JPWO2013129642A1 - 摂食活動および／または消化管活動促進剤 - Google Patents
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Abstract
オルニチンまたはその塩を有効成分として含有するグレリン分泌剤、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動促進剤、およびオルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動促進剤。
Description
本発明は、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動および／または消化管活動促進剤に関する。
L-オルニチンは、筋肉合成を増強する、あるいは基礎代謝を高め肥満を予防する食品素材として、米国を中心に用いられている。また、L-オルニチンは、欧州では肝臓障害を改善する医薬品としてL-オルニチン・L-アスパラギン酸塩の形態で用いられている。
また、オルニチンには疲労自覚症状改善（特許文献1）、寝つきまたは寝起き改善（特許文献2）、肌質改善（特許文献3）、冷え症改善（特許文献4）、コラーゲン合成促進（特許文献5）の効果が知られている。
また、オルニチンには疲労自覚症状改善（特許文献1）、寝つきまたは寝起き改善（特許文献2）、肌質改善（特許文献3）、冷え症改善（特許文献4）、コラーゲン合成促進（特許文献5）の効果が知られている。
しかしながら、オルニチンまたはその塩の摂取により摂食活動や消化管の活動が促進されることは知られていない。
本発明の目的は、摂食活動あるいは消化管活動の低下および、摂食活動の低下から進展して生じる消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良に関連する症状（機能性胃腸炎[機能性ディスペプシア]を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良など）、または消化管活動の低下から進展して生じる症状（消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患）などの予防または改善剤を提供することにある。
本発明は、下記の(1)〜(32)に関する。
(1)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有するグレリン分泌剤。
(2)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動促進剤。
(3)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動低下から生じる症状の予防または改善剤。
(4)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(3)に記載の予防または改善剤。
(5)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(4)に記載の予防または改善剤。
(6)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動促進剤。
(7)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動低下から生じる症状の予防または改善剤。
(8)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(7)に記載の予防または改善剤。
(9)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含むグレリン分泌方法。
(10)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む摂食活動促進方法。
(11)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む摂食活動低下から生じる症状の予防または改善方法。
(12)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(11)に記載の予防または改善方法。
(13)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(12)に記載の予防または改善方法。
(14)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む消化管活動促進方法。
(15)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む消化管活動低下から生じる症状の予防または改善方法。
(16)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(15)に記載の予防または改善方法。
(17)グレリン分泌剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(18)摂食活動促進剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(19)摂食活動低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(20)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(19)に記載の使用。
(21)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(20)に記載の使用。
(22)消化管活動促進剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(23)消化管活動低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(24)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(23)に記載の使用。
(25)グレリン分泌に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(26)摂食活動促進に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(27)摂食活動低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(28)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(27)に記載のオルニチンまたはその塩。
(29)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(28)に記載のオルニチンまたはその塩。
(30)消化管活動促進に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(31)消化管活動低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(32)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(31)に記載のオルニチンまたはその塩。
(1)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有するグレリン分泌剤。
(2)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動促進剤。
(3)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動低下から生じる症状の予防または改善剤。
(4)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(3)に記載の予防または改善剤。
(5)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(4)に記載の予防または改善剤。
(6)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動促進剤。
(7)オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動低下から生じる症状の予防または改善剤。
(8)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(7)に記載の予防または改善剤。
