CN115397406A - 施用γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了γ‑羟基丁酸(GHB)的口服药物组合物，其适于与一定剂量的双丙戊酸钠(DVP)同时施用，而不会实质上改变任一药品的剂量。还提供了所述组合物用于治疗发作性睡病的一种或多种症状的治疗用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年4月16日提交的美国临时申请第63/010,974号的优先权。
技术领域
本发明涉及用于治疗发作性睡病，例如发作性睡病的任何症状(如猝倒、白天过度嗜睡、夜间睡眠中断、睡前幻觉或睡眠性麻痹)的组合物，其包含适于与双丙戊酸钠一起施用的单位剂量的γ-羟基丁酸。本发明还涉及γ-羟基丁酸的修饰释放制剂，其在同时施用双丙戊酸钠的情况下具有改善的药代动力学(PK)特性。
背景技术
发作性睡病是一种毁灭性的致残疾病。主要症状是白天过度嗜睡(EDS)、猝倒(由强烈情绪触发的肌肉张力突然丧失，见于约60％的患者)、睡前幻觉(HH)、睡眠性麻痹(SP)和夜间睡眠障碍(DNS)。除EDS外，DNS是发作性睡病患者中最常见的症状。
发作性睡病的主要治疗之一是羟丁酸钠，它是一种具有多种中枢神经系统(CNS)药理学特性的神经活性剂。该物种内源性存在于许多组织中，在其中作为γ-羟基丁酸(GHB)受体(GHBR)上的神经递质，并具有对多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)具有显着影响的神经调节特性。研究表明，与抗抑郁药品相比，羟丁酸钠改善了发作性睡眠的快速眼动睡眠(REM睡眠，REMS)。
羟丁酸钠也称为4-羟基丁酸钠或γ-羟基丁酸钠，并且具有以下化学结构：
羟丁酸钠在美国作为
市售。该产品被配制成立即释放的液体溶液，在睡前服用一次，大约2.5至4小时后服用第二次，剂量相同。睡眠发作可能剧烈且快速，并且建议患者在服用该剂量时坐在床上。最常报道的副作用是精神错乱、抑郁综合征、失禁和梦游。
因此，需要γ-羟基丁酸的组合物，其可与双丙戊酸钠共同施用而不必减少γ-羟基丁酸的剂量并且不损害安全性或功效。
发明内容
在一个方面，本公开包括治疗发作性睡病(例如，发作性睡病的一种或多种症状)的方法，其通过在不减少GHB剂量的情况下同时施用GHB组合物与双丙戊酸钠(DVP)来进行。例如，用于治疗患有白天过度嗜(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉或睡眠性麻痹的患者的方法可包括对患者口服施用全剂量的包含GHB的药物组合物并同时施用全剂量的包含DVP的药物组合物。在一些实例中，GHB组合物的剂量不响应于DVP的同时施用而减少和/或DVP的剂量不响应于GHB组合物的同时施用而减少。在其它实例中，当GHB和DVP中的一者或两者的剂量减少时，此类减少小于响应于同时施用DVP的全部剂量的5％。
本文进一步提供了用于治疗发作性睡病(例如，发作性睡病的一种或多种症状)的GHB的口服药物组合物，其可以与DVP同时施用。在一些实例中，GHB组合物的剂量不响应于DVP的同时施用而减少，并且DVP的剂量不响应于GHB组合物的同时施用而减少。换言之，GHB组合物和DVP的剂量在共同施用时根本没有减少。在其它实例中，当共同施用时，GHB组合物和DVP中的一者或两者的剂量减少小于全部剂量的5％。
下面更详细地描述本发明的其它方面和迭代。
附图说明
并入并构成本说明书的一部分的附图绘示了本发明的一些实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1A是在晚上单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线。
图1B是在晚上单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线中的一系列个体曲线。
图2A示出了在晚上单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均T最大的比较。
图2B示出了在晚上单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均C最大的比较。
图2C示出了在晚上单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均AUCinf的比较。
图3A是在晚上单独施用FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线。
图3B是在晚上单独施用FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线中的一系列个体曲线。
图4A是在早晨单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线。
图4B是在早晨单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线中的一系列个体曲线。
图5A示出了在早晨单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均T最大的比较。
图5B示出了在早晨单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均C最大的比较。
图5C示出了在早晨单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均AUCinf的比较。
图6A是在早晨单独施用DVP和与FT218一起施用的平均浓度对时间的曲线。
图6B是在早晨单独施用DVP和与FT218一起施用的平均浓度对时间的曲线中的一系列个体曲线。
图7是在早晨(DDI#1)或晚上(DDI#2)单独施用6g FT218和与DVP一起施用的平均浓度对时间的曲线。
具体实施方式
通过参考以下对制剂实施例、使用一些制剂实施例的治疗方法以及其中包括的实例的详细描述，可以更容易地理解本发明。
术语的定义和使用
除非另有说明，当需要分析或测试来理解本文所述的给定特性或特征时，应当理解该分析或测试是根据自2015年11月1日起适用于美国药品的美国美国食品药品监督管理局(“FDA”)和美国药典(“USP”)的适用指南、指南草案、法规和专论进行的。临床终点可以参照美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine)采用的标准进行判断，包括C Iber、S Ancoli-Israel、A Chesson、SF Quan出版的标准，AASM睡眠及相关事件评分手册(The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events)韦斯切斯特,伊利诺伊州：美国睡眠医学学会；2007。
当在本文描述或要求保护的制剂和参照产品之间进行药代动力学比较时，应当理解，该比较是在合适的设计的交叉试验中进行的，尽管也应当理解，除非特别说明，否则不需要交叉试验。还应当理解，可以直接或间接地进行比较。例如，即使一种制剂没有直接对照参考制剂进行测试，如果它已经对照不同的制剂进行了测试，它仍然可以满足与参考制剂的比较，并且可以由此推断出与参考制剂的比较。
如在本说明书和随后的权利要求中使用的，单数形式“一个(a、an、the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种成分”包括成分的混合物，提及“一种活性药剂”包括一种以上的活性药剂等。
“生物利用度”是指活性成分或活性部分从药品产品中吸收并在作用部位变得可利用的速率和程度。
“相对生物利用度”或“Rel BA”或“RBA”是指对于相等的总剂量下，测试产品的平均AUCinf相对于参考产品的平均AUCinf的百分比。除非另有说明，相对生物利用度是指与双丙戊酸钠共同施用的全剂量的测试产品观察到的平均AUCinf相对于未施用双丙戊酸钠的相等总剂量的测试产品观察到的平均AUCinf的百分比。
“生物等效性”是指在适当设计的研究中，当在类似条件下以相同摩尔剂量施用时，药物等效物或药物替代物中的活性成分或活性部分在药品作用部位变得可用的速率和程度没有显著差异。在一些实例中，“生物等效性范围”意指测试组合物/条件的PK值在参考组合物/条件的PK值的80％至125％内。
当通过指定与范围的上端分开的范围的下端来给出范围时，应当理解，该范围可以通过选择性地组合数学上和物理上可能的任一下端变量与任一上端变量来定义。因此，例如，如果制剂可含有1至10重量份的特定成分，或2至8份的特定成分，则应当理解制剂也可含有2至10份的成分。以类似的方式，如果制剂可含有大于1或2重量份的成分和高达10或9重量份的成分，应当理解，制剂可以包含1至10重量份的成分、2至9重量份的成分等。除非另有说明，范围的边界(范围的下限和上限)包括在权利要求的范围内。
当在本文中使用时，术语“约”或“基本上”或“大约”将补偿制药工业中允许的和药品产品中固有的可变性，例如由于制造变化和时间诱导的产品降解导致的产品强度差异。如FDA在2003年3月关于口服施用药品产品的生物利用度和生物等效性研究的行业指南-一般考虑(Guidance for Industry on BIOAVAILABILITY AND BIOEQUIVALENCE STUDIESFOR ORALLY ADMINISTERED DRUG PRODUCTS–GENERAL CONSIDERATIONS)中所述，该术语允许在药物实践中允许被评估的产品被认为与所述强度生物等效的任何变化。
当在本文中使用时，除非另有说明，术语“γ-羟基丁酸”或GHB是指γ-羟基丁酸的游离碱和将游离GHB碱释放到患者血流中的任何药物组合物，包括γ-羟基丁酸的药学上可接受的盐、γ-羟基丁酸的前药、其水合物、溶剂化物、复合物或互变异构体形式，以及其组合或混合物。γ-羟基丁酸可以选自γ-羟基丁酸的钠盐或羟丁酸钠、γ-羟基丁酸的钾盐、γ-羟基丁酸的镁盐、γ-羟基丁酸的钙盐、γ-羟基丁酸的锂盐、γ-羟基丁酸的四铵盐或γ-羟基丁酸的任何其它药学上可接受的盐形式。
除非另有说明，本文所用术语“双丙戊酸钠”或DVP可以包括双丙戊酸钠、双丙戊酸、丙戊酸、丙戊酸盐、丙戊酸盐的酸或盐或单羧酸盐转运蛋白。
本文所用，术语“全剂量(full dose/full dosage)”是指在没有共同施用的情况下施用给患者的剂量。例如，GHB组合物的全剂量是指在没有与DVP共同施用的情况下给患者施用的剂量，而DVP的全剂量是指在没有与GHB组合物共同施用的情况下给患者施用的剂量。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的物质，该药物组合物通常是安全的、无毒的且在生物学上或其它方面均无不良影响的并且包括兽医用途和人类药物用途可接受的物质。术语“制剂”或“组合物”是指根据本发明制备的药品产品或剂型的定量和定性特征。
如本文所用，γ-羟基丁酸的剂量和强度以羟丁酸钠的当量克(g)重量表示，除非有明确的相反说明。因此，当考虑不同于γ-羟基丁酸钠盐的γ-羟基丁酸的剂量时，必须将所述剂量或强度从羟丁酸钠转化为待评价的γ-羟基丁酸。因此，如果实施例提供4.5g剂量的γ-羟基丁酸，因为γ-羟基丁酸的形式未指定，应当理解该剂量包括4.5g剂量的羟丁酸钠、5.1g剂量的γ-羟基丁酸钾(假设羟丁酸钠的MW为126.09g/mol、γ-羟基丁酸钾的MW为142.20g/mol)和3.7g剂量的游离碱(假设羟丁酸钠的MW为126.09g/mol、γ-羟基丁酸的游离碱的MW为104.1g/mol)，或按提供与4.5g羟丁酸钠相同量的GHB的γ-羟丁酸的任何混合物的重量计。
如本文所用，“微粒”是指固体材料的任何离散颗粒。颗粒可以由单一材料制成或者具有核心和外壳的复杂结构并由几种材料制成。术语“微粒”、“颗粒”、“微球”或“丸粒”是可互换的并且具有相同的含义。除非另有说明，微粒不具有特定的粒径或直径，并且不限于体积平均直径D(4,3)低于1mm的颗粒。
如本文所用，“体积平均直径D(4,3)”根据下式计算：
D(4,3)＝∑(d4i·ni)/∑(d3 i·ni)
其中给定颗粒的直径d是具有与该颗粒的体积相同的体积的硬球的直径。
如本文所用，术语“组合物”、“口服组合物”、“口服药物组合物”、“成品组合物”、“成品制剂”或“制剂”是可互换的，并且表示包含γ-羟基丁酸的修饰释放微粒、γ-羟基丁酸的立即释放微粒和任何其它赋形剂的γ-羟基丁酸的组合物。组合物可以被描述为延长释放、延迟释放或修饰释放。
如本文所用，“立即释放”是指在相对短的时间内释放大部分γ-羟基丁酸，例如在0.75小时内，例如在30分钟内释放至少75％的AP。
如本文所用，制剂的“立即释放(IR)部分”包括制剂的物理离散部分，制剂的机械离散部分和制剂的药代动力学离散部分，其提供或支持确定的IR药代动力学特征。因此，例如，以本发明制剂的立即释放部分所需的速率和程度释放活性成分的任何制剂包括“立即释放部分”，即使该立即释放部分物理地整合在可能被认为是延长释放制剂的部分中。因此，IR部分可以在结构上与MR部分离散或者在结构上不离散(即与MR部分集成)。在一个实施例中，IR部分和MR部分被提供为粒子，而在其它实施例中，IR部分和MR部分被提供为彼此离散的粒子。
如本文所用，“立即释放制剂”或“立即释放部分”是指当在37℃的温度和75rpm的桨速下在0.1N HCl溶解介质中在根据USP 38<711>的溶解设备2中测试时，在1小时内释放至少80％的其γ-羟基丁酸的组合物。
