ES2384294T3 - Uso de ácido glutámico para prevenir/mejorar el trastorno digestivo funcional - Google Patents

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Abstract

Un agente para ser usado mediante administración oral en la prevención o la mejoría de la dispepsia funcional, que comprende ácido glutámico o una sal del mismo como ingrediente activo.

Description

Uso de acido glutamico para prevenir/mejorar el trastorno digestivo funcional.
La presente invenci6n se refiere a un agente para la prevenci6n o la mejora del trastorno gastrointestinal funcional, la dispepsia funcional (FD: Functional Dyspepsia) (p. ej. dolor abdominal, pesadez de est6mago, ardor de est6mago, 5 y similares). La presente invenci6n se refiere tambien a un alimento para la prevenci6n o la mejora de este trastorno gastrointestinal funcional.
Incluso con los avances en el diagn6stico mediante endoscopia, hay muchos casos en los que los sintomas gastrointestinales superiores, tales como dolor abdominal, molestias, pesadez de est6mago postprandial, nauseas, v6mitos y similares, no pueden explicarse satisfactoriamente. Una condici6n asi, en la que el paciente refiere un
10 malestar de un sintoma gastrointestinal, pero no se encuentra ninguna enfermedad organica mediante un examen general que incluya un examen endosc6pico, y en el que no se dispone de ningun hallazgo que explique el sintoma, se denomina una FD (dispepsia funcional: dispepsia no ulcerosa (NUD: Non Ulcer Dyspepsia): molestia indefinida abdominal superior). De acuerdo con la Asociaci6n Americana de Gastroenterologia, se define que la FD es una patologia en la que no se observan sintomas de enfermedades organicas tales como ulcera peptica y cancer, pero
15 continuan durante 4 semanas o mas las molestias abdominales superiores indefinidas, tales como la sensaci6n de plenitud en el abdomen, nauseas, v6mitos, dolor abdominal superior, anorexia, movimiento intestinal anormal, y similares, basadas en la retenci6n del contenido del est6mago.
Por otra parte, en Jap6n, se ha establecido que tal caso es una "dolencia gastrointestinal en el abdomen superior asociada con gastritis cr6nica", al margen de los hallazgos organicos, y, en situaciones clinicas, ha diagnosticado
20 convencionalmente como "gastritis" o "gastritis cr6nica". Actualmente, el subtipo de FD incluye un tipo de sintoma ulceroso, un tipo de dismotilidad gastrointestinal, y un tipo no especifico, que incluyen gastroatonia convencional, dispepsia nerviosa y neurosis gastrica.
Incluso en los casos en los que se observa claramente una enfermedad organica (esofagitis por reflujo, ulcera peptica, gastritis aguda, cancer gastrointestinal, enfermedad pancreatobiliar, etc.) tambien se encuentra dolor abdominal,
25 molestias, pesadez de est6mago postprandial, nauseasv6mitos, y similares. En consecuencia, existe una necesidad urgente de mejorar tal sensaci6n molesta para asegurar una mejor calidad de vida (QOL) de los pacientes. Cuando la NUD viene unida a molestias indefinidas del abdomen inferior, tales como dificultades en la defecaci6n, sensaci6n de falta de alivio despues de la defecaci6n, dolor abdominal, sensaci6n de plenitud en el abdomen, y similares, debidas al estrefimiento, se supone que aproximadamente del 30% al 50% de la poblaci6n total de Jap6n ha experimen
30 tado alguna dolencia gastrointestinal indefinida. Se considera que el desarrollo de la dolencia abdominal indefinida esta influenciado por el sexo, la edad, el estres o el sobrepeso debido a la dieta de estilo occidental, y es una enfermedad que representa a la sociedad moderna, junto con las enfermedades relacionadas con el estilo de vida. Aunque es una enfermedad tan seria, se sugiere meramente que la etiologia de la dolencia gastrointestinal indefinida implica varias enfermedades (gastritis cr6nica, diabetes, sobrepeso, estrefimiento, etc.) y el unico mecanismo suge
35 rido para su aparici6n es la degradaci6n de la funci6n de movilidad gastrointestinal.
Ademas, muchos de los pacientes con una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, tal como la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la atrofia olivopontocerebelosa y similares, apoplejia cerebral y similares, desarrollan tambien disfunci6n de la movilidad gastrointestinal, y se considera que es necesario mejorar la calidad de vida mediante la mejoria de la funci6n de movilidad gastrointestinal. Se considera que muchos de estos pacien
40 tes no pueden referir por si mismos la dolencia indefinida a causa de la logopatia, la alteraci6n de la consciencia y similares. Asi pues, una asistencia que elimina un trastorno de sensaci6n tal como una dolencia indefinida y similares, simultaneamente con una asistencia de la disfunci6n organica, conduce a la mejora de la calidad de vida en un sentido verdadero.
Los agonistas del receptor 5HT4 y similares han sido usados hasta ahora para el tratamiento de FD. Por ejemplo, la
45 cisaprida y la metoclopramida tienen una acci6n de hiperanacinesia sobre el est6mago y los intestinos, y han sido usadas para el tratamiento de los sintomas y similares de la gastritis cr6nica, sensaci6n de plenitud en el abdomen, esofagitis por reflujo, dolencia abdominal indefinida y pseudoileo. Sin embargo, la metaclopramida muestra un efecto secundario de sintomas extrapiramidales causado por la acci6n sobre los receptores de dopamina D2 en el sistema nervioso central, y tambien se ha esclarecido que la cisaprida muestra sintomas parkinsonianos. Aunque tambien se
50 ha usado mosaprida, etc., el efecto no es siempre suficiente, y aparecen efectos secundarios tales como la sensaci6n de plenitud en el abdomen, y similares. Aunque se han usado antagonistas de H2 e inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD: Gastro Esophageal Reflux Disease), dado que no se ha establecido la seguridad de la administraci6n a largo plazo, es necesario un examen peri6dico. Por tanto, es dificil esperar un efecto del tratamiento de estos agentes farmaceuticos existentes asegurando al
55 mismo tiempo una seguridad suficiente.
