BRPI0515413B1 - Uso de um sal de ácido glutâmico com aminoácido básico - Google Patents

Abstract

agentes para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional e de disfagia, e para a promoção da função da motilidade gastrointestinal, promotor de liberação de no e/ ou serotonina, alimentos para a promoção da função da motilidade gastrointestinal, para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia e de um distúrbio astrointestinal funcional, e para promover a liberação de no e/ ou serotonina, embalagem comercial, uso de ácido glutâmico, 5'-nucleotídeo ou um sal do mesmo, e, métodos para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional e de disfagia, para promoção da função da motilidade gastrointestinal, e para a promoção de uma liberação de no e/ ou serotonina. é intencionado prover um agente e um alimento para a prevenção/ aperfeiçoamento de distúrbio digestivo funcional, que contém, como o ingrediente ativo, pelo menos um membro selecionado dentro ácido glutâmico, 5'-nucleotídeos e sais dos mesmos.

Description

DESCRIÇÃO Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional. De modo mais particular, a presente invenção refere-se a um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de distúrbios gastrointestinais funcionais (FGIDs), em particular, disfunções gastrointestinais superiores, tais que dispepsia funcional (FD), (por exemplo, dor abdominal, estômago pesado, queimação cardíaca e os similares), doença de refluxo gastroesofágico (GERD) e os similares, um promotor da função de motilidade gastrointestinal, um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento da disfagia e um promotor de liberação de serotonina e/ ou óxido nítrico. A presente invenção também se refere a um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal, e os similares.

Técnica Antecedente

[0002] Mesmo com o avanço no diagnóstico endoscópico, existem muitos casos em que uma queixa em relação aos sintomas gastrointestinais superiores, tais que dor abdominal superior, desconforto, estômago pesado pós- prandial, náusea, vômitos e os similares não podem ser inteiramente explicados. Uma condição tal, em que uma queixa do sintoma gastrointestinal é relatada, mas não é verificada doença orgânica através de uma verificação geral que indique exame endoscópico, e nenhuma descoberta para elucidar o sintoma está disponível, é referido como um FD (dispepsia funcional: dispepsia não- úlcera (NUD): queixa indefinida abdominal superior). De acordo com a American Gastroenterological Association, FD é definida como sendo uma patologia, em que doenças orgânicas, tais que a úlcera péptica e sintomas de câncer não são observados, mas a queixa indefinida abdominal superior continua durante 4 semanas ou mais, tais que a sensação de plenitude no abdômen, náuseas, vômitos, dor abdominal superior, anorexia, movimento intestinal anormal e os similares, com base na retenção de conteúdos no estômago.

[0003] Por outro lado, no Japão, um tal caso foi determinado como sendo “queixa gastrointetinal abdominal superior, associada com a gastrite crônica”, independentemente de descobertas orgânicas, e, em situações clínicas diagnosticada convencionalmente como “gastrite” ou gastrite crônica”. Correntemente, o subtipo de FD inclui um tipo de sintoma de úlcera, um tipo de desmotilidade gastrointestinal e um tipo não específico, que inclui gastroatonia convencional dispepsia nervosa e neurose gástrica.

[0004] Mesmo em casos em que uma doença orgânica (esofagite de refluxo, úlcera péptica, gastrite aguda, câncer gastrointestinal, doença biliar do pâncreas, etc) é claramente observada, a dor abdominal, o desconforto, o estômago pesado pós- prandial, náusea, vômitos e os similares podem ser também encontrados. Deste modo, existe uma necessidade urgente quanto ao aperfeiçoamento de um tal sentimento desconfortável para assegurar um melhor QQL dos pacientes. Quando NUD está unidade à queixa indefinida abdominal, tal que a dificuldade de defecação, sentimento de não- alívio após a defecação, dor abdominal sentimento de plenitude no abdômen e similares devido à constipação, é assumido que cerca de 30% - 50% da população total do Japão já experimentou alguma queixa indefinida gastrointestinal. O desenvolvimento da queixa indefinida abdominal é considerado como sendo influenciado pelo sexo, idade, estresse ou excesso de peso devido à dieta de estilo ocidental, e é uma doença que representa a sociedade moderna, junto com as doenças relacionadas ao estilo de vida. Mesmo que exista uma tal doença séria, a etiologia da queixa indefinida gastrointestinal é meramente sugerida como envolvendo várias doenças (gastrite crônica, diabetes, excesso de peso, constipação, etc.) e o único mecanismo sugerido de seu início é a função de motilidade gastrointestinal degradada.