以类似的方式，“修饰释放(MR)部分”包括制剂或剂型的赋予或支持特定MR药代动力学特征的部分，而与整合MR部分的物理制剂无关。修饰释放药品递送系统被设计成在施用后的特定时间或一段时间内，或在体内的特定位置递送药品。USP将修饰释放系统定义为选择药品释放的时间过程或位置或两者的系统，以实现常规IR剂型无法实现的治疗效果或便利性目标。更具体地，MR固体口服剂型包括延长释放(ER)和延迟释放(DR)产品。DR产品是指一次释放一种药品，而不是在施用后立即释放。通常，包衣(例如肠溶包衣)用于延迟药品物质的释放直到剂型已经通过胃的酸性介质。ER产品被配制成使得药品在摄入后在延长的时间段内可用，因此与作为常规剂型(例如溶液或立即释放剂型)存在的药品相比，允许减少给药频率。对于口服应用，术语“延长释放”通常可与“持续释放”、“延长释放”或“控制释放”互换。
传统上，延长释放系统提供恒定的药品释放以维持稳定的药品浓度。然而，对于一些药品，零级递送可能不是最佳的，并且已经开发了更复杂和复杂的系统来提供多相递送。人们可以区分四类口服MR递送系统：(1)使用肠溶包衣的延迟释放、(2)位点特异性或定时释放(例如用于结肠递送)、(3)延长释放(例如零级、一级、双相释放等)，和(4)程序化释放(例如脉冲式、延迟延长释放等)。参见Gibaldi的药物治疗药品递送系统(DRUG DELIVERYSYSTEMS IN PHARMACEUTICAL CARE)第34页的修饰口服药品递送系统，美国卫生系统药剂师协会(AMERICAN SOCIETY OF HEALTH-SYSTEM PHARMACISTS)、2007和开发固体口服剂型：药物理论与实践(DEVELOPING SOLID ORAL DOSAGE FORMS:PHARMACEUTICAL THEORY ANDPRACTICE)第469页的口服修饰释放药品递送系统的合理设计，美国学术出版社(AcademicPress),Elsevier,2009。如本文所用，在一个实施例中，“修饰释放制剂”或“修饰释放部分”是指根据包含在第四类MR产品中的多相递送(例如延迟延长释放)释放其γ-羟基丁酸的组合物。因此，它与归类为第一类MR产品的延迟释放产品不同。
如本文所用，术语“包衣”、“包衣层”、“包衣薄膜”、“薄膜包衣”和类似术语可互换并且具有相同含义。该术语是指应用于包含γ-羟基丁酸的颗粒的控制γ-羟基丁酸的修饰释放的包衣。
“类似的PK曲线”、“基本上类似的PK曲线”或“相当的生物利用度”是指在适当设计的交叉试验中与双丙戊酸钠共同施用的测试产品的平均AUCinf为单独施用的相同剂量的测试产品的平均AUCinf的80％至125％，与双丙戊酸钠共同施用的测试产品在8小时(C8h)的平均血浆浓度为单独施用的参考产品的平均C8h的40％至130％，和/或与双丙戊酸钠共同施用的测试产品的最大血浆浓度(C最大)为单独施用的参考产品的C最大的50％至140％。
如本文所用，“与剂量成比例”发生在施用剂量的增加同时PK曲线(例如AUC或C最大)的成比例增加时。
“同时的PK曲线”是指当与双丙戊酸钠共同施用时，组合物的平均AUCinf、8小时平均血浆浓度(C8h)和/或最大血浆浓度(C最大)。
“标准PK曲线”是指组合物单独施用时(即不与双丙戊酸钠共同施用)的平均AUCinf、8小时平均血浆浓度(C8h)和/或最大血浆浓度(C最大)。
发作性睡病的一种或多种症状包括白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉或睡眠性麻痹。1型发作性睡病(NT1)是指以白天过度嗜睡(“EDS”)和猝倒为特征的发作性睡病。2型发作性睡病(NT2)是指以白天过度嗜睡为特征但没有猝倒的发作性睡病。发作性睡病(有或无猝倒)的诊断可以通过以下一项或其组合来确认：(i)在过去2年内进行的过夜多导睡眠图(PSG)和多次睡眠潜伏期测试(MSLT)、(ii)必须提供确认睡眠实验室PSG和MSLT诊断的完整文件证据、(iii)发作性睡病的当前症状，包括：最近3个月EDS的当前投诉(ESS大于10)、(iv)平均MWT小于8分钟、(v)基线睡眠/猝倒日记上每周8次猝倒事件的平均数量，和/或(vi)最近3个月存在猝倒和筛选期间每周28次事件。
除非本文另有说明，本文所述的百分比、比率和数值均基于重量；平均值(average和mean)是算术平均数；所有基于体液测量的药代动力学测量均基于血浆浓度。
应当理解，当在本文中通过药代动力学或溶出特性来定义组合物时，该制剂也可以定义为“用于”实现所述药代动力学或溶出特性。因此，其中修饰释放部分在一小时内释放少于20％的其γ-羟基丁酸的制剂可改为定义为包含“用于”或“修饰释放装置用于”在一小时内释放少于20％的γ-羟基丁酸的制剂。应当进一步理解，用于实现所述药物代谢动力学或溶出特性的结构是在实例中描述的实现所述药物代谢动力学或溶出特性的结构。
用于与双丙戊酸钠同时施用的口服药物组合物
如现有技术所表现的，极难找到可以与双丙戊酸钠同时施用而不减少羟丁酸钠剂量的羟丁酸钠制剂。也很难找到一种羟丁酸钠制剂，当与双丙戊酸钠同时施用时，其具有与没有同时施用双丙戊酸钠的羟丁酸钠制剂相当的药代动力学特性。现有技术，包括Xyrem的标签，清楚地教导了不以全剂量共同施用羟丁酸钠和双丙戊酸钠。事实上，Xyrem的标签包括多个声明，基于临床试验结果“Xyrem与双丙戊酸钠同时使用导致Xyrem的全身暴露平均增加25％”，建议在与双丙戊酸钠合用时将Xyrem的剂量减少至少20％
本发明人已经发现了修饰释放颗粒的体内γ-羟基丁酸吸收与双丙戊酸钠对γ-羟基丁酸吸收的影响之间的新关系，其首次允许可以与双丙戊酸钠同时施用的γ-羟基丁酸组合物的全剂量，该全剂量接近于在没有施用双丙戊酸钠的情况下相同剂量的相同γ-羟基丁酸组合物的生物利用度，并且在治疗剂量范围内都是如此。施用的双丙戊酸钠剂量可以是在不施用γ-羟基丁酸的情况下施用的全剂量。
本文提供了一种用于治疗发作性睡病，例如发作性睡病的一种或多种症状(例如，白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉和/或睡眠性麻痹)的口服药物组合物，其包含适于与双丙戊酸钠同时施用的单位剂量的γ-羟基丁酸。在各种实施例中，组合物可以包括在延长释放制剂、延迟释放制剂或修饰释放制剂中的γ-羟基丁酸。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸组合物可与双丙戊酸钠共同施用，而不必在施用期间的任何时间减少γ-羟基丁酸组合物的剂量。在一个实施例中，双丙戊酸钠可以与γ-羟基丁酸组合物共同施用，而不必在施用期间的任何时间减少双丙戊酸钠的剂量。例如，可以将γ-羟基丁酸组合物施用需要其的已经服用双丙戊酸钠的患者，而与如果患者没有服用双丙戊酸钠时施用的剂量相比，不减少γ-羟基丁酸组合物的剂量。在另一实例中，可将双丙戊酸钠施用于已服用γ-羟基丁酸组合物的有此需要的患者，而不减少患者目前服用的γ-羟基丁酸组合物的剂量。因为本发明的γ-羟基丁酸组合物可与双丙戊酸钠共同施用而不减少任一组合物的剂量，所以可减少对监测组分的需要或不需要监测组分。例如，γ-羟基丁酸组合物可以不需要关于与双丙戊酸钠共同施用的处方者信息/手册和/或患者咨询信息。
γ-羟基丁酸的口服药物组合物可以是适于与双丙戊酸钠共同施用而不减少γ-羟基丁酸的剂量的单位剂量，用于治疗有需要的人类受试者的发作性睡病或发作性睡病的一种或多种症状(例如，选自白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉和睡眠性麻痹的发作性睡病的一种或多种症状)。在一些实施例中，口服药物组合物可有效治疗有此需要的人类受试者的发作性睡病、猝倒或白天过度嗜睡。在一些实例中，人类受试者可以是人类患者。在本文提供的任何实施例中，制剂可有效治疗1型或2型发作性睡病。发作性睡病的治疗可定义为减少白天过度嗜睡、减少猝发发作的频率、减少夜间睡眠中断、减少睡前幻觉或减少睡眠性麻痹。在各种实施例中，组合物足以每日施用一次。例如，该组合物可以足以在早晨或晚上与双丙戊酸钠同时施用。该制剂还能有效诱导至少连续6至8小时的睡眠。在一个实施例中，与双丙戊酸钠共同施用的组合物有效诱导睡眠至少连续8小时。在各种实施例中，制剂有效诱导睡眠至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时或至少10小时。在其它实施例中，制剂有效诱导睡眠长达6小时、长达7小时、长达8小时、长达9小时或长达10小时。
γ-羟基丁酸的组合物可以具有立即释放部分和修饰释放部分。γ-羟基丁酸盐从立即释放部分的释放实际上是不受抑制的，并且在0.1N盐酸溶解介质中几乎立即发生。相反，虽然修饰的释放部分也可以在完全触发时几乎立即释放其γ-羟基丁酸，但直到预定的滞后时间或药品经受合适的溶解介质例如pH 6.8的磷酸盐缓冲液溶解介质才触发释放。不希望受任何理论束缚，认为双丙戊酸钠可能对组合物的修饰释放部分没有或具有低影响，因为来自修饰释放部分的γ-羟基丁酸在胃肠道的后一部分中被吸收。
在这些实施例的任一个中，组合物可以包括立即释放和修饰释放部分，其中修饰释放部分包括由携带游离羧基的聚合物和熔点等于或大于40℃的疏水性化合物包衣的γ-羟基丁酸颗粒，并且立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的比率为10/90至65/35。包含游离羧基的聚合物可以具有5.5至6.97的pH溶解触发并且可以是具有5.5至6.97的pH溶解触发的甲基丙烯酸共聚物。
在各种实施例中，组合物包含以至少4.5g、至少6.0g、至少7.5g或至少9.0g的单位剂量存在的γ-羟基丁酸。在一些实施例中，γ-羟基丁酸的口服药物组合物可以以每日一次的剂量与双丙戊酸钠的剂量同时施用。在一个实例中，以6g的剂量作为γ-羟基丁酸的每日一次的剂量施用。每日一次剂量的γ-羟基丁酸可以每晚施用一次。在一个实例中，以6g的剂量作为γ-羟基丁酸的每晚一次的剂量施用。双丙戊酸钠ER的剂量范围为10至60mg/kg体重/天。在一些实例中，双丙戊酸钠以高达60mg/kg/天的日剂量施用。在其它实例中，双丙戊酸钠以1250mg/天的剂量施用。
药代动力学
当以相同剂量施用γ-羟基丁酸组合物时，该组合物可以提供基本类似的同时PK曲线和标准PK曲线。在一些实施例中，与在存在不同时施用双丙戊酸钠的情况下施用等剂量的γ-羟基丁酸组合物相比，同时施用γ-羟基丁酸和双丙戊酸钠提供了基本上生物等效的PK曲线。
在一个实施例中，在γ-羟基丁酸剂量的整个治疗范围内，与双丙戊酸钠共同施用的γ-羟基丁酸组合物的生物利用度可以大致接近不含双丙戊酸钠的相同剂量的γ-羟基丁酸组合物。
在一个实施例中，在组合物与双丙戊酸钠共同施用后，对患者的安全性或功效没有显著降低。例如，γ-羟基丁酸组合物和双丙戊酸钠共同施用药的安全性可能与羟丁酸钠已知的安全性一致。
在另一实施例中，与商业治疗Xyrem相比，γ-羟基丁酸的组合物可以允许与双丙戊酸钠共同施用，而不减少γ-羟基丁酸的剂量，当与双丙戊酸钠共同施用时，商业治疗
需要将
剂量减少至少5％。在一些实例中，响应于同时施用DVP，γ-羟基丁酸组合物的剂量减少小于5％。
在另一实施例中，双丙戊酸钠可以与γ-羟基丁酸组合物共同施用而不减少双丙戊酸钠的剂量。
在其它实施例中，γ-羟基丁酸的组合物可以与双丙戊酸盐共同施用，与共同施用
和双丙戊酸盐而不减少
剂量相比，具有改善的溶出度和药代动力学特征。
当根据实例进行测试时，γ-羟基丁酸的组合物也可以由其产生的浓度/时间曲线来确定。当以6g的强度与双丙戊酸钠同时施用时，γ-羟基丁酸组合物的一个实施例产生的血浆浓度对时间曲线基本上如图1A和1B所示。
在一个实施例中，如图2A中所描绘，γ-羟基丁酸组合物和双丙戊酸钠的同时施用提供了与相同剂量的γ-羟基丁酸组合物单独施用的T最大生物等效的T最大。在另一实施例中，如图2B中所描绘，γ-羟基丁酸组合物和双丙戊酸钠的同时施用提供了与相同剂量的γ-羟基丁酸组合物单独施用的C最大生物等效的C最大。在一个实施例中，如图2C中所描绘，γ-羟基丁酸组合物和双丙戊酸钠的同时施用提供了与相同剂量的γ-羟基丁酸组合物单独施用的AUCinf生物等效的AUCinf。
在另一实施例中，当与γ-羟基丁酸的组合物以6g的强度每晚共同施用一次时，双丙戊酸钠产生的血浆浓度对时间曲线基本上如图3A和3B所示。
γ-羟基丁酸组合物的另一实施例在每晚以6g的强度与双丙戊酸钠同时施用时，产生血浆浓度对时间的曲线，基本上如图4所示。
当与双丙戊酸钠共同施用时实现这种生物利用度提高的制剂可以用几种不同的药代动力学参数来描述。当与不含双丙戊酸钠施用的相等剂量的γ-羟基丁酸组合物相比时，与双丙戊酸钠一起每晚施用一次的γ-羟基丁酸组合物可实现大于80％、85％、90％或95％的相对生物利用度。
在一个实施例中，与双丙戊酸钠同时施用的γ-羟基丁酸组合物的AUCinf可以与单独施用相同剂量的组合物时的AUCinf基本类似。例如，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均AUCinf是由相同剂量的不含双丙戊酸钠的γ-羟基丁酸组合物所提供的平均AUCinf的80％至125％、80％至100％、90％至100％、90％至115％、100％至120％或110％至125％。在至少一个实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均AUCinf是由相同剂量的不含双丙戊酸钠的γ-羟基丁酸组合物所提供的平均AUCinf的约117％。这可以通过比较实例1至6中的释放曲线和药代动力学曲线看出。
