WO2006030980A1 - 機能性消化管障害予防・改善剤及び食品 - Google Patents

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Hisayuki Uneyama
Tatsuro Tanaka
Kunio Torii
Shinichi Fujita
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Definitions

  • the present invention relates to a functional gastrointestinal disorder preventive / ameliorating agent, and more specifically, functional gastrointestinal disorders (FGIDs), particularly functional gastrointestinal disorders (FD) such as abdominal pain, stomach upset and heartburn. Upper part of gastroesophageal reflux disease (GERD) Prevention of gastrointestinal dysfunction.
  • FGIDs functional gastrointestinal disorders
  • FD functional gastrointestinal disorders
  • GERD gastroesophageal reflux disease
  • the present invention also relates to foods for preventing and improving functional gastrointestinal tract disorders.
  • FD functional dyspepsia: non-ulcer
  • dyspepsia is a condition in which no physical disease is found by general examination including an endoscope while complaining of such gastrointestinal symptoms, and no findings to elucidate the symptoms are obtained.
  • dyspepsia, NUD upper abdominal indefinite complaint or functional gastroenteropathy).
  • ⁇ FD has no organic illness such as peptic ulcer or cancer symptoms, and abdominal bloating based on stagnation of stomach contents over 4 weeks, nausea 'vomiting, upper abdominal pain, anorexia or It is defined as “pathological condition followed by upper abdominal indefinite complaints such as abnormal bowel movements”.
  • these cases have been referred to as “upper abdominal gastrointestinal complaints associated with chronic gastritis” regardless of their organic findings, and have been conventionally diagnosed as “gastritis” or “chronic gastritis” in clinical settings.
  • FD subtypes are classified into ulcer symptom type, gastrointestinal dysmotility type, and non-specific type, including those previously referred to as gastric atony, neurogenic dyspepsia, and gastroneuropathy. .
  • abdominal pain is uncomfortable, postprandial stomach Nausea 'Vomiting, etc. has been observed. It is urgent for the top.
  • abdominal gastrointestinal gastrointestinal complaints such as stool difficulty, residual stool, abdominal pain, and abdominal bloating associated with constipation, approximately 30% to 50% of the total population in Japan It is presumed that he has experienced indefinite complaints.
  • the development of abdominal indefinite complaints is thought to be affected by gender, aging, stress, and obesity due to Western dietary habits.
  • Abdominal indefinite complaints are a disease that represents modern society along with lifestyle-related diseases.
  • cisapride is a mouth-opening compound that has a gastrointestinal motility-enhancing effect and is used to treat chronic gastritis, abdominal bloating, reflux esophagitis, abdominal indefinite complaints, and pseudo-intestinal obstruction.
  • metocloblamide has side effects of extrapyramidal symptoms on its effects on central dopamine D 2 receptors and Parkinson's symptoms also appear in cisapride.
  • mosapride is used, but the effect may not be sufficient, and side effects such as abdominal bloating appear.
  • H 2 antagonists and proton pump inhibitors are used for the treatment of reflux symptoms (GERD).
  • glutamine has been reported to have an action to improve organic gastrointestinal diseases such as ulcers without causing side effects (Elia M, Lunn PG., Nutrition. 1997 Jul-Aug; 13 (7-8) : 743-7).
  • glutamine has low solubility, is very unstable in aqueous solution, and lacks convenience.
  • gastric juice secretion can be enhanced by adding sodium glutamate alone and both glutamate and sodium inosinate to the diet.
  • a glutamic acid-containing sputum can be used to protect mucous membranes and improve exercise of the lower gastrointestinal tract.
  • Several attempts have been reported to improve gastrointestinal function by administration of the composition enterally and thus improve nutritional efficiency (German Patent No. 41 3336-6, US).
  • Patent Application Publication No. 2003/1 38476 European Patent No. 031 8446, JP-A-56-57385, Canadian Patent No. 240 4005, JP-A-48-30583
  • the inclusion of glutamic acid in nutritional compositions such as amino acids and proteins aims to maintain gastrointestinal legislation by protecting mucous membranes and improve movement of the lower gastrointestinal tract. Yes, it does not suggest a therapeutic effect on FD. Disclosure of the invention
  • 5_HT agonists and NO-releasing drugs have been used as therapeutic agents for FD.
  • Serotoyun and NO are distributed throughout the body, but are particularly abundant in the gastrointestinal tract, and especially about serotonin, about 80% of the body is said to exist in the gastrointestinal mucosal epithelium.
  • NO in the gastrointestinal mucosa is accepted relaxation due to food intake, promotion of mucus secretion, repair of damaged mucosa, enhancement of gastrointestinal tract immunity, sterilization of the gastrointestinal tract, increased mucosal blood flow and microcirculation by antiplatelet aggregation It is thought to be involved in improvement and plays an important role in maintaining gastrointestinal function.
  • Serotonin is a major bioactive substance in the gastrointestinal tract that controls gastrointestinal motility and gastrointestinal exocrine secretion (gastric acid secretion, knee exocrine secretion, etc.). If the action of these substances is artificially inhibited, gastrointestinal function is impaired, causing ulcers, gastrointestinal bleeding, and movement abnormalities.
  • gastrointestinal indefinite complaints can be regarded as a warning from the gastrointestinal tract.
  • gastrointestinal indefinite is caused by mild non-organ dysfunction that is difficult to identify pathologically. It is easy to imagine that a complaint will be triggered. Therefore, 5-HT agonists and NO-releasing drugs that promote the release of serotonin and NO have been used in the past, but these drugs have many problems with systemic side effects and safety as mentioned above. . Therefore, it is specifically serotoni in the digestive tract. The development of drugs that promote the release of NO and improve various symptoms associated with FD is desired.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and the problem is to improve functional gastrointestinal tract disorders, particularly functional gastroenteropathy, gastroesophageal reflux disease, etc. It is to provide drugs and food that can improve motor function and prevent dysphagia. Another object of the present invention is to provide a drug and a food for specifically promoting serotonin and / or NO release in the digestive tract.
  • the present inventors have found that when at least one of glutamic acid, 5, 1 nucleotide, and salts thereof is administered to the administration subject, NO and serotonin only in the digestive tract. It was found that functional gastrointestinal dysfunction and dysphagia were improved without inducing systemic side effects since the gastrointestinal motility function was enhanced by the increase in the concentration of.
  • the present invention includes the following contents.
  • a functional gastrointestinal tract prevention / amelioration agent comprising, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and a salt thereof.
  • the 5'-nucleotide is selected from the group consisting of 5'-inosinic acid, 5'-guaric acid, 5 'monoadenylic acid, 5, -cytidylic acid, 5, uridylic acid, and 5'-xanthylic acid.
  • the daily dose of the active ingredient for adults is 0.0 1 to 20 g.
  • a gastrointestinal motility enhancer containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof.
  • An agent for preventing or improving dysphagia comprising at least one selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof as an active ingredient.
  • Gastrointestinal specific NO and / or serotonin release promoter containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof.
  • a food for enhancing gastrointestinal motility function comprising at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof.
  • Glutamic acid, 5′ A food for preventing or improving dysphagia comprising at least one compound selected from the group consisting of nucleotides and salts thereof.
  • Glutamic acid, 5′ A food for improving or preventing functional gastrointestinal dysfunction comprising at least one compound selected from the group consisting of nucleotides and salts thereof.
  • the 5'-nucleotide is selected from the group consisting of 5'-inosinic acid, 5, guanylic acid, 5 'monoadenylic acid, 5'-cytidylic acid, 5, uridylic acid, and 5'-xanthylic acid, 1 9) Foods for prevention and improvement of functional gastrointestinal tract disorders as described.
  • Glutamic acid 5′—a composition containing at least one selected from the group consisting of nucleotides and salts thereof, and the prevention and improvement of functional gastrointestinal tract disorders, enhancement of gastrointestinal motility and dysphagia
  • Glutamic acid 5′—a food containing at least one compound selected from the group consisting of nucleotides and their salts, and the prevention and improvement of functional gastrointestinal dysfunction, enhancement of gastrointestinal motility and swallowing Disability prevention ⁇
  • Commercial package containing a description of the food that can or should be used for at least one selected from improvement.
  • Glutamic acid 5′—a food containing at least one compound selected from the group consisting of nucleotides and salts thereof, and the food used for promoting NO and / or serotoyun release specific to the digestive tract
  • Glutamic acid 5′—Glutamic acid
  • 5′ Nucleotide for producing a functional gastrointestinal tract disorder preventive / ameliorating agent containing at least one selected from the group consisting of nucleotides and salts thereof as an active ingredient Use of those salts.
  • Glutamic acid 5′—glutamic acid for producing a gastrointestinal specific NO and / or serotonin release promoter containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of nucleotides and salts thereof, 5'—Use of nucleotides or their salts.
  • Glutamic acid for producing a food for enhancing gastrointestinal motility function, comprising at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5, 1 nucleotide and salts thereof Use of salt.
  • Glutamic acid for producing a food for promoting the release of NO and Z or serotonin specific to the digestive tract, comprising at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5, 1 nucleotide and salts thereof 5'—Use of nucleotides or their salts.
  • the content of the compound is 0.0 1 - 1 0 weight 0/0
  • a method for preventing and improving functional gastrointestinal tract disorders comprising administering to a subject to be administered at least one effective amount selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and a salt thereof.
  • a method for enhancing gastrointestinal motility function comprising administering to a subject to be administered at least one effective amount selected from the group consisting of glutamic acid, 5, 1 nucleotide and salts thereof.
  • a method for preventing and improving dysphagia comprising administering to a subject to be administered at least one effective amount selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and a salt thereof.
  • a method for promoting the release of NO and Z or serotonin specific to the digestive tract comprising administering to a subject to be administered an effective amount of at least one selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof .
  • a method for enhancing gastrointestinal motility function comprising ingesting a food containing at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and a salt thereof.
  • a method for preventing or improving dysphagia comprising ingesting a food containing at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and a salt thereof.
  • a method for promoting NO and NO or serotoyun release specific to the digestive tract comprising ingesting a food containing at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof.
  • a method for preventing / ameliorating functional tuberculosis disorders including ingesting a food containing at least one compound selected from the group consisting of glutamic acid, 5′—nucleotide and salts thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing an example of the effect of a 5-HT 3 antagonist on vagal nerve branch afferent activity induced by an aqueous solution of MSG (sodium glutamate) or GMP (sodium guarate).
  • MSG sodium glutamate
  • GMP sodium guarate
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of the results of examination on the activation of the vagus nerve by intragastric administration of sodium glutamate when mucosal serotonin is blighted or NO synthesis is inhibited.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the results of examination on NO release in mucosa by intragastric administration of glutamic acid.
  • FIG. 4 is a diagram showing an example of the results of studies on the leakage of serotonin in portal blood caused by intragastric administration of glutamic acid.