[0005] Em adição, muitos dos pacientes com uma doença degenerativa progressiva do cérebro, tal que mal de Parkinson, coréia de Huntington, atrofia olivopontocerebelar e os similares, apoplexia cerebral e os similares, também desenvolvem disfunção da motilidade gastrointestinal, e o aperfeiçoamento de QQL pelo aperfeiçoamento da função de motilidade gastrointestinal é considerado como sendo necessário. É considerado que muitos destes pacientes não podem relatar uma queixa indefinida em si mesmos devido à logopatia, distúrbio da consciência e os similares. Deste modo, um cuidado que remove um distúrbio de sensação, tal que a queixa indefinida e os similares, simultaneamente com um cuidado da disfunção orgânica, conduz ao aperfeiçoamento do QQL em um sentido verdadeiro.

[0006] Agonistas do receptor 5-HT4 e os similares têm sido até agora usados para o tratamento de FD. Por exemplo, cisaprida e metoclopramida possuem uma ação de hiperanaquinesia sobre o estômago e os intestinos, e têm sido usados para o tratamento dos sintomas e os similares de gastrite crônica, sentimento de plenitude no abdômen, esofagite de refluxo, queixa indefinida abdominal e pesudoíleo. No entanto, a metoclopramida demonstra um efeito colateral de sintomas extrapiramidais causados pela ação sobre receptores D2 de dopamina no sistema nervoso central, e cisaprida foi também identificada como apresentando sintomas parkinsonianos. Embora mosaprida, etc., tenham sido também usados, o efeito nem sempre é suficiente, e efeitos colaterais, tais que o sentimento de plenitude no abdômen e os similares aparecem. Embora antagonistas de H2 e inibidores de bomba de próton tenham sido usados para o tratamento de doença de refluxo esofágico (GERD), pois a segurança da administração a longo termo não foi estabelecida, um exame periódico é necessário. Portanto, é difícil esperar um efeito de tratamento destes agentes farmacêuticos existentes, ao mesmo tempo em que é assegurada segurança suficiente.

[0007] Além disso, drogas terapêuticas para FD e queixa indefinida gastrointestinal, que acompanham um distúrbio orgânico gastrointestinal, o agonista do receptor 5-HT3 parcial, nitroglicerol, drogas que liberam óxido nítrico (a seguir NO), tais que nitrato, etc. e os similares são conhecidas. No entanto, como os receptores 5-HT e as proteínas nitrérgicas, que são o alvo destes agentes farmacêuticos, são distribuídos não apenas na membrana da mucosa gastrointestinal, mas também em órgão no corpo que incluem o cérebro, os agentes apresentam várias atividades fisiológicas. Para ser específico, quando um antagonista de 5-HT3 é usado como um agente antiemético, um agonista do receptor 5-HT3 não- específico induz particularmente a náusea e o vômito. É também conhecido que a liberação de NO não- específica na circulação sistêmica induz a baixa pressão arterial. Portanto, é necessário desenvolver um agente farmacêutico seguro e altamente específico, que possa exercer ação sobre estes alvos limitados aos órgãos gastrointestinais.