Ademas, se conocen farmacos terapeuticos para la FD y la dolencia gastrointestinal indefinida que acompafan a un trastorno organico multifuncional, agonistas del receptor 5HT3 parcial, nitroglicerina, farmacos que liberan 6xido nitrico (en adelante NO) tales como nitrato, etc. Sin embargo, dado que los receptores 5HT3 y proteinas nitrergicas, que son la diana de estos agentes farmaceuticos, se distribuyen no s6lo en la membrana mucosa gastrointestinal
sino tambien en 6rganos del cuerpo entre los que se incluye el cerebro, los agentes muestran varias actividades fisiol6gicas. Concretamente, cuando un antagonista de 5HT3 se usa como agente antiemetico, un agonista del receptor 5HT3 no especifico induce particularmente nauseas y v6mitos. Se sabe tambien que la liberaci6n inespecifica de NO en la circulaci6n sistemica induce una baja presi6n arterial. Por consiguiente, es necesario desarrollar un agente farmaceutico seguro, de de una eficacia elevada que pueda actuar en estas dianas limitadas en los 6rganos gastrointestinales.
Por otra parte, se ha publicado que la glutamina muestra el efecto de mejorar las enfermedades gastrointestinales organicas, tales como ulcera y similares, sin expresar efectos secundarios (Elia M., Lunn P. G., Nutrition, 1997 JulAg.; 13 (78): 743 - 7). Sin embargo, la glutamina tiene una solubilidad baja, es muy inestable en soluci6n acuosa y carece de comodidad. Una publicaci6n ha documentado que la adici6n a la dieta de glutamato monos6dico solo, y tanto de acido glutamico como de isositato s6dico, puede potenciar la secreci6n gastrica en un modelo experimental de gastritis atr6fica, que es tambien una de las enfermedades organicas (Vasilevskaia L. S., et al., Vopr Pitan. 1993Mayojunio; (3): 2933, Rymshina M. V. y Vasilevskaia L. S., Vopr Pitan. 1996; (1): 911). Se ha confirmado que el glutamato monos6dico potencia la secreci6n gastrica en pacientes con gastritis atr6fica y, ademas, el acido glutamico y el inositato s6dico muestran potencial para ser promotores de la digesti6n en pacientes con gastritis atr6fica (Kochetkov A.M., Vopr Pitan. SeptDic. 1992; (56): 1922, Shlygin G.K., Klin Med (Mosk). Agosto 1991; 69 (8): 6670). Sin embargo, todavia no se ha sugerido un efecto del tratamiento de acido glutamico e inositato s6dico para la anomalia sensorial (dolencia indefinida) asociada con NUD y el trastorno digestivo.
Ademas, hay publicaciones acerca de varios intentos de mejorar la funci6n gastrointestinal y aumentar la eficiencia del soporte de nutrici6n en pacientes con trastorno organico en el tracto gastrointestinal o en pacientes con funci6n mas baja causada por el mismo, mediante la administraci6n enteral de una composici6n que contiene acido glutamico, con el fin de proteger la membrana mucosa y mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal inferior (documento DEB4133366, publicaci6n de solicitud de patente de EE.UU. nO 2003/138476, documentos EPB0318446, JPA5657385, CAB2404005, JPA4830583). En estos casos, sin embargo, se desea el mantenimiento de la barrera gastrointestinal mediante la protecci6n de la membrana mucosa, la mejora de la movilidad del tracto gastrointestinal inferior, y similares, mediante la adici6n de acido glutamico a una composici6n nutricional tal como un aminoacido, proteina y similares, y no se sugiere un efecto del tratamiento sobre la FD.
El documento EPA1 767 201 describe una composici6n nutriente que puede contener acido glutamico y que se usa para la prevenci6n o la mejoria de la diarrea, la enfermedad de reflujo gastroesofagico o disfagia causadas por la administraci6n de un suplemento liquido nutricional.
La distribuci6n y el tipo de receptores de glutamato en el cuerpo han sido revisados por A. L. Kirchgessner en "Current Opinion in Pharmacology", vol. 1 (2001), pags. 591 -596. D. Becquet et al. en "Neurochemistry Internacional" vol. 23, nO 3 (1993), pags. 269 - 283, discuten c6mo actua el acido glutamico sobre celulas del tronco encefalico cultivadas especificas para inducir la producci6n y/o la liberaci6n de serotonina. G. A. Burns et al. estudiaron la expresi6n del mRNA de una subunidad receptora de glutamato por las neuronas entericas de la rata, en Journal of the Autonomic Nervous System, vol. 55, nO 3, pags. 207 - 210 (1995). J. P. Kessler et al. publicaron que la administraci6n de glutamato monos6dico al nucleo del tracto solitario por microinyecci6n en el tronco encefalico induce la degluci6n.
El documento WO 02/062324A describe que la administraci6n t6pica de moduladores del tono de la musculatura lisa, incluyendo glutamato, es efectiva para el tratamiento de los trastornos de la movilidad esofagica.
Como se mencion6 anteriormente, han sido usados de forma convencional agonistas de 5HT y agentes de liberaci6n de NO como agentes terapeuticos para la FD. Aunque la serotonina y el NO se distribuyen sistemicamente, estan presentes de forma particularmente abundante en el tracto gastrointestinal. En particular, se considera que aproximadamente el 80% de la serotonina esta presente en el epitelio de la mucosa gastrointestinal. Hay abundantes hallazgos que se refieren a las actividades fisiol6gicas del NO y la serotonina en el tracto gastrointestinal. Se considera que el NO en la membrana de la mucosa gastrointestinal se relaciona con la relajaci6n receptiva al ingerir el alimento, la promoci6n de la secreci6n de mucosidad, la reparaci6n de la membrana mucosa alterada, la potenciaci6n de la inmunidad gastrointestinal, la esterilizaci6n de la luz gastrointestinal, la mejora de la microcirculaci6n por el aumento del flujo sanguineo mucosal, y con el efecto de agregaci6n antiplaquetas, y similares, y desempefa un importante papel para el mantenimiento de la funci6n gastrointestinal. Ademas, la serotonina es una importante sustancia fisiol6gicamente activa del tracto gastrointestinal, que es responsable de la regulaci6n de la movilidad gastrointestinal, la regulaci6n exocrina gastrointestinal (secreci6n de acidos gastricos, secreci6n exocrina pancreatica, etc.). Cuando la acci6n de estas sustancias es inhibida de modo artificial, se impide la funci6n gastrointestinal, lo que causa ulcera, hemorragia gastrointestinal y movilidad an6mala.
