘｙｒｅｍ（登録商標）ラベルによって注意され、従来技術では対処されていない医療問題は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときの薬物動態及び薬力学的相互作用である。処方情報のＸｙｒｅｍ（登録商標）の薬物相互作用セクションに記載されているように、「Ｘｙｒｅｍとジバルプロエクスナトリウムの併用により、Ｘｙｒｅｍへの全身曝露が２５％の平均増加をもたらし（ＡＵＣ比は０．８～１．７の範囲）、注意及び作業記憶のいくつかの試験でより大きな障害が生じた。」実際問題として、処方者は患者の応答を注意深くモニタリングし、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とジバルプロエクスナトリウムの併用に応じて用量を調整する必要がある。加えて、Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの米国特許第８，７７２，３０６号は、患者がバルプロ酸塩、酸、塩、又はそれらの混合物（例えば、ジバルプロエクスナトリウム）の併用投与を受けている場合、ＧＨＢの投与量を少なくとも５％減少させなければならないことを教示する。

したがって、γ－ヒドロキシ酪酸塩の用量を低減する必要なく、また安全性又は有効性を損なうことなく、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与され得るγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の必要性が存在する。

ある態様では、本開示は、ＧＨＢの用量を低減することなく、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）との併用でＧＨＢ組成物を投与することによって、ナルコレプシー（例えば、ナルコレプシーの１つ以上の症状）を治療する方法を包含する。例えば、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、又は睡眠麻痺に罹患している患者を治療するための方法は、患者に、全投与量のＧＨＢを含む薬学的組成物を経口投与することと、全投与量のＤＶＰを含む薬学的組成物を併用投与することと、を含んでよい。いくつかの実施例では、ＧＨＢ組成物の投与量は、ＤＶＰの併用投与に応答して低減されず、かつ／又はＤＶＰの投与量は、ＧＨＢ組成物の併用投与に応答して低減されない。他の実施例では、ＧＨＢ及びＤＶＰの一方又は両方の投与量が低減される場合、そのような低減は、ＤＶＰの併用投与に応答して全投与量の５％未満である。

本明細書では更に、ＤＶＰと併用投与され得るナルコレプシー（例えば、ナルコレプシーの１つ以上の症状）の治療のためのＧＨＢの経口薬学的組成物が提供される。いくつかの実施例では、ＧＨＢ組成物の投与量は、ＤＶＰの併用投与に応答して低減されず、またＤＶＰの投与量は、ＧＨＢ組成物の併用投与に応答して低減されない。言い換えれば、ＧＨＢ組成物及びＤＶＰの投与量は両方とも、同時投与されるときに全く低減されない。他の実施例では、ＧＨＢ組成物及びＤＶＰの一方又は両方の投与量は、同時投与されるときに全投与量の５％未満低減される。

本発明の他の態様及び反復は、以下により完全に記載される。

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例示し、説明とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。

単独で、またＤＶＰとともに夕方に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均濃度対時間曲線である。 単独で、またＤＶＰとともに夕方に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均濃度対時間曲線における一連の個々のプロファイルである。 単独で、またＤＶＰとともに夕方に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均Ｔ_ｍａｘの比較を示す。 単独で、またＤＶＰとともに夕方に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均Ｃ_ｍａｘの比較を示す。 単独で、またＤＶＰとともに夕方に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均ＡＵＣ_ｉｎｆの比較を示す。 単独で、またＦＴ２１８とともに夕方に投与されたＤＶＰの平均濃度対時間曲線である。 単独で、またＦＴ２１８とともに夕方に投与されたＤＶＰについての平均濃度対時間曲線における一連の個々のプロファイルである。 単独で、またＤＶＰとともに夕方に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均濃度対時間曲線である。 単独で、またＤＶＰとともに午前中に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均濃度対時間曲線における一連の個々のプロファイルである。 単独で、またＤＶＰとともに午前中に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均Ｔ_ｍａｘの比較を示す。 単独で、またＤＶＰとともに午前中に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均Ｃ_ｍａｘの比較を示す。 単独で、またＤＶＰとともに午前中に投与された６ｇのＦＴ２１８についての平均ＡＵＣ_ｉｎｆの比較を示す。 単独で、またＦＴ２１８とともに午前中に投与されたＤＶＰの平均濃度対時間曲線である。 単独で、またＦＴ２１８とともに午前中に投与されたＤＶＰについての平均濃度対時間曲線における一連の個々のプロファイルである。 単独で、またＤＶＰとともに午前中（ＤＤＩ＃１）又は夕方（ＤＤＩ＃２）のいずれかに投与された６ｇのＦＴ２１８の平均濃度対時間曲線である。

本発明は、製剤の実施形態の以下の詳細な説明、製剤のいくつかの実施形態を使用する治療方法、及びそれらに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解され得る。

用語の定義及び使用
本明細書に列挙されている所与の特性又は特徴を理解するために分析又は試験が必要とされる場合、この分析又は試験は、別段の定めがない限り、２０１５年１１月１日の時点で施行されている米国における医薬品に適用可能な米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）及び米国薬局方（「ＵＳＰ」）の該当するガイドライン、草案ガイダンス、規制及びモノグラフに従って実施されることが理解されるであろう。臨床エンドポイントは、Ｃ Ｉｂｅｒ，Ｓ Ａｎｃｏｌｉ－Ｉｓｒａｅｌ，Ａ Ｃｈｅｓｓｏｎ，ＳＦ Ｑｕａｎ．Ｔｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ．Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＩＬ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７で公表されている基準を含む、米国睡眠医学会が採用した基準を参照して判断することができる。

本明細書に記載又は特許請求される製剤と参照製品との間で薬物動態比較が行われる場合、比較は、好適に設計されたクロスオーバー試験において実施されることが理解されるであろうが、特に明記されない限り、クロスオーバー試験は必要ないことも理解されるであろう。また、比較は、直接的に又は間接的に行われ得ることも理解されるであろう。例えば、ある製剤が参照製剤に対して直接試験されていなくても、異なる製剤に対して試験されていれば、依然として参照製剤との比較を満たすことができ、参照製剤との比較はそこから推測され得る。

本明細書及び以下の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈により別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「成分」への言及は、成分の混合物を含み、「活性薬剤」への言及は、１つを超える活性薬剤を含む。

「バイオアベイラビリティ」は、活性成分又は活性部分が医薬品から吸収され、作用部位で利用可能になる速度及び程度を意味する。

「相対的バイオアベイラビリティ」又は「Ｒｅｌ ＢＡ」又は「ＲＢＡ」は、等しい総用量についての参照製品の平均ＡＵＣ_ｉｎｆと比較した、試験製品の平均ＡＵＣ_ｉｎｆのパーセンテージを意味する。別段の定めがない限り、相対的バイオアベイラビリティとは、ジバルプロエクスナトリウムを投与せずに、等しい総用量の試験製品について観察された平均ＡＵＣ_ｉｎｆに対する、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与された全用量の試験製品について観察された平均ＡＵＣ_ｉｎｆのパーセンテージを指す。

「生物学的同等性」とは、適切に設計された研究において、同様の条件下で同じモル用量で投与されるときに、薬学的同等物又は薬学的代替物における活性成分又は活性部分が薬物作用部位で利用可能になる速度及び程度の顕著な差の非存在を意味する。いくつかの実施例では、「生物学的同等性の範囲」は、試験組成物／状態が、参照組成物／状態についてのＰＫ値の８０％～１２５％以内のＰＫ値を有することを意味する。

範囲が、範囲の上端とは別に範囲の下端を指定することによって与えられる場合、その範囲は、下端変数のうちのいずれか１つを、数学的かつ物理的に可能な上端変数のうちのいずれか１つと選択的に組み合わせることによって定義され得ることが理解されるであろう。したがって、例えば、製剤が１～１０重量部の特定の成分、又は２～８部の特定の成分を含有し得る場合、製剤はまた、２～１０部の成分を含有し得ることが理解されるであろう。同様に、製剤が１重量部又は２重量部を超える成分、及び最大１０重量部又は９重量部の成分を含有し得る場合、製剤は、１～１０重量部の成分、２～９重量部の成分などを含有し得ることが理解されるであろう。別段の定めがない限り、範囲の境界（範囲の下端及び上端）は、特許請求の範囲に含まれる。

本明細書で使用される場合、「約」又は「実質的に」又は「およそ」という用語は、製造変動及び時間誘発性製品分解による製品強度の差など、医薬産業において許容される変動性及び医薬品に固有の変動性を補償するであろう。この用語は、経口投与医薬品のバイオアベイラビリティ及び生物学的同等性試験ガイドライン－一般的考慮事項に関するＦＤＡの２００３年３月の業界向けガイダンスに記載されているように、製薬の実践において、製品が列挙される強度に対して生物学的同等とみなされると評価されることを可能にする任意の変形を可能にする。

本明細書で使用される場合、「γ－ヒドロキシ酪酸塩」又はＧＨＢという用語は、別段の定めがない限り、γ－ヒドロキシ酪酸塩の遊離塩基、及び遊離ＧＨＢ塩基を患者の血流中に放出する任意の薬学的組成物（γ－ヒドロキシ酪酸の薬学的に許容される塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩のプロドラッグ、それらの水和物、溶媒和物、錯体、又は互変異性体形態、及びそれらの組み合わせ又は混合物を含む）を指す。γ－ヒドロキシ酪酸塩は、γ－ヒドロキシ酪酸又はナトリウムオキシベートのナトリウム塩、γ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、γ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、γ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、γ－ヒドロキシ酪酸のリチウム塩、γ－ヒドロキシ酪酸のテトラアンモニウム塩、又はγ－ヒドロキシ酪酸の任意の他の薬学的に許容される塩形態から選択され得る。

本明細書で使用される場合、「ジバルプロエクスナトリウム」又はＤＶＰという用語は、別段の定めがない限り、ジバルプロエクスナトリウム、ジバルプロ酸、バルプロ酸、バルプロ酸塩、バルプロ酸塩の酸若しくは塩、又はモノカルボン酸塩輸送体を含み得る。

本明細書で使用される場合、「全用量」又は「全投与量」という用語は、同時投与なしで患者に投与される投与量を指す。例えば、ＧＨＢ組成物の全投与量は、ＤＶＰの同時投与なしで患者に投与される投与量を指し、ＤＶＰの全投与量は、ＧＨＢ組成物との同時投与なしで患者に投与される投与量を指す。

「薬学的に許容される」とは、一般に安全であり、無毒であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない薬学的組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用のために許容されることを含む。「製剤」又は「組成物」という用語は、本発明に従って調製される医薬品又は剤形の定量的及び定性的特徴を指す。

本明細書で使用される場合、γ－ヒドロキシ酪酸塩の用量及び強度は、明示的に反対の記載がない限り、当量グラム（ｇ）重量のナトリウムオキシベートで表される。したがって、γ－ヒドロキシ酪酸塩のナトリウム塩以外のγ－ヒドロキシ酪酸塩の用量を考慮する場合、列挙される用量又は強度をナトリウムオキシベートから評価対象のγ－ヒドロキシ酪酸塩に換算しなければならない。したがって、ある実施形態が４．５ｇ用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩を提供すると言われる場合、γ－ヒドロキシ酪酸塩の形態が特定されていないため、その用量は、４．５ｇ用量のナトリウムオキシベート、５．１ｇ用量のγ－ヒドロキシ酪酸カリウム（ナトリウムオキシベートの場合は１２６．０９ｇ／ｍｏｌ ＭＷ、γ－ヒドロキシ酪酸カリウムの場合は１４２．２０ｇ／ｍｏｌ ＭＷと仮定する）、及び３．７ｇ用量の遊離塩基（ナトリウムオキシベートの場合は１２６．０９ｇ／ｍｏｌ ＭＷ、γ－ヒドロキシ酪酸塩の遊離塩基の場合は１０４．１ｇ／ｍｏｌ ＭＷと仮定する）、又は４．５ｇのナトリウムオキシベートと同量のＧＨＢを提供するγ－ヒドロキシ酪酸の塩の任意の混合物の重量を包含することが理解されるであろう。

本明細書で使用される場合、「微小粒子」は、固体材料の任意の目立たない粒子を意味する。粒子は、単一の材料で作製されてもよく、又はコア及びシェルを有する複雑な構造を有してもよく、いくつかの材料で作製されてもよい。「微小粒子」、「粒子」、「微小球」、又は「ペレット」という用語は交換可能であり、同じ意味を有する。別段の定めがない限り、微小粒子は、特定の粒径又は直径を有さず、体積平均径Ｄ（４，３）が１ｍｍ未満の粒子に限定されない。