γ-羟基丁酸组合物的实施例包括立即释放和修饰释放部分，其中当与双丙戊酸钠一起施用时，6g剂量的制剂可实现大于220hr*μg/mL的平均AUCinf。特别地，与双丙戊酸钠共同施用的6g剂量的γ-羟基丁酸组合物可以实现大于250hr*μg/mL、300hr*μg/mL、350hr*μg/mL、400hr*μg/mL、450hr*μg/mL、500hr*μg/mL或小于512hr*μg/mL的平均AUCinf。例如，与双丙戊酸钠共同施用的6g剂量的组合物可具有约366hr*μg/mL的平均AUCinf。此外，6g剂量的组合物可以在早晨或晚上每日施用一次。
与DVP一起施用的组合物的AUCinf在单独施用的相同组合物的生物等效范围内。在各种实例中，组合物和DVP/组合物(单独)的AUCinf的几何平均比的90％置信区间为约111至约122。在至少一个实例中，该比率为约116.52。
在一个实施例中，与双丙戊酸钠同时施用的γ-羟基丁酸组合物的C最大可以基本上类似于单独施用相同剂量的γ-羟基丁酸组合物时的C最大。在一个实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均C最大为不含双丙戊酸钠的相同剂量的γ-羟基丁酸组合物所提供的平均C最大的80％至125％、80％至100％、90％至100％、95％至110％、100％至120％或110％至125％。在至少一个实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均C最大约为不含双丙戊酸钠的相同剂量的γ-羟基丁酸组合物所提供的平均C最大的98％。这可以通过比较实例1至6中的释放曲线和药代动力学曲线看出。
γ-羟基丁酸组合物的实施例包括立即释放和修饰释放部分，其中当与双丙戊酸钠一起施用时，6g剂量的制剂可实现大于59μg/mL的平均C最大。例如，当与双丙戊酸钠共同施用时，6克剂量的制剂可达到大于65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、95μg/mL或小于97μg/mL的平均C最大。例如，与双丙戊酸钠共同施用的6g剂量的组合物具有约78μg/mL的平均C最大。此外，6g剂量的组合物可以在早晨或晚上每日施用一次。
与DVP一起施用的组合物的C最大在单独施用的相同组合物的生物等效范围内。在各种实例中，组合物和DVP/组合物(单独)的几何平均比C最大的90％置信区间为约91至约106。在至少一个实例中，该比率为约98.46。
在一个实施例中，与双丙戊酸钠同时施用的γ-羟基丁酸组合物的AUC0-last可以基本上类似于单独施用相同剂量的γ-羟基丁酸组合物时的AUC0-last。在一些实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均AUC0-last是由等同剂量的不含双丙戊酸钠的γ-羟基丁酸组合物施用所提供的平均AUC0-last的80％至125％、80％至100％、90％至100％、95％至110％或100％至125％。在至少一个实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均AUC0-last是由相同剂量的不含双丙戊酸钠的γ-羟基丁酸组合物所提供的平均AUC0-last的约117％。这可以通过比较实例1至6中的释放曲线和药代动力学曲线看出。
在各种实施例中，当与双丙戊酸钠共同施用时，6g剂量的γ-羟基丁酸组合物可表征为已显示实现大于220hr*μg/mL、250hr*μg/mL、300hr*μg/mL、350hr*μg/mL、400hr*μg/mL、450hr*μg/mL、500hr*μg/mL或小于512hr*μg/mL的平均AUC0-last。例如，与双丙戊酸钠共同施用的6g剂量的组合物可具有约366hr*μg/mL的平均AUC0-last。此外，6g剂量的组合物可以在早晨或晚上每日施用一次。
与DVP一起施用的组合物的AUC0-last在单独施用的相同组合物的生物等效范围内。在各种实例中，组合物和DVP/组合物(单独)的AUC0-last的几何平均比的90％置信区间为约111至约122。在至少一个实例中，该比率为约116.67。
在一个实施例中，与双丙戊酸钠同时施用的γ-羟基丁酸组合物可以在8小时提供与相同剂量的γ-羟基丁酸组合物单独施用时基本类似的平均血液浓度(μg/ml)。在一个实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均C8h是由相同剂量的不含双丙戊酸钠的γ-羟基丁酸组合物施用所提供的平均C8h的40％至60％、60％至80％、80％至125％、80％至100％、90％至100％、90％至115％或100％至125％。这可以通过比较实例1至6中的释放曲线和药代动力学曲线看出。
在各种实施例中，当与双丙戊酸钠共同施用时，6克剂量的γ-羟基丁酸组合物的特征在于已显示实现大于1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、6μg/mL、8μg/mL、10μg/mL、12μg/mL、14μg/mL、16μg/mL、18μg/mL或20μg/mL的平均C8h。例如，与双丙戊酸钠共同施用的6g剂量的组合物具有约9.8μg/mL的平均C8h。此外，6g剂量的组合物可以在早晨或晚上每日施用一次。
在一个实施例中，与双丙戊酸钠同时施用的γ-羟基丁酸组合物的T最大可以基本上类似于单独施用相同剂量的γ-羟基丁酸组合物时的T最大。在一些实例中，当γ-羟基丁酸组合物与双丙戊酸钠共同施用时，其达到的平均T最大是由相同剂量的不含双丙戊酸钠的γ-羟基丁酸组合物施用所提供的平均T最大的60％至80％、70％至90％、80％至125％、80％至100％、90％至100％、90％至115％或100％至125％。这可以通过比较实例1至6中的释放曲线和药代动力学曲线看出。
γ-羟基丁酸的组合物也可以根据γ-羟基丁酸达到最大血液浓度所需的时间来确定。因此，在其它实施例中，γ-羟基丁酸的组合物可以达到0.3至3.5小时的平均T最大。在各种实施例中，当与双丙戊酸钠共同施用时，γ-羟基丁酸的组合物可达到约0.5、0.75小时、1.0小时、1.5小时、2.0小时、2.25小时、2.5小时、3小时或3.5小时的平均T最大。例如，与双丙戊酸钠共同施用的6g剂量的组合物可具有约2小时的中值T最大。此外，6g剂量的组合物可以在早晨或晚上每日施用一次。
在一个实施例中，当与双丙戊酸钠共同施用时，该组合物提供与剂量成比例的AUCinf。在一个实施例中，当与双丙戊酸钠共同施用时，该组合物提供与剂量成比例的C最大。在各种实施例中，当与双丙戊酸钠同时每日施用一次时，该组合物表现出与剂量成比例的药代动力学。例如，组合物提供的C最大与4.5g、7.5g、6g和9g的每日一次剂量成比例，使得6g剂量的C最大与9g剂量的组合物的C最大成比例。该组合物可以表现出血浆水平随剂量增加的可预测增加，与每晚一次的羟丁酸钠制剂所需的PK曲线一致。
结构实施例
γ-羟基丁酸的组合物可以以任何适于口服施用的剂型提供，包括片剂、胶囊、液体、口服溶解片剂等。在一个实施例中，它们作为干颗粒制剂(即颗粒、粉末、包衣颗粒、微粒、小丸、微球等)提供在小袋或其它合适的离散包装单元中。在施用前不久将颗粒制剂与自来水混合。在一个实施例中，组合物可以在施用前与50mL水混合。在另一实施例中，组合物是口服药物组合物。
在各种实施例中，组合物包含以至少4.5g、至少6.0g、至少7.5g或至少9.0g的单位剂量存在的γ-羟基丁酸。在各种实施例中，组合物包括以大于4.5g、大于6.0g、大于7.5g或大于9.0g的单位剂量存在的γ-羟基丁酸。在一个实例中，制剂包括6gγ-羟基丁酸。在另一实例中，制剂包括7.5gγ-羟基丁酸。在又一实例中，制剂包括9gγ-羟基丁酸。在一些实施例中，γ-羟基丁酸的剂量可足以每日施用一次组合物。
在一个实施例中，该制剂包含立即释放部分和修饰释放部分，其中:(a)修饰释放部分包含γ-羟基丁酸的包衣微粒；和(b)立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的比例为10/90至65/35。
在一个实施例中，该制剂包含立即释放部分和修饰释放部分，其中:(a)修饰释放部分包含γ-羟基丁酸的包衣微粒；和(b)立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的比例为40/60至60/40。
在另一实施例中，该制剂包含立即释放和修饰释放部分，其中：(a)修饰释放部分包含γ-羟基丁酸的包衣微粒；(b)所述γ-羟基丁酸修饰释放颗粒的包衣包含携带游离羧基的聚合物和熔点等于或高于40℃的疏水化合物；(c)立即释放部分和修饰释放部分中的γ-羟基丁酸的比例为10/90至65/35或40/60至60/40。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸的组合物可以包括立即释放部分和修饰释放部分、悬浮剂或增稠剂以及酸化剂，其中:(a)修饰释放部分包含γ-羟基丁酸的包衣颗粒；(b)包衣包含携带游离羧基的聚合物和熔点等于或高于40℃的疏水化合物；(c)立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的比例为10/90至65/35。
在另一实施例中，该制剂包含立即释放和修饰释放部分，其中：(a)修饰释放部分包含γ-羟基丁酸的包衣微粒；(b)所述γ-羟基丁酸修饰释放颗粒的包衣包含携带游离羧基的聚合物和熔点等于或高于40℃的疏水化合物；(c)疏水性化合物与携带游离羧基的聚合物的重量比为0.4至4；(d)立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的比例为10/90至65/35或40/60至60/40；和(e)薄膜包衣为微粒重量的10至50％。
在另一实施例中，该制剂包含立即释放和修饰释放部分，其中：(a)修饰释放部分包含γ-羟基丁酸的包衣颗粒；(b)所述γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒的包衣包含具有5.5至6.97的pH携带游离羧基的聚合物和具有等于或大于40℃的熔点的疏水化合物；(c)疏水性化合物与携带游离羧基的聚合物的重量比为0.4至4；(d)立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的比例为10/90至65/35或40/60至60/40；和(e)包衣为颗粒重量的10至50％。
在一个实施例中，携带游离羧基的聚合物包含100％聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1和0％聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2至2％聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1和98％聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2；并且疏水化合物包括氢化植物油。
在一个实施例中，制剂包括赋形剂以改善颗粒制剂与自来水的混合物的粘度和可倾倒性。因此，除了γ-羟基丁酸的立即释放和修饰释放颗粒之外，颗粒制剂还包含一种或多种悬浮剂或增稠剂或润滑剂。
悬浮剂或增稠剂可选自由黄原胶、中等粘度羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、微晶纤维素和瓜尔胶的混合物、中等粘度羟乙基纤维素、琼脂、海藻酸钠、海藻酸钠和海藻酸钙的混合物、结冷胶、角叉菜胶等级iota、κ或λ以及中等粘度羟丙基甲基纤维素组成的组。
中等粘度羧甲基纤维素钠对应于羧甲基纤维素钠的等级，其粘度在25℃的2％水溶液中大于200mPa·s并且低于3100mPa·s。
中等粘度羟乙基纤维素对应于羟乙基纤维素等级，其粘度在25℃的2％水溶液中大于250mPa·s并且低于6500mPa·s。中等粘度羟丙基甲基纤维素对应于羟丙基甲基纤维素等级，其粘度在20℃的2％水溶液中大于80mPa·s，低于3800mPa·s。
在一个实施例中，悬浮剂或增稠剂是黄原胶，特别是来自美国斯比凯可公司的Xantural 75TM、羟乙基纤维素，特别是来自阿什兰的Natrosol 250MTM、κ角叉菜胶，特别是来自富美实生物聚合物(FMC Biopolymer)的Gelcarin PH812TM和λ角叉菜胶，特别是来自富美实生物聚合物的Viscarin PH209TM。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸的组合物包含1至15％的增稠剂或悬浮剂。在其它实施例中，γ-羟基丁酸的组合物包含制剂的2至10％、2至5％或2至3％的量的增稠剂或悬浮剂。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸的组合物为粉末形式，其在施用前分散在水中，并且进一步包含1至15％的选自黄原胶、角叉菜胶和羟乙基纤维素或黄原胶和角叉菜胶的混合物的悬浮剂或增稠剂。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸的组合物为粉末形式，用于在施用前分散在水中，并且进一步包含：1.2至15％的选自苹果酸和酒石酸的酸化剂；和1至15％的选自黄原胶、角叉菜胶和羟乙基纤维素或黄原胶和角叉菜胶的混合物的悬浮剂或增稠剂。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸的组合物包含约1％的λ角叉菜胶或ViscarinPH209TM、约1％的中粘度级羟乙基纤维素或Natrosol 250MTM和约0.7％的黄原胶或Xantural 75TM。对于4.5g剂量单位，这些百分比通常等于约50mg黄原胶(Xantural 75TM)、约75mg角叉菜胶(Viscarin PH209TM)和约75mg羟乙基纤维素(Natrasol 250MTM)。