[0008] Por outro lado, glutamina foi relatada como apresentando um efeito de aperfeiçoar doenças gastrointestinais orgânicas, tais que a úlcera e os similares, sem expressar um efeito colateral (Elia M. Lunn PG., Nutrition. 1997, Jul- Aug; 13 (7-8): 743-7). No entanto, glutamina apresenta baixa solubilidade, é altamente instável em uma solução aquosa, e carece de conveniência. Um relatório documentou que a adição de glutamato monossódico, e tanto de ácido glutâmico como de inosinato de sódio à dieta, pode melhorar a secreção gástrica em um modelo experimental de gastrite atrófica, que é também aquele de doenças orgânicas (Vasilevskaia LS, et al., Vopr. Pitan. 1993, Maio- Junho; (3): 29-33, Rymshina MV & Vasilevskaia LS., Vopr. Pitan. 1966; (1): 9-11). Glutamato monossódico foi confirmado como capaz de aumentar a secreção gástrica em pacientes com gastrite atrófica, e, além disso, o ácido glutâmico e o inosinato de sódio apresentam um potencial para serem promotores de digestão em pacientes com gastrite atrófica (Kochetkov Am, Vopr. Pitan. 1992 Sep- Dec; (5-6): 19-22, Shlygin GK, Lin. Med. (mosk), 1991, Aug.; 69 (8): 66-70). No entanto, um efeito do tratamento de ácido glutâmico e de inosinato de sódio não foi ainda sugerido para a anormalidade sensória (queixa indefinida) associada com NUD e problemas digestivos.

[0009] Em adição, existem relatórios sobre várias tentativas para aperfeiçoar a função gastrointestinal e aumentar a eficiência do suporte de nutrição em pacientes com distúrbio orgânico no trato gastrointestinal ou pacientes com função reduzida causada pelos mesmos, através da administração entérica de uma composição contendo ácido glutâmico, com o propósito de proteger a membrana da mucosa e aperfeiçoar a motilidade do trato gastrointestinal inferior (DE-B-4133366, publicação de pedido de patente US N° 2003/138476, EP-B-0318446, JP-A-56-57 385, CA- B- 2404005, JP-A-48-30583). Nestes casos, no entanto, a manutenção da barreira gastrointestinal através da proteção da membrana da mucosa, aperfeiçoamento da motilidade do trato gastrointestinal inferior e os similares são desejados pela adição de ácido glutâmico a uma composição nutricional, tal que aminoácido, proteína e os similares, e um efeito de tratamento sobre FD não é sugerido.

Exposição da Invenção

[0010] Como acima mencionado, agonistas de 5-HT e agentes de liberação de NO foram usados convencionalmente como agentes terapêuticos para FD. Embora a serotonina e NO sejam distribuídos sistemicamente, eles estão presentes, de modo abundante, no trato gastrointestinal. Em particular, é considerado que cerca de 80% de serotonina estão presentes no epitélio da mucosa gastrointestinal. Existem descobertas abundantes em relação às atividades fisiológicas de NO e serotonina no trato gastrointestinal. O NO na membrana da mucosa gastrointestinal é considerado como estando relacionado ao relaxamento receptor quando da ingestão de alimento, promoção de secreção de muco, reparo da membrana da mucosa desordenada, melhora da imunidade gastrointestinal, esterilização do lúmen gastrointestinal, aperfeiçoamento da microcirculação através do fluxo sangüíneo da mucosa aumentado e do efeito de agregação antiplaqueta, e os similares, e desempenha um papel importante para a manutenção da função gastrointestinal. Em adição, a serotonina é uma substância fisiologicamente ativa principal do trato gastrointestinal, que é responsável pela regulação da motilidade gastrointestinal, regulação exócrina gastrointestinal (secreção de ácido gástrico, secreção exócrina pancreática, etc.). Quando a ação destas substâncias é inibida artificialmente, a função gastrointestinal é evitada, o que causa a úlcera, o sangramento gastrointestinal, e a motilidade anormal.