本明細書で使用される場合、「体積平均径Ｄ（４，３）」は、以下の式に従って計算され、
Ｄ（４，３）＝Σ（ｄ４ｉ・ｎｉ）／Σ（ｄ３ｉ・ｎｉ）
所与の粒子の直径ｄは、その粒子の体積と同じ体積を有する剛体球の直径である。

本明細書で使用される場合、「組成物」、「経口組成物」、「経口薬学的組成物」、「完成した組成物」、「完成した製剤」、又は「製剤」という用語は交換可能であり、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出微小粒子、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出微小粒子、及び任意の他の賦形剤を含むγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物を指定する。組成物は、徐放、遅延放出、又は修飾放出として記載されてもよい。

本明細書で使用される場合、「即時放出」とは、比較的短期間にわたるγ－ヒドロキシ酪酸塩の主要部分の放出を意味し、例えば、ＡＰの少なくとも７５％が、０．７５時間、例えば３０分で放出される。

本明細書で使用される場合、製剤の「即時放出（ＩＲ）部分」は、製剤の物理的に目立たない部分、製剤の機構的に目立たない部分、及び定義されたＩＲ薬物動態特性を与える又は支持する製剤の薬物動態的に目立たない部分を含む。したがって、例えば、本発明の製剤の即時放出部分に必要な速度及び程度で活性成分を放出する任意の製剤は、即時放出部分が、そうでなければ徐放製剤とみなされ得るものに物理的に統合されている場合であっても、「即時放出部分」を含む。したがって、ＩＲ部分は、ＭＲ部分から構造的に目立たないか、又は構造的に目立つ（すなわち、ＭＲ部分と一体化される）部分であり得る。一実施形態では、ＩＲ部分及びＭＲ部分は粒子として提供され、他の実施形態では、ＩＲ部分及びＭＲ部分は互いに目立たない粒子として提供される。

本明細書で使用される場合、「即時放出製剤」又は「即時放出部分」とは、ＵＳＰ３８＜７１１＞による溶解装置２において、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で０．１ＮのＨＣｌ溶解媒質中で試験された場合に、そのγ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を１時間で放出する組成物を指す。

同様に、「修飾放出（ＭＲ）部分」は、ＭＲ部分が統合されている物理的製剤にかかわらず、特定のＭＲ薬物動態特性を与える又は支持する製剤又は剤形のその部分を含む。修飾放出薬物送達システムは、特定の時間に、又は投与後の一定期間にわたって、又は体内の特定の位置で薬物を送達するように設計されている。ＵＳＰは、従来のＩＲ剤形では満たされない治療有効性又は利便性の目的を達成するために、薬物放出の経過若しくは位置、又は両方が選択されるものとして修飾放出システムを定義する。より具体的には、ＭＲ固体経口剤形は、徐放（ＥＲ）及び遅延放出（ＤＲ）製品を含む。ＤＲ製品は、投与後速やかにではなく、薬物を一度に全て放出するものである。典型的には、コーティング（例えば、腸溶性コーティング）は、剤形が胃の酸性媒質を通過するまで、原薬の放出を遅らせるために使用される。ＥＲ製品は、薬物を摂取後の長期間にわたって利用可能にするために製剤化され、したがって、従来の剤形、例えば、溶液又は即時放出剤形として提示される薬物と比較して、投薬頻度の低減を可能にする。経口用途の場合、「徐放」という用語は、通常、「持続放出」、「持効性放出」、又は「制御放出」と交換可能である。

従来、徐放システムは、薬物の安定した濃度を維持するために一定の薬物放出を提供していた。しかしながら、いくつかの薬物について、ゼロ次送達は最適でなくてもよく、多相送達を提供するために、より複雑で洗練されたシステムが開発されている。経口ＭＲ送達システムの４つのカテゴリの間で区別することができる。（１）腸溶コーティングを使用した遅延放出、（２）部位特異的又は時限放出（例えば、結腸送達用）、（３）徐放（例えば、ゼロ次、一次、二相放出など）、及び（４）プログラム放出（例えば、脈動放出、遅延徐放など）。ＧｉｂａｌｄｉのＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ ＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＡＲＥ，ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＨＥＡＬＴＨ－ＳＹＳＴＥＭ ＰＨＡＲＭＡＣＩＳＴＳ，２００７における３４頁のＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ及びＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ ＳＯＬＩＤ ＯＲＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ：ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ２００９における４６９頁のＲａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照されたい。本明細書で使用される場合、一実施形態では、「修飾放出製剤」又は「修飾放出部分」は、第４のクラスのＭＲ製品に含まれる多相送達、例えば、遅延徐放に従ってそのγ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する組成物を指す。したがって、それは、第１のクラスのＭＲ製品に分類される遅延放出製品とは異なる。

本明細書で使用される場合、「コーティング」、「コーティング層」、「コーティングフィルム」、「フィルムコーティング」という用語、及び同様の用語は交換可能であり、同じ意味を有する。これらの用語は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出を制御するγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む粒子に適用されるコーティングを指す。

「類似のＰＫプロファイル」、「実質的に類似のＰＫプロファイル」、又は「同等のバイオアベイラビリティ」とは、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与された試験製品の平均ＡＵＣ_ｉｎｆが、好適に設計されたクロスオーバー試験において単独で投与された同じ投与量の試験製品の平均ＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％であり、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与された試験製品の８時間（Ｃ_８ｈ）における平均血漿中濃度が、単独で投与された参照製品の平均Ｃ_８ｈの４０％～１３０％であり、かつ／又はジバルプロエクスナトリウムと同時投与された試験製品の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、単独で投与された参照製品のＣ_ｍａｘの５０％～１４０％であることを意味する。

本明細書で使用される場合、「用量比例」は、投与される用量の増加が、ＡＵＣ又はＣ_ｍａｘなどのＰＫプロファイルの比例的増加を伴う場合に生じる。

「併用ＰＫプロファイル」とは、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与された場合の組成物の平均ＡＵＣ_ｉｎｆ、８時間での平均血漿中濃度（Ｃ_８ｈ）、及び／又は最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を意味する。

「標準的なＰＫプロファイル」とは、単独で投与された場合（すなわち、ジバルプロエクスナトリウムとの同時共投与なし）の組成物の平均ＡＵＣ_ｉｎｆ、８時間での平均血漿中濃度（Ｃ_８ｈ）、及び／又は最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を意味する。

ナルコレプシーの１つ以上の症状には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺が含まれる。１型ナルコレプシー（ＮＴ１）は、日中の過度の眠気（「ＥＤＳ」）及びカタプレクシーを特徴とするナルコレプシーを指す。２型ナルコレプシー（ＮＴ２）は、カタプレクシーを伴わない日中の過度の眠気を特徴とするナルコレプシーを指す。ナルコレプシーの診断（カタプレクシーの有無にかかわらず）は、（ｉ）過去２年以内に実施された終夜睡眠ポリグラム（ＰＳＧ）及び多重睡眠潜時試験（ＭＳＬＴ）、（ｉｉ）睡眠研究所からのＰＳＧ及びＭＳＬＴからの診断を確認する完全な文書化された証拠を利用可能にしなければならない、（ｉｉｉ）過去３か月間のＥＤＳの現在の苦情（ＥＳＳが１０を超える）を含むナルコレプシーの現在の症状、（ｉｖ）８分未満の平均ＭＷＴ、（ｖ）ベースライン睡眠／カタプレクシー日誌で１週間当たり８回のカタプレクシー事象の平均数、並びに／又は（ｖｉ）過去３ヶ月間のカタプレクシーの存在及びスクリーニング期間中１週間当たり２８回の事象のうちの１つ又は組み合わせによって確認され得る。

本明細書で別段の定めがない限り、本明細書に列挙されるパーセンテージ、比、及び数値は、重量に基づき、平均（ａｖｅｒａｇｅｓ）及び平均（ｍｅａｎｓ）は、算術的平均であり、体液の測定に基づく全ての薬物動態測定は、血漿中濃度に基づく。

本明細書におけるその薬物動態又は溶解特性によって組成物を定義する場合、代替的に、製剤は、列挙される薬物動態又は溶解特性を達成する「ための手段」として定義することができることが理解されるであろう。したがって、修飾放出部分がそのγ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満を１時間で放出する製剤は、代わりに、そのγ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満を１時間で放出する「ための手段」又は「ための修飾放出手段」を含む製剤として定義され得る。列挙される薬物動態特性又は溶解特性を達成するための構造は、列挙される薬物動態特性又は溶解特性を達成する本明細書の実施例に記載される構造であることが更に理解されるであろう。

ジバルプロエクスナトリウムとの併用投与のための経口薬学的組成物
従来技術が示すように、ナトリウムオキシベートの投与量を低減することなく、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与され得るナトリウムオキシベート製剤を見出すことは極めて困難である。また、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与した場合、ジバルプロエクスナトリウムの併用投与なしにナトリウムオキシベート製剤と同等の薬物動態特性を有するナトリウムオキシベート製剤を見出すことも困難である。Ｘｙｒｅｍのラベルを含む従来技術は、全用量でナトリウムオキシベート及びジバルプロエクスナトリウムを同時投与することから明らかに遠ざかることを教示する。実際、Ｘｙｒｅｍのラベルには、「Ｘｙｒｅｍとジバルプロエクスナトリウムとの併用が、Ｘｙｒｅｍへの全身曝露の２５％の平均増加をもたらした」ことが判明した臨床試験に基づいて、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与した場合、Ｘｙｒｅｍの用量を少なくとも２０％低減することを推奨する複数の記述が含まれている。

本発明者らは、修飾放出粒子のインビボでのγ－ヒドロキシ酪酸塩吸収と、ジバルプロエクスナトリウムの投与なしに同じ用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩の同じ組成物のバイオアベイラビリティに近似し、治療用量の範囲にわたって近似するジバルプロエクスナトリウムと併用投与され得るγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の全用量を初めて許容する、γ－ヒドロキシ酪酸塩の吸収に対するジバルプロエクスナトリウムの効果との間の新規の関係を発見した。投与されるジバルプロエクスナトリウムの用量は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の投与なしに投与される全用量であり得る。

本明細書では、ジバルプロエクスナトリウムとの併用投与に好適な単位用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシーの１つ以上の症状（例えば、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、及び／又は睡眠麻痺）などの、ナルコレプシーの治療のための経口薬学的組成物が提供される。様々な実施形態では、組成物は、徐放製剤、遅延放出製剤、又は修飾放出製剤中にγ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。

Ｘｙｒｅｍ（登録商標）ラベルは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とジバルプロエクスナトリウムとの間に薬物－薬物相互作用があり、それによりジバルプロエクスナトリウムがＸｙｒｅｍ（登録商標）のバイオアベイラビリティに影響を及ぼし、結果として、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）投与量がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときに低減されるべきであることが推奨されることを示す。加えて、Ｘｙｒｅｍリスク評価及び軽減戦略（ＲＥＭＳ）プログラムは、Ｘｙｒｅｍとジバルプロエクスナトリウムと間のＤＤＩに特定のリスク軽減措置を必要とするモニタリングコンポーネントである。ＦＤＡは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）を参照するナトリウムオキシベート製品について、ジバルプロエクスナトリウムを含むＤＤＩに関する情報をＡＮＤＡから「切り出す」ことはできないと結論付けている。ＧＨＢ及びジバルプロエートとの競合排除経路に関する文献データに基づいて、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と同様の結果が予想された。しかしながら、驚くべきことに、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、ジバルプロエクスナトリウムによって著しく影響を受けることなく、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与され得る。γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、ＧＨＢの２つの放出波を伴う１日１回の組成物である。任意の特定の理論に限定されるものではないが、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の２つの放出波は、ＧＨＢ投与量を低減することなく、ジバルプロエクスナトリウムとの同時投与を可能にし得る。例えば、第１の波は、参照Ｘｙｒｅｍと同様に挙動し得るが、第２の波は、消化管内で後者を放出することにより、代謝経路における競合の一部がスキップされ、ジバルプロエクスナトリウムとの相互作用効果が低下する可能性がある。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、投与中の任意の時点でγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与量を低減する必要なしに、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されてもよい。一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムは、投与中の任意の時点でジバルプロエクスナトリウムの投与量を低減する必要なしに、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物と同時投与されてもよい。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、患者がジバルプロエクスナトリウムを服用していなかった場合に投与される投与量と比較して、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与量を低減することなく、既にジバルプロエクスナトリウムを服用している、それを必要とする患者に投与してもよい。別の実施例では、ジバルプロエクスナトリウムは、現在特許取得中であるγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与量を低減することなく、既にγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物を服用している、それを必要とする患者に投与されてもよい。本発明のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、いずれかの組成物の投与量を低減することなくジバルプロエクスナトリウムと同時投与され得るため、モニタリングコンポーネントの必要性が低減し得るか、又はモニタリングコンポーネントが存在しない場合がある。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、ジバルプロエクスナトリウムとの同時投与に関連する処方者情報／パンフレット及び／又は患者カウンセリング情報を必要としない場合がある。