  • FIG. 5 is a diagram showing an example of the results of studies on gastric emptying promotion by intragastric administration of glutamic acid.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of the results of studies on the promotion of gastric emptying of sodium glutamate and argyungglutamate.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of the results of studies on the promotion of gastric emptying of lysine glutamate and calcium glutamate and inosinic acid.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of the results of examining the effect of glutamic acid on the postprandial sensation based on stomach tension. Best mode for carrying out the invention
  • the functional gastrointestinal tract disorder of the present invention means that organic diseases such as peptic ulcer and cancer symptoms are not observed, and a feeling of fullness of the abdomen due to stagnation of the gastrointestinal tract, particularly stomach contents, nausea-vomiting, upper A condition in which upper abdominal indefinite complaints such as abdominal pain, loss of appetite, or abnormal bowel movement continue, and symptoms of reproducible gastrointestinal symptoms that lower the patient's quality of life even if there is no organic disease in the gastrointestinal tract Say.
  • the “gastrointestinal tract” in the present invention refers to a luminal organ involved in a series of digestion from the oral cavity to the anus, such as the pharynx, esophagus, stomach, small intestine (duodenum, jejunum, ileum), and large intestine.
  • “Upper digestive tract” refers to the pharynx, esophagus, stomach, and duodenum.
  • ⁇ Functional gastroenteropathy '' refers to the absence of organic illnesses such as degenerative ulcers and cancer symptoms, abdominal fullness based on stagnation of stomach contents, nausea 'vomiting, upper abdominal pain, appetite It refers to a condition that continues with upper abdominal indefinite complaints such as poorness or bowel movement, and is a symptom in which reproducible gastrointestinal symptoms that lower the patient's quality of life are observed even if there is no organic disease in the gastrointestinal tract.
  • Gastroenteropathy is a disease that has been diagnosed as chronic gastritis or gastritis until now, and is characterized by symptoms such as abdominal pain, stomach upset and heartburn. In recent years, 40 to 60% of outpatients of general practitioners are said to have functional gastroenteropathy, and it tends to increase due to removal of H. pylori.
  • “Gastroesophageal reflux disease” also includes reflux esophagitis, which develops due to reflux of stomach acid, and has specific symptoms such as heartburn and stomach acid rising to the mouth. Furthermore, “swallowing” refers to swallowing water or food, but if the swallowed food block is clogged, it causes vomiting if swallowed, and not only the oral cavity and pharynx, but also the digestive tract such as the esophagus. Exercise is also closely related.
  • Functional Gastrointestinal Disorder Prevention / Improving Agent, Gastrointestinal Motor Function Promoting Agent, and Dysphagia Prevention-Reducing Agents are reproducible functional gastrointestinal disorders that lower the patient's QOL, especially functional gastroenteropathy, gastroesophageal tract It is a preventive / improving agent to improve upper gastrointestinal dysfunction such as reflux disease.
  • the functional gastrointestinal disorder preventive / ameliorating agent of the present invention specific nitric oxide and / or serotonin release promoter, digestive tract motor function enhancer and swallowing disorder preventive 'improvement agent' Sometimes called “improving agent”.
  • the preventive / improving agent of the present invention contains at least one selected from glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof as an active ingredient.
  • 5'-nucleotides include 5'-inosinic acid, 5'-guanylic acid, 5'monoadenylic acid, 5, -cytidylic acid, 5, -uridylic acid, and 5'-xanthylic acid.
  • '—Inosinic acid, 5' —Guuric acid is preferred.
  • the “salt” is preferably a pharmacologically acceptable salt of glutamic acid or 5-nucleotide.
  • examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with organic bases.
  • Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonia salts. Salt with inorganic acid P2005 / 017548
  • Examples of 16 include salts with hydrohalic acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc.), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of the salt with organic acid include salts with formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, citrate, glutamic acid, aspartic acid, histidine and the like.
  • Examples of salts with organic bases include basic amino acids (such as arginine, lysine and oretine), nucleotides (such as purine derivatives and pyrimidine derivatives), and alkaloids. Of these, salts with basic amino acids such as arginine, alkali metal salts such as sodium salts, and calcium salts are preferred, and salts with organic acids such as inosinic acid and histidine are also useful.
  • Glutamic acid, 5′-nucleotides and salts thereof may be any of those derived from animals and plants, or those obtained by chemical synthesis, fermentation, or genetic recombination.
  • glutamic acid any of L-form, D-form, and a mixture thereof (for example, racemate) may be used, but L-form is preferably used.
  • aspartic acid, tricolominic acid, ibotenic acid or salts thereof, which are the same amino acids as glutamic acid, are presumed to have an effect of improving functional gastrointestinal tract disorders.
  • Preferred active ingredients include glutamic acid, L-sodium glutamate, D-sodium dartrate, 5'-guaric acid, 5, sodium monoguanylate, sodium 5'-xanthyrate, 5, sodium monoadenylate, deoxy-5 , Sodium monoadenylate, 5 '— ⁇ f sodium nosinate, 2-methylthio mono-5' sodium monoinosinate, N'-methyl-2-methylthio-1, sodium monoinosinate, glutamic acid, 5'-nucleotide And their salts. Of these, glutamic acid, sodium L-glutamate, and sodium 5-inosinate are preferable.
  • the active ingredients can be used alone or in combination of two or more.
  • Chest distress chest pain, stomach discomfort, loss of appetite, dysphagia, upper upper gastrointestinal indefinite complaints, abdominal pain, constipation, lower gastrointestinal indefinite complaints such as diarrhea and related complaints such as shortness of breath, shortness of breath Slight motivation, laryngeal obstruction, foreign body sensation (“Ume nuclei” in Chinese medicine), easy fatigue, stiff shoulders, tension, dry mouth (mouth mustache, dry mouth), respiratory distress, sensation of limbs, cold sensation, Examples include difficulty in concentrating, feeling of agitation, sleep disorder, headache, general malaise, palpitation, night sweats, feeling of anxiety, lightness, dizziness, heat, hot flashes, sweating, abdominal pain, constipation, and depression.
  • the active ingredient is used as it is or mixed with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules, ampoules, Oral, enteral or parenteral administration as pharmaceutical preparations such as sachets, elixirs, suspensions, syrups, gums, drops, powders, injections, suppositories, sustained-releases, etc. be able to.
  • oral administration is preferable, and a sustained drug release form is preferable.
  • sustained-release forms include conventional sustained-release agents such as gel-coated preparations and multiple-coated preparations, as well as gum preparations, drops preparations, stereotactic release agents (pyloric rupture preparations), and the like.
  • administration subjects include individuals suffering from functional gastrointestinal disorders (eg, humans, domestic animals and poultry such as horses, horses, peta, hidges, birds, birds, and mice, Laboratory animals such as rats, etc. The same shall apply hereinafter), and individuals with the possibility of suffering from functional gastrointestinal disorders.
  • Effective amount means an amount sufficient to give a desired improvement effect.
  • the dose of the active ingredient varies depending on the sex, age, weight, diet, mode of administration, symptoms such as FD, degree of risk of inducing FD, etc., symptoms of organic diseases of the digestive tract, etc.
  • the daily dose of the active ingredient for an adult is preferably 0.01 to 20 g, more preferably 0.01 to 10 g, 10 g is more preferred.
  • Such dose can be administered in one or several divided doses.
  • pharmaceutical carrier means a pharmaceutically acceptable substance that exhibits as little pharmaceutical action as possible in the body.
  • binders such as gum tragacanth, gum arabic, corn starch, gelatin and the like; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch, potato starch and alginic acid; magnesium stearate Lubricants such as sugar; sweeteners such as sucrose; pigments; fragrances such as orange flavor; solvents such as water, ethanol and glycerol; nutrients such as proteins, amino acids, vitamins, lipids, glucose, etc. it can.
  • pharmaceutical carriers include pharmaceutically acceptable antioxidants such as cysteine, dartathione, ascorbic acid, sodium metasulfite, sodium bisulfite, calcium carbonate, aluminum hydroxide gel, aluminum silicate, etc. An acid neutralizer is mentioned.
  • dosage forms and pharmaceutical carriers of the above-mentioned pharmaceutical preparations are well known to those skilled in the art, for example, as described in Reimingtons Pharmaceutical Science, ed. 16 (1980), Mack Publishing Company.
  • a dosage form can be used and a pharmaceutical carrier can be used.
  • the present invention may be used in combination with other drugs.
  • examples of such drugs include acid secretion inhibitors such as H 2 receptor antagonists and proton pump inhibitors, 5-HT receptor agonists, D 2 antagonists and the like.
  • Motility improvers muscarinic receptor antagonists, antigastrin drugs, anticholinergic drugs such as anticholinergic drugs, teprenone, plaunotol, ornoprostil, engprostil, misoprostorol, rebamipide, sucralfate, polabrezinc
  • mucosal protective agents such as azulene, eguaren sodium, glutamine, aldioxa, gefarnate, strength sodium, sulfasalazine, 5-ASA preparations, steroids, remicade and other inflammatory colitis treatment agents. These can contain 1 type, or 2 or more types.
  • the food of the present invention contains at least one compound selected from glutamic acid, 5′-nucleotide and salts thereof, and promotes the release of specific nitric oxide and / or serotonin in the digestive tract. Ingested for specific purposes, such as improving gastrointestinal disorders, enhancing gastrointestinal motor function, or improving dysphagia.
  • the food of the present invention may be a general food including so-called health food.
  • the food of the present invention can be a health functional food, a food for specified health use, a food with a nutritional function, or a dietary supplement (nutritional supplement) as defined in the health functional food system of the Ministry of Health, Labor and Welfare. .
  • glutamic acid, 5′-nucleotide or a salt thereof can be used alone or in combination.
  • the food of the present invention may ingest the above-described compound as it is, but in order to make it easier to ingest, the above-mentioned compound is added with a normal food material, seasoning, flavoring, etc., and a drug, gum, powder, It may be processed into a tablet, granule, jelly form or the like.
  • a tablet composed of the above compound and a disintegrant, a mixture of the above compound and a bulking agent (protein hydrolyzate, starch, casein, glucose, etc.), the above compound and a viscous agent (slow release in the oral cavity)
  • a solvent for example, edible oil or fat, ethanol or water
  • WZO or OZW emulsion containing the above compound, the above compound And nutrients (eg, proteins, amino acids, vitamins, lipids, glucose, etc.).
  • glutamic acid for preventing or improving functional gastrointestinal tract disorders according to the present invention for promoting gastrointestinal motility, for preventing dysphagia * for improving, and for promoting specific nitric oxide and Z or serotoen release in the digestive tract, 5 ' -At least one selected from nucleotides and their salts can be added with a meal and taken with the meal. For example, it may be ingested by adding to existing foods such as drinks, soft drinks, yogurt, jelly, and milk drinks.
  • the intake of dartamic acid, 5, 1 nucleotide and their salts per day for adults is preferably 0.01 to 20 g, and 0.0. 1 ⁇ : LO g is more preferable, 0.1 ⁇ : LO g is more preferable.
  • the content of the compound in the food of the present invention is usually ⁇ . 0 0 1-2 0 by weight 0/0, preferably 0. 0 0 1 to 1 0% by weight, more preferably 0. 0 1 ⁇ 1 0 wt 0/0, and even more preferably 1 to 10% by weight 0.1.
  • compositions of the present invention may have several variations that will be apparent to those skilled in the art, as can be seen from the above description. Such changes that do not depart from the spirit of the present invention are also included in the scope of the present invention.