Por consiguiente, una dolencia gastrointestinal indefinida puede tomarse como un aviso del tracto gastrointestinal y se asume con facilidad que una dolencia gastrointestinal indefinida puede ser causada por una disfunci6n gastrointestinal no organica de un nivel leve que es patol6gicamente dificil de enjuiciar, sin mencionar un caso de patologia organica gastrointestinal. Por consiguiente, han sido usados convencionalmente los agonistas de 5HT que promueven la liberaci6n de serotonina y los agentes de liberaci6n de NO que promueven el NO. Sin embargo, estos agentes farmaceuticos son problematicos en cuanto a sus efectos secundarios sistemicos y de seguridad, como se ha indi
cado anteriormente. Por ello, hay una demanda para el desarrollo de un agente farmaceutico que promueva especificamente la liberaci6n de serotonina y de NO en el tracto gastrointestinal y mejore varias condiciones asociadas con FD, y similares.
La presente invenci6n ha sido realizada en esta situaci6n y tiene por objeto proporcionar un agente farmaceutico o un alimento capaz de realizar la mejoria del trastorno gastrointestinal funcional, dispepsia funcional.
Los autores de la presente invenci6n han realizado estudios intensivos con el intento de resolver los problemas antes mencionados y han encontrado que cuando se administra acido glutamico o una sal del mismo al sujeto de administraci6n, la concentraci6n de NO y la de serotonina aumentan solamente en el tracto gastrointestinal para favorecer la funci6n de movilidad gastrointestinal y, por tanto, los trastornos gastrointestinales funcionales y la disfagia pueden mejorarse sin inducir efectos secundarios sistemicos, lo que tuvo por resultado la realizaci6n de la presente invenci6n.
Aqui, en relaci6n con la absorbibilidad del glutamato monos6dico, por ejemplo, se ha publicado que cuando se toma por via oral glutamato monos6dico e inositato s6dico, no menos del 90% del acido glutamico ingerido es oxidado completamente en la membrana mucosa gastrointestinal formando di6xido de carbono y agua, y el 10% restante, o menos, se convierte en alanina y acido lactico, y por tanto la cantidad de acido glutamico que se transfiere a la sangre es extraordinariamente pequefa (P. J. Reeds, D. G. Burin, B. Stoll, Jahoor, J. Nutrition 130: 978S (2000)). Ademas, el estudio de Nijima et al. proporciona el hallazgo de que la administraci6n de glutamato monos6dico al est6mago o el duodeno activa la via aferente del nervio vago, pero que la administraci6n intraportal de glutamato monos6dico no activa el nervio vago (Niijima A., et al., Physiol Behav. 1991 May; 49(5): 10258, Niijima A., et al., J Nutr. 2000 Apr; 130 (4S Suppl): 971S3S). A partir de estas observaciones, se considera que incluso si una parte de acido glutamico es absorbida y transferida a la circulaci6n sistemica, el acido glutamico no activa directamente la via aferente del nervio vago en el organismo.
A partir de estas observaciones, se supone que el mecanismo de acci6n de la mejoria de los trastornos gastrointestinales funcionales por el agente farmaceutico de la presente invenci6n es como sigue. Cuando el agente farmaceutico de la presente invenci6n es administrado al sujeto de administraci6n, la liberaci6n de NO y/o serotonina se promueve solamente en la membrana mucosa del est6mago. Como resultado, la concentraci6n de NO y/o serotonina aumenta solamente en tal entorno t6pico, y se favorece la funci6n de movilidad gastrointestinal. Asi pues, la dolencia indefinida asociada con trastornos gastrointestinales funcionales como FD y similares puede ser mejorada de forma segura y eficaz. Ademas, dado que la cantidad de ingrediente activo trasferida a la sangre es extremadamente baja, raramente se provocan efectos secundarios sistemicos.
La presente invenci6n comprende lo siguiente:
1.
Un agente para ser usado mediante administraci6n oral en la prevenci6n o la mejoria de la dispepsia funcional, que comprende acido glutamico o una sal del mismo como ingrediente activo.
2.
El agente del apartado 1, en el que la dosis diaria de ingrediente activo a un adulto es de 0,01 g a 20 g.
3.
El agente del apartado 1 o 2, que es un alimento.
4.
El agente del apartado 3, en el que el contenido de dicho ingrediente activo es de 0,01% en peso a 10% en peso.
5.
El uso del acido glutamico o una sal del mismo como ingrediente activo para la producci6n de un agente para ser usado, mediante administraci6n oral, en la prevenci6n o la mejora de la dispepsia funcional.
6.
El uso de acuerdo con el apartado 5, en el que el agente es para administraci6n en una dosis diaria de 0,01 g a 20 g.
7.
El uso de acuerdo con el apartado 6, en el que el agente es un alimento.
8.
El uso de acuerdo con el apartado 7, en el que el contenido de dicho ingrediente activo es de 0,01% en peso a 10% en peso.
En los dibujos:
La Fig. 1 muestra un ejemplo del efecto de un antagonista de 5HT3 frente a la actividad aferente de las ramas gastricas del nervio vago inducida por una soluci6n acuosa de MSG (glutamato monos6dico) o GMP (guanilato s6dico).
La Fig. 2 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la activaci6n del nervio vago mediante administraci6n intragastrica de glutamato monos6dico cuando se agota la serotonina de la membrana mucosa o se inhibe la sintesis de NO.
La Fig. 3 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la liberaci6n de NO en la membrana mucosa por administraci6n intragastrica de acido glutamico.
La Fig. 4 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la fuga de serotonina a la sangre portal por administraci6n intragastrica de acido glutamico.
La Fig. 5 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la promoci6n del vaciado del est6mago por administraci6n intragastrica de acido glutamico.
La Fig. 6 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la promoci6n del vaciado del est6mago por glutamato monos6dico y sal de arginina del acido glutamico.
La Fig. 7 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la promoci6n del vaciado del est6mago por sal de lisina del acido glutamico, glutamato calcico y acido inosinico.
La Fig. 8 muestra un ejemplo de los resultados del estudio de la influencia del acido glutamico sobre la sensaci6n despues de las comidas, basada en la tensi6n del est6mago.
La realizaci6n de la presente invenci6n se explica a continuaci6n.