Ｘｙｒｅｍ（登録商標）ラベルは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）が単独で投与された場合、Ｘｙｒｅｍからのγ－ヒドロキシ酪酸塩の全身曝露が全身曝露の２５％を超えて増加するため、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の投与量を２０％低減することなく、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）をジバルプロエクスナトリウムと同時投与されてはならないことを教示する。これとは逆に、本発明のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与と比較して、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物への全身曝露の変化が低くなる可能性がある。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物への全身曝露の２５％未満の平均増加をもたらし得る。いくつかの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物への全身曝露の１５％未満の平均増加をもたらし得る。他の実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物への全身曝露の５％未満の平均増加をもたらし得る。少なくとも１つの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物への全身曝露の変化をもたらさない場合がある。

Ｘｙｒｅｍ（登録商標）ラベルはまた、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）をジバルプロエクスナトリウムと同時投与すると、注意及び作業記憶のいくつかの試験に障害をもたらす可能性があることを明確に教示する。驚くべきことに、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与と比較して、より少ない副作用をもたらし得る。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与と比較して、注意及び作業記憶のいくつかの試験の障害を低減させることができる。他の実施例では、患者は、ＧＨＢ過量投与の副作用の危険なしに投与量を低減することができない。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の経口薬学的組成物は、ナルコレプシー又はナルコレプシーの１つ以上の症状（例えば、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺から選択されるナルコレプシーの１つ以上の症状）の治療のためのγ－ヒドロキシ酪酸塩の投与量を低減することなく、ジバルプロエクスナトリウムとの同時投与に好適な単位用量であってよい。いくつかの実施形態では、経口薬学的組成物は、ナルコレプシー、カタプレクシー、又は日中の過度の眠気を治療することを必要とするヒト対象においてそれを行うのに有効であり得る。いくつかの実施例では、ヒト対象は、ヒト患者であり得る。本明細書で提供される実施形態のいずれにおいても、製剤は、ナルコレプシー１型又は２型を治療するのに有効であり得る。ナルコレプシーの治療は、日中の過度の眠気を低減すること、カタプレクシー発作の頻度を低減すること、夜間睡眠中断を低減すること、入眠時幻覚を低減すること、又は睡眠麻痺を低減することとして定義され得る。様々な実施形態では、組成物は、１日１回投与されるのに十分である。例えば、組成物は、ジバルプロエクスナトリウムとの併用で、朝又は夜に投与するのに十分であってもよい。製剤はまた、少なくとも６～８時間連続した睡眠を誘導するのに有効である。一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される組成物は、少なくとも８時間連続した睡眠を誘導するのに有効である。様々な実施形態では、製剤は、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、又は少なくとも１０時間の睡眠を誘導するのに有効である。他の実施形態では、製剤は、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、又は最大１０時間の睡眠を誘導するのに有効である。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即時放出部分及び修飾放出部分の両方を有し得る。即時放出部からのγ－ヒドロキシ酪酸塩の放出はほとんど阻害されておらず、０．１Ｎ塩酸溶解媒質中ではほぼ即時に生じる。対照的に、修飾放出部分はまた、完全にトリガーされるとほぼ即時にそのγ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し得るが、放出は所定のラグタイムまでトリガーされないか、又は薬物をリン酸緩衝液ｐＨ６．８溶解媒質などの好適な溶解媒質に供される。いずれかの理論に拘束されることを望むものではないが、ジバルプロエクスナトリウムは、修飾放出部分からのγ－ヒドロキシ酪酸塩が胃腸管の後部で吸収されるため、組成物の修飾放出部分に影響を及ぼさないか、又は影響が少ない可能性があると考えられる。

これらの実施形態のいずれにおいても、組成物は、即時放出及び修飾放出部分を含んでよく、修飾放出部分は、遊離カルボン酸基を担持するポリマー及び４０℃以上の融点を有する疎水性化合物によってコーティングされたγ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５である。遊離カルボン酸基を含むポリマーは、５．５～６．９７のｐＨ溶解トリガーを有し得、５．５～６．９７のｐＨ溶解トリガーを有するメタクリル酸コポリマーであり得る。

様々な実施形態では、組成物は、少なくとも４．５ｇ、少なくとも６．０ｇ、少なくとも７．５ｇ、又は少なくとも９．０ｇの単位用量で存在するγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。いくつかの実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の経口薬学的組成物は、ジバルプロエクスナトリウムの用量との併用で、１日１回用量として投与され得る。一実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の１日１回用量は、６ｇ用量として投与される。γ－ヒドロキシ酪酸塩の１日１回用量は、一晩に１回投与され得る。一実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の一晩に１回の用量は、６ｇ用量として投与される。ジバルプロエクスナトリウムＥＲの用量範囲は、１日当たり１０～６０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施例では、ジバルプロエクスナトリウムは、６０ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量まで投与される。他の実施例では、ジバルプロエクスナトリウムは、１２５０ｍｇ／日の用量で投与される。

薬物動態
組成物は、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物が同じ用量で投与されるとき、実質的に同様の併用ＰＫプロファイル及び標準ＰＫプロファイルを提供し得る。いくつかの実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与は、ジバルプロエクスナトリウムの併用投与の非存在下での等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与と比較して、実質的に生物学的同等のＰＫプロファイルを提供する。

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、γ－ヒドロキシ酪酸塩用量の治療範囲全体にわたって、ジバルプロエクスナトリウムを含まない等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のバイオアベイラビリティにほぼ近似し得る。

一実施形態では、組成物をジバルプロエクスナトリウムと同時投与した後、患者に対する安全性又は有効性に顕著な低減はない。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物及びジバルプロエクスナトリウムの同時投与のための安全性プロファイルは、ナトリウムオキシベートについて既知であるものと一致し得る。

別の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときにＸｙｒｅｍ（登録商標）投与量の少なくとも５％の低減を必要とする商業的処置Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と比較して、γ－ヒドロキシ酪酸塩の投与量の低減なしにジバルプロエクスナトリウムとの同時投与を可能にし得る。いくつかの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与量は、ＤＶＰの併用投与に応答して５％未満低減される。

別の実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムは、ジバルプロエクスナトリウムの投与量の低減なしに、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物と同時投与され得る。

他の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）投与量を低減することなく、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びジバルプロエクスの同時投与と比較して、改善された溶解及び薬物動態プロファイルを有するジバルプロエクスと同時投与されてもよい。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物はまた、実施例に従って試験したときにそれらが生成する濃度／時間曲線によっても定義され得る。γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の一実施形態は、実質的に図１Ａ及び１Ｂに示されるようにジバルプロエクスナトリウムとの併用で６ｇの強度で投与されるとき、血漿中濃度対時間曲線を生じる。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与は、図２Ａに図示されるように、同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物単独のＴ_ｍａｘに生物学的同等のＴ_ｍａｘを提供する。別の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与は、図２Ｂに示されるように、同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物単独のＣ_ｍａｘに生物学的同等のＣ_ｍａｘを提供する。一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物及びジバルプロエクスナトリウムの併用投与は、図２Ｃに示されるように、同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物単独のＡＵＣ_ｉｎｆに生物学的同等のＡＵＣ_ｉｎｆを提供する。

更に別の実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムは、実質的に図３Ａ及び３Ｂに示されるように、６ｇの強度で一晩に１回γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物と同時投与されるとき、血漿中濃度対時間曲線を生じる。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の別の実施形態は、実質的に図４に示されるように、ジバルプロエクスナトリウムとの併用で６ｇの強度で一晩に１回投与されるとき、血漿中濃度対時間曲線を生じる。

この改善されたバイオアベイラビリティを達成する製剤は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときに、いくつかの異なる薬物動態パラメータを使用して記載され得る。ジバルプロエクスナトリウムとの併用で一晩に１回投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物と比較した場合、８０％、８５％、９０％、又は９５％を超える相対的バイオアベイラビリティを達成し得る。

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のＡＵＣ_ｉｎｆは、同じ同じ投与量の組成物が単独で投与されるとき、ＡＵＣ_ｉｎｆと実質的に類似し得る。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均ＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％、８０％～１００％、９０％～１００％、９０％～１１５％、１００％～１２０％、又は１１０％～１２５％である平均ＡＵＣ_ｉｎｆを達成する。少なくとも１つの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均ＡＵＣ_ｉｎｆの約１１７％である平均ＡＵＣ_ｉｎｆを達成する。これは、実施例１～６の放出プロファイル及び薬物動態プロファイルを比較することによって見られ得る。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の実施形態は、即時放出及び修飾放出部分を含み、６ｇ用量の製剤は、ジバルプロエクスナトリウムとともに投与されるとき、２２０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ_ｉｎｆを達成し得る。特に、ジバルプロエックスと同時投与される６ｇ用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、２５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、４５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、５００ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える、又は５１２ｈｒ＊μｇ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ_ｉｎｆを達成し得る。例えば、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される６ｇ用量の組成物は、約３６６ｈｒ＊μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを有し得る。加えて、６ｇ用量の組成物は、朝又は夕方に１日１回投与されてもよい。

ＤＶＰとともに投与される組成物のＡＵＣ_ｉｎｆは、単独で投与される同じ組成物の生物学的同等範囲内にある。様々な実施例では、組成物及びＤＶＰ／組成物（単独）のＡＵＣ_ｉｎｆの幾何平均比の９０％信頼区間は、約１１１～約１２２である。少なくとも１つの実施例では、比は約１１６．５２である。

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムとの併用で投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のＣ_ｍａｘは、同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物が単独で投与されるときのＣ_ｍａｘと実質的に類似し得る。一実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均Ｃ_ｍａｘの８０％～１２５％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１１０％、１００％～１２０％、又は１１０％～１２５％である平均Ｃ_ｍａｘを達成する。少なくとも１つの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均Ｃ_ｍａｘの約９８％である平均Ｃ_ｍａｘを達成する。これは、実施例１～６の放出プロファイル及び薬物動態プロファイルを比較することによって見られ得る。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の実施形態は、即時放出及び修飾放出部分を含み、６ｇ用量の製剤は、ジバルプロエクスナトリウムとともに投与されるとき、５９μｇ／ｍＬを超える平均Ｃ_ｍａｘを達成し得る。例えば、６ｇ用量の製剤は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、６５μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、９５μｇ／ｍＬを超える、又は９７μｇ／ｍＬ未満の平均Ｃ_ｍａｘを達成し得る。例えば、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される６ｇ用量の組成物は、約７８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを有する。加えて、６ｇ用量の組成物は、朝又は夕方に１日１回投与されてもよい。

ＤＶＰとともに投与される組成物のＣ_ｍａｘは、単独で投与される同じ組成物の生物学的同等範囲内にある。様々な実施例では、組成物及びＤＶＰ／組成物（単独）のＣ_ｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間は、約９１～約１０６である。少なくとも１つの実施例では、比は約９８．４６である。

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}は、同じ同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物が単独で投与されるとき、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}と実質的に類似し得る。いくつかの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}の８０％～１２５％、８０％～１００％、９０％～１００％、９５％～１１０％、又は１００％～１２５％である平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を達成する。少なくとも１つの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}の約１１７％である平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を達成する。これは、実施例１～６の放出プロファイル及び薬物動態プロファイルを比較することによって見られ得る。

様々な実施形態では、６ｇ用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、２２０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、２５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、３００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、４５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、５００ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える、又は５１２ｈｒ＊μｇ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を達成することが示されていることを特徴とし得る。例えば、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される６ｇ用量の組成物は、約３６６ｈｒ＊μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を有し得る。加えて、６ｇ用量の組成物は、朝又は夕方に１日１回投与されてもよい。

ＤＶＰとともに投与される組成物のＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}は、単独で投与される同じ組成物の生物学的同等範囲内にある。様々な実施例では、組成物及びＤＶＰ／組成物（単独）のＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}の幾何平均比の９０％信頼区間は、約１１１～約１２２である。少なくとも１つの実施例では、比は約１１６．６７である。