  • 5-HT 3 antagonist Dara-setron; granisetron
  • 5-HT 3 antagonist was administered at a dose of 0.1-10 / zg / kg / rat from a catheter placed in the femoral vein.
  • FIG. 1A shows that vagal nerve afferent nerve activity caused by gastrostomy administration of MSG aqueous solution is almost completely achieved by intravenous administration of dalanisetron (10 / kg), a 5-HT 3 receptor antagonist. It was confirmed that it was inhibited. From the results in FIG. 1B, it was found that the dose (ED 50 value) of nahisetron that inhibits half of the MSG response was about 0. Sig / kg / rat. Furthermore, from the results shown in Fig. 1C, intragastric administration of GMP (10, 30, 60 mM) aqueous solution activated the vagus nerve branch in a dose-dependent manner, and vagal nerve branch afferent activity caused by GMP. It was also confirmed that granisetron (10 / ig / kg) was inhibited by iv administration as well as MSG.
  • dalanisetron 10 / kg
  • a 5-HT 3 receptor antagonist a 5-HT 3 receptor antagonist
  • SD rats were laparotomized under urethane anesthesia, a small incision was made in the anterior stomach and small intestine, a 2 mm diameter polyethylene tube was inserted, and perfusion fluid was introduced and drained using a peristaltic pump. The rinse was heated to 38 ° C and the flow rate was lmL / min. Hold the NO electrode under the mucosal muscle plate together with the temperature sensor, perfuse the stomach with saline for 2-3 hours to stabilize the free NO value, and then make it isotonic at 14: 00-18: 00 MSG solution (150 mM) was perfused.
  • the collected blood was immediately centrifuged at 4 degrees Celsius and 3000 rpm for 15 minutes by a conventional method to separate the plasma.
  • the separated plasma was quickly deproteinized by adding an equal volume of acetic acid / hydrochloric acid mixture adjusted to pH 2.
  • the amount of serotonin (5-HT) and 5HI AA contained in the supernatant was analyzed using an electrochemical detector (ECD-100, manufactured by Eicom).
  • ECD-100 electrochemical detector
  • test food was orally administered at a volume of 10 mL / kg, and about 80 glass beads having a diameter of 1 nun were orally administered 1 hour later.
  • the autopsy was performed 30 minutes later, and the number of beads present in the stomach and small intestine was measured. In addition, the small intestine was divided into four, and B 1-B 4 was assigned from the side closer to the stomach.
  • Figure 5 shows the experimental results. In Fig. 5, the horizontal axis G represents the stomach, and the white columns represent the control group. Test food is 5 in the control group. /.
  • glutamate-treated group 1% sodium glutamate was dissolved in 5% casein (glutamine dose of 10 O mg Z kg).
  • the total number of beads present in the stomach and small intestine was defined as 100, and the ratio of beads present in the relevant site was expressed as a percentage.
  • mice Male ICR mice were used. 0.05 mL of 5 % strength zein liquid diet containing 05% phenol red and test drug was orally administered, 30 minutes later, the thoracotomy was performed, and the stomach was removed. 0.1. Put in 1N sodium hydroxide (14 ml), homogenize and let stand at room temperature for 1 hour. To 5 ml of the supernatant, 0.5 ml of 20% triclonal acetic acid was added and centrifuged (3000 rpm, 20 minutes). 4 ml of 0.5N sodium hydroxide was added to the supernatant, and the absorbance was measured with an absorptiometer (560 nm). The gastric emptying rate was calculated by the following formula.
  • Gastric emptying rate (%) (1—absorbance of test sample / absorbance of standard sample) X 100 The absorbance of the standard sample is the stomach excised immediately after 0.5 ml of 0.05% phenol red solution was administered. Was used.
  • the results are shown in the figure.
  • the number of cases in each group is 8-2 4 cases.
  • the vertical axis represents the gastric emptying rate (Figs. 7, 7 and 70, Fig. 6 and 6 show the gastric emptying rate when the gastric emptying rate of the control group was taken as 100.
  • Sodium glutamate and arginine glutamate showed (Fig. 6 ⁇ , 6 ⁇ )
  • arginine salt promotes gastric emptying from a lower dose than sodium salt
  • lysine glutamate A study of calcium glutamate revealed that it promotes gastric emptying (Figs. 7 and 7), which suggests that glutamate also promotes gastric emptying in other salt forms.
  • gastric emptying was promoted (Fig. 7C).
  • the present invention it is possible to provide a drug and a food useful for improving functional gastrointestinal disorders, particularly upper gastrointestinal dysfunction such as functional gastroenteropathy and gastroesophageal reflux disease.
  • the drug of the present invention is administered to an administration subject, NO and / or sequestration only in the digestive tract. Since the concentration of mouth tonin can be increased, the gastrointestinal motility function is effectively enhanced. Therefore, it is possible to safely and effectively improve indefinite complaints associated with gastrointestinal dysfunction such as FD without inducing systemic side effects that have been feared so far.

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Abstract

グルタミン酸、５'−ヌクレオチド及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する、機能性消化管障害予防・改善剤及び食品の提供。

Description

明細書 機能性消化管障害予防■改善剤及び食品
技術分野
本発明は、 機能性消化管障害予防 ·改善剤に関し、 より詳しくは機能性消化 管障害 （functional gastrointestinal disorders； FGIDs) 、 特に腹部痛、 胃 もたれ、 胸やけ等の機能性胃腸症 （F D ) や胃食道逆流症 （G E R D ) の上部 消化管機能障害の予防■改善剤、 消化管運動機能亢進剤、 嚥下障害予防 ·改善 剤及びセロ トニン及び Z又は一酸化窒素遊離促進剤に関する。また、本発明は、 機能性消化管障害予防 ·改善用等の食品に関する。
背景技術
内視鏡診断が進歩しても、 上腹部痛ゃ不快感、 食後の胃もたれ、 悪心 '嘔吐 等の上部消化器症状の訴えに対して、 症状を説明できない所見の症例が多く見 られる。 このような消化器症状を訴えながら内視鏡を含む一般検査により器質 的疾患は見られず、 症状を解明する所見が得られない状態を F D (functional dyspepsia：機能性ディスぺプシァ、 non- ulcer dyspepsia, N U D ：上腹部不 定愁訴あるいは機能性胃腸症）と呼んでいる。ァメリ力消化器病学会によれば、
「F Dは消化性潰瘍やガン症状のような器質的疾患が認められず、 4週間以上 にわたつて胃の内容物の停滞に基づく腹部の膨満感、 悪心 '嘔吐、 上腹部痛、 食欲不振あるいは便通異常等の上腹部不定愁訴の続く病態」と定義されている。 一方、 わが国ではこれまでこうした症例を器質的な所見に関わりなく "慢性 胃炎に伴う上腹部消化管愁訴" とし、 臨床の場では慣例的に "胃炎" 又は "慢 性胃炎" と診断されてきた経緯が存在する。 現在、 F Dのサブタイプとして、 潰瘍症状型、消化管運動不全型、非特異型に分類されており、従来、胃アトニー、 神経性消化不良、 胃神経症と言われたものもこれらに含まれる。
一方、器質的病変 （逆流性食道炎、 消化性潰瘍、急性胃炎、 消化器がん、 臈 - 胆道疾患等） を明らかに伴う場合においても、 腹部痛ゃ不快感、 食後の胃もた れ、 悪心 '嘔吐等が認められており、 これらの不快感覚改善は患者の Q O L向 上にとって急務とされている。 N U Dは便秘に伴う排便困難感、残便感、腹痛、 腹部膨満感等の下腹部消化管不定愁訴をあわせると、 日本国内において総人口 の約 3 0 %〜5 0 %が何かしらの消化管の不定愁訴を経験していると推測され ている。 腹部不定愁訴の発症には性別、 加齢、 ス トレス、 また欧米型の食生活 による肥満が影響していると考えられており、 腹部不定愁訴は生活習慣病と並 ぶ現代社会を代表する病といえる。 これほど重大な疾患でありながら、 消化管 不定愁訴の原因としては、 種々の疾患 （慢性胃炎、 糖尿病、 肥満、 便秘等） と の関連が示唆されているのみであり、 その発生機序としては消化管運動機能の 低下が示唆されているに留まっている。