Como se usa en el presente texto, el "trastorno gastrointestinal multifuncional" se refiere a una patologia en la que no se observan enfermedades organicas tales como ulcera peptica y sintomas de cancer, pero continua la dolencia abdominal indefinida tal como la sensaci6n de plenitud en el abdomen, nauseas, v6mitos, dolor abdominal superior, anorexia, movimiento intestinal an6malo, y similares, basada en la retenci6n del contenido en el tracto gastrointestinal, en particular en el est6mago. Significa una condici6n sin enfermedad organica del tracto gastrointestinal, pero con un sintoma gastrointestinal reproducible que degrada la calidad de vida de los pacientes. El "tracto gastrointestinal" en la presente invenci6n se refiere a una serie de 6rganos luminales implicados en la digesti6n, desde la cavidad bucal hasta el ano y, por ejemplo, cabe mencionar la faringe, el es6fago, el est6mago, el intestino delgado (duodeno, yeyuno, ileon) y el intestino grueso. El "tracto gastrointestinal superior" se refiere a la faringe, el es6fago, el est6mago y el duodeno.
Como se usa en el presente texto, la "dispepsia funcional" se refiere a una patologia en la que no se observan enfermedades organicas tales como ulcera peptica y sintomas de cancer, pero continua la dolencia abdominal indefinida tal como la sensaci6n de plenitud en el abdomen, nauseas, v6mitos, dolor abdominal superior, anorexia, movimiento intestinal an6malo y similares, basada en la retenci6n del contenido en el est6mago. Significa una condici6n sin enfermedad organica del tracto gastrointestinal, pero con un sintoma gastrointestinal reproducible que degrada la calidad de vida de los pacientes. La dispepsia incluye enfermedades diagnosticadas hasta ahora como gastritis cr6nica y gastritis, y frecuentemente muestra sintomas de dolor abdominal, pesadez de est6mago, pirosis, y similares. En los ultimos afos, se dice que del 40 al 60% de los pacientes ambulatorios de las clinicas de medicina familiar padecen dispepsia funcional, y la terapia para la eliminaci6n del Helicobacter pylori tiende a hacer aumentar el numero de dispepsias funcionales.
El agente para la prevenci6n o la mejora de un trastorno gastrointestinal funcional, con el que esta relacionada la presente invenci6n, es un agente para la prevenci6n o la mejora de la dispepsia funcional.
En el texto que sigue, el agente para la profilaxis o la mejora de un trastorno gastrointestinal funcional se denomina a veces simplemente "agente preventivo (profilactico) o mejorador".
El agente preventivo o mejorador de la presente invenci6n contiene al menos acido glutamico o una sal del mismo como ingrediente activo.
Como "sal", es preferible una sal del acido glutamico farmacol6gicamente aceptable. Como tal sal, cabe mencionar las sales con una base inorganica, sales con un acido inorganico, sales con un acido organico y sales con una base organica, y similares. Como sal con una base inorganica, cabe mencionar las sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio, litio y similares, las sales de metales alcalinoterreos tales como calcio, magnesio y similares, y las sales de amonio y similares. Como sal con un acido inorganico, cabe mencionar las sales con hidracidos de hal6genos (acido clorhidrico, acido bromhidrico, yoduro de hidr6geno, etc.), acido sulfurico, acido nitrico, acido fosf6rico y similares. Como sal con un acido organico, cabe mencionar las sales con acido f6rmico, acido acetico, acido propi6nico, acido oxalico, acido succinico, acido maleico, acido fumarico, acido citrico, acido glutamico, acido aspartico, histidina y similares. Como sal con una base organica, cabe mencionar las sales con aminoacidos basicos (arginina, lisina, ornitina y similares), nucle6tidos (derivados de purina, derivados de pirimidina, y similares), alcaloides y similares. De estas, son preferibles las sales con aminoacidos basicos tales como arginina y similares, las sales con metales alcalinos tales como la sal s6dica y similares, y las sales de calcio; las sales con acidos organicos tales como acido inosinico, histidina y similares son tambien utiles.
El acido glutamico y las sales del mismo que se usan pueden ser naturales de origen animal o vegetal, o los obtenidos por un metodo de sintesis quimica, un metodo de fermentaci6n o recombinaci6n genica. Como acido glutamico, cabe mencionar una forma L, una forma D o una mezcla de las mismas, es decir, el racemato, dandose preferencia a una forma L.
Como ingrediente activo preferible, cabe mencionar el acido glutamico o una sal del mismo, tal como acido glutamico, Lglutamato s6dico y Dglutamato s6dico. De estos, son preferibles el acido glutamico y el Lglutamato s6dico. Como ingrediente activo puede usarse una mezcla de uno o mas tipos de los mismos.
En la presente invenci6n, como se mencion6 anteriormente, el trastorno gastrointestinal funcional pueden mejorar administrando una cantidad efectiva a un sujeto de administraci6n. En este caso, el ingrediente activo es administrado oralmente, tal como esta o despues de mezclarlo con un vehiculo farmaceutico y en forma de un preparado farmaceutico tal como un comprimido (incluyendo un comprimido recubierto con azucar, un comprimido recubierto con pelicula), una pildora, una capsula, una ampolla, polvo dividido, un elixir, una suspensi6n, un jarabe, un preparado de goma, un preparado en gotas, polvo, un preparado de liberaci6n retardada, y similares, en consideraci6n de la cantidad de ingrediente activo a administrar, la condici6n del sujeto al que se hace la administraci6n (p. ej. el paciente) y similares. Como metodo de administraci6n, es preferible la administraci6n oral, y un farmaco de liberaci6n retardada es mas preferible. Como forma de liberaci6n retardada, cabe mencionar preparados de liberaci6n retardada convencionales tales como un preparado recubierto con gel, preparado con recubrimiento multiple y similares, preparado de goma, preparado en gotas, agente de liberaci6n localizada (preparado de ruptura en la parte pil6rica), y similares.