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与されたγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、単独で投与されるときに、同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のものと実質的に同様の８時間での平均血中濃度（μｇ／ｍｌ）を提供し得る。一実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均Ｃ_８ｈの４０％～６０％、６０％～８０％、８０％～１２５％、８０％～１００％、９０％～１００％、９０％～１００％、１１５％、又は１００％～１２５％である平均Ｃ_８ｈを達成する。これは、実施例１～６の放出プロファイル及び薬物動態プロファイルを比較することによって見られ得る。

様々な実施形態では、６ｇ用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、１４μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ、１８μｇ／ｍＬ、又は２０μｇ／ｍＬを超える平均Ｃ_８ｈを達成することが示されていることを特徴とし得る。例えば、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される６ｇ用量の組成物は、約９．８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_８ｈを有する。加えて、６ｇ用量の組成物は、朝又は夕方に１日１回投与されてもよい。

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムとの併用で投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のＴ_ｍａｘは、同じ投与量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物が単独で投与されるときのＴ_ｍａｘと実質的に類似し得る。いくつかの実施例では、γ－ヒドロキシ酪酸塩組成物がジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩組成物によって提供される平均Ｔ_ｍａｘの６０％～８０％、７０％～９０％、８０％～１２５％、８０％～１００％、９０％～１００％、９０％～１１５％、又は１００％～１２５％である平均Ｔ_ｍａｘを達成する。これは、実施例１～６の放出プロファイル及び薬物動態プロファイルを比較することによって見られ得る。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物はまた、γ－ヒドロキシ酪酸塩の最大血中濃度に達するのに必要な時間に基づいて定義され得る。したがって、追加の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、０．３～３．５時間の平均Ｔ_ｍａｘを達成し得る。様々な実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるとき、約０．５、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２．０時間、２．２５時間、２．５時間、３時間、又は３．５時間の平均Ｔ_ｍａｘを達成し得る。例えば、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される６ｇ用量の組成物は、約２時間の中央値Ｔ_ｍａｘを有し得る。加えて、６ｇ用量の組成物は、朝又は夕方に１日１回投与されてもよい。

一実施形態では、組成物は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときに用量に比例するＡＵＣ_ｉｎｆを提供する。一実施形態では、組成物は、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときに用量に比例するＣ_ｍａｘを提供する。様々な実施形態では、組成物は、ジバルプロエクスナトリウムとの併用で、１日１回投与されるときに用量に比例する薬物動態を示す。例えば、組成物は、６ｇ用量のＣ_ｍａｘが９ｇ用量の組成物のＣ_ｍａｘに比例するように、４．５ｇ、７．５ｇ、６ｇ、及び９ｇの１日１回用量にわたって用量に比例するＣ_ｍａｘを提供する。組成物は、一晩に１回のナトリウムオキシベート製剤のために所望されるＰＫプロファイルと一致して、用量の増加とともに血漿レベルの予測可能な増加を示し得る。

構造的実施形態
γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、錠剤、カプセル、液体、経口溶解錠剤などを含む経口投与に好適な任意の剤形で提供され得る。一実施形態では、それらは、乾燥微粒子製剤（すなわち、顆粒、粉末、コーティング粒子、微小粒子、ペレット、微小球など）として、小袋又は他の好適な目立たないパッケージング単位で提供される。微粒子製剤は、投与直前に水道水と混合される。一実施形態では、組成物は、投与前に５０ｍＬの水と混合されてもよい。別の実施形態では、組成物は、経口薬学的組成物である。

様々な実施形態では、組成物は、少なくとも４．５ｇ、少なくとも６．０ｇ、少なくとも７．５ｇ、又は少なくとも９．０ｇの単位用量で存在するγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。様々な実施形態では、組成物は、４．５ｇ超、６．０ｇ超、７．５ｇ超、又は９．０ｇ超の単位用量で存在するγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。一実施例では、製剤は、６ｇのγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。別の実施例では、製剤は、７．５ｇのγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。更に別の実施例では、製剤は、９ｇのγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。いくつかの実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の投与量は、組成物を１日１回投与するのに十分であり得る。

一実施形態では、製剤は、即時放出及び修飾放出部分を含み、（ａ）修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩のコーティングされた微小粒子を含み、（ｂ）即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５である。

一実施形態では、製剤は、即時放出及び修飾放出部分を含み、（ａ）修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩のコーティングされた微小粒子を含み、（ｂ）即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、４０／６０～６０／４０である。

別の実施形態では、製剤は、即時放出及び修飾放出部分を含み、（ａ）修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩のコーティングされた微小粒子を含み、（ｂ）γ－ヒドロキシ酪酸塩の当該修飾放出粒子のコーティングは、遊離カルボン酸基を担持するポリマー及び４０℃以上の融点を有する疎水性化合物を含み、（ｃ）即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５又は４０／６０～６０／４０である。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即時放出及び修飾放出部分、懸濁化剤又は粘性付与剤、及び酸性化剤を含み得、（ａ）修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩のコーティングされた粒子を含み、（ｂ）コーティングは、遊離カルボン酸基を担持するポリマー及び４０℃以上の融点を有する疎水性化合物を含み、（ｃ）即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５である。

別の実施形態では、製剤は、即時放出及び修飾放出部分を含み、（ａ）修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩のコーティングされた微小粒子を含み、（ｂ）γ－ヒドロキシ酪酸塩の当該修飾放出粒子のコーティングは、遊離カルボン酸基を担持するポリマー及び４０℃以上の融点を有する疎水性化合物を含み、（ｃ）遊離カルボン酸基を担持するポリマーに対する疎水性化合物の重量比は、０．４～４であり、（ｄ）即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５又は４０／６０～６０／４０であり、（ｅ）フィルムコーティングは、微小粒子の重量の１０～５０％である。

別の実施形態では、製剤は即時放出及び修飾放出部分を含み、（ａ）修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩のコーティングされた粒子を含み、（ｂ）γ－ヒドロキシ酪酸塩の当該修飾放出粒子のコーティングは、５．５～６．９７のｐＨトリガーを有する遊離カルボン酸基を担持するポリマー及び４０℃以上の融点を有する疎水性化合物を含み、（ｃ）遊離カルボン酸基を担持するポリマーに対する疎水性化合物の重量比は、０．４～４であり、（ｄ）即時放出部分及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５又は４０／６０～６０／４０であり、（ｅ）コーティングは、粒子の重量の１０～５０％である。

一実施形態では、遊離カルボン酸基を担持するポリマーは、１００％ポリ（メタクリル酸、アクリレートエチル）１：１及び０％ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２～２％ポリ（メタクリル酸、アクリレートエチル）１：１及び９８％ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２を含み、疎水性化合物は、水添植物油を含む。

一実施形態では、製剤は、微粒子製剤と水道水との混合物の粘度及び流動性を改善するための賦形剤を含む。したがって、微粒子製剤は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出及び修飾放出粒子の他に、１つ以上の懸濁化剤又は粘性付与剤又は潤滑剤を含む。

懸濁化剤又は粘性付与剤は、キサンタンガム、中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、微結晶セルロースとグアーガムの混合物、中粘度ヒドロキシエチルセルロース、寒天、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムとアルギン酸カルシウムの混合物、ゲランガム、カラギーナンガムグレードイオタ、カッパ、又はラムダ、及び中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され得る。

中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムは、２５℃の２％水溶液の粘度が２００ｍＰａ・ｓを超え、３１００ｍＰａ・ｓより低いカルボキシメチルセルロースナトリウムのグレードに対応する。

中粘度ヒドロキシエチルセルロースは、２５℃の２％水溶液の粘度が２５０ｍＰａ・ｓを超え、６５００ｍＰａ・ｓより低いヒドロキシエチルセルロースのグレードに対応する。中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃の２％水溶液の粘度が８０ｍＰａ・ｓを超え、３８００ｍＰａ・ｓより低いヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに対応する。

一実施形態では、懸濁化剤又は粘性付与剤は、キサンタンガム、特に、ＫｅｌｃｏからのＸａｎｔｕｒａｌ ７５（商標）、ヒドロキシエチルセルロース、特に、ＡｓｈｌａｎｄからのＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｍ（商標）、カッパカラギーナンガム、特に、ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＧｅｌｃａｒｉｎ ＰＨ８１２（商標）、及びラムダカラギーナンガム、特に、ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＶｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標）である。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、１～１５％の粘性付与剤又は懸濁化剤を含む。他の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、製剤の２～１０％、２～５％、又は２～３％の量で粘性付与剤又は懸濁化剤を含む。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、投与前に水中に分散されることが意図される粉末の形態であり、キサンタンガム、カラギーナンガム、及びヒドロキシエチルセルロース又はキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される１～１５％の懸濁化剤又は粘性付与剤を更に含む。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、投与前に水中に分散されることが意図される粉末の形態であり、リンゴ酸及び酒石酸から選択される１．２～１５％の酸性化剤、並びにキサンタンガム、カラギーナンガム及びヒドロキシエチルセルロース又はキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される１～１５％の懸濁化剤又は粘性付与剤を更に含む。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、約１％のラムダカラギーナンガム又はＶｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標）、約１％の中粘度グレードのヒドロキシエチルセルロース又はＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｍ（商標）、及び約０．７％のキサンタンガム又はＸａｎｔｕｒａｌ ７５（商標）を含む。４．５ｇ用量単位について、これらのパーセンテージは、典型的には、約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５ＴＭ）、約７５ｍｇのカラギーナンガム（Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９ＴＭ）、及び約７５ｍｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ ２５０ＭＴＭ）と同等である。

４．５ｇ用量の粘性付与剤又は懸濁化剤の代替パッケージとしては、約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５ＴＭ）及び約１００ｍｇのカラギーナンガム（Ｇｅｌｃａｒｉｎ ＰＨ８１２ＴＭ）、又は約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５ＴＭ）、約７５ｍｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ ２５０ＭＴＭ）、及び約７５ｍｇのカラギーナンガム（Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ１０９ＴＭ）が挙げられる。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出及び修飾放出粒子に加えて、潤滑剤又は流動促進剤を更に含む。様々な実施形態では、潤滑剤及び流動促進剤は、ステアリン酸の塩、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛、ステアリン酸のエステル、特にモノステアリン酸グリセリル又はパルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及びコロイド状二酸化ケイ素からなる群から選択される。一実施形態では、潤滑剤又は流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤又は流動促進剤は、０．１～５％の量で微粒子製剤中で使用され得る。一実施形態では、潤滑剤又は流動促進剤の量は、約０．５％である。例えば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含み得る。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、酸化剤を更に含み得る。酸性化剤は、０．１Ｎ ＨＣｌ中の製剤の放出プロファイルが、混合後少なくとも１５分間実質的に変化しないことを確実にするのに役立ち、これは、製剤を水道水と混合した後に用量を消費する前に患者が必要とする可能性のあるおよそ最大の時間の長さである。

一実施形態では、製剤は粉末であり、本明細書に列挙される重量パーセンテージで酸性化剤及び懸濁化剤又は粘性付与剤を更に含む。

酸性化剤は、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、及び安息香酸からなる群から選択され得る。様々な実施形態では、酸性化剤は、製剤中に１．２～１５％、１．２～１０％、又は１．２～５％存在する。一実施形態では、酸性化剤は、酒石酸及びリンゴ酸である。別の実施形態では、酸性化剤は、リンゴ酸である。