(9)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含むグレリン分泌方法。
(10)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む摂食活動促進方法。
(11)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む摂食活動低下から生じる症状の予防または改善方法。
(12)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(11)に記載の予防または改善方法。
(13)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(12)に記載の予防または改善方法。
(14)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む消化管活動促進方法。
(15)オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む消化管活動低下から生じる症状の予防または改善方法。
(16)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(15)に記載の予防または改善方法。
(17)グレリン分泌剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(18)摂食活動促進剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(19)摂食活動低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(20)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(19)に記載の使用。
(21)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(20)に記載の使用。
(22)消化管活動促進剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(23)消化管活動低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
(24)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(23)に記載の使用。
(25)グレリン分泌に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(26)摂食活動促進に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(27)摂食活動低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(28)摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、(27)に記載のオルニチンまたはその塩。
(29)消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、(28)に記載のオルニチンまたはその塩。
(30)消化管活動促進に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(31)消化管活動低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのオルニチンまたはその塩。
(32)消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、(31)に記載のオルニチンまたはその塩。
本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な摂食活動および／または消化管活動促進剤を提供することができる。
本発明で用いられるオルニチンとしては、L-オルニチンまたはD-オルニチンがあげられるが、L-オルニチンが好ましい。
本発明で用いられるオルニチンは、どのような製造法によって得られたものであってもよく、L-オルニチンの製造法としては、例えば化学合成法[Coll.Czechoslov.Chem.Commun.,24,1993(1959)] 、発酵法（特開昭53-24096号公報、特開昭61-119194号公報）等の方法があげられる。また、L-オルニチンおよびD-オルニチンは、シグマ−アルドリッチ社等より購入することもできる。
本発明で用いられるオルニチンは、どのような製造法によって得られたものであってもよく、L-オルニチンの製造法としては、例えば化学合成法[Coll.Czechoslov.Chem.Commun.,24,1993(1959)] 、発酵法（特開昭53-24096号公報、特開昭61-119194号公報）等の方法があげられる。また、L-オルニチンおよびD-オルニチンは、シグマ−アルドリッチ社等より購入することもできる。
オルニチンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
上記のオルニチンの塩のうち、塩酸塩、アスパラギン酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または2以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明の摂食活動および／または消化管活動促進剤としては、オルニチンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
上記のオルニチンの塩のうち、塩酸塩、アスパラギン酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または2以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明の摂食活動および／または消化管活動促進剤としては、オルニチンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造することができる。また、該製剤は更に任意の他の治療のための有効成分を含有していてもよい。
製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。
例えば、経口投与に適当な剤形が、錠剤、散剤および顆粒剤等の場合には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
例えば、経口投与に適当な剤形が、錠剤、散剤および顆粒剤等の場合には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
経口投与に適当な剤形が、シロップ剤のような液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
非経口投与に適当な剤形が、注射剤の場合には、好ましくは受容者の血液と等張であるオルニチンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製することができる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
製剤の摂取形態は、摂食活動および／または消化管活動に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
本発明の摂食活動および／または消化管活動促進剤中のオルニチンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、オルニチンまたはその塩として、通常は0.1〜100重量％、好ましくは0.5〜80重量％、特に好ましくは1〜70重量％である。
本発明の摂食活動および／または消化管活動促進剤中のオルニチンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、オルニチンまたはその塩として、通常は0.1〜100重量％、好ましくは0.5〜80重量％、特に好ましくは1〜70重量％である。
本発明の摂食活動および／または消化管活動促進剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、オルニチンまたはその塩として通常は50 mg〜30 g、好ましくは100 mg〜10 g、特に好ましくは200 mg〜3 gとなるように、一日一回ないし数回投与する。
本発明の摂食活動促進剤は、摂食活動を促進することから期待される効果に使用することができる。
本発明の摂食活動促進剤は、摂食活動を促進することから期待される効果に使用することができる。