Como se usa en el presente texto, el "sujeto de la administraci6n" incluye a individuos afectados con el trastorno gastrointestinal funcional (p. ej. personas, animales domesticos y ganado aviar, tales como ganado bovino, caballos, cerdos, ovejas, perros, pajaros, y animales experimentales tales como ratones y ratas, asi como individuos que tienen riesgo de ser afectados por un trastorno gastrointestinal funcional. La "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para proporcionar el efecto de mejoria deseado. Aunque la dosis de ingrediente activo varia dependiendo del sexo, edad y peso corporal del sujeto de la administraci6n, la dieta, la forma de administraci6n, la condici6n de la FD y similares, el nivel de riesgo que induce la FD y similares, la condici6n de la enfermedad organica del tracto gastrointestinal y similares, por ejemplo, la dosis diaria de ingrediente activo a un adulto (peso corporal 60 kg) es preferentemente de 0,01 a 20 g, mas preferentemente de 0,01 a 10 g, y aun mas preferentemente de 0,1 a 10 g. Tal dosis puede ser administrada de una vez o en varias porciones.
El "vehiculo farmaceutico" antes mencionado significa uno que es aceptable farmaceuticamente y provoca una acci6n farmaceutica en el organismo. Como vehiculo farmaceutico para administraci6n oral, pueden usarse como apropiados aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arabiga, almid6n de maiz, gelatina y similares; excipientes tales como fosfato dicalcico y similares; agentes desintegrantes tales como almid6n de maiz, almid6n de patata, acido alginico y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio y similares; agentes edulcorantes tales como sacarosa y similares; colorantes; agentes saborizantes tales como sabor de naranja y similares; disolventes tales como agua, etanol, glicerol y similares; nutrientes tales como proteinas, aminoacidos, vitaminas, lipidos, glucosa y similares. Ademas, como vehiculo farmaceutico, pueden usarse antioxidantes aceptables farmaceuticamente tales como cisteina, glutati6n, acido asc6rbico, metasulfito s6dico, bisulfito s6dico y similares y neutralizantes de acidos tales como carbonato calcico, gel de hidr6xido de aluminio, silicato de aluminio y similares.
Las formas de dosificaci6n antes mencionadas de los preparados farmaceuticos y vehiculos farmaceuticos son bien conocidas por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica y, por ejemplo, pueden usarse las formas de dosificaci6n y vehiculos farmaceuticos descritos en Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16 (1980) y Mack Publishing Company.
La presente invenci6n puede ser usada en combinaci6n con otros agentes farmaceuticos, y como tales agentes farmaceuticos, por ejemplo, pueden estar contenidos inhibidores de la secreci6n de acidos tales como un agonista del receptor de H2, inhibidor de la bomba de protones y similares, mejoradores de la funci6n de movilidad tales como agonistas del receptor 5HT, agonistas D2 y similares, agentes antiacidos tales como antagonista del receptor de muscarina, farmaco antigastrina, farmaco anticolinergico y similares, protectores de la membrana mucosa tales como teprenona, plaunotol, ornoprostil, enprostil, misoprostol, rebamipida, sucralfato, polaprezinc, azuleno, egualeno s6dico, glutamina, aldioxa, gefarnato, ecabet s6dico y similares, agentes de tratamiento de la colitis inflamatoria tales como sulfasalazina, preparado de 5ASA, esteroide, remicade y similares. Pueden estar contenidos uno o mas tipos de los mismos.
Se expone ahora el alimento de la presente invenci6n. El alimento de la presente invenci6n comprende al menos un compuesto elegido entre acido glutamico y una sal del mismo, y se toma con el prop6sito particular de mejorar el trastorno gastrointestinal funcional. Ademas, el alimento de la presente invenci6n puede ser preparado como un alimento comun incluyendo lo que se denomina un alimento sano. Ademas, el alimento de la presente invenci6n puede ser preparado como un alimento con reivindicaciones de salud, alimento para usos saludables especificos, alimento con reivindicaciones de funci6n nutriente, y ademas un suplemento dietetico como se define por el alimento con sistema de reivindicaciones de salud del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar. En este caso, pueden mezclarse y usarse uno o mas tipos de acido glutamico y una sal del mismo.
Como alimento de la presente invenci6n, el compuesto antes mencionado puede tomarse como tal. Sin embargo, para facilitar la ingesti6n, pueden afadirse al compuesto antes mencionado materiales alimentarios de caracter general, condimentos, agentes saborizantes y similares, y la mezcla es procesada para formar una bebida, goma, polvo, comprimido, granulo, gelatina y similares antes de su ingesti6n. En este caso, por ejemplo, puede proporcio
narse un comprimido hecho del compuesto antes mencionado y un agente desintegrante, una mezcla del compuesto antes mencionado y un agente de peso (hidrolizado de proteina, almid6n, caseina, glucosa, etc.), una mezcla del compuesto antes mencionado y un adhesivo (goma, comprimido sublingual, trocisto) que permite la liberaci6n intraoral retardada, una soluci6n del compuesto antes mencionado en un disolvente capaz de disolver el compuesto (p. ej. grasa y aceite comestibles, etanol, agua), una emulsi6n de agua en aceite o de aceite en agua que contiene el compuesto antes mencionado, o una mezcla del compuesto antes mencionado y un nutriente (p. ej. proteinas, aminoacidos, vitaminas, lipidos, glucosa, etc.). Ademas, tambien puede tomarse con una comida al menos un tipo elegido entre acido glutamico y una sal del mismo, que es para la prevenci6n o la mejoria del trastorno gastrointestinal funcional, por adici6n del mismo a dicha comida. Por ejemplo, puede tomarse por adici6n a un alimento existente tal como una bebida, un refresco, yogurt, gelatina, leche y similares.
Cuando el alimento de la presente invenci6n se usa para el objeto particular mencionado antes, la cantidad de ingesta de acido glutamico o sal del mismo, al dia y para un adulto, es preferentemente de 0,01a 20 g, mas preferentemente de 0,01 a 10 g, y aun mas preferentemente de 0,1 a 10 g. El contenido del compuesto antes mencionado en el alimento de la presente invenci6n es generalmente de 0,001 a 20% en peso, preferentemente de 0,001 a 10% en peso, mas preferentemente de 0,01 a 10% en peso, y aun mas preferentemente de 0,1 a 10% en peso. Ajustando el contenido del compuesto antes mencionado en el alimento comun antes mencionado para que caiga dentro del margen antes mencionado, puede proporcionarse un notable efecto de mejoria de la funci6n gastrointestinal.
Ejemplos.
Las realizaciones de la presente invenci6n se explican de un modo mas especifico en el texto que sigue, haciendo referencia a los Ejemplos.
Ejemplo 1.