また、 パーキンソン氏病、 ハンチントン舞踏病、 ォリーブ橋小脳萎縮症等の 進行性脳変性疾患や脳卒中患者等の多くは消化管運動機能障害を併発しており、 消化管運動機能の改善による Q O L向上が必要であるとされている。 これらの 患者の中には言語障害、 意識障害等の理由から自ら不定愁訴を訴えることので きない患者が多く存在すると考えられ、 器質的な機能障害に対するケアと同時 に、 不定愁訴等の感覚障害を取り除くケアを実施することが真の Q O L向上に つながる。
F Dの治療にはこれまで、 5— H T 4受容体作動薬等が用いられてきた。 例 えば、 シサプリ ドゃメ トク口プラミ ドは、 胃腸管の運動亢進作用を有し、 慢性 胃炎、 腹部膨満感、 逆流性食道炎、 腹部不定愁訴及び偽性腸閉塞の症状等の治 療に使用されている。 しかし、 メ トクロブラミドは中枢のドーパミン D 2受容 体への作用に対する錐体外路症状の副作用が認められ、 また、 シサプリ ドにお いてもパーキンソン症状が現れることが明らかにされている。 さらに、 モサプ リ ド等も使用されているが、 効果が十分でない場合があり、 また腹部膨満感等 の副作用が出現する。 逆流症状型 （G E R D ) の治療には H 2拮抗剤やプロ ト ンポンプ阻害剤が使用されているが、 長期的に投与する場合、 その安全性が未 確定であるため定期的に検査する必要がある。 したがって、 これら既存の薬剤 に十分な安全性が確保された状態で治療効果を求めることは困難な状況にある。 また、 これら F D及び消化管器質性障害を伴った消化管不定愁訴の治療薬と しては、 部分的な 5〜H T 3受容体作動薬、 ニトログリセリンや硝酸塩等の一 酸化窒素 （以下 N Oとする） 遊離薬等が知られている。 しかしながら、 当然こ れらの薬剤のターゲットである 5— H T受容体や N O作動性の蛋白質は消化管 粘膜だけに留まらず、 脳を含む体中の臓器に分布しているため様々な生理作用 を発揮する。 すなわち、 5— H T 3拮抗薬を制吐薬として使用する場合には、 特に非特異的な 5— H T 3受容体の作動薬は悪心、 嘔吐を誘発する。 また、 体 循環系において非特異的な N O遊離は血圧低下を引き起こすことが知られてい る。 そのため、 消化管臓器に限定してこれらのターゲットに作用させることの でさる安全で有効性の高い薬剤の開発が必要である。
一方、 グルタミンが副作用を発現することなく潰瘍等の器質性消化管疾患の 改善作用を有することが報告されている （Elia M， Lunn PG. , Nutrition. 1997 Jul-Aug; 13 (7-8)：743-7) 。 しかし、 グルタミンは溶解度が低く、 水溶液中で非 常に不安定であり、 利便性に欠ける。 同じく器質性疾患の 1つである萎縮性胃 炎の実験モデルにおいて、 グルタミン酸ナトリゥム単独、 及びグルタミン酸と イノシン酸ナトリゥムの両方を食事に添加することによって、 胃液分泌を亢進 させることができるとする報告がある （Vasilevskaia LS， et al. , Vopr Pitan. 1993 May-Jun ; (3) : 29-33, Rymshina MV & Vasilevskaia LS. , Vopr Pitan. 1996； (1)：9-11)。 また、 グルタミン酸ナトリウムについては萎縮性胃炎患者に おける胃液分泌の亢進を確認しており、 さらにグルタミン酸とイノシン酸ナト リゥムが萎縮性胃炎患者における消化促進剤としての可能性を示している (Kochetkov AM, Vopr Pitan. 1992 Sep_Dec ; (5 - 6)： 19 - 22， Shlygin GK, Klin Med (Mosk) . 1991 Aug ; 69 (8) : 66- 70) 。 しかしながら、 N U Dや胃腸障害に伴う感 覚異常 （不定愁訴） に関してグルタミン酸とイノシン酸ナトリウムの治療効果 を示唆するには至っていない。
また、 消化管に器質的な障害を有する患者あるいはそれによる機能の低下し た患者に、 粘膜保護や下部消化管の運動改善を目的としてグルタミン酸含有耝 成物を経腸的に投与することで、 消化管機能を改善し、 ひいては栄養補給効率 の向上を目指した幾つかの試みが報告されている （独国特許第 41 3336 6 号明細書、 米国特許出願公開第 2003/1 38476号明細書、 欧州特許第 031 8446号明細書、 特開昭 56— 57385号公報、 加国特許第 240 4005号明細書、 特開昭 48— 3058 3号公報） 。 し力 しながら、 これら の場合には、 アミノ酸や蛋白質等の栄養組成物にグルタミン酸を含有させるこ とで、 粘膜保護による消化管パリァの維持、 下部消化管の運動改善等を目的と したものであり、 F Dに対する治療効果を示唆するものではない。 発明の開示
前述のとおり、 FDの治療剤として、 従来から 5 _HT作動薬や NO遊離薬 が使用されている。 セロトユンや NOは全身に分布するが、 特に消化管に豊富 に存在し、 特にセロトニンに関しては体中の約 8割が消化管粘膜上皮に存在す るといわれている。 消化管における、 NO及びセロトニンの生理作用に関する 知見は豊富である。 消化管粘膜中の NOは、 食物摂取に伴う受け入れ弛緩、 粘 液分泌促進、 障害粘膜の修復、 消化管免疫の強化、 消化管内腔の殺菌、 粘膜血 流の増加と抗血小板凝集作用による微小循環改善等に関与すると考えられてお り、 消化管機能維持にとって重要な役割を担っている。 また、 セロトニンは、 消化管運動制御、 消化管外分泌制御 （胃酸分泌、 膝外分泌等） を行っている消 化管の主要生理活性物質である。 これらの物質の作用を人為的に阻害すると、 消化管機能は障害され、 潰瘍や消化管内出血、 運動異常を引き起こす。
したがって、 消化管不定愁訴は消化管からの警告と捉えることができ、 消化 管器質性病変を有する場合はもちろん、 病理的には判明し難い軽度の非器質的 な消化管機能異常によって消化管不定愁訴が引き起こされることは容易に想像 できる。 そのため、 従来からセロ トニンや NOの遊離を促進する 5— HT作動 薬や NO遊離薬が使用されているが、 これらの薬剤は、 前述のとおり全身性の 副作用や安全性の点で問題が多い。 したがって、 消化管内で特異的にセロトニ ンゃ N Oの遊離を促進し、 F D等に伴う諸症状を改善する薬剤の開発が望まれ ている。
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、 その課題とするところ は、 機能性消化管障害、 特に機能性胃腸症、 胃食道逆流症等の上部消化管機能 障害の改善、 消化管運動機能亢進、 嚥下障害予防 ·改善可能な薬剤及び食品を 提供することにある。また、本発明は消化管内で特異的にセロトニン及び/又は N Oの遊離を促進するための薬剤及び食品を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 グルタミン 酸、 5， 一ヌクレオチド及びそれらの塩のうちの少なくとも 1種を投与対象に 投与すると、 消化管内でのみ N O及びセロトニンの濃度が上昇して消化管運動 機能が亢進されるため、全身性の副作用を誘発することなく機能性消化管障害、 嚥下障害が改善されることを見出し、 本発明を完成するに至った。
ここで、 グルタミン酸ナトリウムや 5， 一ヌクレオチドの吸収性について、 例えば、グルタミン酸ナトリゥム、イノシン酸ナトリゥムを経口摂取した場合、 摂取したグルタミン酸の 9 0 %以上は消化管粘膜上で完全酸化され二酸化炭素 と水になり、 残り 1 0 %弱がァラニンと乳酸に変換され、 グルタミン酸の血中 移行量は非常に少ないと報告されている (PJ. Reeds, DG Burin, B Stoll, Jahoor, J. Nutrition 130： 978S (2000) ) 。 更に、 新島らの研究によれば、 グルタミン 酸ナトリゥムの胃及び十二指腸内投与は迷走神経求心路を活性化するが、 ダル タミン酸ナトリゥムの静脈内及び門脈内投与は迷走神経を活性化させないとの 知見が得られている (Nii jima A. , et al. , Physiol Behav. 1991 May ; 49 (5)： 1025-8、 Ni i jima A.， et al. , J Nutr. 2000 Apr ; 130 (4S Suppl) : 971S - 3S) 。 よって、 これらの知見から、 仮にグルタミン酸の一部が吸収されて体循環へ移 行したとしても、 体内においてグルタミン酸が直接的に迷走神経求心路を活性 化することはないと考えられる。
かかる知見から、 本発明の薬剤による機能性消化管障害改善の作用機序は、 以下のように推察される。 すなわち、 本発明の薬剤を投与対象に投与すると、 2005/017548
6 胃粘膜中においてのみ NO及び/又はセロトニンの遊離が促進される。 これに より、 かかる局所的な環境のみにおいて NO及び 又はセロトニンの濃度が上 昇し、 消化管運動機能が亢進される。 よって、 安全で有効に FD等の機能性消 化管障害に伴う不定愁訴が改善される。 また、 有効成分の血中移行量が非常に 少ないので、 全身性の副作用を誘発することが殆どない。
本発明は、 以下の内容を包含する。
(1) グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選ば れる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 機能性消化管障害予防 ·改善 剤。 '
(2) 前記 5 ' —ヌクレオチドが 5' —イノシン酸、 5' —グァ-ル酸、 5 ' 一アデニル酸、 5， ーシチジル酸、 5， ーゥリジル酸及び 5 ' —キサンチル酸 からなる群より選ばれる、 （1) 記載の機能性消化管障害予防■改善剤。
(3) 前記 5， 一ヌクレオチドが 5， 一イノシン酸及び 5' —グァニル酸から 選ばれる （1) 記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
(4) 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である （1) 〜 （3) のいずれか 1つに 記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
(5) 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオルェチンからなる群より選 ばれる （4) 記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
(6)塩基性アミノ酸がアルギニンである （4)記載の機能性消化管障害予防 - 改善剤。
(7) 前記有効成分がグルタミン酸のアルギニン塩である （1) 記載の機能性 消化管障害予防 ·改善剤。
(8) 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 （1) ~ (7) のい ずれか 1つに記載の機能性消化管障害予防■改善剤。
(9) 前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 （8) 記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
(10) 成人に対する前記有効成分の 1日当たりの投与量が 0. 0 1〜20 g である、 （ 1 )〜（ 9 )のいずれか 1つに記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
(1 1) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 消化管運動機能亢進剤。
(1 2) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 嚥下障害予防■改善剤。
(1 3) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 消化管に特異的な NO及び /又はセロ トニン遊離促進剤。
(14) 前記消化管が、 胃である （1 3) 記載の遊離促進剤。
(1 5) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 消化管運動機能亢進用食品。
(1 6) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 嚥下障害予防 ·改善剤用食品。
(1 7) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 消化管に特異的な NO及び/又は セロ トニン遊離促進用食品。
(1 8) 前記消化管が、 胃である （1 7) 記載の食品。
(1 9) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及ぴそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する機能性消化管障害予防'改善用食品。 (20) 前記 5 ' —ヌクレオチドが 5' —イノシン酸、 5， ーグァニル酸、 5' 一アデニル酸、 5 ' —シチジル酸、 5， ーゥリジル酸及び 5 ' —キサンチル酸 からなる群より選ばれる、 （1 9) 記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。 (21) 前記 5， 一ヌクレオチドが 5， 一イノシン酸及び 5 ' —グァニル酸か ら選ばれる、 （1 9) 記載の機能性消化管障害予防，改善用食品。
(22) 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である （1 9) 〜 （2 1) のいずれか 1つに記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
(23) 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及ぴオル-チンからなる群より 5017548
8 選ばれる （22) 記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
(24) 塩基性アミノ酸がアルギニンである （22) 記載の機能性消化管障害 予防 ·改善用食品。
(25) 前記化合物がグルタミン酸のアルギニン塩である （1 9) 記載の機能 性消化管障害予防 ·改善用食品。
(26)前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 （1 9)〜（25) のいずれか 1つに記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
(27)前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 （2 6) 記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