对于4.5g剂量，增稠剂或悬浮剂的替代包装包括约50mg黄原胶(Xantural 75TM)和约100mg卡拉胶(Gelcarin PH812TM)、或约50mg黄原胶(Xantural 75TM)、约75mg羟乙基纤维素(Natrasol 250MTM)和约75mg卡拉胶(Viscarin PH109TM)。
在一个实施例中，除了γ-羟基丁酸的立即释放和修饰释放颗粒之外，γ-羟基丁酸的组合物进一步包含润滑剂或助流剂。在各种实施例中，润滑剂和助流剂选自由硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、硬脂酸酯，特别是单硬脂酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、滑石和胶体二氧化硅组成的组。在一个实施例中，润滑剂或助流剂是硬脂酸镁。润滑剂或助流剂可以以0.1至5％的量用于颗粒制剂中。在一个实施例中，润滑剂或助流剂的量为约0.5％。例如，γ-羟基丁酸的组合物可包含约0.5％的硬脂酸镁。
γ-羟基丁酸的组合物可进一步包括酸化剂。酸化剂有助于确保制剂在0.1N HCl中的释放曲线在混合后至少15分钟内保持基本不变，这大约是患者在将制剂与自来水混合后服用该剂量前可能需要的最大时间长度。
在一个实施例中，制剂是粉末，并且进一步包含本文所述重量百分比的酸化剂和悬浮剂或增稠剂。
酸化剂可选自由苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、硼酸、马来酸、磷酸、抗坏血酸、油酸、癸酸、辛酸和苯甲酸组成的组。在各种实施例中，酸化剂以1.2至15％、1.2至10％或1.2至5％存在于制剂中。在一个实施例中，酸化剂是酒石酸和苹果酸。在另一实施例中，酸化剂是苹果酸。
当使用酒石酸时，其可以以1至10％、2.5至7.5％或约5％的量使用。在各种实施例中，γ-羟基丁酸组合物中苹果酸的量为1.2到15％、1.2到10％、1.2到5％或1.6％或3.2％。在一个实施例中，γ-羟基丁酸组合物中苹果酸的量为约1.6％。
γ-羟基丁酸的组合物包括γ-羟基丁酸的立即释放部分和修饰释放部分，并且在一个实施例中，该制剂是包括多个立即释放γ-羟基丁酸粒子和多个修饰释放γ-羟基丁酸粒子的颗粒制剂。立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的摩尔比为0.11:1至1.86:1、0.17:1至1.5:1、0.25:1至1.22:1、0.33:1至1.22:1、0.42:1至1.22:1、0.53:1至1.22:1、0.66:1至1.22:1、0.66:1至1.5:1、0.8:1至1.22:1。在一个实施例中，立即释放部分和修饰释放部分中γ-羟基丁酸的摩尔比为约1:1。立即释放部分中γ-羟基丁酸相对于制剂中γ-羟基丁酸总量的摩尔百分比范围为10％至65％、15％至60％、20％至55％、25％至55％、30％至55％、35％至55％、40％至55％、40％至60％或45％至55％。在一个实施例中，立即释放部分中γ-羟基丁酸相对于制剂中γ-羟基丁酸总量的摩尔百分比范围为40％至60％。在一个实施例中，立即释放部分中的γ-羟基丁酸相对于制剂中的γ-羟基丁酸总量的摩尔百分比为约50％。修饰释放部分中的γ-羟基丁酸相对于制剂中的γ-羟基丁酸总量的摩尔百分比范围为90％至35％、85％至40％、80％至45％、75％至45％、70％至45％、65％至45％、60％至45％、60％至40％或55％至45％的范围内。在一个实施例中，修饰释放部分中的γ-羟基丁酸相对于制剂中的γ-羟基丁酸总量的摩尔百分比为60％至40％。在一个实施例中，修饰释放部分中的γ-羟基丁酸相对于制剂中γ-羟基丁酸的总量的摩尔比为约50％。IR微粒相对于IR微粒和MR微粒的总重量的重量百分比范围为7.2％至58.2％、11.0％至52.9％、14.9％至47.8％、18.9％至47.8％、23.1％至47.8％、27.4％至47.8％、31.8％至47.8％、31.8％至52.9％或36.4％至47.8％。在其它实施例中，IR微粒相对于IR微粒和MR微粒的总重量的重量百分比范围为5.9％至63.2％、9.1％至58.1％、12.4％至53.1％、19.9％至53.1％、19.6％至53.1％、23.4％至53.1％、27.4％至53.1％或27.4％至58.1％。在一个实施例中，IR微粒相对于IR微粒和MR微粒的总重量的重量百分比在31.7％至53.1％的范围内。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，并且在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至450微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，用与3％w/w的聚维酮TMK30混合的56.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇(Eudragit)TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，并且在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，用与3％w/w的聚维酮TMK30混合的56.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，并且在由11.3％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，用与3.2％w/w的聚维酮TMK30混合的60.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由15％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、0.75％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和9.25％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w聚维酮TM K30和15％体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，并且在由11.3％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其羟丁酸钠含量的50％，用与3.2％w/w的聚维酮TMK30混合的60.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由15％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、0.75％的C型甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和9.25％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，并且在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，用与3％w/w的聚维酮TMK30混合的56.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，并且在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，用与3％w/w的PovidoneTMK30混合的56.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的16.7％，由80.75％w/w的γ-羟基丁酸镁盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中γ-羟基丁酸含量为16.7％，由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钙盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中γ-羟基丁酸含量为16.7％，在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，用与3％w/w的聚维酮TMK30混合的56.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的16.7％，由80.75％w/w的γ-羟基丁酸镁盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中γ-羟基丁酸含量为16.7％，由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钙盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中γ-羟基丁酸含量为16.7％，在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，用与3％w/w的聚维酮TMK30混合的56.5％w/w的羟丁酸钠分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，并且在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，用与3％w/w的聚维酮TMK30混合的56.5％w/w的γ-羟基丁酸钙盐分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
在一个实施例中，成品制剂在由80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的立即释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，并且在由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成的修饰释放颗粒中包含其γ-羟基丁酸含量的50％，用与3％w/w的PovidoneTMK30混合的56.5％w/w的γ-羟基丁酸钙盐分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
立即释放部分的其它特征
制剂的立即释放部分可以采用任何能够在摄入时实现γ-羟基丁酸立即释放的形式。例如，当制剂是颗粒制剂时，制剂可以包括未修饰的“原始”γ-羟基丁酸、快速溶解的γ-羟基丁酸颗粒、微粒或微粒，其由被γ-羟基丁酸负载层覆盖的核心组成，该γ-羟基丁酸负载层包含粘合剂例如聚维酮。
γ-羟基丁酸的IR颗粒或微粒可以使用任何适于生产所需微粒的制造工艺来制造，其包括：
·在熔融状态下喷雾的γ-羟基丁酸的凝聚，例如Glatt ProCellTM技术，
·任选地用一种或多种生理学上可接受的赋形剂挤出和滚圆γ-羟基丁酸，
·任选地用一种或多种生理学上可接受的赋形剂将γ-羟基丁酸进行湿法制粒，
·任选地用一种或多种生理学上可接受的赋形剂压制γ-羟基丁酸，
·任选地用一种或多种生理学上可接受的赋形剂将γ-羟基丁酸制粒和滚圆，该滚圆例如在配备有转子的流化床装置中进行，特别是使用Glatt CPSTM技术，
·任选地用一种或多种生理学上可接受的赋形剂喷雾γ-羟基丁酸，例如在配备有Z字形过滤器的流化床型设备中，特别是使用Glatt MicroPxTM技术
·例如在任选配备有分隔管或Wurster管的流化床装置中，任选地用一种或多种生理学上可接受的赋形剂，将γ-羟基丁酸在水性或有机溶剂中的分散体或溶液中喷雾在核心上。
该制剂的立即释放部分为微粒形式，包含立即释放γ-羟基丁酸和任选的药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，γ-羟基丁酸的立即释放微粒具有10至1000微米的体积平均直径D(4,3)。在其它实施例中，γ-羟基丁酸的立即释放微粒具有95至600微米的体积平均直径D(4,3)。在另外的实施例中，γ-羟基丁酸的立即释放微粒具有150至400微米的体积平均直径D(4,3)。在一个实施例中，其体积平均直径为约270微米。
γ-羟基丁酸的立即释放颗粒可以包括核心和沉积在核芯上的含有γ-羟基丁酸的层。核心可以是选自由以下组成的组的任何颗粒:
·乳糖晶体或球体、蔗糖(例如来自太雷欧斯集团(Tereos)的CompressucTMPS)、微晶纤维素(例如来自富美实生物聚合物的AvicelTM、来自Pharmatrans的CelletTM或来自旭化成集团(Asahi Kasei)的CelphereTM)、氯化钠、碳酸钙(例如来自欧米亚(Omya)的OmyapureTM35)、碳酸氢钠、磷酸二钙(例如来自布登海姆公司(Budenheim)的DicafosTMAC92-12)或磷酸三钙(例如来自布登海姆公司的TricafosTMSC93-15)；