酒石酸を用いる場合、１～１０％、２．５～７．５％、又は約５％の量で用いてよい。様々な実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物中のリンゴ酸の量は、１．２～１５％、１．２～１０％、１．２～５％、又は１．６％若しくは３．２％である。一実施形態では、γヒドロキシ酪酸塩の組成物中のリンゴ酸の量は、約１．６％である。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出部分及び修飾放出部分を含み、一実施形態では、製剤は、複数の即時放出γ－ヒドロキシ酪酸塩粒子及び複数の修飾放出γ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含む微粒子製剤である。即時放出及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、０．１１：１～１．８６：１、０．１７：１～１．５：１、０．２５：１～１．２２：１、０．３３：１～１．２２：１、０．４２：１～１．２２：１、０．５３：１～１．２２：１、０．６６：１～１．２２：１、０．６６：１～１．５：１、０．８：１～１．２２：１の範囲である。一実施形態では、即時放出及び修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、約１：１である。製剤中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の合計に対する即時放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモルパーセンテージは、１０％～６５％、１５～６０％、２０～５５％、２５～５５％、３０～５５％、３５～５５％、４０～５５％、４０～６０％、又は４５～５５％の範囲である。一実施形態では、製剤中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の合計に対する即時放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモルパーセンテージは、４０％～６０％の範囲である。一実施形態では、製剤中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の合計に対する即時放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモルパーセンテージは、約５０％である。製剤中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の合計に対する修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモルパーセンテージは、９０％～３５％、８５～４０％、８０～４５％、７５～４５％、７０～４５％、６５～４５％、６０～４５％、６０～４０％、又は５５～４５％の範囲である。一実施形態では、製剤中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の合計に対する修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモルパーセンテージは、６０％～４０％の範囲である。一実施形態では、製剤中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の合計に対する修飾放出部分におけるγ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、約５０％である。ＩＲ微小粒子及びＭＲ微小粒子の総重量に対するＩＲ微小粒子の重量パーセンテージは、７．２％～５８．２％、１１．０％～５２．９％、１４．９％～４７．８％、１８．９％～４７．８％、２３．１％～４７．８％、２７．４％～４７．８％、３１．８％～４７．８％、３１．８％～５２．９％、又は３６．４％～４７．８％の範囲である。他の実施形態では、ＩＲ微小粒子及びＭＲ微小粒子の総重量に対するＩＲ微小粒子の重量パーセンテージは、５．９％～６３．２％、９．１％～５８．１％、１２．４％～５３．１％、１９．９％～５３．１％、１９．６％～５３．１％、２３．４％～５３．１％、２７．４％～５３．１％、又は２７．４％～５８．１％の範囲である。一実施形態では、ＩＲ微小粒子及びＭＲ微小粒子の総重量に対するＩＲ微小粒子の重量パーセンテージは、３１．７％～５３．１％の範囲である。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベート、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベート、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベート、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１１．３％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％含み、３．２％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された６０．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１５％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベート、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１１．３％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのナトリウムオキシベート含有物を５０％含み、３．２％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された６０．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１５％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を１６．７％、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を１６．７％、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を１６．７％、並びに１０．５％ｗ／ｗの約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を１６．７％、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を１６．７％、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を１６．７％、並びに１０．５％ｗ／ｗの約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

一実施形態では、完成した製剤は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％、並びに約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなる修飾放出粒子中のそのγ－ヒドロキシ酪酸塩含有物を５０％含み、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

即時放出部の他の特徴
製剤の即時放出部分は、摂取されたときにγ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出を達成することができる任意の形態をとることができる。例えば、製剤が微粒子製剤である場合、製剤は、ポビドンなどの結合剤を含有するγ－ヒドロキシ酪酸塩を負荷した層によって覆われたコアで構成されたγ－ヒドロキシ酪酸塩の顆粒、粒子、又は微小粒子を急速に溶解する、未修飾の「生」γ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。

γ－ヒドロキシ酪酸塩のＩＲ顆粒又は粒子は、以下を含む、必要な粒子を生成するのに好適な任意の製造プロセスを使用して作製され得る。
●Ｇｌａｔｔ ＰｒｏＣｅｌｌ（商標）技法などの、溶融状態で噴霧されたγ－ヒドロキシ酪酸塩の凝集、
●任意選択で１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を用いた、γ－ヒドロキシ酪酸塩の押し出し及び球形化、
●任意選択で１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を用いた、γ－ヒドロキシ酪酸塩の湿式造粒、
●任意選択で１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を用いた、γ－ヒドロキシ酪酸塩の圧密成形、
●任意選択で１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を用いた、γ－ヒドロキシ酪酸塩の造粒及び球形化（球形化は、例えば回転子を備えた流動床装置で、特にＧｌａｔｔ ＣＰＳ（商標）技法を使用して実施される）、
●任意選択で１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を用いた、例えばジグザグフィルターを備えた流動床型装置での、特にＧｌａｔｔ ＭｉｃｒｏＰｘ（商標）技法を使用したγ－ヒドロキシ酪酸塩の噴霧、又は
●例えば、任意選択で１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を用いた、任意選択で分画チューブ若しくはＷｕｒｓｔｅｒチューブを備えた流動床装置での、分散液中若しくはコア上の水性若しくは有機溶媒中の溶液中のγ－ヒドロキシ酪酸塩の噴霧。

製剤の即時放出部分は、即時放出γ－ヒドロキシ酪酸塩及び任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む微小粒子の形態である。一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出微小粒子は、１０～１０００ミクロンの体積平均径Ｄ（４，３）を有する。他の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出微小粒子は、９５～６００ミクロンの体積平均径Ｄ（４，３）を有する。追加の実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出微小粒子は、１５０～４００ミクロンの体積平均径Ｄ（４，３）を有する。一実施形態では、それらの体積平均径は、約２７０ミクロンである。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子は、コアと、γ－ヒドロキシ酪酸塩を含有するコア上に堆積された層とを含んでよい。コアは、以下からなる群から選択される任意の粒子であってよい。
●ラクトース、スクロース（ＴｅｒｅｏｓからのＣｏｍｐｒｅｓｓｕｃ（商標）ＰＳなど）、微結晶セルロース（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＡｖｉｃｅｌ（商標）、ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ（商標）、若しくは旭化成からのＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）など）、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム（ＯｍｙａからのＯｍｙａｐｕｒｅ（商標）３５など）、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カルシウム（ＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＤｉｃａｆｏｓ（商標）ＡＣ９２－１２など）、又はリン酸三カルシウム（ＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＴｒｉｃａｆｏｓ（商標）ＳＣ９３－１５など）の結晶又は球体；
●複合球又は顆粒、例えば、スクロース及びデンプンを含む糖球（ＮＰ ＰｈａｒｍからのＳｕｇｌｅｔｓ（商標）など）、炭酸カルシウム及びデンプンの球（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ＤｙｎａｍｉｃｓからのＤｅｓｔａｂ（商標）９０Ｓ Ｕｌｔｒａ ２５０など）、又は炭酸カルシウム及びモルトデキストリンの球（ＨｕｂｅｒからのＨｕｂｅｒｃａｌ（商標）ＣＣＧ４１００など）。

コアはまた、薬学的に許容される賦形剤の他の粒子、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（商標）など）、グアーガム粒子（ＤａｎｉｓｃｏからのＧｒｉｎｓｔｅｄ（商標）Ｇｕａｒなど）、キサンタン粒子（ＣＰ ＫｅｌｃｏからのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）１８０など）を含むことができる。

本発明の特定の実施形態によれば、コアは、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓによって市販されているＣｅｌｌｅｔｓ（商標）９０、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１００、若しくはＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７、又はＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＣＰ２０３、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＣＰ３０５、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＳＣＰ１００などの糖球又は微結晶セルロース球である。一実施形態では、コアは、微結晶セルロース球である。例えば、コアは、ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７であってもよい。

様々な実施形態では、コアは、約９５～約４５０ミクロン、約９５～約１７０ミクロン、又は約１４０ミクロンの平均体積径を有する。

コア上に堆積した層は、即時放出γ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。一実施形態では、層はまた、以下からなる群から選択され得る結合剤を含む。
●低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ－ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦなど）；
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（若しくはヒプロメロース）（ＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３若しくはＥ５など）、又は低分子量メチルセルロース（例えば、ＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ａ１５など）；
●低分子量ポリビニルピロリドン（又はポビドン）（ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２又はＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）３０など）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルコポリマー（又はコポビドン）（ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）：Ｓ６３０又はＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ６４など）；
●デキストロース、α化デンプン、マルトデキストリン；及びそれらの混合物。

低分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、８００，０００ｇ／ｍｏｌ未満、４００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、又は１００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースのグレードに対応する。低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）は、その溶液粘度が２％水溶液及び２０℃で１，０００ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、又は１５ｍＰａ・ｓ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに対応する。低分子量ポリビニルピロリドン（又はポビドン）は、１，０００，０００ｇ／モル以下、８００，０００ｇ／モル以下、又は１００，０００ｇ／モル以下の分子量を有するポリビニルピロリドンのグレードに対応する。

いくつかの実施形態では、結合剤は、低分子量ポリビニルピロリドン又はポビドン（例えば、ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ａｑｕａｌｏｎ－ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（例えば、ＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３又はＥ５）、及びそれらの混合物から選択される。

一実施形態では、結合剤は、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０又はＫ２９／３２、特に、ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２である。結合剤は、即時放出コーティングの総重量に基づいて、０～８０％、０～７０％、０～６０％、０～５０％、０～４０％、０～３０％、０～２５％、０～２０％、０～１５％、０～１０％、又は１～９％の結合剤の量で存在してよい。一実施形態では、結合剤は、即時放出コーティングの総重量に基づいて、５％の量で存在する。一実施形態では、結合剤の量は、γ－ヒドロキシ酪酸塩及び結合剤の総質量に対して５％の結合剤である。

コア上に堆積した層は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子の総重量の少なくとも１０重量％、更には２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は９０重量％超を表すことができる。一実施形態では、コア上に堆積した層は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子の重量の約８５％を表す。

一実施形態によれば、即時放出粒子は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。

別の実施形態によれば、即時放出粒子は、約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。

更に別の実施形態によれば、即時放出粒子は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１５％の微結晶セルロース球を含む。

一実施形態によれば、即時放出粒子は、８０．７５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベート、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。

別の実施形態によれば、即時放出粒子は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。

別の実施形態によれば、即時放出粒子は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。

別の実施形態によれば、即時放出粒子は、８０．７５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。

別の実施形態によれば、即時放出粒子は、γ－ヒドロキシ酪酸塩及びＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０を水／エタノール４０／６０ｗ／ｗの混合物に溶解させ、得られた溶液を微結晶セルロース球の表面に噴霧することによって製造される。

修飾放出部分の他の特徴
修飾放出部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の所望のインビトロ溶解プロファイルを提供する任意の製剤であり得る。修飾剥離部分は、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時剥離粒子を、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出を阻害するコーティング（又はコーティングフィルム）でコーティングすることによって得られる修飾剥離粒子を含んでよい。１つのサブ実施形態では、修飾放出部分は、（ａ）不活性コア、（ｂ）コーティング、及び（ｃ）コアとコーティングとの間に介在するγヒドロキシ酪酸塩を含む層を含む粒子を含む。

一実施形態では、修飾放出部分は、時間依存性放出機構及びｐＨ依存性放出機構を含む。

一実施形態では、コーティングフィルムは、遊離カルボン酸基を担持する少なくとも１つのポリマーと、４０℃以上の融点を特徴とする少なくとも１つの疎水性化合物と、を含む。

遊離カルボン酸基を担持するポリマーは、（メタ）アクリル酸／アルキル（メタ）アクリレートコポリマー、又はメタクリル酸及びメチルメタクリレートコポリマー、又はメタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、又はメタクリル酸コポリマーＡ型、Ｂ型、又はＣ型、遊離カルボン酸基を担持するセルロース誘導体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ゼイン、シェラック、アルギン酸塩、及びそれらの混合物から選択され得る。

一実施形態では、メタクリル酸コポリマーは、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１又はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００若しくは同等物、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１又はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５若しくは同等物、及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２又はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００若しくは同等物からなる群から選択される。

別の実施形態では、コーティングは、遊離カルボン酸基を担持するポリマーを含み、遊離カルボン酸基は、ｐＨ７．５で実質的にイオン化される。

融点が４０℃以上の疎水性化合物は、水添植物油、植物蝋、黄色蝋、白色蝋、微結晶蝋、ラノリン、無水乳脂肪、硬脂肪坐剤基剤、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ポリグリセリルジイソステアレート、脂肪酸を有するグリセロールのジエステル又はトリエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。

様々な実施形態では、４０℃以上の融点を有する疎水性化合物は、以下の生成物の群から選択される：水添綿実油、水添大豆油、水添ヤシ油、ベヘン酸グリセリル、水添ヒマシ油、キャンデリラ蝋、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄色蝋、坐剤基剤として有用な硬脂肪又は脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、パルミチン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウリルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、オメガ３脂肪酸、及びそれらの混合物。例えば、疎水性化合物は、水添綿実油、水添大豆油、水添パーム油、ベヘン酸グリセリル、水添ヒマシ油、キャンデリラ蝋、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、蜜蝋、水添ポリ－１デセン、カルナウバ蝋、及びそれらの混合物を含み得る。