(28) 成人に対する前記化合物の 1日当たりの投与量が 0. 01〜20 gで ある、 （1 9) 〜 （27) のいずれか 1つに記載の機能性消化管障害予防 ·改善 用食品。
(29)前記化合物の含有量が 0. 01〜1 0重量％である、 （1 5) 〜（28) のいずれか 1つに記載の食品。
(30)保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、. (29)記載の食
R
TOo ,
(3 1) 前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、 （30) 記載の食品。
(32) グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を含有する組成物、 ならびに当該組成物を機能性消化管 障害予防 ·改善、 消化管運動機能亢進及び嚥下障害予防 ·改善から選ばれる少 なくとも 1種に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した 記載物を含む商業パッケージ。
(33) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を含有する組成物、 ならびに当該組成物を消化管に特異 的な NO及び Z又はセロトニン遊離促進に使用することができる、 又は使用す べきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。 8
9
(34) 前記消化管が胃である （33) 記載の商業パッケージ
(35) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及ぴそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品、 ならびに該食品を機能性消化 管障害予防 ·改善、 消化管運動機能亢進及び嚥下障害予防■改善から選ばれる 少なくとも 1種に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載し た、 該食品に関する記載物を含む商業パッケージ。
(36) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品、 ならびに該食品を消化管に特 異的な NO及び/又はセロトユン遊離促進に使用することができる、 又は使用 すべきであることを記載した、 該食品に関する記載物を含む商業パッケージ。
(37) 前記消化管が胃である （36) 記載の商業パッケージ
(38) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する機能性消化管障害予防 ·改善 剤を製造するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使 用。
(39) 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である （38) 記載の使用。
(40) 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及ぴオル二チンからなる群より 選ばれる （39) 記載の使用。
('41) 塩基性アミノ酸がアルギニンである （39) 記載の使用。
(42) 前記有効成分がグルタミン酸のアルギニン塩である （38) 記載の使 用。
(43)前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 （38)〜（42) のいずれか 1つに記載の使用。
(44)前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 （4 3) 記載の使用。
(45) 成人に対する前記有効成分の 1日当たりの投与量が 0. 0 1〜20 g である、 （38) 〜 （44) のいずれか 1つに記載の使用。 (46) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する消化管運動機能宂進剤を製造 するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
(47) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する嚥下障害予防■改善剤を製造 するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
(48) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する消化管に特異的な NO及び/ 又はセロトニン遊離促進剤を製造するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオ チド又はそれらの塩の使用。
(49) 前記消化管が胃である （48) 記載の使用。
(50) グルタミン酸、 5， 一ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する消化管運動機能亢進用食品を製造す るための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
(5 1) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する嚥下障害予防 ·改善剤用食品を製造 するための、 グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
(52) グルタミン酸、 5， 一ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 消化管に特異的な NO及び Z又は セロトニン遊離促進用食品を製造するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオ チド又はそれらの塩の使用。
(5 3) 前記消化管が胃である （52) 記載の使用。
(54) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する機能性消化管障害予防 ·改善用食品 を製造するための、グルタミン酸、 5 'ーヌクレオチド又はそれらの塩の使用。 (55) 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である （54) 記載の使用。
(56) 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオル二チンからなる群より 選ばれる （55) 記載の使用。
(57) 塩基性アミノ酸がアルギユンである （55) 記載の使用。
(58) 前記有効成分がグルタミン酸のアルギニン塩である （54) 記載の使 用。
(59)前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 （54)〜（58) のいずれか 1つに記載の使用。
(60)前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 （5 9) 記載の使用。
(6 1) 成人に対する前記化合物の 1日当たりの投与量が 0. 01〜20 gで ある、 （54) 〜 （60) のいずれか 1つに記載の使用。
(62)前記化合物の含有量が 0. 0 1~1 0重量0 /0である、 （54) 〜（6 1) のいずれか 1つに記載の使用。
(6 3)食品が保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、 （62)記 載の使用。
(64) 前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、 （6 3) 記載の使用。
(65) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む機能性消化 管障害予防 ·改善方法。
(66)前記塩が塩基性アミノ酸との塩である （65)記載の予防 ·改善方法。
(67) 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオル二チンからなる群より 選ばれる （66) 記載の予防 ·改善方法。
(68) 塩基性アミノ酸がアルギニンである （66) 記載の予防 ·改善方法。
(69) グルタミン酸のアルギニン塩の有効量を投与することを含む （65) 記載の予防 ·改善方法。
(70)前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 （65)〜（6 9) のいずれか 1つに記載の予防 ·改善方法。 (71)前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 （7 0) 記載の予防 ·改善方法。
(72) 成人に対する有効量が 0. 01〜20 gである、 （65) 〜 （71) の いずれか 1つに記載の予防 ·改善方法。
(73) グルタミン酸、 5， 一ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む消化管運動 機能亢進方法。
(74) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む嚥下障害予 防■改善方法。
(75) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む、 消化管に 特異的な NO及び Z又はセロトニン遊離促進方法。
(76) 前記消化管が胃である （75) 記載の方法。
(77) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む消化管運 動機能亢進方法。
(78) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む嚥下障害 予防 ·改善方法。
(79) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む、 消化管 に特異的な NO及びノ又はセロトユン遊離促進方法。
(80) 前記消化管が胃である （79) 記載の方法。
(8 1) グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む機能性消 化管障害予防 ·改善方法。 (82)前記塩が塩基性アミノ酸との塩である （81)記載の予防 ·改善方法。 (83) 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及ぴオルェチンからなる群より 選ばれる （82) 記載の予防 ·改善方法。
(84) 塩基性アミノ酸がアルギニンである （82) 記載の予防 ·改善方法。 (85)前記化合物がグルタミン酸のアルギニン塩である （8 1)記載の予防 ' 改善方法。
(86)前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 （8 1)〜（85) のいずれか 1つに記載の予防 ·改善方法。
(8 7)前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 （8 6) 記載の予防■改善方法。
(88) 成人に対する前記化合物の 1日当たりの摂取量が 0. 01〜20 gで ある食品を摂取することを含む、 （8 1) 〜 （87) のいずれか 1つに記載の予 防 ·改善方法。
(89) 前記化合物の含有量が 0. 0 1〜10重量％である食品を摂取するこ とを含む、 （77) ~ (8 8) のいずれか 1つに記載の方法。
(90)食品が保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、 （89)記 載の方法。
(9 1)前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、 （90) 記載の方法。 図面の簡単な説明
図 1は、 MSG (グルタミン酸ナトリウム） 又は GMP (グァュル酸ナトリ ゥム） 水溶液で惹起される迷走神経胃枝求心活動に対する 5— HT 3拮抗薬の 効果の一例を示す図である。
図 2は、 粘膜セロトニンを枯渴又は NO合成を阻害させた場合のグルタミン 酸ナトリゥムの胃内投与による迷走神経の活性化についての検討結果の一例を 示す図である。 図 3は、 グルタミン酸の胃内投与による粘膜中での N O放出についての検討 結果の一例を示す図である。
図 4は、 グルタミン酸の胃内投与による門脈血中のセロトニンの漏出につい ての検討結果の一例を示す図である。
図 5は、 グルタミン酸の胃内投与による胃排出促進についての検討結果の一 例を示す図である。
図 6は、 グルタミン酸ナトリゥムおよびアルギユングルタミン酸塩の胃排出 促進についての検討結果の一例を示す図である。
図 7は、 リジングルタミン酸塩、 グルタミン酸カルシゥムぉよびィノシン酸 の胃排出促進についての検討結果の一例を示す図である。
図 8は、 グルタミン酸の食後感覚に対する影響について胃の張りを基準に検 討した結果の一例を示す図である。 発明を実施するため φ最良の形態
以下、 本発明の実施形態について説明する。
本発明の機能性消化管障害とは、 消化性潰瘍やガン症状のような器質的疾患 が認められず、 消化管、 特に胃の内容物の停滞に基づく腹部の膨満感、 悪心 - 嘔吐、 上腹部痛、 食欲不振あるいは便通異常等の上腹部不定愁訴の続く病態を 言い、 消化管の器質的疾患が見られなくても、 患者の Q O Lを低下させる再現 性のある消化器症状が認められる症状をいう。 ここで、 本発明における 「消化 管」 とは、 口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、 例えば、 咽頭、食道、 胃、小腸（十二指腸、空腸、 回腸）、大腸が挙げられる。 さらに 「上 部消化管」 とは、 咽頭、 食道、 胃、 十二指腸をいう。 「機能性胃腸症」 とは、 消 化性潰瘍やガン症状のような器質的疾患が認められず、 胃の内容物の停滞に基 づく腹部の膨満感、 悪心 '嘔吐、 上腹部痛、 食欲不振あるいは便通異常等の上 腹部不定愁訴の続く病態を言い、 消化管の器質的疾患が見られなくても、 患者 の Q O Lを低下させる再現性のある消化器症状が認められる症状をいう。 当該 胃腸症はこれまで慢性胃炎や胃炎として診断されてきた疾患であり、 腹部痛、 胃もたれ、 胸やけ等の症状を呈することを特徴とする。 近年、 開業医外来の患 者の 4〜 6割が機能性胃腸症といわれており、 ピロリ菌の除去療法により増加 傾向にある。
また、 「胃食道逆流症」は逆流性食道炎も含み、胃酸が逆流することで発症し、 胸やけ .胃酸が口まで上がってくる等の特有の症状がある。 さらに、 「嚥下」 と は、 水や食物を飲み込むことをいうが、 食道に嚥下した食物塊などが詰まるこ とで誤嚥ゃ嘔吐を引き起こすなど、 口腔、 咽頭だけでなく、 食道など消化管の 運動も密接に関係している。