Para estudiar el efecto de un antagonista de 5HT3 sobre la actividad aferente de las ramas gastricas del nervio vago inducida por una soluci6n acuosa de glutamato monos6dico o guanilato s6dico, se realizaron los siguientes experimentos (A) -(C).
Se usaron para el experimento ratas SD (IGS) (machos, de 8 a 10 semanas de edad: Charles River Laboratories JAPAN, Inc.). Despues de ayunar de 15 a 17 horas, las ratas fueron sometidas a una laparotomia bajo anestesia por uretano (1 g/kg, i. p.) para exponer las ramas gastricas del nervio vago ventral, y se observ6 la actividad aferente de acuerdo con el metodo (Niijima A., et al., Physiol Behav. Mayo 1991; 49 (5): 1025 8.). Se administr6 una soluci6n acuosa de glutamato monos6dico (MSG; 150 mM) o guanilato s6dico (GMP; 10, 30, 60 mM) a raz6n de 2 mL/rata desde el cateter alojado en el est6mago. Se administr6 un antagonista de 5HT3 (granisetron) a raz6n de 0,1 a 10 mg/kg/rata desde el cateter alojado en la vena femoral.
(A)
Se estudi6 el efecto supresor del granisetron en respuesta a MSG 150 mM. Los resultados se muestran en la Fig. 1A. En la Fig. 1A, el eje vertical muestra un numero medio de descargas de la fibra nerviosa para 5 s, y el eje de abscisas muestra el tiempo (min).
(B)
Se estudi6 la dependencia con la dosis del efecto supresor del granisetron en la respuesta de MSG 150 mM. Los resultados se muestran en la Fig. 1B. Cada dato muestra la media ± el error estandar de 4 casos.
(C)
Se estudi6 la dependencia con la dosis de la respuesta de GMP y la acci6n antagonista del granisetron. Los resultados se muestran en la Fig. 1C. En la Fig. 1C, el eje vertical muestra un numero de descargas de la fibra nerviosa medio para 5 s, y el eje de abscisas muestra el tiempo (min).
A partir de los resultados de la Fig. 1A, se ha confirmado que la actividad aferente de las ramas gastricas del nervio vago, causada por la administraci6n intragastrica de soluci6n acuosa de MSG, es casi completamente inhibida por la administraci6n intravenosa de granisetr6n (10 Ig/kg), que es un antagonista del receptor de 5HT3. De los resultados de la Fig. 1B, se encontr6 que la dosis (valor de ED50) de granisetr6n que inhibe la mitad de las respuesta de MSG es aproximadamente 0,3 Ig/kg/rata. De los resultados de la Fig. 1C, ademas, se ha confirmado que la administraci6n intragastrica de soluci6n acuosa de GMP (10, 30, 60 mM) activa, de manera dependiente de la dosis, las ramas gastricas del nervio vago y, al igual que MSG, la actividad aferente de las ramas gastricas del nervio vago inducida por GMP es tambien inhibida por la administraci6n intravenosa de granisetr6n (10 Ig/kg).
A partir de los resultados anteriores, se ha explicado que una ingesti6n de glutamato monos6dico o de guanilato s6dico causa la liberaci6n de serotonina en la membrana mucosa del est6mago, y activa el nervio vago a traves del receptor 5HT3 en el terminal de las ramas gastricas del nervio vago.
Ejemplo 2.
Para estudiar la activaci6n del nervio vago mediante la administraci6n intragastrica de glutamato monos6dico cuando la serotonina de la membrana mucosa era agotada o se inhibia la sintesis de NO, se llevaron a cabo los experimentos (A) y (B) siguientes.
Se usaron para el experimento ratas SD (IGS) (machos, de 8 a 10 semanas de edad: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.). Despues de ayunar de 15 a 17 horas, las ratas fueron sometidas a laparotomia bajo anestesia por uretano (1 g/kg, i. p.) para exponer las ramas gastricas del nervio vago ventral, y se observ6 la actividad aferente de acuerdo con el metodo (Niijima A., et al., Physiol Behav. Mayo 1991; 49 (5): 1025 8.).
(A)
Se disolvi6 pclorofenilalanina (PCPA) en una soluci6n de CMC al 5%, y se administr6 a raz6n de 200 mg/kg/rata dos veces al dia durante 2 dias (administraci6n intraperitoneal). La administraci6n final de PCPA se realiz6 15 min antes de la administraci6n de soluci6n acuosa de MSG (150 mM; administraci6n intragastrica). Los resultados se muestran en la Fig. 2A.
(B)
Se disolvi6 ester metilico de NGnitroLarginina (LNAME) en soluci6n salina, y se administr6 a raz6n de 10 mG/kg/rata desde una canula alojada en la vena femoral, 15 min antes de la administraci6n de soluci6n acuosa de MSG. Los resultados se muestran en la Fig. 2B.
En las Figs. 2A y 2B, el eje vertical muestra el numero medio de descargas de la fibra nerviosa durante 10 s, y el eje de abscisas muestra el tiempo (1 bin = 10 s). Cada punto representado muestra la media ± el error estandar de 4 casos.
De los resultados de la Fig. 2A, se ha confirmado que un pretratamiento con PCPA, que es un inhibidor de la serotonina sintasa, elimina la potenciaci6n retardada de la actividad nerviosa despues de la administraci6n intragastrica de MSG. De los resultados de la Fig. 2B, se confirm6 el mismo fen6meno que en (A) mediante el pretratamiento con LNAME, que es un inhibidor de la NO sintasa. A partir de estos resultados, se ha aclarado que la producci6n de serotonina de la membrana mucosa y NO es esencial para la activaci6n del nervio vago cuando la soluci6n acuosa de MSG es administrada intragastricamente.
Ejemplo 3.
Para estudiar la liberaci6n de NO en la membrana mucosa mediante la administraci6n intragastrica de acido glutamico, se llev6 a cabo el experimento siguiente.
Una rata SD fue sometida a laparotomia con anestesia por uretano, se hizo una pequefa incisi6n en el est6mago anterior y el intestino delgado, se introdujo un tubo de polietileno de 2 mm de diametro, y el perfundido fue introducido y descargado con una bomba Perista Pump. El perfundido se calent6 a 30°C y la velocidad de flujo fue 1 mL/min. El electrodo de NO fue mantenido bajo la lamina muscular de la mucosa junto con un sensor de temperatura, se perfundi6 soluci6n salina en el est6mago durante 2 a 3 horas, se estabiliz6 el valor del NO liberado, y se perfundi6 soluci6n isot6nica de MSG (150 mM) durante el periodo de tiempo de 14:00 -18:00.