·复合球体或颗粒，例如包含蔗糖和淀粉的糖球体(例如来自NP Pharm的SugletsTM)、碳酸钙和淀粉的球体(例如来自颗粒动力学的DestabTM90S Ultra 250)或碳酸钙和麦芽糖糊精的球体(例如来自Huber的HubercalTMCCG4100)。
核心还可以包含药学上可接受的赋形剂的其它颗粒，例如羟基丙基纤维素颗粒(例如来自科耐欧(Hercules)的Aqualon部门的KlucelTM)、瓜尔胶颗粒(例如来自美国丹尼斯克公司(Danisco)的GrinstedTMGuar)、黄原胶颗粒(例如来自美国斯比凯可公司(CPKelco)的XanturalTM180)。
根据本发明的具体实施例，核心是糖球或微晶纤维素球，例如由Pharmatrans销售的CelletsTM90、CelletsTM100或CelletsTM127，或者还有CelphereTMCP 203、CelphereTMCP305、CelphereTMSCP 100。在一个实施例中，核心是微晶纤维素球。例如，核心可以是来自Pharmatrans的CelletsTM127。
在各种实施例中，核心具有约95至约450微米、约95至约170微米或约140微米的平均体积直径。
沉积在核心上的层包含立即释放的γ-羟基丁酸。在一个实施例中，该层还包含粘合剂，该粘合剂可以从由以下组成的组中选择：
·低分子量羟基丙基纤维素(例如来自科耐欧的Aqualon部门的KlucelTMEF)、
低分子量羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)(例如来自陶氏公司(Dow)的MethocelTME3或E5)，或低分子量甲基纤维素(例如来自陶氏公司的MethocelTMA15)；
·低分子量聚乙烯吡咯烷酮(或聚维酮)(例如来自ISP的PlasdoneTMK29/32或来自巴斯夫股份公司(BASF)的KollidonTM30)、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物(或共聚维酮)(例如来自美国国际特品公司(ISP)的PlasdoneTM:S630或来自巴斯夫股份公司的KollidonTMVA 64)；
·葡萄糖、预胶化淀粉、麦芽糖糊精；及其混合物。
低分子量羟基丙基纤维素对应于具有小于800,000g/mol、小于或等于400,000g/mol或小于或等于100,000g/mol的分子量的羟基丙基纤维素等级。低分子量羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)对应于羟丙基甲基纤维素的等级，对于20℃的2％水溶液，其溶液粘度小于或等于1,000mPa·s、小于或等于100mPa·s或小于或等于15mPa·s。低分子量聚乙烯吡咯烷酮(或聚维酮)对应于分子量小于或等于1,000,000g/mol、小于或等于800,000g/mol或小于或等于100,000g/mol的聚乙烯吡咯烷酮等级。
在一些实施例中，粘合剂选自低分子量聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(例如，来自美国国际特品公司的PlasdoneTMK29/32)、低分子量羟基丙基纤维素(例如，来自科耐欧的Aqualon部门的KlucelTMEF)、低分子量羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(例如，来自陶氏公司的MethocelTME3或E5)及其混合物。
在一个实施例中，粘合剂是聚维酮K30或K29/32，特别是来自ISP的PlasdoneTMK29/32。基于立即释放包衣的总重量，粘合剂可以以0至80％、0至70％、0至60％、0至50％、0至40％、0至30％、0至25％、0至20％、0至15％、0至10％或1至9％的量存在。在一个实施例中，粘合剂以基于立即释放包衣总重量的5％的量存在。在一个实施例中，粘合剂的量是γ-羟基丁酸和粘合剂总质量的5％。
沉积在核心上的层可占γ-羟基丁酸的立即释放颗粒总重量的至少10重量％，甚至大于20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90重量％。在一个实施例中，沉积在核心上的层占γ-羟基丁酸立即释放颗粒重量的约85％。
根据一个实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。
根据另一实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球。
根据又一实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球。
根据一个实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的羟丁酸钠、4.25％w/w的聚维酮K30和15％微晶纤维素球。
根据另一实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸钾盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。
根据另一实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸钙盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。
根据另一实施例，立即释放颗粒包含80.75％w/w的γ-羟基丁酸镁盐、4.25％w/w的聚维酮K30和15％的微晶纤维素球。
根据另一实施例，通过将γ-羟基丁酸和聚维酮K30溶解于水/乙醇40/60w/w的混合物中并将所得溶液喷雾到微晶纤维素球的表面上来制备立即释放颗粒。
修饰释放部分的其它特征
修饰释放部分可以是提供γ-羟基丁酸所需体外溶出曲线的任何制剂。修饰释放部分可以包括修饰释放颗粒，其通过用抑制γ-羟基丁酸立即释放的包衣(或包衣薄膜)包衣γ-羟基丁酸立即释放颗粒而获得。在一个子实施例中，修饰释放部分包含颗粒，该颗粒包含：(a)惰性核心；(b)包衣；和(c)插在核心和包衣之间的包含γ-羟基丁酸的层。
在一个实施例中，修饰释放部分包括时间依赖性释放机制和pH依赖性释放机制。
在一个实施例中，包衣薄膜包含至少一种携带游离羧基的聚合物和至少一种熔点等于或大于40℃的疏水化合物。
携带游离羧基的聚合物可以选自：(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸共聚物A、B或C型、携带游离羧基的纤维素衍生物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、玉米蛋白、虫胶、藻酸盐及其混合物。
在一个实施例中，甲基丙烯酸共聚物选自聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1或尤特奇TML100或等效物、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1或尤特奇TML100-55或等效物以及聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2或尤特奇TMS100或等效物组成的组。
在另一实施例中，包衣包含携带游离羧基的聚合物，其中游离羧基在pH 7.5下基本上被离子化。
熔点等于或大于40℃的疏水性化合物可选自由氢化植物油、植物蜡、蜡黄、蜡白、微晶蜡、羊毛脂、无水乳脂、硬脂肪栓剂基质、月桂酰聚乙二醇甘油酯、聚甘油二异硬脂酸酯、甘油与脂肪酸的二酯或三酯及其混合物组成的组。
在各种实施例中，熔点等于或大于40℃的疏水性化合物选自以下产品组:氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、小烛树蜡、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、用作栓剂基质的硬脂肪或脂肪、无水乳脂、羊毛脂、棕榈酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚二硬脂酸甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、ω-3脂肪酸及其混合物。例如，疏水性化合物可以包括氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、甘油山嵛酸酯、氢化蓖麻油、小烛树蜡、三硬脂精、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻醚、蜂蜡、氢化聚-1癸烯、巴西棕榈蜡及其混合物。
在实践中，但不限于此，熔点等于或大于40℃的疏水化合物可以选自以下列商标销售的产品组：DynasanTM、CutinaTM、HydrobaseTM、DubTM、CastorwaxTM、CroduretTM、CompritolTM、SterotexTM、LubritabTM、ApifilTM、AkofineTM、SoftisanTM、HydrocoteTM、LivopolTM、Super HartolanTM、MGLATM、CoronaTM、ProtalanTM、AkosoftTM、AkosolTM、CremaoTM、MassupolTM、NovataTM、SuppocireTM、WecobeeTM、WitepsolTM、LanolinTM、IncromegaTM、EstaramTM、SuppoweissTM、GelucireTM、PrecirolTM、EmulcireTM、Plurol diisostéariqueTM、GeleolTM、HydrineTM、MonthyleTM、KahlwaxTM及其混合物。在一个实施例中，熔点等于或大于40℃的疏水性化合物可以选自以下列商标销售的产品组：DynasanTMP60、DynasanTM114、DynasanTM116、DynasanTM118、CutinaTMHR、HydrobaseTM66-68、DubTMHPH、CompritolTM888、SterotexTMNF、SterotexTMK、LubritabTM及其混合物。
特别合适的包衣由氢化植物油和甲基丙烯酸共聚物的混合物构成。每种组分的确切结构和量以及施加到颗粒的包衣量控制释放速率和释放触发。
甲基丙烯酸共聚物，即甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，具有pH依赖性的溶解性:通常，触发活性成分从微粒中释放的pH由合适的
聚合物的选择和混合物来设定。在γ-羟基丁酸修饰释放微粒的情况下，触发释放的理论pH为5.5至6.97或5.5至6.9。“pH触发”是指高于聚合物发生溶解的最小pH。
在一个特定实施例中，包衣包含熔点等于或大于40℃的疏水性化合物和携带游离羧基的聚合物，其以0.4至4、0.5至4、0.6至2.5、0.67至2.5、0.6至2.33或0.67至2.33的重量比存在。在一个实施例中，重量比为约1.5。
特别合适的包衣由氢化植物油和甲基丙烯酸共聚物的混合物构成，其触发释放的理论pH为6.5至6.97、0.4至4、0.5至4、0.6至2.5、0.67至2.5、0.6至2.33或0.67至2.33的重量比。在一个实施例中，重量比可为约1.5。
γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒具有100至1200微米、100至500微米或200至800微米的体积平均直径。在一个实施例中，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒具有约320微米的体积平均直径。
包衣可以占包衣的修饰释放颗粒总重量的10至50重量％、15至45重量％、20至40重量％或25至35重量％。在一个实施例中，包衣占γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒总重量的25至30重量％。
在一个实施例中，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒的包衣层通过将包含如先前所定义的包衣组合物的溶液、悬浮液或分散体特别是在流化床设备中喷雾到γ-羟基丁酸的立即释放颗粒，特别是先前所描述的γ-羟基丁酸的立即释放颗粒上来获得。在一个实施例中，通过在配备有Wurster或隔离管的流化床中喷雾，并根据向上喷雾取向或底部喷雾，将包衣赋形剂在热异丙醇中的溶液喷雾，形成包衣。
根据一个实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成，用56.5％w/w的γ-羟基丁酸与3％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣，所有百分比均按γ-羟基丁酸的最终修饰释放颗粒的总重量计。
根据一个实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成，用56.5％w/w的γ-羟基丁酸与3％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣，所有百分比均按γ-羟基丁酸的最终修饰释放颗粒的总重量计。