機能性消化管障害予防 ·改善剤、 消化管運動機能亢進剤及び嚥下障害予防 - 改善剤は、 患者の Q O Lを低下させる再現性のある機能性消化管障害、 特に機 能性胃腸症、 胃食道逆流症等の上部消化管機能障害を改善するための予防 ·改 善剤である。
以下、 本発明の機能性消化管障害予防 ·改善剤、 消化管内における特異的一 酸化窒素及び/又はセロトニン遊離促進剤、 消化管運動機能亢進剤及び嚥下障 害予防 '改善剤を、 単に 「予防 ·改善剤」 ということもある。
本発明の予防■改善剤は、 グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの 塩から選ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有するものである。 5 ' - ヌクレオチドとしては、 例えば、 5 ' —イノシン酸、 5 ' ーグァニル酸、 5 ' 一アデニル酸、 5， ーシチジル酸、 5， ーゥリジル酸、 5 ' —キサンチル酸が 挙げられ、 これらのなかでは 5 ' —イノシン酸、 5 ' —グァュル酸が好適であ る。
「塩」 としては、 薬理的に許容される、 グルタミン酸又は 5， ーヌクレオチ ドの塩が好ましい。 このような塩としては、 無機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩及び有機塩基との塩等が挙げられる。 無機塩基との塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシ ゥム等のアルカリ土類金属塩、 アンモェゥム塩等が挙げられる。 無機酸との塩 P2005/017548
16 としては、 ハロゲン化水素酸 （塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等）、 硫酸、 硝 酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩としては、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 クェン酸、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸、 ヒスチジン等との塩が挙げられる。 有機塩基との塩と しては塩基性アミノ酸 （アルギニン、 リジン、 オルェチンなど）、 ヌクレオチド (プリン誘導体、 ピリミジン誘導体など）、 アルカロイ ドなどがある。 これらの なかでは、 アルギニンなど塩基性アミノ酸との塩や、 ナトリウム塩等のアル力 リ金属塩、 カルシウム塩が好適であり、 イノシン酸やヒスチジン等の有機酸と の塩も有用である。
グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩は、 動物や植物に由来す る天然のもの、 あるいは化学合成法、 発酵法、 遺伝子組換法によって得られる もののいずれを使用してもよい。 また、 グルタミン酸においては、 L体、 D体、 これらの混合物 （例えば、 ラセミ体） のいずれでもよいが、 L体が好適に使用 される。 なお、 グルタミン酸と同様のアミノ酸である、 ァスパラギン酸、 トリ コロミン酸、 イボテン酸又はそれらの塩においても、 機能性消化管障害を改善 する作用があると推測される。
好適な有効成分としては、 グルタミン酸、 L—グルタミン酸ナトリウム、 D —ダルタミン酸ナトリゥム、 5 ' —グァュル酸、 5，一グァニル酸ナトリゥム、 5 ' ーキサンチル酸ナトリゥム、 5， 一アデ二ル酸ナトリゥム、 デォキシー 5， 一アデ二ル酸ナトリウム、 5 ' —^ f ノシン酸ナトリウム、 2—メチルチオ一 5 ' 一イノシン酸ナトリウム、 N ' —メチルー 2—メチルチオ一 5， 一イノシン酸 ナトリウム等のグルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及ぴそれらの塩が挙げられ る。 これらのなかでも、 グルタミン酸、 L—グルタミン酸ナトリウム、 5， - イノシン酸ナトリウムが好ましい。 また、 有効成分は、 1種又は 2種以上を混 合して使用することができる。
本発明において、 機能性消化管障害における、 改善可能な不定愁訴の具体的 な症状としては、 悪心、 嘔吐、 吐き気、 胸焼け、 膨満感、 胃もたれ、 ゲップ、 T JP2005/017548
17 胸中苦悶感、 胸痛、 胃部不快感、 食欲不振、 嚥下障害等の代表的な上部消化管 不定愁訴、 腹痛、 便秘、 下痢等の下部消化管不定愁訴及び関連した愁訴、 例え ば息切れ、 息苦しさ、 意欲低下、 喉頭閉塞，異物感 （漢方でいう 「梅核気」）、 易疲労感、 肩こり、 緊張、 口のかわき （口渴 ' 口乾）、 呼吸促迫、 四肢熱感 '冷 感、 集中困難、 焦燥感、 睡眠障害、 頭痛、 全身倦怠感、 動悸、 寝汗、 不安感、 ふらつき感、 めまい感、 熱感、 のぼせ、 発汗、 腹痛、 便秘、 抑鬱感等が挙げら れる。
上述のように本発明においては、 上記有効成分の有効量を投与対象に投与す ることで機能性消化管障等が改善されるが、 その場合、 有効成分をそのままあ るいは医薬担体と混合して、 投与されるべき有効成分の量、 及び投与対象 （例 えば、 患者） の状態等を考慮した上で、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング 錠を含む）、 丸剤、 カプセル剤、 アンプル剤、 分包剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 ガム製剤、 ドロップス製剤、 散剤、 注射剤、 坐薬、 徐放剤等の医 薬製剤として、 経口的、 経腸的又は非経口的に投与することができる。 投与方 法としては経口投与が好ましく、 さらに薬物徐放形態であるものが好ましい。 徐放形態としては、 ゲル被覆製剤、 多重被覆製剤等の通常の徐放剤の他、 ガム 製剤、 ドロップス製剤、 定位放出剤 （幽門部破裂製剤） 等が挙げられる。
ここで、 「投与対象」 としては機能性消化管障害等を罹患した個体 （例えば、 ヒ トのほかゥシ、 ゥマ、 プタ、 ヒッジ、 ィヌ、 トリ等の家畜や家禽、 及びマウ ス、 ラット等の実験動物。 以下、 同様。）、 該機能性消化管障害等を罹患する可 能性のある個体等が挙げられる。また、 「有効量」 とは所望の改善効果を与える のに十分な量をいう。 有効成分の投与量は、 投与対象の性別、 年齢、 体重、 食 餌、 投与の形態、 F D等の症状、 F D等を誘発するリスクの程度、 消化管の器 質性疾患の症状等によって異なるが、 例えば、 成人 （体重 6 0 k gとして） に 対する有効成分の 1日当たりの投与量は、 0 . 0 1〜2 0 gが好ましく、 0 . 0 1〜1 0 gがより好ましく、 0 . 1〜1 0 gが更に'好ましい。 このような投 与量を 1回又は数回に分けて投与することができる。 上述した 「医薬担体」 とは、 薬学的に許容されるものであって、 体内におい て薬学的作用を呈することが極力少ないものをいう。 経口投与される場合の医 薬担体としては、 トラガントガム、 アラビアゴム、 コーンスターチ、 ゼラチン 等の結合剤； リン酸ニカルシウム等の賦形剤； コーンスターチ、 馬鈴薯澱粉、 アルギン酸等の崩壌剤； ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；シユークロー ス等の甘味剤；色素；オレンジフレーバー等の香料；水、 エタノール、 グリセ ロール等の溶剤 ；蛋白質、 アミノ酸、 ビタミン、 脂質、 グルコース等の栄養素 等を適宜使用することができる。 さらに、 医薬担体として、 システィン、 ダル タチオン、 ァスコルビン酸、 メタ亜硫酸ナトリウム、 重亜硫酸ナトリウム等の 薬学的に許容される抗酸化剤、 炭酸カルシウム、 水酸化アルミニウムゲル、 ケ ィ酸アルミ-ゥム等の酸中和剤が挙げられる。
なお、 上述した医薬製剤の剤形や医薬担体は、 当業者によく知られたもので あり、 例 ば、 Reimington s Pharmaceutical Science, ed. 16 ( 1980) , Mac k Publishing Companyに記載されるような剤形とし、また医薬担体を使用する ことができる。
本発明は他の薬剤を併用してもよく、 かかる薬剤としては、 例えば H 2受容 体拮抗薬、 プロ トンポンプ阻害薬等の酸分泌抑制剤、 5— H T受容体作用剤、 D 2拮抗剤等の運動機能改善剤、 ムスカリン受容体拮抗薬、 抗ガス トリン薬、 抗コリン薬等の制酸剤、 テプレノン、 プラウノ トール、 オルノプロスチル、 ェ ンプロスチル、 ミソプロス トール、 レバミピド、 スクラルフアート、 ポラブレ ジンク、 ァズレン、 ェグアレンナトリ ウム、 グルタミン、 アルジォキサ、 ゲファ ルナート、 ェ力べトナトリウム等の粘膜保護剤、 スルフアサラジン、 5— A S A製剤、 ステロイ ド、 レミケード等の炎症性大腸炎治療剤を含有することがで きる。 これらは 1種又は 2種以上を含有することができる。
次に、本発明の食品について説明する。 本発明の食品は、 グルタミン酸、 5 ' ーヌクレオチド及びそれらの塩から選ばれる少なくとも 1種の化合物を含有し、 消化管内における特異的な一酸化窒素及び/又はセロトニンの遊離促進、 機能 性消化管障害の改善、 消化管運動機能の亢進、 嚥下障害の改善といった特定の 目的のために摂取するものである。 また、 本発明の食品は、 いわゆる健康食品 を含む一般食品としてもよい。 さらに、 本発明の食品は、 厚生労働省の保健機 能食品制度に規定される、 保健機能食品、 特定保健用食品、 栄養機能食品、 さ らにダイエタリーサプリメント （栄養補助食品） とすることができる。 この場 合、 グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド又はそれらの塩を 1種又は 2種以上混 合して使用することができる。
本発明の食品は、 上述した化合物をそのまま摂取してもよいが、 より摂取し やすくするために上記化合物に通常の食品素材、 調味料、 香味料等を添加しド リンク剤、ガム、粉末、錠剤、顆粒、ゼリー等の形態に加工して摂取してよい。 この場合、 例えば、 上記化合物と崩壊剤とからなる錠剤、 上記化合物と増量剤 (蛋白加水分解物、 澱粉、 カゼイン、 グルコース等） との混合物、 口腔内で徐 放可能な上記化合物と粘剤 （ガム、 舌下錠、 トローチ剤） との混合物、 上記化 合物とこれを溶解している溶媒 （例えば食用油脂、 エタノール又は水） の溶 液、 上記化合物を含む WZO若しくは OZW乳化物、 上記化合物と栄養素 （例 えば、 蛋白質、 アミノ酸、 ビタミン、 脂質、 グルコース等） との混合物とする ことができる。 また、 本発明の機能性消化管障害予防，改善用、 消化管運動亢 進用、 嚥下障害予防 *改善用、 及び消化管内における特異的一酸化窒素及び Z 又はセロトェン遊離促進用のグルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの 塩から選ばれる少なくとも 1種は、 食事を摂取する際に添加して食事と共に摂 取することも可能である。例えば、 ドリンク、清涼飲料水、ヨーグルト、ゼリー、 乳飲料等の既存の食品に添加して摂取してもよい。
本発明の食品を上述した特定の目的に使用する場合、 成人 1日当たりのダル タミン酸、 5， 一ヌクレオチド及びそれらの塩の摂取量は、 0 . 0 1〜2 0 g が好ましく、 0 . 0 1〜： L O gがより好ましく、 0 . 1〜： L O gが更に好まし い。 一方、 本発明の食品中の上記化合物の含有量は、 通常◦. 0 0 1 ~ 2 0重 量0 /0であり、 好ましくは 0 . 0 0 1〜1 0重量％、 より好ましくは 0 . 0 1〜 1 0重量0 /0、 さらにより好ましくは 0. 1〜10重量％である。 上記一般食品 中の上記化合物の含有量を上記範囲とすることにより、 消化管機能改善という 効果を顕著に奏することができる。
本発明の組成物は、 上述の説明からわかるように、 当業者には明らかな、 い くつかの変更があり得る。 このような本発明の趣旨を逸脱しない変更も、 本発 明の範囲に含まれる。
実施例
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 に限定されない。
(実施例 1 )
グルタミン酸ナトリゥム又はグァニル酸ナトリゥムの水溶液で惹起される迷 走神経胃枝求心活動に対する 5— HT 3拮抗薬の効果について検討するため、 以下の （A) 〜 （C) の実験を行った。
SD ( I GS) 系ラット （雄、 8- 10週齢： 日本チャールズリバ一） を実験に 用いた。 ラットを 1 5— 1 7時間絶食後、 ウレタン麻酔（lg/kg， i.p. ) 下に開 腹し腹側迷走神経胃枝を露出させ、 新島らの方法 （Niijima A., et al. , Phys iol Behav. 1991 May； 49 (5)： 1025-8. ) に従って、 求心性神経活動を記録した。 グルタミン酸ナトリウム （MSG ; 150mM) 又はグァニル酸ナトリウム （GM
P； 10, 30， 60mM)の水溶液を胃内に留置したカテーテルより 2mL/ratの割合 で投与した。 5— HT 3拮抗薬 （ダラ-セトロン； granisetron) は大腿静脈に 留置したカテーテルから 0. l-10/zg/kg/ratの量で投与を行った。
(A) 1 5 OmM MSG応答に対するダラ-セトロンの抑制効果について検討 した。 その結果を図 1 Aに示す。 図 1 Aにおいて、 縦軸は 5秒間の平均神経線 維発火数を示し、 横軸は時間 （分） を示す。
(B) 1 5 OmM M S G応答に対するダラニセトロンの抑制効果における用量 依存性について検討した。 その結果を図 1 Bに示す。 なお、 各データは 4例の 平均値土標準誤差を示す。 8
21
(C) GMP応答の用量依存性及びダラニセトロンの拮抗作用について検討し た。 その結果を図 1 Cに示す。 なお、 図 1 Cにおいて、 縦軸は 5秒間の平均神 経線維発火数を示し、 横軸は時間 （分） を示す。
図 1 Aの結果から、 M S G水溶液の胃內投与により引き起こされる迷走神経 胃枝求心性神経活動は、 5— HT 3受容体拮抗薬であるダラニセトロン（10 /kg) の静脈内投与によりほぼ完全に阻害されることが確認された。 また、図 1 Bの結果から、 MSG応答の半分を阻害するダラニセトロンの投与量 （ED 5 0値）は約 0. S ig/kg/ratであることが分かった。 さらに、図 1 Cの結果から、 GMP (10， 30, 60mM) 水溶液の胃内投与は用量依存的に迷走神経胃枝を活性 ィ匕し、 また、 GMPより引き起こされる迷走神経胃枝求心性活動もグラニセト ロン （10/ig/kg) の静脈内投与により MSGと同様に阻害されることが確認さ れた。