En 3 de 20 casos, se observ6 un aumento del NO liberado por MSG isot6nico (2,5%) durante un tiempo de latencia de 15 min o asi. En la Fig. 3 se muestran ejemplos representativos. En la Fig. 3, el eje vertical muestra la concentraci6n de NO liberado, nM, y el eje de abscisas muestra el tiempo (s). Cuando se administra MSG (2,5%) a la membrana mucosa del est6mago mediante perfusi6n, puede ser detectado el NO por el electrodo de NO puesto en la superficie de la membrana mucosa del est6mago. Como resultado de ello, se confirm6 que la concentraci6n de NO en la membrana mucosa del est6mago aumenta por la ingesti6n de MSG.
Ejemplo 4.
Para estudiar la fuga de serotonina en la sangre portal por administraci6n gastrica de acido glutamico, se llev6 a cabo el experimento que sigue.
Se usaron ratas SD macho (8 semanas de edad). Fueron criadas en una sala con control de luzoscuridad con un periodo de luz de 7:00 - 19:00. Despues de ayunar por la noche, las ratas fueron sometidas a laparotomia bajo anestesia con uretano (1,25 g/kg i. p.) y se introdujo un cateter para extraer sangre en la portal. El cateter se llen6 con soluci6n salina que contiene 10 unidades/mL de heparina para evitar la coagulaci6n hematol6gica en el cateter. La soluci6n salina y la soluci6n 450 mM de MSG fueron administradas oralmente cada una de ellas en 2 mL usando una sonda oral. La sangre se extrajo cada 10 min desde 10 min antes de la administraci6n hasta 60 min despues de la administraci6n. Para prevenir una innecesaria activaci6n de las plaquetas, las muestras de sangre se recogieron con atenci6n suficiente. La sangre extraida se centrifug6 rapidamente por un metodo convencional a 4°C o menos, 3000 rpm durante 15 min para separar el plasma. Al plasma separado se le afadi6 rapidamente una cantidad equivalente de una mezcla (ajustada a pH 2) de acido acetico y acido clorhidrico para eliminar la proteina. La cantidad de serotonina (5HT) y la cantidad de 5HIAA contenidas en el sobrenadante fueron analizadas mediante un detector quimico electrico (ECD100, fabricado por Acomm Inc.). Las condiciones de analisis fueron las siguientes.
columna de analisis
EICOMPAK SC50DS,
fase m6vil
83% de acido citrico 0,1 M � acetato s6dico 0,1 M pH 3,9,
17% metanol,
sal s6dica del acido loctanosulf6nico (SOS) 140 mg/L,
5 mg/L EDTA�2Na
velocidad de flujo
0,23 mL/min,
temperatura de analisis
25°C,
potencial aplicado
detector de ajuste
� 700 mV,
electrodo activo
electrodo de grafito
Usando el metodo de analisis antes mencionado, se cuantificaron la serotonina y el 5HIAA del metabolito estable del mismo de la misma muestra. El valor basico del 5HT del plasma fue 29,4 ± 15,7 nM (media ± S. D.). Ademas, el valor basico de 5HIAA del metabolito fue 149 ± 22,8 nM. Cada uno fue normalizado basandose en el valor a 0 min, inmediatamente despues de la administraci6n como 100%. El tiempo de recogida de sangre inmediatamente despues de la administraci6n intragastrica de 2 mL se tom6 como 0 min. Los resultados experimentales se muestran en la Fig. 4. En la Fig. 4, el eje vertical muestra las concentraciones relativas de 5HT o 5HIAA en plasma, y el eje de abscisas muestra el tiempo (min). En los resultados de la Fig. 4A, no se encontr6 ninguna diferencia entre la administraci6n de MSG 450 mM, indicada por "�" (circulo negro), y la administraci6n de soluci6n salina indicada por "�" (circulo vacio). A partir de los resultados de la Fig. 4B, sin embargo, por la administraci6n de MSG 450 mM, el 5HIAA de metabolito mostr6 un aumento mas alla del aumento por el grupo de administraci6n de soluci6n salina. De alli se ha aclarado que la serotonina producida en la membrana mucosa del est6mago por el MSG ingerido se destoxifica en la membrana mucosa del est6mago y se libera como 5HIAA metabolito en el portal. En otras palabras, se confirm6 que la MSG aumenta la concentraci6n de serotonina en el area circunscrita de la membrana mucosa del est6mago.
Ejemplo 5.
Para estudiar la promoci6n del vaciado del est6mago mediante la administraci6n intragastrica de acido glutamico, se llev6 a cabo el siguiente experimento.
Ratas SD macho de 7 a 9 semanas de edad se mantuvieron en ayunas durante la noche y se aplicaron al experimento. Se administr6 oralmente una dieta de prueba a un volumen de 19 mL/kg y, una hora mas tarde, se administraron oralmente aproximadamente 80 perlas de vidrio que tenian un diametro de 1 mm. Se practic6 la necropsia a las ratas 30 min mas tarde, y se cont6 el numero de esferas presentes en el est6mago y en el intestino delgado. El intestino delgado fue dividido en 4, y se denominaron B1 a B4 a partir del area pr6xima al est6mago. Los resultados experimentales se muestran en la Fig. 5. En la Fig. 5, la G en el eje de abscisas indica el est6mago, y la columna vacia indica el grupo testigo. La dieta de prueba para el grupo testigo era 5% de caseina disuelta en agua destilada, y la dieta de prueba para el grupo de administraci6n de acido glutamico fue 1% de glutamato monos6dico disuelto en caseina al 5% (dosis de glutamina 100 mg/kg). Los datos indican la proporci6n en porcentaje de perlas presentes en el area en relaci6n con el numero total de esferas presentes en el est6mago y en el intestino delgado como 100.
De los resultados experimentales, se ha observado que el grupo de administraci6n de acido glutamico (N = 5) tiende a contener un numero menor de perlas en el est6mago y un numero mayor de perlas en el intestino delgado, en comparaci6n con el grupo testigo (N = 4). Por consiguiente, se ha confirmado que el acido glutamico tiene actividad de vaciado del est6mago.
Ejemplo 6.