根据一个实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成，用56.5％w/w的羟丁酸钠与3％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣，所有百分比均按羟丁酸钠的最终修饰释放颗粒的总重量计。
根据一个实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由10.5％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成，用56.5％w/w的羟丁酸钠与3％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由18％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、4％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和8％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣，所有百分比均按羟丁酸钠的最终修饰释放颗粒的总重量计。
根据另一实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由11.3％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成，用60.5％w/w的γ-羟基丁酸与3.2％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由15％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、0.75％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和9.25％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
根据另一实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由11.3％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成，用60.5％w/w的γ-羟基丁酸与3.2％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由15％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、0.75％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和9.25％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
根据另一实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由11.3％w/w的体积平均直径为约95微米至约450微米的微晶纤维素球组成，用60.5％w/w的羟丁酸钠与3.2％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由15％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、0.75％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和9.25％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
根据另一实施例，γ-羟基丁酸的修饰释放颗粒由11.3％w/w的体积平均直径为约95微米至约170微米的微晶纤维素球组成，用60.5％w/w的羟丁酸钠与3.2％w/w的聚维酮TMK30混合分层，最后用由15％w/w的氢化植物油(LubritabTM或等效物)、0.75％的甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55或等效物)和9.25％的甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100或等效物)组成的包衣组合物包衣。
包装
γ-羟基丁酸的组合物可以在包含颗粒制剂的小袋或棒状包装中提供。这些小袋可以以几种不同的剂量获得，包含相当于0.5g、1.0g、1.5g、3.0g、4.5g、6.0g、7.5g、9.0g、10.5g和/或12g羟丁酸钠的量的γ-羟基丁酸。根据所需的剂量，可以打开这些小袋中的一个或多个，并将其内容物与自来水混合以提供夜间剂量的γ-羟基丁酸。
治疗方法
本文提供了用于治疗患有一种或多种发作性睡病症状的人类患者的方法，其通过向人类患者口服施用单一日剂量的全剂量的包含γ-羟基丁酸和双丙戊酸钠的药物组合物。在一些实施例中，该方法可有效治疗需要治疗的人类患者的疾病，包括但不限于发作性睡病。发作性睡病的治疗可以包括改善(例如，减少)一种或多种症状，例如猝倒、白天过度嗜睡、夜间睡眠中断、睡前幻觉或睡眠性麻痹。在一些实例中，人类患者可以是人类受试者。本文进一步提供了一种在有此需要的人类受试者中治疗可用γ-羟基丁酸治疗的疾病的方法，其包括与双丙戊酸钠同时向人类口服施用相当于组合物中3.0至12.0g羟丁酸钠的量的单日剂量的γ-羟基丁酸。本文进一步提供了通过口服施用治疗有效量的γ-羟基丁酸制剂来治疗1型和/或2型发作性睡病的方法，其特征在于当与双丙戊酸钠共同施用时，该组合物具有新的γ-羟基丁酸药代动力学特性，而不减少在没有双丙戊酸钠的情况下施用的γ-羟基丁酸的剂量。在一个实施例中，本发明的组合物有效治疗1型或2型发作性睡病，其中发作性睡病的治疗定义为减少白天过度嗜睡、减少猝倒发作的频率，减少中断的夜间睡眠、减少睡前幻觉或减少睡眠性麻痹。治疗有效量可以包括3.0至12.0g羟丁酸钠的当量。在各种实施例中，治疗有效量是4.5、6.0、7.5或9.0g羟丁酸钠。在一个实施例中，治疗有效量是6g或9g羟丁酸钠。在各种实施例中，该制剂包含以至少4.5g、至少6.0g、至少7.5g或至少9.0g的单位剂量存在的羟丁酸钠治疗的有效性可以通过以下标准中的一个或任何组合来衡量:
·增加平均睡眠潜伏期，由保持清醒测试(MWT)确定
·改善嗜睡的临床总体印象(CGI)评级
·减少根据睡眠和症状每日日记中的猝倒频率项目确定的猝倒发作次数(NCA)
·减少睡眠分段的多导睡眠图(PSG)测量确定的夜间睡眠障碍(DNS)、夜间睡眠障碍事件或不良呼吸事件
·减少患者报告通过Epworth嗜睡量表(ESS)测量的白天过度嗜睡(EDS)
·减少白天的嗜睡，如通过基于觉醒的EEG测量的觉醒维持测试所测量的
·减少从N/2到N/3的PSG转换以及从REM睡眠到觉醒和N1睡眠的转换(由CIber、Sancoli-israel、A Chesson、SF Quan,AASM睡眠及相关事件评分手册。韦斯切斯特,伊利诺伊州：美国睡眠医学学会；2007确定)。
·减少从美国睡眠医学会定义的PSG获得的唤醒或觉醒次数
·改善睡眠质量，从以下一项或多项获得：(i)睡眠和症状每日日记、(ii)睡眠质量和睡眠日记的视觉模拟量表(VAS)，和(iii)恢复睡眠的精神状态的VAS
·通过睡眠和症状每日日记测量，减少NT1发作性睡病患者的催眠性幻觉(HH)或睡眠性麻痹(SP)症状
在一个实施例中，如通过前述标准中的任一项或组合所测量的，使用与双丙戊酸钠共同施用的组合物的治疗优于在没有双丙戊酸钠的情况下施用的等剂量组合物。
在一些实例中，该方法包括治疗1型或2型发作性睡病，其中与包括在与双丙戊酸钠同时施用时减少羟丁酸钠剂量的给药方案相比，与双丙戊酸钠同时施用的治疗有效量的本发明制剂的单一日剂量施用已经显示不需要减少羟丁酸钠剂量。
实例
实例1.制剂
表1a至1d提供了羟丁酸钠IR微粒、MR微粒以及IR和MR微粒的混合物的定性和定量组合物。图1描述了显示IR和MR微粒的定性和定量组合物的微粒的物理结构。
简言之，羟丁酸钠立即释放(IR)微粒制备如下：将1615.0g羟丁酸钠和85.0g聚乙烯基吡咯烷酮(来自ISP的聚维酮K30-聚维酮TMK29/32)溶解在1894.3g无水乙醇和1262.9g水中。在流化床喷雾设备中将溶液完全喷雾到300g微晶纤维素球(CelletsTM127)上。获得体积平均直径为约270微米的IR微粒。
羟丁酸钠修饰释放(MR)微粒制备如下：将22.8g甲基丙烯酸共聚物C型(尤特奇TML100-55)、45.8g甲基丙烯酸共聚物B型(尤特奇TMS100)、102.9g氢化棉籽油(LubritabTM)在78℃下溶解于1542.9g异丙醇中。在入口温度为48℃，喷雾速率为约11g/分钟并且雾化压力为1.3bar的流化床喷雾包衣设备中将溶液完全喷雾到400.0g上述羟丁酸钠IR微粒上。将MR微粒在设定为56℃的入口温度下干燥2小时。获得平均体积直径约320微米的MR微粒。
成品组合物含有基于羟丁酸钠含量计算的MR和IR微粒的50:50混合物，制备如下：将353.36g上述IR微粒、504.80g上述MR微粒，14.27g苹果酸(D/L苹果酸)、6.34g黄原胶(来自美国斯比凯可公司的XanturalTM75)、9.51g角叉菜胶(来自富美实生物聚合物的ViscarinTMPH209)、9.51g羟乙基纤维素(来自阿什兰的NatrosolTM250M)和4.51g硬脂酸镁混合。称量7.11g的单个样品(对应4.5g剂量的羟丁酸钠，其中一半剂量为立即释放部分，另一半剂量为修饰释放部分)。
表1a：IR微粒的组合物
| 组分 | 功能 | 每2.25g剂量的数量(g) |
| 羟丁酸钠 | 药品物质 | 2.25 |
| 微晶纤维素球 | 核心 | 0.418 |
| 聚维酮K30 | 扩散包衣中的粘合剂和赋形剂 | 0.118 |
| 乙醇 | 溶剂： | 处理期间消除 |
| 净化水 | 溶剂： | 处理期间消除 |
| 总计 | 2.786 |
表1b：MR微粒的组合物
| 组分 | 功能 | 每4.5g剂量的数量(g) |
| IR微粒 | MR微粒核心 | 2.786 |
| 氢化植物油 | 包衣赋形剂 | 0.716 |
| 甲基丙烯酸共聚物C型 | 包衣赋形剂 | 0.159 |
| 甲基丙烯酸共聚物B型 | 包衣赋形剂 | 0.318 |
| 异丙醇 | 溶剂： | 处理期间消除 |
| 总计 | 3.981 |
表1c：定性成品组合物
| 组分 | 功能 | 每4.5g剂量的数量(g) |
| MR微粒 | 羟丁酸钠的修饰释放部分 | 3.981 |
| IR微粒 | 羟丁酸钠的立即释放部分 | 2.786 |
| 苹果酸 | 酸化剂 | 0.113 |
| 黄原胶 | 悬浮剂 | 0.050 |
| 羟乙基纤维素 | 悬浮剂 | 0.075 |
| 角叉菜胶 | 悬浮剂 | 0.075 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.036 |
| 总计 | 7.116 |
表1d：定量成品组合物
| 组分 | 功能 | 每4.5g剂量的数量(g) |
| 羟丁酸钠 | 药品物质 | 4.5 |
| 微晶纤维素球 | 核心 | 0.836 |
| 聚维酮K30 | 粘合剂 | 0.237 |
| 氢化植物油 | 包衣赋形剂 | 0.716 |
| 甲基丙烯酸共聚物C型 | 包衣赋形剂 | 0.159 |
| 甲基丙烯酸共聚物B型 | 包衣赋形剂 | 0.318 |
| 苹果酸 | 酸化剂 | 0.113 |
| 黄原胶 | 悬浮剂 | 0.050 |
| 羟乙基纤维素 | 悬浮剂 | 0.075 |
| 角叉菜胶 | 悬浮剂 | 0.075 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.036 |
| 总计 | 7.116 |
实例1bis.替代制剂
实例1bis中描述了实例1中所描述的制剂的替代制剂。
羟丁酸钠立即释放(IR)微粒通过用顶端包衣层包衣实例1中所描述的IR微粒来制备。微粒制备如下：将170.0μl羟基丙基纤维素(来自科耐欧的KlucelTMEF Pharm)溶解在4080.0g丙酮中。在流化床喷雾设备中将溶液完全喷雾到1530.0g实例1的IR微粒上。获得体积平均直径约为298微米的IR微粒(见表1bis-a)。
如实例1中所述制备羟丁酸钠修饰释放(MR)微粒(见表1b)。
含有基于羟丁酸钠含量的MR和IR微粒的50:50混合物的成品组合物制备如下：将412.22g上述IR微粒、530.00g上述MR微粒、29.96g苹果酸(D/L苹果酸)、4.96g黄原胶(来自美国斯比凯可公司的XanturalTM75)、4.96g胶体二氧化硅(来自Degussa的AerosilTM200)和9.92g硬脂酸镁混合。称量7.45g的单个样品(对应于4.5g剂量的羟丁酸钠，其中一半剂量为立即释放部分，另一半剂量为修饰释放部分)(见表1bis-b和1bis-c)。
表1bis-a：IR微粒组合物
| 组分 | 功能 | 每2.25g剂量的数量(g) |
| 羟丁酸钠 | 药品物质 | 2.25 |
| 微晶纤维素球 | 核心 | 0.418 |
| 聚维酮K30 | 扩散包衣中的粘合剂和赋形剂 | 0.118 |
| 羟基丙基纤维素 | 顶端包衣 | 0.310 |
| 乙醇 | 溶剂： | 处理期间消除 |
| 净化水 | 溶剂： | 处理期间消除 |
| 丙酮 | 溶剂： | 处理期间消除 |
| 总计 | 3.096 |
表1bis-b：定性成品组合物
| 组分 | 功能 | 每4.5g剂量的数量(g) |