本発明の消化管活動促進剤は、消化管の活動を促進することから期待される効果に使用することができる。
また、本発明の摂食活動促進剤は、摂食活動低下から生じる症状の予防または改善に使用することができる。摂食活動低下から生じる症状としては、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良に関連する症状（機能性胃腸炎[機能性ディスペプシア]を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良など）等をあげることができる。よって、それらの症状を呈する者に本発明の摂食活動促進剤を投与することにより、該症状を改善することができる。
また、本発明の摂食活動促進剤は、摂食活動低下から生じる症状の予防または改善に使用することができる。摂食活動低下から生じる症状としては、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良に関連する症状（機能性胃腸炎[機能性ディスペプシア]を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良など）等をあげることができる。よって、それらの症状を呈する者に本発明の摂食活動促進剤を投与することにより、該症状を改善することができる。
また、本発明の消化管活動促進剤は、消化管活動低下から生じる症状の予防または改善に使用することができる。消化管活動低下から生じる症状としては、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患等をあげることができる。よって、それらの症状を呈する者に本発明の消化管活動促進剤を投与することにより、該症状を改善することができる。
さらに本発明においては、摂食活動および／または消化管活動促進剤を製造するために、オルニチンまたはその塩を使用され得る。
さらにまた本発明は、摂食活動および／または消化管の活動を促進させるための方法を包含する。本発明の方法は、摂食活動および／または消化管の活動を促進させる必要のある被験体に、該被験体の摂食活動および／または消化管の活動を促進させるのに十分な量のオルニチンまたはその塩を投与する工程を含む。
さらにまた本発明は、摂食活動および／または消化管の活動を促進させるための方法を包含する。本発明の方法は、摂食活動および／または消化管の活動を促進させる必要のある被験体に、該被験体の摂食活動および／または消化管の活動を促進させるのに十分な量のオルニチンまたはその塩を投与する工程を含む。
以下に、オルニチンの摂食活動および／または消化管活動促進につながるグレリン分泌促進作用およびオルニチンの消化管活動促進に関する試験例を示す。
試験例1
下記試験方法に従って、血中グレリン濃度の変動の検討を行った。
＜試験方法＞
動物は、Wistar系ラット、オス、8-9週齢を使用した。
オルニチン塩酸塩またはコントロールとして生理食塩水を十二指腸内投与し、血中成長ホルモン(GH)を経時的に測定した。結果を図1に示す。また、オルニチン投与後90分における血中グレリン濃度を図2に示す。
＜結果＞
図1に示すように、オルニチン塩酸塩投与群では、コントロール群に比較して、血中のGH濃度が上昇していた。このオルニチンによるGH濃度上昇作用はグレリンアンタゴニストD-Lys3-GHRP-6（0.8 mg/kg, i.v.）により阻害された。なお、アンタゴニスト単独では効果を示さない条件で検討した。したがって、オルニチンのGH分泌促進作用はグレリン分泌を介していることが判明した。実際、図2に示すように、オルニチン投与により血中グレリン濃度が上昇する傾向を示すことが判明した。以上により、オルニチンによるグレリン分泌促進効果が確認された。
試験例1
下記試験方法に従って、血中グレリン濃度の変動の検討を行った。
＜試験方法＞
動物は、Wistar系ラット、オス、8-9週齢を使用した。
オルニチン塩酸塩またはコントロールとして生理食塩水を十二指腸内投与し、血中成長ホルモン(GH)を経時的に測定した。結果を図1に示す。また、オルニチン投与後90分における血中グレリン濃度を図2に示す。
＜結果＞
図1に示すように、オルニチン塩酸塩投与群では、コントロール群に比較して、血中のGH濃度が上昇していた。このオルニチンによるGH濃度上昇作用はグレリンアンタゴニストD-Lys3-GHRP-6（0.8 mg/kg, i.v.）により阻害された。なお、アンタゴニスト単独では効果を示さない条件で検討した。したがって、オルニチンのGH分泌促進作用はグレリン分泌を介していることが判明した。実際、図2に示すように、オルニチン投与により血中グレリン濃度が上昇する傾向を示すことが判明した。以上により、オルニチンによるグレリン分泌促進効果が確認された。
グレリンには摂食活動促進作用 (FASEB J. 2004, 18, 439-456.)が知られていることから上記結果より、オルニチンまたはその塩は、摂食活動促進剤として有用であると考えられる。
試験例2
下記試験方法に従って、小腸通過（small intestinal transit）を測定し、消化管運動機能の検討を行った。
＜試験方法＞
動物は、ddY系マウス、オス、5-7週齢を使用した。試験実施18時間前から絶食を行ったマウス(n=4)に、0.3, 1, 3, または5 g/kg（体重）のオルニチン塩酸塩またはコントロールとして生理食塩水を経口投与した。さらに30分後に、色素で着色した試験食（エバンスブルー5％、カルボキシメチルセルロース1%）を経口投与し、その5分後にマウスを頚椎脱臼で殺しすぐ開腹し、小腸全体を摘出した。消化管運動の評価は小腸の全長と、幽門からエバンスブルーが移動した先端までの長さを計測し、エバンスブルーの移動率を以下の式により算出し、指標とした。
移動率(%)＝(幽門からエバンスブルーが移動した先端までの長さ÷小腸全長)×100
＜結果＞
図3に示すように、オルニチン塩酸塩投与群では、コントロール群に比較して、小腸通過が有意に増加したことから（3 g/kg（体重）のオルニチン塩酸塩投与でP<0.01、5 g/kg（体重）のオルニチン塩酸塩投与でP<0.001）、オルニチンが消化管運動促進作用を有することが明らかとなった。
以下に、本発明の実施例を示す。
試験例2
下記試験方法に従って、小腸通過（small intestinal transit）を測定し、消化管運動機能の検討を行った。
＜試験方法＞
動物は、ddY系マウス、オス、5-7週齢を使用した。試験実施18時間前から絶食を行ったマウス(n=4)に、0.3, 1, 3, または5 g/kg（体重）のオルニチン塩酸塩またはコントロールとして生理食塩水を経口投与した。さらに30分後に、色素で着色した試験食（エバンスブルー5％、カルボキシメチルセルロース1%）を経口投与し、その5分後にマウスを頚椎脱臼で殺しすぐ開腹し、小腸全体を摘出した。消化管運動の評価は小腸の全長と、幽門からエバンスブルーが移動した先端までの長さを計測し、エバンスブルーの移動率を以下の式により算出し、指標とした。
移動率(%)＝(幽門からエバンスブルーが移動した先端までの長さ÷小腸全長)×100
＜結果＞
図3に示すように、オルニチン塩酸塩投与群では、コントロール群に比較して、小腸通過が有意に増加したことから（3 g/kg（体重）のオルニチン塩酸塩投与でP<0.01、5 g/kg（体重）のオルニチン塩酸塩投与でP<0.001）、オルニチンが消化管運動促進作用を有することが明らかとなった。
以下に、本発明の実施例を示す。
オルニチンを含有する錠剤の製造
オルニチン塩酸塩136.2 kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、微結晶セルロース36.0 kg（製品名:アビセルFD101、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル6.6 kg（製品名:DKエステルF-20W、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム1.2 kg（製品名:リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ-シクロデキストリン20.0 kg（製品名:セルデックスB-100、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（CB-1200ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（VIRGO524SS1AY、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧10 kNで圧縮成形して、直径8 mm、250 mgの錠剤を製造した。