実際には、これに限定されるものではないが、４０℃以上の融点を有する疎水性化合物は、以下の商標で販売されている製品の群から選択されてよい：Ｄｙｎａｓａｎ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（商標）、Ｄｕｂ（商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）、Ａｐｉｆｉｌ（商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（商標）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（商標）、Ｓｕｐｅｒ Ｈａｒｔｏｌａｎ（商標）、ＭＧＬＡ（商標）、Ｃｏｒｏｎａ（商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（商標）、Ａｋｏｓｏｌ（商標）、Ｃｒｅｍａｏ（商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｔａ（商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）、Ｐｌｕｒｏｌ ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（商標）、Ｋａｈｌｗａｘ（商標）、及びそれらの混合物。一実施形態では、４０℃以上の融点を有する疎水性化合物は、以下の商標で販売されている製品の群から選択されてよい：Ｄｙｎａｓａｎ（商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（商標）６６－６８、Ｄｕｂ（商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）、及びそれらの混合物。

特に好適なコーティングは、水添植物油及びメタクリル酸コポリマーの混合物で構成される。各成分の正確な構造及び量、並びに粒子に適用されるコーティングの量は、放出速度及び放出トリガーを制御する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）メタクリル酸コポリマー、すなわちメタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマーは、ｐＨ依存性溶解性を有し、典型的には、微小粒子からの活性成分の放出をトリガーするｐＨは、適切なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーの選択及び混合物によって設定される。γヒドロキシ酪酸塩修飾放出微小粒子の場合、放出をトリガーする理論的ｐＨは、５．５～６．９７又は５．５～６．９である。「ｐＨトリガー」は、ポリマーの溶解が生じる最小ｐＨを意味する。

特定の実施形態では、コーティングは、４０℃以上の融点を有する疎水性化合物を含み、遊離カルボン酸基を担持するポリマーは、０．４～４、０．５～４、０．６～２．５、０．６７～２．５、０．６～２．３３、又は０．６７～２．３３の重量比で存在する。一実施形態では、重量比は、約１．５である。

特に好適なコーティングは、０．４～４、０．５～４、０．６～２．５、０．６７～２．５、０．６～２．３３、又は０．６７～２．３３の重量比で６．５～６．９７の放出をトリガーする理論的ｐＨを有する水添植物油とメタクリル酸コポリマーの混合物で構成される。一実施形態では、重量比は約１．５であってもよい。

γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、１００～１２００ミクロン、１００～５００ミクロン、又は２００～８００ミクロンの体積平均径を有する。一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約３２０ミクロンの体積平均径を有する。

コーティングは、コーティングされた修飾放出粒子の総重量の１０～５０、１５～４５、２０～４０、又は２５～３５重量％を表すことができる。一実施形態では、コーティングは、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子の総重量の２５～３０重量％を表す。

一実施形態では、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子のコーティング層は、特に流動床装置において、γ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子、特に前述のγ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子に、前述のコーティング組成物を含む溶液、懸濁液、又は分散液を噴霧することによって得られる。一実施形態では、コーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒ又は分画チューブを備えた流動床内で、上向きスプレー配向又は下向きスプレーに従って、熱いイソプロピルアルコール中のコーティング賦形剤の溶液を噴霧することによって形成される。

一実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩で層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全てのパーセンテージは、γ－ヒドロキシ酪酸塩の最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。

一実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩で層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全てのパーセンテージは、γ－ヒドロキシ酪酸塩の最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。

一実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全てのパーセンテージは、ナトリウムオキシベートの最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。

一実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１０．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された５６．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１８％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされ、全てのパーセンテージは、ナトリウムオキシベートの最終的な修飾放出粒子の総重量に基づいて表される。

別の実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１１．３％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３．２％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された６０．５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩で層化され、最後に１５％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

別の実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１１．３％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３．２％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された６０．５％ｗ／ｗのγ－ヒドロキシ酪酸塩で層化され、最後に１５％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

別の実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約４５０ミクロンの体積平均径を有する１１．３％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３．２％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された６０．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１５％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

別の実施形態によれば、γ－ヒドロキシ酪酸塩の修飾放出粒子は、約９５ミクロン～約１７０ミクロンの体積平均径を有する１１．３％ｗ／ｗの微結晶セルロース球からなり、３．２％ｗ／ｗのＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０と混合された６０．５％ｗ／ｗのナトリウムオキシベートで層化され、最後に１５％ｗ／ｗの水添植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）、及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなるコーティング組成物でコーティングされる。

パッケージング
γ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、微粒子製剤を含む小袋又はスティックパックで供給され得る。小袋は、γ－ヒドロキシ酪酸塩を、０．５ｇ、１．０ｇ、１．５ｇ、３．０ｇ、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、９．０ｇ、１０．５ｇ、及び／又は１２ｇのナトリウムオキシベートと同等の量で含む、いくつかの異なる用量で入手可能であってよい。必要な用量に応じて、これらの小袋のうちの１つ以上を開け、その内容物を水道水と混合して、一晩用量のγ－ヒドロキシ酪酸塩を提供することができる。

治療方法
本明細書では、単回１日用量をヒト患者に経口投与することによって、ナルコレプシーの１つ以上の症状に罹患しているヒト患者を治療するための方法が提供され、薬学的組成物の全投与量は、ジバルプロエクスナトリウムとの併用でγ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ナルコレプシーを含むがこれらに限定されない障害を治療することを必要とするヒト患者においてそれを行うのに有効であり得る。ナルコレプシーの治療は、カタプレクシー、日中の過度の眠気、夜間睡眠中断、入眠時幻覚、又は睡眠麻痺などの１つ以上の症状の改善（例えば、低減）を含み得る。いくつかの実施例では、ヒト患者は、ヒト対象であり得る。本明細書では、γ－ヒドロキシ酪酸塩で治療可能な障害を治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、単回１日用量を、ジバルプロエクスナトリウムとの併用で組成物中の３．０～１２．０ｇのナトリウムオキシベートと同等のヒト量のγ－ヒドロキシ酪酸塩を経口投与することを含む、方法が更に提供される。本明細書では、ジバルプロエクスナトリウムなしに投与されるγ－ヒドロキシ酪酸塩の投与量を低減することなく、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与されるときに、組成物の新規γ－ヒドロキシ酪酸塩薬物動態特性を特徴とする治療有効量のγ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を経口投与することによって、ナルコレプシー１型及び／又は２型を治療する方法が更に提供される。一実施形態では、本発明の組成物は、ナルコレプシー１型又は２型を治療するのに有効であり、ナルコレプシーの治療は、日中の過度の眠気を低減すること、カタプレクシー発作の頻度を低減すること、夜間睡眠中断を低減すること、入眠時幻覚を低減すること、又は睡眠麻痺を低減することとして定義される。治療有効量は、３．０～１２．０ｇのナトリウムオキシベートを含んでよい。様々な実施形態では、治療有効量は、４．５、６．０、７．５、又は９．０ｇのナトリウムオキシベートである。一実施形態では、治療有効量は、６ｇ又は９ｇのナトリウムオキシベートである。様々な実施形態では、製剤は、少なくとも４．５ｇ、少なくとも６．０ｇ、少なくとも７．５ｇ、又は少なくとも９．０ｇの単位用量で存在するナトリウムオキシベートを含む。治療の有効性は、以下の基準のうちの１つ又は任意の組み合わせによって測定され得る：
●覚醒維持検査（ＭＷＴ）で決定される、平均睡眠潜時を増加させる
●眠気の臨床全般印象度（ＣＧＩ）評価を向上させる
●睡眠及び症状日誌のカタプレクシー頻度項目から判定されるカタプレクシー発作の回数（ＮＣＡ）を減少させる
●睡眠断片化の睡眠ポリグラフ検査（ＰＳＧ）測定によって判定される、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、夜間事象中断、又は有害な呼吸事象を減少させる
●Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気尺度（ＥＳＳ）を介した患者レポートによって測定される日中の過度の眠気（ＥＤＳ）を減少させる
●覚醒のＥＥＧ測定に基づく覚醒維持検査により測定される日中の眠気を減少させる
●Ｎ／２からＮ／３、並びにＲＥＭ睡眠から覚醒及びＮ１睡眠へのＰＳＧ移行を減少させる（Ｃ Ｉｂｅｒ，Ｓ Ａｎｃｏｌｉ－Ｉｓｒａｅｌ，Ａ Ｃｈｅｓｓｏｎ，ＳＦ Ｑｕａｎ．Ｔｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ．Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＩＬ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７によって判定される）。
●米国睡眠医学会によって定義される、ＰＳＧから得られる覚醒（ａｒｏｕｓａｌｓ）又は覚醒（ｗａｋｅｎｉｎｇｓ）の回数を減少させる
●（ｉ）睡眠及び症状日誌、（ｉｉ）睡眠の質についての視覚連続尺度（ＶＡＳ）及び睡眠日誌、並びに（ｉｉｉ）睡眠のリフレッシュする性質についてのＶＡＳのうちの１つ以上から得られる睡眠の質を向上させる
●睡眠及び症状日誌によって測定されるように、ＮＴ１ナルコレプシー患者の入眠時幻覚（ＨＨ）又は睡眠麻痺（ＳＰ）症状を減少させる

一実施形態では、ジバルプロエクスナトリウムと同時投与される組成物を使用する治療は、前述の基準のうちのいずれか１つ又は組み合わせによって測定されるように、ジバルプロエクスナトリウムなしで投与される等用量の組成物よりも優れている。

いくつかの実施例では、本方法は、ナルコレプシー１型又は２型の治療を含み、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与されるときのナトリウムオキシベートの投与量を低減することからなる投薬レジメンと比較して、ジバルプロエクスナトリウムと併用投与される治療有効量の本発明の製剤の単回１日用量投与は、ナトリウムオキシベートの投与量の低減を必要としないことが示されている。

実施例１．製剤
表１ａ～１ｄは、ナトリウムオキシベートＩＲ微小粒子、ＭＲ微小粒子、及びＩＲ及びＭＲ微小粒子の混合物の定性的及び定量的組成物を提供する。ＩＲ及びＭＲ微小粒子の定性的及び定量的組成物を示す微小粒子の物理的構造を図１に示す。

簡単に述べると、ナトリウムオキシベート即時放出（ＩＲ）微小粒子を以下のように調製した：１６１５．０ｇのナトリウムオキシベート及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ＩＳＰからのＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０－Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）を、１８９４．３ｇの絶対エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水中に可溶化した。この溶液を、流体床スプレーコーター装置内の３００ｇの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）に全体的に噴霧した。約２７０ミクロンの体積平均径を有するＩＲ微小粒子を得た。

ナトリウムオキシベート修飾放出（ＭＲ）微小粒子を以下のように調製した：２２．８ｇのメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの水添綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、１５４２．９ｇのイソプロパノールに７８℃で溶解させた。４８℃の入口温度、約１１ｇ／分の噴霧速度、及び１．３バールの噴霧圧力を有する流動床スプレーコーター装置において、溶液を４００．０ｇの上記のナトリウムオキシベートＩＲ微小粒子に全体的に噴霧した。ＭＲ微小粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥させた。約３２０ミクロンの平均体積径を有するＭＲ微小粒子が得られた。

ナトリウムオキシベート含有量に基づいて計算されたＭＲ及びＩＲ微小粒子の５０：５０混合物を含有する完成した組成物を以下のように調製した：３５３．３６ｇの上記ＩＲ微小粒子、５０４．８０ｇの上記ＭＲ微小粒子、１４．２７ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、６．３４ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏからのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．５１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．５１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄからのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び４．５１ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．１１ｇの個々の試料（用量の半分を即時放出画分として、用量の半分を修飾放出画分として含む４．５ｇ用量のナトリウムオキシベートに対応する）を計量した。

実施例１ｂｉｓ．代替製剤
実施例１に記載の製剤の代替製剤を実施例１ｂｉｓに記載する。

ナトリウムオキシベート即時放出（ＩＲ）微小粒子を、実施例１に記載のＩＲ微小粒子をトップコート層でコーティングすることによって調製した。微小粒子を以下のように調製した：１７０．０のヒドロキシプロピルセルロース（ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ Ｐｈａｒｍ）を４０８０．０ｇのアセトン中に可溶化した。この溶液を、流動床スプレーコーター装置内の１５３０．０ｇの実施例１のＩＲ微小粒子に全体的に噴霧した。約２９８ミクロンの体積平均径を有するＩＲ微小粒子を得た（表１ｂｉｓ－ａを参照）。

ナトリウムオキシベート修飾放出（ＭＲ）微小粒子を、実施例１に記載のとおりに調製した（表１ｂを参照）。

ナトリウムオキシベート含有量に基づいてＭＲ及びＩＲ微小粒子の５０：５０混合物を含有する完成した組成物を以下のように調製した：４１２．２２ｇの上記ＩＲ微小粒子、５３０．００ｇの上記ＭＲ微小粒子、２９．９６ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、４．９６ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏからのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．９６ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＤｅｇｕｓｓａからのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、及び９．９２ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．４５ｇの個々の試料（即時放出画分中に用量の半分、修飾放出画分中に用量の半分を含む４．５ｇ用量のナトリウムオキシベートに対応する）を計量した（表１ｂｉｓ－ｂ及び１ｂｉｓ－ｃを参照）。