Para estudiar la promoci6n del vaciado del est6mago por el glutamato monos6dico y otras sales, se llev6 a cabo el experimento que sigue.
Se usaron ratones ICR macho. Se administr6 oralmente una dieta fluida de caseina al 5% (0,5 mL) que contiene 0,05% de rojo fenol y un farmaco de ensayo, y, 30 min mas tarde, se abri6 el pecho y se aisl6 el est6mago. El est6mago se puso en hidr6xido s6dico 0,1 N (14 mL), se homogeneiz6 y se dej6 reposar durante 1 h a temperatura ambiente. Se afadi6 acido tricloroacetico al 20% (0,5 mL) a 5 mL del sobrenadante, y la mezcla se centrifug6 (3000
rpm, 20 min). Se afadi6 al sobrenadante hidr6xido s6dico 0,5 N (4 mL) y se midi6 la absorbancia con un espectr6metro de absorci6n (560 mM). La velocidad de vaciamiento gastrico fue determinada mediante la siguiente f6rmula de calculo.
Velocidad de vaciamiento gastrico (%) = �1 - (absorbancia de la muestra de ensayo/ absorbancia de la muestra patr6n)� x 100
Para la absorbancia de la muestra patr6n se us6 el est6mago aislado inmediatamente despues de la administraci6n de soluci6n de rojo fenol al 0,5%.
El ensayo se llev6 a cabo usando, despues del analisis de la varianza de una via, la comparaci6n multiple de Dunnett. �p � 0,05, ��p � 0,01, ���p � 0,001.
Los resultados se muestran en la Figura. El numero de casos en cada grupo fue 8 -24. El eje vertical muestra la velocidad de vaciado del est6mago (Figs. 7A, 7B, 7C), y las Figs. 6A, 6B muestran grados de vaciado del est6mago, con la velocidad de vaciado del est6mago del grupo testigo como 100. El glutamato monos6dico y la sal de arginina del acido glutamico promovieron el vaciado del est6mago (Figs. 6A, 6B). Por comparaci6n de los efectos, se ha aclarado que la sal de arginina promueve el vaciado del est6mago a partir de dosis mas bajas en comparaci6n con la sal s6dica. Ademas, la sal de lisina del acido glutamico y el glutamato calcico se estudiaron de un modo similar. Como resultado, se aclar6 que estas sales promueven el vaciado del est6mago (Figs. 7A, 7B). Basandose en esto, se ha aclarado que el acido glutamico promueve el vaciado del est6mago incluso cuando esta en otra forma de sal. Ademas, tambien se estudi6 el acido inosinico y se encontr6 que promueve le vaciado del est6mago (Fig. 7C).
Ejemplo 7.
Para estudiar el efecto del glutamato monos6dico sobre la sensaci6n despues de comer, se llev6 a cabo el siguiente experimento.
Se realiz6 una prueba cruzada doble ciego con 18 varones sanos (sujetos de la prueba) de 45 afos de edad o mas. Los sujetos de la prueba bebieron una dieta fluida proteica de caseina (400 mL) en 2 minutos, y a continuaci6n anotaron una puntuaci6n de 0 a 10 acerca de la tensi6n en el est6mago basada en los criterios que siguen, cada 15 min y durante 4 h. 0 significa ninguna tensi6n en el est6mago, 10 significa una tensi6n en el est6mago considerablemente alta y un valor numerico mas alto significa tensi6n en el est6mago mas alta. La prueba se realiz6 dos veces, en las que el sujeto de la prueba bebi6 una dieta de prueba que contiene 0,5% de MSG para un tiempo y una dieta testigo para el otro tiempo. La composici6n de la dieta fluida proteica de caseina fue la siguiente.
dieta de prueba:
MSG (Ajinomoto Co., Inc.)
2,1 g
caseina calcica (nombre comercial EM9N: DMV Jap6n)
57,96 g
dextrina (nombre comercial TK16: Matsutani Chemical)
52,5 g
aspartamo (Ajinomoto Co., Inc.)
0,097 g
sabor a ciruela (GIV010790: Givaudan Jap6n K. K.)
1,47 g
agua destilada
400 mL
dieta testigo:
la composici6n antes mencionada sin MSG.
Los resultados se muestran en la Fig. 8. El tiempo en el momento de la ingesti6n de la dieta fluida fue 0 min. En el grupo de la dieta de prueba, la tensi6n del est6mago era menor que en el grupo testigo. De lo anterior, se ha sugerido que el acido glutamico mejora la sensaci6n despues de comer.
De acuerdo con la presente invenci6n, puede proporcionarse un agente farmaceutico y un alimento util para la mejoria del trastorno gastrointestinal funcional, la dispepsia funcional. Como la concentraci6n de NO y/o de serotonina pueden aumentarse solamente en el tracto gastrointestinal mediante la administraci6n del agente farmaceutico de la presente invenci6n a un sujeto de administraci6n, la movilidad gastrointestinal puede ser potenciada eficazmente. Por consiguiente, la dolencia indefinida que acompafa la FD puede ser mejorada de un modo seguro y efectivo sin inducir un efecto secundario sistemico como hasta ahora.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un agente para ser usado mediante administraci6n oral en la prevenci6n o la mejoria de la dispepsia funcional, que comprende acido glutamico o una sal del mismo como ingrediente activo.
  2. 2.
    El agente segun la reivindicaci6n 1a, en el que la dosis diaria de ingrediente activo a un adulto es de 0,01 g a 20 g.
    5 3. Un agente segun la reivindicaci6n 1a o la reivindicaci6n 2a, que es un alimento.
  3. 4.
    El agente segun la reivindicaci6n 3a, en el que el contenido de dicho ingrediente activo es de 0,01% en peso a 10% en peso.
  4. 5.
    El uso del acido glutamico o una sal del mismo como ingrediente activo para la producci6n de un agente para ser usado, mediante administraci6n oral, en la prevenci6n o la mejora de la dispepsia funcional.
    10 6. El uso segun la reivindicaci6n 5a, en el que el agente es para administraci6n en una dosis diaria de 0,01 g a 20 g.
  5. 7.
    El uso segun la reivindicaci6n 6a, en el que el agente es un alimento.
  6. 8.
    El uso segun la reivindicaci6n 7a, en el que el contenido de dicho ingrediente activo es de 0,01% en peso a 10% en peso.
    Tiempo�5s�
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