以上の結果から、 グルタミン酸ナトリゥム又はグァエル酸ナトリゥムを摂取 すると、 胃粘膜中にセロトユンを遊離させること、 及び迷走神経胃枝終末の 5 一 HT 3受容体を介して迷走神経を活性化させることが明らかとなった。
(実施例 2 )
粘膜セロトニンを枯渴又は NO合成を阻害させた場合のグルタミン酸ナトリ ゥムの胃内投与による迷走神経の活性化について検討するため、 下記の （A) 及ぴ （B) の実験を行った。
SD ( I G S) 系ラット （雄、 8 - 10週齢： 日本チャールズリバ一） を実験に 用いた。 ラットを 1 5— 1 7時間絶食後、 ウレタン麻酔 （lg/kg， i.p. ) 下に開 腹し腹側迷走神経胃枝を露出させ、 新島らの方法 （Niijiraa A., et al. , Phys iol Behav. 1991 May ;49 (5)： 1025-8, ) に従って、 求心性神経活動を記録じた。 (A) P-chlorophenylalanine (PCPA)を 5 % CMC溶液に溶解した後、 200rag/k g/ratで 1日 2回、 2日間投与した （腹腔内投与）。 PCPAの最終投与は、 MSG 水溶液 （150raM;胃内投与） を投与する 1 5分前に行った。 その結果を図 2 Aに 示す。 48
22
(B) NG-nitro-L-arginine methyl ester (L- NAME)を生理食塩水に溶解した後、 10rag/kg/rat で MS G水溶液を投与する 1 5分前に大腿静脈に留置した力 ェユーレから投与を行った。 その結果を図 2 Bに示す。
なお、 図 2 A及ぴ Bにおいて、 縦軸は 10秒間の平均神経線維発火数を示し、 横軸は時間 （lbin=10 秒） を示す。 また、 各データポイントは 4例の平均値土 標準誤差を示す。
図 2 Aの結果から、 セロ トニン合成酵素阻害剤である P C P Aの前処置に よって、 MSGの胃内投与後の持続性の神経活動亢進が消失することを確認し た。 また、 図 2 Bの結果から、 （A) と同様の現象が、 NO合成酵素阻害剤 L - N AME の前処置によっても確認された。 これらの結果から、 MSG水溶液の胃内 投与時の迷走神経活性化には粘膜セロトェン及び NOの産生が必須であること が判明した。
(実施例 3 )
グルタミン酸の胃内投与による粘膜中での NOの放出について検討するため、 以下の実験を行った。
SDラットをウレタン麻酔下に開腹し、 前胃と小腸に小切開を加え、 直径 2m m のポリエチレンチューブを挿入し、 ペリスタポンプを使用して灌流液の導入 と排出を行った。 濯流液は 38°Cに加温し流速は lmL/minで行った。 NO電極 を温度センサーともに粘膜筋板下に保持し、 2— 3時間生理食塩水で胃内灌流 して、遊離 NO値を安定させた後、 14:00-18:00の時間帯に等張の M S G溶液（1 50 mM)を灌流した。
20例中 3例で等張（2.5%) MSGにより潜時 1 5分程度の遊離 NOの増大 が観察された。 代表的な例について図 3に示した。 図 3において、 縦軸は遊離 ?^0濃度111^を示し、横軸は時間 s e cを示す。 胃粘膜に MSG 2. 5%を灌 流投与すると胃粘膜表面に留置した NO電極により NOを検出することができ る。 これにより、 MSG摂取させることで胃粘膜中の NO濃度が上昇すること が確認された。 (実施例 4)
グルタミン酸の胃內投与による門脈血中のセロトニンの漏出について検討す るため、 以下の実験を行った。
雄性 SDラット 8週令を用いた。 7:00— 19:00 明期の明暗周期制御室におい て飼育した。 夜間絶食した後、 ウレタン（1.25 g/kg i.p.)麻酔下にて開腹し、 門脈に血液採取用のカテーテルを揷入した。カテーテルには 1 0単位/ しのへ パリンを含有する生理食塩水で満たし、カテーテル内の血液の凝固を防止した。 生理食塩水、 MSG45 OmM溶液はそれぞれ 2m L経口ゾンデを使用して経 口投与した。投与 10分前より投与後 60分まで 1 0分ごとに血液を採取した。 血小板の不要な活性化を防ぐため、 採血操作には十分留意した。 採取した血液 は定法により速やかに摂氏 4度下、 3000 r pm、 1 5分間遠心分離し、 血 漿を分離した。 分離した血漿は速やかに等量の pH 2に調整した酢酸 ·塩酸混 合液を添加し除蛋白を行った。 上清に含まれるセロトニン （5- HT) 量及び 5HI AA量は電気化学検出器 （ECD— 1 00、 エイコム社製） を用いて分析した。 な お、 分析条件は以下の通りである。 分析カラム EICOMPAK SC50DS,
移動相 83% 0.1M クェン酸 · 0.1M酢酸ナトリウム pH 3.9、
17% メタノール、
140mg/L 1-オクタンスルホン酸ソーダ（SOS)、
5 mg/L EDTA■ 2Na、
流速 0.23mL/min,
分析温度 摂氏 25度、
検出器設定加電圧 + 70 OmV、
作用電極 グラフアイ ト電極。 上述した分析法を用いることにより、 同一サンプルよりセロトニン及びその 安定な代謝産物の 5HIAAを定量した。血漿 5HTの基礎値は 29. 4 ± 15. 7 nM (me an土 S. D)であった。 また、 代謝産物 5HIAAの基礎値は 149± 22. 8 nMであった。 それぞれ投与直後 0分の値を 1 0 0 %として正規化した。 なお、 2mL 胃内投与 直後の血液採取時間を 0分とした。 実験結果を図 4に示す。 図 4において、 縦 軸は血漿 5HT又は 5HIAAの相対濃度を示し、 横軸は時間 m i nを示す。 図 4 A の結果では、 「參 （黒丸）」 で示される 450mM MSG投与、 及ぴ 「〇 （白丸）」 で示 される生理食塩水投与には差が認められなかった。 一方、 図 4 Bの結果から、 代謝産物 5HIAAは MSG450mMを投与したところ、 生食投与群を上回る、 5HIAAの 上昇が認められた。 これより、 摂取された MSGにより胃粘膜中で産生されたセ 口トニンは胃粘膜中で解毒され門脈中に代謝物 5HIAAとして放出されているこ とが判明した。 即ち、 M S Gは胃粘膜部位に限局してセロトニン濃度を上昇さ せることが確認された。
(実施例 5 )
グルタミン酸の胃内投与による胃排出促進について検討するため、 以下の実 験を行った。
7-9週齢の雄性 S Dラットを 1晚絶食させた後、実験に使用した。被験食を 1 0 mL/kgの容量で経口投与し、その 1時間後に直径 1 nunのガラスビーズを約 8 0個経口投与した。 3 0分後に剖検し、 胃、 小腸に存在したビーズの個数を計 測した。 なお、 小腸は 4分割し、 胃に近い方から B 1—B 4とした。 実験 果 を図 5に示す。図 5において、横軸の Gは胃を示し、白抜きカラムはコントロー ル群を示す。 被験食は、 コントロール群は 5。/。のカゼィンを蒸留水に溶解した もの、 グルタミン酸投与群は 5 %のカゼィンに 1 %のグルタミン酸ナトリウム を溶解したものを用いた （グルタミン投与量 1 0 O m g Z k g )。 データは胃、 小腸に存在したビーズの総数を 1 0 0とし、 当該部位に存在するビーズの割合 をパーセント表示した。
実験結果から、 グルタミン酸投与群 （N=5) は、 コントロール群 （N=4) と比 較して胃に存在したビーズの個数が少なく、 小腸に存在したビーズの個数が多 い傾向が観察された。 このことから、 グルタミン酸は胃排出の促進作用を有す ることが確認された。
(実施例 6 )
グルタミン酸ナトリゥム及びそのほかの塩の胃排出促進について検討するた め、 以下の実験を行った。
雄性 ICRマウスを使用した。 0. 05%フヱノールレツド及び試験薬を含む 5%力 ゼイン流動食を 0. 5mL経口投与し、その 30分後に開胸し、 胃を摘出した。 0. 1N 水酸化ナトリウム （14 ml) に入れ、 ホモジナイズし、 1 時間室温に放置した。 5 mlの上清に 20%トリクロ口酢酸 0. 5 ml加え、 遠心分離 （3000 回転， 20 分） した。 上清に 0. 5N水酸化ナトリウム 4 mlを加え、 吸光光度計 （560nm) にて 吸光度を測定した。 なお、 胃排出率は以下の算出式によって求めた。
胃排出率（％) = (1—試験サンプルの吸光度/標準サンプルの吸光度） X 100 なお、 標準サンプルの吸光度は 0. 05%フエノールレツド溶液 0. 5 mlを投与直 後に胃を摘出したものを用いた。
検定は一元配置分散分析の後、 ダネット多重比較を用いて行った。 なお、 *尸く 0. 05， **尸く 0. 01, **氺 く 0. 001を す
結果を図に示す。各群の例数は 8— 2 4例である。縦軸は胃排出率を示し（図 7 Α、 7 Β、 7 0、 図6 、 6 Βは対照群の胃排出率を 100とした胃排出度を 表した。 グルタミン酸ナトリゥム及びアルギニングルタミン酸塩は胃排出を促 進した （図 6 Α、 6 Β )。 また、 その効果を比較すると、 アルギニン塩のほうが ナトリゥム塩よりも低用量から胃排出を促進することが明らかとなった。また、 リジングルタミン酸塩及ぴグルタミン酸カルシウムについても検討したところ、 胃排出を促進することが明らかとなった （図 7 Α、 7 Β )。 このことからグルタ ミン酸は他の塩形態においても胃排出を促進することが明らかとなった。 さら に、 イノシン酸についても検討したところ、 胃排出を促進した （図 7 C )。
(実施例 7 )
グルタミン酸ナトリゥムの食後感覚に対する影響について検討するため、 以 下の実験を行った。
45歳以上の健常男性 （被験者） 18名による、 クロスオーバーでの二重盲検試 験を行った。 被験者はカゼイン蛋白流動食 400mLを 2分以内に飲み、 その後 15 分おきに 4時間、 胃の張りに関して下記基準による 0— 1 0までのスコアを記 録した。 0が胃の張りがなく、 1 0は胃の張りがかなり大きいことを示し、 数 値が大きいほど胃の張りが大きいことを示す。試験は 2回実施し、被験者は、 2 回のうちどちらか 1回は 0. 5%MSGを添加した試験食、 もう 1回は対照食を飲ん だ。 なお、 カゼイン蛋白流動食の組成は以下の通りである 試験食：
MSG (味の素 （株）） 2. 1 g カゼィンカルシウム （商品名 EM9- N： DMV Japan) 57. 96 g デキストリン （商品名 TK16：松谷化学） 52. 5 g アスパルテーム （味の素 （株）） 0. 097 g プラムフレーバー （GIV010790：ジボダンジャパン） 1. 47 g 蒸留水 400 mL 対照食：上記組成のうち MSGを含まない。 結果を図 8に示す。 流動食を飲んだ時間を 0分とした。 試験食群では対照食 群に比べて胃の張りが小さかった。 このことから、 グルタミン酸は食後感覚を 改善することが示唆された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 機能性消化管障害、 特に機能性胃腸症、 胃食道逆流症等の 上部消化管機能障害の改善に有用な薬剤及び食品を提供することができる。 本 発明の薬剤を投与対象に投与すると、 消化管内においてのみ N O及び/又はセ 口トニンの濃度を上昇させることができるため、 消化管運動機能が効果的に亢 進される。 したがって、 これまで懸念されてきた全身性の副作用を誘発するこ となく、 安全かつ有効に F D等の消化管機能障害を伴う不定愁訴の改善が可能 になる。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれ ば示された特定の態様には、 本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲 で様々な修正と変更をなすことは可能である。 従って、 そのような修正及び変 更も、 すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれる ものである。 本出願は、 日本で出願された特願 2004- 271 8 84 (出願日 ： 200 4年 9月 1 7日） を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるも のである。

Claims

請求の範囲
I . グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選ば れる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 機能性消化管障害予防 ·改善 剤。
2. 前記 5' —ヌクレオチドが 5， 一イノシン酸、 5， 一グァニル酸、 5， 一アデ-ル酸、 5 ' —シチジル酸、 5' —ゥリジル酸及び 5 ' —キサンチル酸 からなる群より選ばれる、 請求項 1記載の機能性消化管障害予防，改善剤。
3. 前記 5' —ヌクレオチドが 5， 一イノシン酸及び 5' —グァエル酸から 選ばれる請求項 1記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
4. 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である請求項 1〜3のいずれか 1項に記 載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
5. 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオル二チンからなる群より選 ばれる請求項 4記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
6. 塩基性アミノ酸がアルギニンである請求項 4記載の機能性消化管障害予 防 ·改善剤。
7. 前記有効成分がグルタミン酸のアルギニン塩である請求項 1記載の機能 性消化管障害予防 ·改善剤。
8. 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 請求項 1〜 7のい ずれか 1項に記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
9. 前記上部消化管機能障审が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 請求 項 8記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
1 0. 成人に対する前記有効成分の 1日当たりの投与量が 0. 0 1〜20 g である、請求項 1 ~ 9のいずれか 1項に記載の機能性消化管障害予防 ·改善剤。
I I. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 消化管運動機能亢進剤。
1 2. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 嚥下障害予防 ·改善剤。