実施例１に記載の完成した組成物と比較して、この代替組成物は、以下の特徴を有する：同一のＭＲ微小粒子、同一のＩＲ微小粒子であるが、トップコートを有する、増加したリンゴ酸の量、１つのみの懸濁化剤（キサンタンガム）、及び流動促進剤の存在。

実施例２．ＤＶＰの有無によるＦＴ２１８のインビボ薬物動態研究
薬物動態試験を、ＤＶＰと同時投与された実施例１の完成した組成物（ＦＴ２１８）を用いた試験製品について、健常なヒトボランティアにおいてインビボで行った。この研究は、ジバルプロエクスナトリウムＥＲ夕方用量と同時投与したときに、ＦＴ２１８におけるＰＫ変化の大きさを説明するように設計された。１８～５５歳で、１９．１～２８．０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する合計２４名の健常な男性対象が研究に参加した。１名の対象が９日目（同時投与前）に同意を取り消したため、ｎ＝２３に１２５０ｍｇ／日のジバルプロエクスナトリウムＥＲとともにＦＴ２１８を投与し、ｎ＝２４にＤＶＰなしでＦＴ２１８を投与した。

この研究には、１日目（期間１）に６ｇのＦＴ２１８の単回用量投与、２～１１日目（期間２）に１日１回１２５０ｍｇのジバルプロエクスナトリウムＥＲ投与、並びに１２日目（期間３）にＦＴ２１８及びジバルプロエクスナトリウムＥＲ同時投与を伴う逐次３期間設計が含まれた。全ての投与は、夕方、夕食の完了から２時間後に実施した。全体的に、この研究中に重大な安全性の問題は観察されず、ＳＡＥ又はＡＥＳＩは発生しなかった。

１日目の夕方に６ｇのＦＴ２１８を投与した後、全ての対象について１０分後（第１のサンプリングポイント）に定量可能な濃度のＧＨＢが観察された。ＧＨＢの濃度は上昇し、投与からおよそ１時間後に最大幾何平均濃度７１．２μｇ／ｍＬに達した。ピーク濃度に達した後、ＧＨＢ濃度は徐々に減少した。ＧＨＢの血漿中濃度は、投与後少なくとも８時間まで全ての対象において定量可能であった。

ＤＶＰの有無によるＦＴ２１８の濃度対時間曲線を図１Ａ及び図１Ｂに提示する。導出されたＰＫパラメータを以下に要約する（表２）。

夕方の単回用量の６ｇ ＦＴ２１８とジバルプロエクスナトリウムＥＲとの同時投与は、ＧＨＢのＡＵＣ_０－ｔ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}をおよそ１７％増加させた。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの平均の比の９０％ＣＩは、生物学的同等性の基準を遵守して、標準的な生物学的同等性の範囲（８０．００％～１２５．００％）内に含まれた。Ｃ_ｍａｘは、ジバルプロエクスナトリウムＥＲの同時投与の影響を受けなかった。Ｔ_ｍａｘは、ジバルプロエクスナトリウムＥＲの同時投与の有無にかかわらず同等であった。

実施例３．ＤＶＰの有無によるＦＴ２１８の比較
ＦＴ２１８に対するＤＶＰの効果を比較するために、ＦＴ２１８単独及びＤＶＰを伴うＦＴ２１８でのＴ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、及びＡＵＣ_ｉｎｆの平均値を一緒にプロットした。ＦＴ２１８に対するＤＶＰの効果を図２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃに示す。図２Ａは、ＦＴ２１８を単独で投与した場合、及びＤＶＰと同時投与した場合の各患者の平均Ｔ_ｍａｘ値を示す。図２Ｂは、ＦＴ２１８を単独で投与した場合、及びＤＶＰと同時投与した場合の各患者の平均Ｃ_ｍａｘ値を示す。図２Ｃは、ＦＴ２１８を単独で投与した場合、及びＤＶＰと同時投与した場合の各患者の平均ＡＵＣ_ｉｎｆ値を示す。これと比較して、ＤＶＰを伴うＦＴ２１８は、ＦＴ２１８単独と同様の挙動を示すようである。したがって、ＤＶＰの有無にかかわらずＦＴ２１８は、同様のＰＫプロファイルを有するようである。

ＦＴ２１８＋ＤＶＰ／ＦＴ２１８（単独）の幾何平均比を提供する点推定（ＰＥ）及びＰＥの９０％信頼区間（ＣＩ）を以下に示す（表３）。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの平均の比の９０％ＣＩは、生物学的同等性の基準を遵守して、標準的な生物学的同等性の範囲（８０．００％～１２５．００％）内に含まれた。Ｔ／Ｒ比の９０％ＣＩは、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（Ｔ／Ｒ比［９０％ＣＩ］：１１６．７４［１１１．０３～１２２．７３］）及びＡＵＣ_０－ｔ（Ｔ／Ｒ比［９０％ＣＩ］：１１６．６７［１１１．１８～１２２．４４］）については１００を含まず、およそ１７％のＡＵＣの増加を示した。両方の治療についてのＣ_ｍａｘは同様であった（Ｔ／Ｒ比［９０％ＣＩ］：９８．４６［９１．５８～１０５．８５］）。したがって、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の９０％信頼区間は、８０～１２５％の生物学的同等性の範囲内である。ＧＨＢのｔ_ｍａｘは、両方の治療について同等であった。これは、ノンパラメトリック統計分析によって確認された。

実施例４．ＦＴ２１８の有無によるＤＶＰの比較
１１日目の夕方に１２５０ｍｇのジバルプロエクスナトリウムＥＲを投与した後、バルプロ酸の幾何平均濃度は、ベースライン時の５８．５μｇ／ｍＬから、投与から１４時間後に７９．５μｇ／ｍＬの最大幾何平均濃度に増加した。ピーク濃度に達した後、バルプロ酸の幾何平均濃度は、投与から２４時間後に５７．９μｇ／ｍＬに戻った。

１２日目の夕方に１２５０ｍｇのジバルプロエクスナトリウムＥＲを投与した後、ＧＨＢの濃度の存在下、バルプロ酸の幾何平均濃度は、ベースライン時の５７．９μｇ／ｍＬから、投与から１４時間後に７７．０μｇ／ｍＬの最大幾何平均濃度に増加した。ピーク濃度に達した後、バルプロ酸の幾何平均濃度は、投与から２４時間後に６４．０μｇ／ｍＬに戻った。

１１日目（ＦＴ２１８なし）及び１２日目（ＦＴ２１８あり）にそれぞれジバルプロエクスナトリウムＥＲ治療の両方を受け、統計分析（Ｎ＝２３）に含まれた対象について、両日のバルプロ酸のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４の幾何平均を比較した。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４の平均の比の９０％ＣＩは、生物学的同等性の基準を遵守して、標準的な生物学的同等性の範囲（８０．００％～１２５．００％）内に含まれた。両方の治療についてのＡＵＣ_０－２４は同様であった（Ｔ／Ｒ比［９０％ＣＩ］：９７．２８［９４．５９～１００．０４］）。Ｃ_ｍａｘについては、Ｔ／Ｒ比の９０％ＣＩは１００を含まず（Ｔ／Ｒ比［９０％ＣＩ］：９４．８２［９１．０３～９８．７６］）、Ｃ_ｍａｘのおよそ５％の減少を示した。バルプロ酸のｔ_ｍａｘは、両方の治療について同等であった。これは、ノンパラメトリック統計分析によって確認された。

ＤＶＰに対するＦＴ２１８の効果を比較するために、１２５０ｍｇ用量のＤＶＰの単独投与（１１日目）及びＦＴ２１８との同時投与（１２日目）の濃度対時間曲線を一緒にプロットした。

図３Ａは、ＦＴ２１８との同時投与の有無による、ＤＶＰの平均ＰＫプロファイルを示す。図３Ｂは、ＦＴ２１８との同時投与の有無による、ＤＶＰの個々のＰＫプロファイルを示す。これは、ＦＴ２１８の有無にかかわらず、同様のＤＶＰプロファイルを示しているようである。

実施例５．Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＤＤＩ研究との比較
ＦＴ２１８及びＸｙｒｅｍ（登録商標）に対するＤＶＰの効果を比較するために、ＤＶＰの有無によるＦＴ２１８の幾何学的ＬＳ平均ＡＵＣ_ｉｎｆ値を、Ｘｙｒｅｍの薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）研究からのＤＶＰの有無によるＸｙｒｅｍ（登録商標）の幾何学的ＬＳ平均ＡＵＣ_ｉｎｆ値と比較した（Ｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１３）。以下の表４及び５は、比較を提供する。表４は、１２５０ｍｇ／日のＤＶＰを伴う６ｇのＦＴ２１８についてのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｉｎｆが、６ｇ用量のＦＴ２１８単独についてのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％の生物学的同等性の範囲内であることを示し、一方、表５は、１２５０ｍｇ／日のＤＶＰを伴う２つの３ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）のＡＵＣ_ｉｎｆが、ＡＵＣ_ｉｎｆについての生物学的同等性の範囲を上回ることを示す。具体的には、投与量を調整せずにＤＶＰとともに投与されたＸｙｒｅｍは、Ｘｙｒｅｍ単独で約１２７％のＡＵＣ_ｉｎｆをもたらし、一方、投与量を調整せずにＤＶＰとともに投与されたＦＴ２１８は、ＦＴ２１８単独で約１１７％のＡＵＣｉｎｆをもたらした。したがって、ＤＶＰを伴うＸｙｒｅｍは、生物学的同等性の限界外にあり、一方、ＤＶＰを伴うＦＴ２１８は、生物学的同等性の限界内にある。

実施例６．午前中に投与されたＤＶＰの有無によるＦＴ２１８のインビボ薬物動態研究
薬物動態試験を、ＤＶＰと同時投与された実施例１の完成した組成物（ＦＴ２１８）を用いた試験製品について、健常なヒトボランティアにおいてインビボで行った。この研究は、健常なボランティアにおいて、単回６ｇの朝用量で投与されたＦＴ２１８製剤に関して定常状態におけるジバルプロエクスナトリウム徐放（ＥＲ）の薬物－薬物相互作用を評価するための非盲検逐次試験であった。合計２２名の健常な対象が、本研究に参加した。合計２２名の対象が、プロトコルに従って研究を完了し、２１名の対象が、ＧＨＢ ＰＫ統計分析のために評価可能であった。ＦＴ２１８は、１２５０ｍｇ／日のジバルプロエクスナトリウムＥＲの有無にかかわらず、午前中、朝食後２時間で投与された。

この研究には、１日目（期間１）に６ｇのＦＴ２１８の単回用量投与、２～１１日目（期間２）に１日１回１２５０ｍｇのジバルプロエクスナトリウムＥＲ投与、並びに１２日目（期間３）にＦＴ２１８及びジバルプロエクスナトリウムＥＲ同時投与を伴う逐次３期間設計が含まれた。全ての投与は、午前中、朝食の完了から２時間後に実施した。全体的に、この研究中に重大な安全性の問題は観察されず、ＳＡＥ又はＡＥＳＩは発生しなかった。

１日目の午前中に６ｇのＦＴ２１８を投与した後、全ての対象について１０分後（第１のサンプリングポイント）に定量可能な濃度のＧＨＢが観察された。ピーク濃度に達した後、ＧＨＢ濃度は徐々に減少した。ＧＨＢの血漿中濃度は、投与後少なくとも８時間まで全ての対象において定量可能であった。

ＤＶＰの有無によるＦＴ２１８の濃度対時間曲線を図４Ａ及び図４Ｂに提示する。導出されたＰＫパラメータを以下に要約する（表６）。

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの平均の比の９０％ＣＩは、生物学的同等性の基準を遵守して、標準的な生物学的同等性の範囲（８０．００％～１２５．００％）内に含まれた。Ｃ_ｍａｘは、ジバルプロエクスナトリウムＥＲの同時投与の影響を受けなかった。Ｔ_ｍａｘは、ジバルプロエクスナトリウムＥＲの同時投与の有無にかかわらず同等であった。