| MR微粒 | 羟丁酸钠的修饰释放部分 | 3.981 |
| IR微粒 | 羟丁酸钠的立即释放部分 | 3.096 |
| 苹果酸 | 酸化剂 | 0.225 |
| 黄原胶 | 悬浮剂 | 0.037 |
| 胶体二氧化硅 | 助流剂 | 0.037 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.075 |
| 总计 | 7.451 |
表1bis-c：定量成品组合物
| 组分 | 功能 | 每4.5g剂量的数量(g) |
| 羟丁酸钠 | 药品物质 | 4.5 |
| 微晶纤维素球 | 核心 | 0.836 |
| 聚维酮K30 | 粘合剂 | 0.237 |
| 羟基丙基纤维素 | 顶端包衣 | 0.310 |
| 氢化植物油 | 包衣赋形剂 | 0.716 |
| 甲基丙烯酸共聚物C型 | 包衣赋形剂 | 0.159 |
| 甲基丙烯酸共聚物B型 | 包衣赋形剂 | 0.318 |
| 苹果酸 | 酸化剂 | 0.225 |
| 黄原胶 | 悬浮剂 | 0.037 |
| 胶体二氧化硅 | 助流剂 | 0.037 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 0.075 |
| 总计 | 7.451 |
与实例1中描述的成品组合物相比，该替代组合物具有以下特征：相同的MR微粒、相同的IR微粒但具有顶端包衣、增加的苹果酸量、仅一种悬浮剂(黄原胶)和助流剂的存在。
实例2.与和不与DVP一起的FT218体内药代动力学研究
对于具有与DVP共同施用的实例1的成品组合物(FT218)的测试产品，在健康人志愿者中进行体内药代动力学测试。本研究旨在描述FT218与双丙戊酸钠ER共同施用时晚上剂量的PK变化的幅度。共有24名年龄在18至55岁之间并且BMI在19.1至28.0kg/m2之间的健康男性受试者参与了该研究。一名受试者在第9天(共同施用前)撤回同意，因此，n＝23名受试者施用与1250mg/天双丙戊酸钠ER一起的FT218，n＝24名受试者施用不与DVP一起的FT218。
该研究包括连续的三期设计，其中在第1天(第1期)单剂量施用6g FT218，从第2至11天(第2期)每日施用一次1250mg双丙戊酸钠ER，并且在第12天(第3期)共同施用FT218和双丙戊酸钠ER。所有施用都在晚餐结束后2小时的晚上进行。总体而言，本研究期间未观察到重大安全性问题，也未出现SAE或AESI。
在第1天晚上施用6g FT218后，10分钟(第一取样点)后观察所有受试者的GHB的可定量浓度。施用后大约1小时，GHB的浓度增加，达到最大几何平均浓度71.2μg/mL。达到峰值浓度后，GHB浓度逐渐下降。在给药后至少8小时之前，所有受试者的GHB血浆浓度都是可量化的。
在与和不与DVP一起的情况下，FT218的浓度对时间曲线如图1A和1B所示。得到的PK参数总结如下(表2)。
晚上共同施用单剂量的6g FT218与双丙戊酸钠ER使GHB的AUC0-t和AUC0inf增加了大约17％。C最大和AUC平均值比率的90％CI包含在标准生物等效性范围内(80.00％至125.00％)，符合生物等效性标准。C最大不受双丙戊酸钠ER共同施用的影响。与双丙戊酸钠ER共同施用或不共同施用时的T最大相当。
表2.平均PK参数
实例3.与和不与DVP一起的FT218的比较
为了比较DVP对FT218的影响，将单独FT218的T最大、C最大和AUCinf的平均值与FT218和DVP一起的T最大、C最大和AUCinf的平均值一起作图。DVP对FT218的影响如图2A、2B和2C所示。图2A示出了单独施用FT218和与DVP共同施用时每个患者的平均T最大值。图2B示出了单独施用FT218和与DVP共同施用时每个患者的平均C最大值。图2C示出了单独施用FT218和与DVP共同施用时每个患者的平均AUCinf值。相比之下，与DVP一起的FT218似乎表现出与单独的FT218类似的行为。因此，与和不与DVP一起的FT218似乎具有类似的PK曲线。
提供FT218+DVP/FT218(单独)的几何平均比率的点估计(PE)和PE的90％置信区间(CI)如下所示(表3)。C最大和AUC平均值比率的90％CI包含在标准生物等效性范围内(80.00％至125.00％)，符合生物等效性标准。T/R比的90％CI不包括AUC0-inf的100(T/R比[90％CI]:116.74[111.03至122.73])和AUC0-t(T/R比[90％CI]：116.67[111.18至122.44])，表明AUC增加大约17％。两种治疗的C最大类似(T/R比[90％CI]：98.46[91.58-105.85])。因此，C最大、AUC0-last和AUC0-inf90％置信区间在80至125％生物等效性范围内。两种治疗的GHB的t最大相当。非-参数统计分析证实了这一点。
表3.PK分析
实例4.与和不与FT218一起的DVP比较
在第11天晚上施用1250mg双丙戊酸钠ER后，丙戊酸的几何平均浓度从基线处的58.5μg/mL增加至施用后14小时的最大几何平均浓度79.5μg/mL。达到峰值浓度后，丙戊酸的几何平均浓度在施用后24小时恢复到57.9μg/mL。
在第12天晚上施用1250mg双丙戊酸钠ER后，在GHB浓度存在的情况下，丙戊酸的几何平均浓度从基线处的57.9μg/mL增加至施用后14小时的最大几何平均浓度77.0μg/mL。达到峰值浓度后，丙戊酸的几何平均浓度在施用后24小时恢复到64.0μg/mL。
对于分别在第11天(不与FT218一起)和第12天(与FT218一起)接受双丙戊酸钠ER治疗并纳入统计分析(N＝23)的受试者，比较了两天丙戊酸的C最大和AUC0-24的几何平均值。C最大和AUC0-24平均值比率的90％CI包含在标准生物等效性范围内(80.00％至125.00％)，符合生物等效性标准。两种治疗的AUC0-24类似(T/R比[90％CI]:97.28[94.59-100.04])。对于C最大，T/R比的90％CI不包括100(T/R比[90％CI]：94.82[91.03-98.76])，表明C最大下降了大约5％。两种治疗的丙戊酸的t最大相当。非-参数统计分析证实了这一点。
为了比较FT218对DVP的作用，将1250mg剂量的DVP单独施用(第11天)和与FT218共同施用(第12天)的浓度对时间曲线绘制在一起。
图3A示出了与FT218共同施用和不共同施用的DVP的平均PK曲线。图3B示出了与FT218共同施用和不共同施用的DVP的个体PK曲线。这似乎表现出与或不与FT218一起的类似的DVP曲线。
实例5.与
的DDI研究的比较
为了比较DVP对FT218和
的作用，将与和不与DVP一起的FT218的几何LS平均AUCinf值与来自Xyrem的药品-药品相互作用(DDI)研究的与和不与DVP一起的
的几何LS平均AUCinf值进行比较(Eller等人，2013)。下表4和5提供了比较。表4显示与1250mg/天DVP一起的6g FT218的C最大和AUCinf在单独6g剂量FT218的C最大和AUCinf的80％至125％生物等效性范围内，而表5显示与1250mg/天DVP一起的两种3g剂量
的AUCinf高于AUCinf的生物等效性范围。具体而言，与DVP一起施用而不调整剂量的Xyrem产生约127％的单独Xyrem的AUCinf，而与DVP一起施用而不调整剂量的FT218产生约117％的单独FT218的AUCinf。因此，与DVP一起的Xyrem在生物等效性限值之外，而与DVP一起的FT218在生物等效性限值之内。
表4.DDI研究，PKFT218-1901(晚上给药)
表5.DDI研究
Eller等人2013
实例6.在早晨施用与和不与DVP一起的FT218的体内药代动力学研究
对于具有与DVP共同施用的实例1的成品组合物(FT218)的测试产品，在健康人志愿者中进行体内药代动力学测试。该研究是一项开放标签、连续研究，旨在评估双丙戊酸钠延长释放(ER)在稳定状态下对健康志愿者以单次6g早晨剂量施用的FT218制剂的药品-药品相互作用。共有22名健康受试者参与了该研究。共有22名受试者按照方案完成了研究，21名受试者可评估GHB PK统计分析。FT218在早晨、早晨餐后2小时施用，与或不与1250mg/天的双丙戊酸钠ER一起。
该研究包括连续的三期设计，其中在第1天(第1期)单剂量施用6g FT218，从第2至11天(第2期)每日施用一次1250mg双丙戊酸钠ER，并且在第12天(第3期)共同施用FT218和双丙戊酸钠ER。所有施用在早晨、早餐结束后2小时进行。总体而言，本研究期间未观察到重大安全性问题，也未出现SAE或AESI。
在第1天早晨施用6g FT218后，10分钟(第一取样点)后观察所有受试者的GHB的可定量浓度。达到峰值浓度后，GHB浓度逐渐下降。在给药后至少8小时之前，所有受试者的GHB血浆浓度都是可量化的。
在与和不与DVP一起的情况下，FT218的浓度对时间曲线如图4A和4B所示。得到的PK参数总结如下(表6)。
C最大和AUC平均值比率的90％CI包含在标准生物等效性范围内(80.00％至125.00％)，符合生物等效性标准。C最大不受双丙戊酸钠ER共同施用的影响。与双丙戊酸钠ER共同施用或不共同施用时的T最大相当。
表6.平均PK参数
实例7.与和不与DVP一起的FT218的比较
为了比较DVP对早晨施用一次的FT218的影响，将单独FT218的T最大、C最大和AUCinf的平均值与FT218和DVP一起的T最大、C最大和AUCinf的平均值一起作图。DVP对FT218的影响如图5A、5B和5C所示。图5A示出了单独施用FT218和与DVP共同施用时每个患者的平均T最大值。图5B示出了单独施用FT218和与DVP共同施用时每个患者的平均C最大值。图5C示出了在早晨单独施用FT218和与DVP共同施用时每个患者的平均AUCinf值。相比之下，与DVP一起的FT218似乎表现出与单独的FT218类似的行为。因此，在早晨施用与和不与DVP一起的FT218似乎具有类似的PK曲线。
提供FT218+DVP/FT218(单独)的几何平均比率的点估计(PE)和PE的90％置信区间(CI)如下所示(表7)。C最大和AUC平均值比率的90％CI包含在标准生物等效性范围内(80.00％至125.00％)，符合生物等效性标准。结果表明AUC增加了大约18％。两种治疗的C最大类似。因此，C最大、AUC0-last和AUC0-inf90％置信区间在80至125％生物等效性范围内。
表7.PK分析
实例8.与和不与FT218一起的DVP比较
在第11天早晨施用1250mg双丙戊酸钠ER后，丙戊酸的几何平均浓度增加到最大几何平均浓度72.43μg/mL。
对于分别在第11天(不与FT218一起)和第12天(与FT218一起)接受双丙戊酸钠ER治疗并纳入统计分析(N＝22)的受试者，比较了两天丙戊酸的C最大和AUC0-24的几何平均值。C最大和AUC0-24平均值比率的90％CI包含在标准生物等效性范围内(80.00％至125.00％)，符合生物等效性标准。
为了比较FT218对DVP的作用，将1250mg剂量的DVP单独施用(第11天)和与FT218共同施用(第12天)的浓度对时间曲线绘制在一起。
图6A显示在早晨与FT218共同施用和不共同施用的DVP的平均PK曲线。图6B示出了在早晨与FT218共同施用和不共同施用的DVP的个体PK曲线这似乎表现出与或不与FT218一起的类似的DVP曲线。
实例9.单独FT218和FT218与DVP一起的研究间比较
图7示出了在两个单独的研究(DDI#1、DDI#2)中单独施用和与DVP一起施用的FT218的平均浓度对时间曲线。
DDI#1是一项开放标签、连续研究，旨在评估双丙戊酸钠延长释放(ER)在稳定状态下对健康志愿者以单次6g早晨剂量施用的FT218制剂的药品-药品相互作用。在DDI#1中，FT218在早晨、早晨餐后2小时施用，与或不与1250mg/天的双丙戊酸钠ER一起。实例6至8示出了来自DDI#1的结果。
DDI#2是一项开放标签、连续研究，旨在评估双丙戊酸钠延长释放(ER)在稳定状态下对健康男性志愿者以单次6g晚上剂量施用的FT218制剂的药品-药品相互作用。在DDI#2中，FT218在晚上、晚上餐后2小时施用，与或不与1250mg/天的双丙戊酸钠ER一起。实例2至4显示了来自DDI#2的结果。
如图7所示，DDI#1和DDI#2的比较表明，FT218和DVP之间的相互作用对GHB浓度有类似的影响，与施用时间无关。因此，FT218可以与DVP每日共同施用一次(早晨或晚上)，而不必减少FT218的剂量。
在整个申请中，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容在此全部引入本申请作为参考，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施例对于本领域技术人员来说将是显而易见的。说明书和实例仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求指出。
Claims (67)
1.一种治疗患有发作性睡病的一种或多种症状的患者的方法，所述方法包含：
向所述患者口服施用全剂量量的包含γ-羟基丁酸(GHB)的药物组合物；以及
同时施用一定剂量的双丙戊酸钠(DVP)，