1 3. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及ぴそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する、 消化管に特異的な NO及び /又はセロ トニン遊離促進剤。
14. 前記消化管が、 胃である請求項 1 3記載の遊離促進剤。
1 5. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 消化管運動機能亢進用食品。
16. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 嚥下障害予防 ·改善剤用食品。
1 7. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 消化管に特異的な NO及び/又は セロトニン遊離促進用食品。
18. 前記消化管が、 胃である請求項 1 7記載の食品。
1 9. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する機能性消化管障害予防'改善用食品。
20. 前記 5 ' —ヌクレオチドが 5' —イノシン酸、 5 ' —グァ-ル酸、 5， 一アデエル酸、 5 ' —シチジル酸、 5' —ゥリジル酸及び 5 ' —キサンチル酸 からなる群より選ばれる、 請求項 1 9記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食
P
2 1. 前記 5 ' —ヌクレオチドが 5 ' —イノシン酸及び 5 ' —グァ-ル酸か ら選ばれる、 請求項 1 9記載の機能性消化管障害予防 '改善用食品。
22. 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である請求項 1 9〜2 1のいずれか 1 項に記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
23. 塩基性アミノ酸がアルギェン、 リジン及びオル二チンからなる群より 選ばれる請求項 22記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
24. 塩基性アミノ酸がアルギユンである請求項 22記載の機能性消化管障 害予防 ·改善用食品。
25. 前記化合物がグルタミン酸のアルギェン塩である請求項 1 9記載の機 能性消化管障害予防 ·改善用食品。
2 6 . 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 請求項 1 9〜 2 5のいずれか 1項に記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
2 7 . 前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 請 求項 2 6記載の機能性消化管障害予防 ·改善用食品。
2 8 . 成人に対する前記化合物の 1 B当たりの投与量が 0 . 0 1〜2 0 gで ある、 請求項 1 9〜2 7のいずれか 1項に記載の機能性消化管障害予防 ·改善 用食品。
2 9 . 前記化合物の含有量が 0 . 0 1〜 1 0重量％である、 請求項 1 5〜 2 8のいずれか 1項に記載の食品。
3 0 . 保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、 請求項 2 9記載 の食品。
3 1 . 前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、 請求項 3 0記載の食品。
3 2 . グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を含有する組成物、 ならびに当該組成物を機能性消化管 障害予防 ·改善、 消化管運動機能亢進及び嚥下障害予防■改善から選ばれる少 なくとも 1種に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した 記載物を含む商業パッケージ。
3 3 . グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を含有する組成物、 ならびに当該組成物を消化管に特異 的な N O及び Z又はセロトニン遊離促進に使用することができる、 又は使用す べきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
3 4 . 前記消化管が胃である請求項 3 3記載の商業パッケージ
3 5 . グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品、 ならびに該食品を機能性消化 管障害予防■改善、 消化管運動機能亢進及ぴ嚥下障害予防■改善から選ばれる 少なくとも 1種に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載し た、 該食品に関する記載物を含む商業パッケージ。
36. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品、 ならびに該食品を消化管に特 異的な NO及び /又はセロトェン遊離促進に使用することができる、 又は使用 すべきであることを記載した、 該食品に関する記載物を含む商業パッケージ。
37. 前記消化管が胃である請求項 36記載の商業パッケージ。
38. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する機能性消化管障害予防 ·改善 剤を製造するための、 グルタミン酸、 5， 一ヌクレオチド又はそれらの塩の使 用。
39. 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である請求項 38記載の使用。
40. 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及ぴオルェチンからなる群より 選ばれる請求項 3 9記載の使用。
41. 塩基性アミノ酸がアルギニンである請求項 3 9記載の使用。
42. 前記有効成分がグルタミン酸のアルギニン塩である請求項 38記載の 使用。
43. 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 請求項 38〜4 2のいずれか 1項に記載の使用。
44. 前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 請 求項 43記載の使用。
45. 成人に対する前記有効成分の 1日当たりの投与量が 0. 0 1~20 g である、 請求項 3 8〜44のいずれか 1項に記載の使用。
46. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する消化管運動機能亢進剤を製造 するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
47. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及ぴそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する嚥下障害予防 ·改善剤を製造 するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
48. グルタミン酸、 5， _ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種を有効成分として含有する消化管に特異的な NO及び Z 又はセロトニン遊離促進剤を製造するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオ チド又はそれらの塩の使用。
49. 前記消化管が胃である請求項 48記載の使用。
50. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する消化管運動機能亢進用食品を製造す るための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
5 1. グルタミン酸、 5 ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する嚥下障害予防 ·改善剤用食品を製造 するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
52. グルタミン酸、 5 ' _ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する、 消化管に特異的な NO及び 又は セロトニン遊離促進用食品を製造するための、 グルタミン酸、 5' —ヌクレオ チド又はそれらの塩の使用。
53. 前記消化管が胃である請求項 5 2記載の使用。
54. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する機能性消化管障害予防 ·改善用食品 を製造するための、グルタミン酸、 5，ーヌクレオチド又はそれらの塩の使用。
55. 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である請求項 54記載の使用。
56. 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオルェチンからなる群より 選ばれる請求項 5 5記載の使用。
57. 塩基性アミノ酸がアルギユンである請求項 5 5記載の使用。
58. 前記化合物がグルタミン酸のアルギニン塩である請求項 54記載の使 用。
59. 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 請求項 54〜5 8のいずれか 1項に記載の使用。
60. 前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 請 求項 5 9記載の使用。
6 1. 成人に対する前記化合物の 1 S当たりの投与量が 0. 01〜20 gで ある、 54〜6◦のいずれか 1項に記載の使用。
62. 前記化合物の含有量が 0. 01〜10重量％である、 請求項 54〜6 1のいずれか 1項に記載の使用。
63. 食品が保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、 請求項 6 2記載の使用。
64. 前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、 請求項 63記載の使用。
65. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む機能性消化 管障害予防 ·改善方法。
66. 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である請求項 6 5記載の予防 ·改善方 法。
67. 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオル-チンからなる群より 選ばれる請求項 66記載の予防■改善方法。
68. 塩基性アミノ酸がアルギニンである請求項 66記載の予防'改善方法。
69. グルタミン酸のアルギニン塩の有効量を投与することを含む請求項 6 5記載の予防■改善方法。
70. 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 請求項 6 5〜6 9のいずれか 1項に記載の予防 ·改善方法。
71. 前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 請 求項 70記載の予防■改善方法。
72. 成人に対する有効量が 0. 01〜20 gである、 請求項 6 5〜71の いずれか 1項に記載の予防 ·改善方法。
73. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む消化管運動 機能亢進方法。
74. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む嚥下障害予 防 ·改善方法。
75. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の有効量を、 投与対象に投与することを含む、 消化管に 特異的な NO及び/又はセロトニン遊離促進方法。
76. 前記消化管が胃である請求項 75記載の方法。
77. グルタミン酸、 5' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む消化管運 動機能亢進方法。
78. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む嚥下障害 予防 ·改善方法。
79. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及ぴそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む、 消化管 に特異的な NO及び/又はセロトニン遊離促進方法。
80. 前記消化管が胃である請求項 79記載の方法。
8 1. グルタミン酸、 5 ' —ヌクレオチド及びそれらの塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の化合物を含有する食品を摂取することを含む機能性消 化管障害予防 ·改善方法。
82. 前記塩が塩基性アミノ酸との塩である請求項 8 1記載の予防■改善方 法。
83. 塩基性アミノ酸がアルギニン、 リジン及びオル二チンからなる群より 選ばれる請求項 8 2記載の予防 ·改善方法。
84. 塩基性アミノ酸がアルギニンである請求項 82記載の予防'改善方法。
85. 前記化合物がグルタミン酸のアルギニン塩である請求項 8 1記載の予 防 ·改善方法。
86. 前記機能性消化管障害が上部消化管機能障害である、 請求項 8 1〜8 5のいずれか 1項に記載の予防■改善方法。
87. 前記上部消化管機能障害が機能性胃腸症又は胃食道逆流症である、 請 求項 86記載の予防 ·改善方法。
88. 成人に対する前記化合物の 1日当たりの摂取量が 0. 01〜20 gで ある食品を摂取することを含む、 請求項 8 1 ~87のいずれか 1項に記載の予 防 ·改善方法。
89. 前記化合物の含有量が 0. 01〜10重量％である食品を摂取するこ とを含む、 請求項 77〜 88のいずれか 1項に記載の方法。
90. 食品が保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、 請求項 8 9記載の方法。
91. 前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、 請求項 90記載の方法。
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