実施例７．ＤＶＰの有無によるＦＴ２１８の比較
ＦＴ２１８に対するＤＶＰの効果を比較するために、ＦＴ２１８単独及びＤＶＰを伴うＦＴ２１８でのＴ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、及びＡＵＣ_ｉｎｆの平均値を一緒にプロットした。ＦＴ２１８に対するＤＶＰの効果を図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃに示す。図５Ａは、ＦＴ２１８を単独で投与した場合、及びＤＶＰと同時投与した場合の各患者の平均Ｔ_ｍａｘ値を示す。図５Ｂは、ＦＴ２１８を単独で投与した場合、及びＤＶＰと同時投与した場合の各患者の平均Ｃ_ｍａｘ値を示す。図５Ｃは、ＦＴ２１８を単独で投与した場合、及びＤＶＰと同時投与した場合の各患者の平均ＡＵＣ_ｉｎｆ値を示す。これと比較して、ＤＶＰを伴うＦＴ２１８は、ＦＴ２１８単独と同様の挙動を示すようである。したがって、ＤＶＰの有無にかかわらずＦＴ２１８は、午前中に投与された場合に同様のＰＫプロファイルを有するようである。

ＦＴ２１８＋ＤＶＰ／ＦＴ２１８（単独）の幾何平均比を提供する点推定（ＰＥ）及びＰＥの９０％信頼区間（ＣＩ）を以下に示す（表７）。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの平均の比の９０％ＣＩは、生物学的同等性の基準を遵守して、標準的な生物学的同等性の範囲（８０．００％～１２５．００％）内に含まれた。結果は、およそ１８％のＡＵＣの増加を示す。両方の治療のＣ_ｍａｘは類似していた。したがって、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の９０％信頼区間は、８０～１２５％の生物学的同等性の範囲内である。

実施例８．ＦＴ２１８の有無によるＤＶＰの比較
１１日目の午前中に１２５０ｍｇのジバルプロエクスナトリウムＥＲを投与した後、バルプロ酸の幾何平均濃度は、７２．４３μｇ／ｍＬの最大幾何平均濃度まで増加した。

１１日目（ＦＴ２１８なし）及び１２日目（ＦＴ２１８あり）にそれぞれジバルプロエクスナトリウムＥＲ治療の両方を受け、統計分析（Ｎ＝２２）に含まれた対象について、両日のバルプロ酸のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４の幾何平均を比較した。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４の平均の比の９０％ＣＩは、生物学的同等性の基準を遵守して、標準的な生物学的同等性の範囲（８０．００％～１２５．００％）内に含まれた。

ＤＶＰに対するＦＴ２１８の効果を比較するために、１２５０ｍｇ用量のＤＶＰの単独投与（１１日目）及びＦＴ２１８との同時投与（１２日目）の濃度対時間曲線を一緒にプロットした。
図６Ａは、午前中のＦＴ２１８との同時投与の有無による、ＤＶＰの平均ＰＫプロファイルを示す。図６Ｂは、午前中のＦＴ２１８との同時投与の有無による、ＤＶＰの個々のＰＫプロファイルを示す。これは、ＦＴ２１８の有無にかかわらず、同様のＤＶＰプロファイルを示しているようである。

実施例９．ＦＴ２１８単独及びＤＶＰ併用の研究間比較
図７は、２つの別個の研究（ＤＤＩ＃１、ＤＤＩ＃２）において、単独で、及びＤＶＰとともに投与されたＦＴ２１８の平均濃度対時間曲線を示す。

ＤＤＩ＃１は、健常なボランティアにおいて、単回６ｇの朝用量で投与されたＦＴ２１８製剤に関して定常状態におけるジバルプロエクスナトリウム徐放（ＥＲ）の薬物－薬物相互作用を評価するための非盲検逐次試験であった。ＤＤＩ＃１では、ＦＴ２１８は、１２５０ｍｇ／日のジバルプロエクスナトリウムＥＲの有無にかかわらず、午前中、朝食後２時間で投与された。実施例６～８は、ＤＤＩ＃１からの結果を示す。

ＤＤＩ＃２は、健常な男性ボランティアにおいて、単回６ｇの夕方用量で投与されたＦＴ２１８製剤に関して定常状態におけるジバルプロエクスナトリウム徐放（ＥＲ）の薬物－薬物相互作用を評価するための非盲検逐次試験であった。ＤＤＩ＃２では、ＦＴ２１８は、１２５０ｍｇ／日のジバルプロエクスナトリウムＥＲの有無にかかわらず、夕方、夕食後２時間で投与された。実施例２～４は、ＤＤＩ＃２からの結果を示す。

図７に見られるように、ＤＤＩ＃１とＤＤＩ＃２との比較は、ＦＴ２１８とＤＶＰとの間の相互作用が、投与時間に関係なく、ＧＨＢ濃度に同様の影響を及ぼすことを示している。したがって、ＦＴ２１８は、ＦＴ２１８投与量を低減する必要なく、ＤＶＰと１日１回（朝又は夕方）同時投与されてもよい。

本出願全体をとおして、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示全体は、本発明が関連する技術分野をより完全に説明するために、本明細書によって参照により本出願に組み込まれる。当業者には、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、本発明において様々な修正及び変形が行われ得ることが明白となるであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の仕様及び実践の考慮から、当業者には明らかとなるであろう。本明細書及び実施例は、単なる例示とみなされることが意図され、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。

Claims (67)

1. ナルコレプシーの１つ以上の症状に罹患している患者を治療するための方法であって、前記方法が、
   前記患者に、γ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）を含む薬学的組成物の全投与量を経口投与することと、
   ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）の投与量を併用投与することと、を含み、
   ＧＨＢ組成物の前記投与量が、ＤＶＰの前記併用投与に応答して低減されない、方法。
2. ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＤＶＰの前記併用投与の非存在下での等用量のＧＨＢ組成物の投与と比較して、実質的に生物学的同等のＰＫプロファイルを提供する、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＧＨＢ組成物が、１日１回投与される、請求項１又は２に記載の方法。
4. ４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、又は９ｇ用量の前記ＧＨＢ組成物が投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
5. ＤＶＰの前記投与量が、ＤＶＰの全投与量である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ＤＶＰが、６０ｍｇ／ｋｇ／日の最大１日用量まで投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ＤＶＰの前記投与量が、ＧＨＢ組成物の前記併用投与に応答して低減されない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
8. ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＧＨＢがＤＶＰの非存在下で投与されるときのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％以内の前記Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露の２５％未満の平均増加をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露に変化をもたらさない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
11. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の併用投与が、５９μｇ／ｍＬ～９７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
12. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
13. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
14. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、０．３時間～３．５時間の平均Ｔ_ｍａｘを提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
15. 併用投与後の患者に対する安全性又は有効性の顕著な低減がない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記ナルコレプシーの１つ以上の症状が、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
17. ナルコレプシーの１つ以上の症状に罹患している患者を治療するための方法であって、前記方法が、
    前記患者に、γ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）を含む薬学的組成物の全投与量を経口投与することと、
    ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）の投与量を併用投与することと、を含み、
    ＧＨＢの前記投与量が、ＤＶＰの前記併用投与に応答して５％未満低減される、方法。
18. ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＤＶＰの前記併用投与の非存在下での等用量の前記ＧＨＢ組成物の投与と比較して、実質的に生物学的同等のＰＫプロファイルを提供する、請求項１７に記載の方法。
19. ＧＨＢ組成物が、１日１回投与される、請求項１７又は１８に記載の方法。
20. ４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、又は９ｇ用量の前記ＧＨＢ組成物が投与される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. ＤＶＰの前記投与量が、ＤＶＰの全投与量である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記ＤＶＰが、６０ｍｇ／ｋｇ／日の最大１日用量まで投与される、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＤＶＰの前記投与量が、ＧＨＢ組成物の前記併用投与に応答して低減されない、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＧＨＢがＤＶＰの非存在下で投与されるときのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％以内の前記Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露の２５％未満の平均増加をもたらす、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露に変化をもたらさない、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の併用投与が、５９μｇ／ｍＬ～９７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項１７～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を提供する、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、請求項１７～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、０．３時間～３．５時間の平均Ｔ_ｍａｘを提供する、請求項１７～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 併用投与後の患者に対する安全性又は有効性の顕著な低減がない、請求項１７～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記ナルコレプシーの１つ以上の症状が、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺から選択される、請求項１７～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. ナルコレプシーの１つ以上の症状に罹患している患者を治療するための方法であって、前記方法が、
    前記患者に、γ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）を含む薬学的組成物の全投与量を経口投与することと、
    ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）の投与量を併用投与することと、を含み、
    ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＤＶＰの前記併用投与の非存在下での等用量の前記ＧＨＢ組成物の投与と比較して、実質的に生物学的同等のＰＫプロファイルを提供する、方法。
34. 前記ＧＨＢ組成物が、１日１回投与される、請求項３３に記載の方法。
35. ４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、又は９ｇ用量の前記ＧＨＢ組成物が投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。
36. ＤＶＰの前記投与量が、ＤＶＰの全投与量である、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記ＤＶＰの前記投与量が、ＧＨＢ組成物の前記併用投与に応答して低減されない、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記ＤＶＰが、６０ｍｇ／ｋｇ／日の最大１日用量まで投与される、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＧＨＢがＤＶＰの非存在下で投与されるときのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％以内の前記Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露の２５％未満の平均増加をもたらす、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露に変化をもたらさない、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の併用投与が、５９μｇ／ｍＬ～９７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を提供する、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、請求項３３～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、０．３時間～３．５時間の平均Ｔ_ｍａｘを提供する、請求項３３～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 併用投与後の患者に対する安全性又は有効性の顕著な低減がない、請求項３３～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記ナルコレプシーの１つ以上の症状が、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺から選択される、請求項３３～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. ジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）の用量との併用投与に好適な、γ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）を含む、ナルコレプシーの１つ以上の症状の治療のための、経口薬学的組成物。
49. ＧＨＢの投与量が、ＤＶＰの前記併用投与に応答して５％未満低減される、請求項４８に記載の経口薬学的組成物。
50. ＧＨＢの前記投与量が、前記ＤＶＰの併用投与に応答して低減されない、請求項４８又は４９に記載の経口薬学的組成物。
51. 前記ＤＶＰの前記投与量が、ＧＨＢ組成物の前記併用投与に応答して低減されない、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
52. ＧＨＢ及びＤＶＰの併用投与が、ＤＶＰの前記併用投与の非存在下での等投与量の前記ＧＨＢ組成物の投与と比較して、実質的に生物学的同等のＰＫプロファイルを提供する、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
53. ＧＨＢ及びＤＶＰの前記併用投与が、ＧＨＢ組成物がＤＶＰの非存在下で投与されるときのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆの８０％～１２５％以内の前記Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及び／又はＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
54. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露の２５％未満の平均増加をもたらす、請求項４８～５３のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
55. 前記ＧＨＢ組成物のジバルプロエクスナトリウムとの併用投与が、前記ＧＨＢ組成物への全身曝露に変化をもたらさない、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
56. 前記ＧＨＢ組成物が、１日１回の投与に好適である、請求項４８～５５のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
57. 前記ＧＨＢ組成物が、１日１回、４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、又は９ｇ用量として投与される、請求項４８～５６のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
58. 前記ＤＶＰが、６０ｍｇ／ｋｇ／日の最大１日用量まで投与される、請求項４８～５７のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
59. ＤＶＰの前記投与量が、ＤＶＰの全投与量である、請求項４８～５８のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
60. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の併用投与が、５９μｇ／ｍＬ～９７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項４８～５９のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
61. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を提供する、請求項４８～６０のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
62. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、２２０μｇ／ｍＬ・ｈ～５１２μｇ／ｍＬ・ｈの平均ＡＵＣ_ｉｎｆを提供する、請求項４８～６１のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
63. ＤＶＰ及び６ｇ投与量の前記ＧＨＢ組成物の前記併用投与が、０．３時間～３．５時間の平均Ｔ_ｍａｘを提供する、請求項４８～６２のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
64. 併用投与後の患者に対する安全性又は有効性の顕著な低減がない、請求項４８～６３のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
65. 前記組成物が、リスク評価及び緩和戦略（ＲＥＭＳ）プログラム命令を含まない、請求項４８～６４のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
66. 前記組成物が、γ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）及びジバルプロエクスナトリウム（ＤＶＰ）との薬物薬物相互作用のモニタリング命令を含まない、請求項４８～６５のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。
67. 前記ナルコレプシーの１つ以上の症状が、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、夜間睡眠中断（ＤＮＳ）、カタプレクシー、入眠時幻覚、及び睡眠麻痺から選択される、請求項４８～６６のいずれか一項に記載の経口薬学的組成物。

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