オルニチン塩酸塩136.2 kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、微結晶セルロース36.0 kg（製品名:アビセルFD101、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル6.6 kg（製品名:DKエステルF-20W、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム1.2 kg（製品名:リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ-シクロデキストリン20.0 kg（製品名:セルデックスB-100、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（CB-1200ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（VIRGO524SS1AY、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧10 kNで圧縮成形して、直径8 mm、250 mgの錠剤を製造した。
オルニチンを含有する腸溶カプセルの製造
実施例1で調製した混合物20 kgと0.2 kgの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル20000錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル20000錠を製造した。
実施例1で調製した混合物20 kgと0.2 kgの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル20000錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル20000錠を製造した。
オルニチンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例1で調製した錠剤の表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
実施例1で調製した錠剤の表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
オルニチンを含有する飲料の製造
オルニチン塩酸塩1.28 kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、エリスリトール3 kg（日研化学社製）、クエン酸0.05 kg（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料3 g、および香料0.06 kgを液温70 ℃で水50 Lに攪拌溶解し、クエン酸でpHを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造した。
オルニチン塩酸塩1.28 kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、エリスリトール3 kg（日研化学社製）、クエン酸0.05 kg（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料3 g、および香料0.06 kgを液温70 ℃で水50 Lに攪拌溶解し、クエン酸でpHを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造した。
本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な摂食活動および／または消化管活動促進剤を提供することができる。
Claims (32)
- オルニチンまたはその塩を有効成分として含有するグレリン分泌剤。
- オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動促進剤。
- オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する摂食活動低下から生じる症状の予防または改善剤。
- 摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、請求項3に記載の予防または改善剤。
- 消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項4に記載の予防または改善剤。
- オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動促進剤。
- オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する消化管活動低下から生じる症状の予防または改善剤。
- 消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項7に記載の予防または改善剤。
- オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含むグレリン分泌方法。
- オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む摂食活動促進方法。
- オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む摂食活動低下から生じる症状の予防または改善方法。
- 摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、請求項11に記載の予防または改善方法。
- 消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項12に記載の予防または改善方法。
- オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む消化管活動促進方法。
- オルニチンまたはその塩の有効量を投与する工程を含む消化管活動低下から生じる症状の予防または改善方法。
- 消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項15に記載の予防または改善方法。
- グレリン分泌剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
- 摂食活動促進剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
- 摂食活動低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
- 摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、請求項19に記載の使用。
- 消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項20に記載の使用。
- 消化管活動促進剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
- 消化管活動低下から生じる症状の予防または改善剤の製造のためのオルニチンまたはその塩の使用。
- 消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項23に記載の使用。
- グレリン分泌に使用するためのオルニチンまたはその塩。
- 摂食活動促進に使用するためのオルニチンまたはその塩。
- 摂食活動低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのオルニチンまたはその塩。
- 摂食活動低下から生じる症状が、消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良である、請求項27に記載のオルニチンまたはその塩。
- 消化管の器質的な損傷に関与しない摂食不良が、機能性胃腸炎を原因とする摂食不良、高齢による消化管機能低下を原因とする摂食不良より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項28に記載のオルニチンまたはその塩。
- 消化管活動促進に使用するためのオルニチンまたはその塩。
- 消化管活動低下から生じる症状の予防または改善に使用するためのオルニチンまたはその塩。
- 消化管活動低下から生じる症状が、消化不良、便秘、カヘキシア、神経性食思不振症、機能性胃腸症、消耗性疾患より選ばれる少なくとも一つの症状である、請求項31に記載のオルニチンまたはその塩。
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