其中所述GHB组合物的所述剂量不响应于DVP的同时施用而减少。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与在不存在同时施用DVP的情况下施用同等剂量的所述GHB组合物相比，同时施用GHB和DVP提供了基本上生物等效的PK曲线。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述GHB组合物每日施用一次。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用4.5g、6g、7.5g或9g剂量的所述GHB组合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述DVP的剂量为DVP的全剂量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述DVP以高达60mg/kg/天的最大每日剂量施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述DVP的所述剂量不响应于GHB组合物的同时施用而减少。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当在不存在DVP的情况下施用GHB时，所述同时施用GHB和DVP提供的C最大、AUC0-last和/或AUCinf在所述C最大、AUC0-last和/或AUCinf的80％至125％内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠导致所述GHB组合物的全身暴露平均增加小于25％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠不会导致所述GHB组合物的全身暴露变化。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供59μg/mL至97μg/mL的平均C最大。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUC0-last。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUCinf。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供0.3小时至3.5小时的平均T最大。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中同时施用后对患者的安全性或功效没有显著减小。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述发作性睡病的一种或多种症状选自白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉和睡眠性麻痹。
17.一种治疗患有发作性睡病的一种或多种症状的患者的方法，所述方法包含：
向所述患者口服施用全剂量量的包含γ-羟基丁酸(GHB)的药物组合物；以及
同时施用一定剂量的双丙戊酸钠(DVP)，
其中GHB的剂量响应于同时施用DVP而减少小于5％。
18.根据权利要求17所述的方法，其中与在不存在同时施用DVP的情况下施用同等剂量的所述GHB组合物相比，同时施用GHB和DVP提供了基本上生物等效的PK曲线。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述GHB组合物每日施用一次。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中施用4.5g、6g、7.5g或9g剂量的所述GHB组合物。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述DVP的剂量为DVP的全剂量。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述DVP以高达60mg/kg/天的最大每日剂量施用。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述DVP的所述剂量不响应于GHB组合物的同时施用而减少。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中当在不存在DVP的情况下施用GHB时，所述同时施用GHB和DVP提供的C最大、AUC0-last和/或AUCinf在所述C最大、AUC0-last和/或AUCinf的80％至125％内。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠导致所述GHB组合物的全身暴露平均增加小于25％。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中所述同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠不会导致所述GHB组合物的全身暴露变化。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供59μg/mL至97μg/mL的平均C最大。
28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUC0-last。
29.根据权利要求17至28中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUCinf。
30.根据权利要求17至29中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供0.3小时至3.5小时的平均T最大。
31.根据权利要求17至30中任一项所述的方法，其中同时施用后对患者的安全性或功效没有显著减小。
32.根据权利要求17至31中任一项所述的方法，其中所述发作性睡病的一种或多种症状选自白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉和睡眠性麻痹。
33.一种治疗患有发作性睡病的一种或多种症状的患者的方法，所述方法包含：
向所述患者口服施用全剂量量的包含γ-羟基丁酸(GHB)的药物组合物；以及
同时施用一定剂量的双丙戊酸钠(DVP)，
其中与在不存在同时施用DVP的情况下施用同等剂量的所述GHB组合物相比，同时施用GHB和DVP提供了基本上生物等效的PK曲线。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述GHB组合物每日施用一次。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中施用4.5g、6g、7.5g或9g剂量的所述GHB组合物。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述DVP的剂量为DVP的全剂量。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述DVP的所述剂量不响应于同时施用GHB组合物而减少。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中所述DVP以高达60mg/kg/天的最大每日剂量施用。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中当在不存在DVP的情况下施用GHB时，所述同时施用GHB和DVP提供的C最大、AUC0-last和/或AUCinf在所述C最大、AUC0-last和/或AUCinf的80％至125％内。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的方法，其中同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠导致所述GHB组合物的全身暴露平均增加小于25％。
41.根据权利要求33至40中任一项所述的方法，其中所述同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠不会导致所述GHB组合物的全身暴露变化。
42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法，其中同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供59μg/mL至97μg/mL的平均C最大。
43.根据权利要求33至42中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUC0-last。
44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUCinf。
45.根据权利要求33至44中任一项所述的方法，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供0.3小时至3.5小时的平均T最大。
46.根据权利要求33至45中任一项所述的方法，其中同时施用后对患者的安全性或功效没有显著减小。
47.根据权利要求33至46中任一项所述的方法，其中所述发作性睡病的一种或多种症状选自白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉和睡眠性麻痹。
48.一种用于治疗发作性睡病的一种或多种症状的口服药物组合物，其包含适于与一定剂量的双丙戊酸钠(DVP)同时施用的γ-羟基丁酸(GHB)。
49.根据权利要求48所述的口服药物组合物，其中GHB的剂量响应于同时施用DVP而减少小于5％。
50.根据权利要求48或49所述的口服药物组合物，其中所述GHB的剂量不响应于所述同时施用DVP而减少。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的口服药物组合物，其中所述DVP的所述剂量不响应于同时施用GHB组合物而减少。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的口服药物组合物，其中与在不存在同时施用DVP的情况下施用同等剂量的所述GHB组合物相比，同时施用GHB和DVP提供了基本上生物等效的PK曲线。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的口服药物组合物，其中当在不存在DVP的情况下施用GHB时，所述同时施用GHB和DVP提供的C最大、AUC0-last和/或AUCinf在所述C最大、AUC0-last和/或AUCinf的80％至125％内。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的口服药物组合物，其中同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠导致所述GHB组合物的全身暴露平均增加小于25％。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的口服药物组合物，其中所述同时施用所述GHB组合物与双丙戊酸钠不会导致所述GHB组合物的全身暴露变化。
56.根据权利要求48至55中任一项所述的口服药物组合物，其中所述GHB组合物适于每日一次施用。
57.根据权利要求48至56中任一项所述的口服药物组合物，其中所述GHB组合物以每日一次4.5g、6g、7.5g或9g的剂量施用。
58.根据权利要求48至57中任一项所述的口服药物组合物，其中所述DVP以高达60mg/kg/天的最大每日剂量施用。
59.根据权利要求48至58中任一项所述的口服药物组合物，其中所述DVP的剂量为DVP的全剂量。
60.根据权利要求48至59中任一项所述的口服药物组合物，其中同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供59μg/mL至97μg/mL的平均C最大。
61.根据权利要求48至60中任一项所述的口服药物组合物，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUC0-last。
62.根据权利要求48至61中任一项所述的口服药物组合物，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供220μg/mL·小时至512μg/mL·小时的平均AUCinf。
63.根据权利要求48至62中任一项所述的口服药物组合物，其中所述同时施用DVP和6g剂量的所述GHB组合物提供0.3小时至3.5小时的平均T最大。
64.根据权利要求48至63中任一项所述的口服药物组合物，其中同时施用后对患者的安全性或功效没有显著减小。
65.根据权利要求48至64中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物不包括风险评估和缓解策略(REMS)程序指令。
66.根据权利要求48至65中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物不包括关于与γ-羟基丁酸(GHB)和双丙戊酸钠(DVP)的药品药品相互作用的监测说明。
67.根据权利要求48至66中任一项所述的口服药物组合物，其中所述发作性睡病的一种或多种症状选自白天过度嗜睡(EDS)、夜间睡眠中断(DNS)、猝倒、睡前幻觉和睡眠性麻痹。
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