[0011] Portanto, uma queixa indefinida gastrointestinal pode ser tomada como um aviso a partir do trato gastrointestinal, e é facilmente assumido que uma queixa indefinida gastrointestinal pode ser causada por uma disfunção gastrointestinal monorgânica de um nível suave, que é patologicamente difícil de julgar, para não mencionar um evento de patologia orgânica gastrointestinal. Portanto, agonistas de 5-HT, que promovem a liberação de serotonina e agentes de liberação de NO, que promovem NO, têm sido convencionalmente usados. No entanto, estes agentes farmacêuticos são problemáticos em termos de efeitos colaterais sistêmicos e de segurança, como acima mencionado. Portanto, existe uma demanda para o desenvolvimento de um agente farmacêutico, que promove especificamente a liberação de serotonina e de NO no trato gastrointestinal e aperfeiçoa várias condições associadas com FD e os similares.

[0012] A presente invenção foi produzida nesta situação e objetiva prover um agente farmacêutico ou um alimento capaz de aperfeiçoar a disfunção gastrointestinal superior, tais que distúrbios gastrointestinais funcionais, em particular dispepsia funcional, refluxo esofágico e os similares, promoção da função da motilidade gastrointestinal, e profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia. Além disso, a presente invenção objetiva prover um agente farmacêutico ou um alimento para promover, de modo específico, uma liberação de serotonina e/ ou NO no trato gastrointestinal.

[0013] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em uma tentativa para solucionar os problemas acima mencionados e verificaram que, quando pelo menos um tipo de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal do mesmo é administrado ao sujeito da administração, a concentração de NO e serotonina é aumentada apenas no trato gastrointestinal para promover a função de motilidade gastrointestinal, e portanto, distúrbios gastrointestinais funcionais e disfagia podem ser aperfeiçoados sem induzir efeitos colaterais sistêmicos, que resultaram em que a presente invenção fosse completada.

[0014] Neste caso, com relação à capacidade de absorção de glutamato monossódico e de 5’-nucleotídeo, por exemplo, foi relatado que, quando glutamato monossódico e isocianato de sódio são tomados oralmente, não menos do que 90% do ácido glutâmico ingerido são completamente oxidados na membrana da mucosa gastrointestinal em dióxido de carbono e água e os restantes 10%, ou menos, são convertidos a alanina e a ácido láctico e, deste modo, a quantidade de ácido glutâmico, que é transferido para o sangue é extremamente pequena (PJ. Reeds, DG Burin, B. Stoll, Jahoor, J. Nutrition 130: 978S (2000)). Além disso, o estudo de Niijima et al. fornece a descoberta de que a administração de glutamato monossódico ao interior do estômago e do duodeno ativa a via aferente do nervo vago, mas a administração intravenosa e intraportal de glutamato monossódico não ativa o nervo vago (Nijima A., et al, Physiol. Behav. 1991, maio; 49 (5): 1025- 8, Niijima A., et al., J. Nutr. 2000, Apr.; 130 (4 S Suppl.): 971S - 3S). A partir destas descobertas, é considerado que, mesmo se uma parte do ácido glutâmico for absorvida e transferida à circulação sistêmica, o ácido glutâmico não ativa diretamente a via aferente do nervo vago no corpo.

[0015] A partir destas descobertas, o mecanismo de ação de aperfeiçoamento de distúrbios gastrointestinais funcionais pelo agente farmacêutico da presente invenção é assumido ser como se segue. Ou seja, quando o agente farmacêutico da presente invenção é administrado ao paciente que recebe a administração, a liberação de NO e/ ou serotonina é promovida apenas na membrana da mucosa estomacal. Como um resultado, a concentração de NO e/ ou serotonina é aumentada apenas em um tal ambiente tópico, e a função de motilidade gastrointestinal é promovida. Deste modo, a queixa indefinida associada com os distúrbios gastrointestinais, tais que FD e os similares, pode ser aperfeiçoada de modo seguro e efetivo. Em adição, como a quantidade de ingrediente ativo transferida ao sangue é extremamente baixa, os efeitos colaterais sistêmicos raramente são induzidos.

[0016] A presente invenção abrange o seguinte: (1) Um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal, que compreende, como ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal do mesmo. (2) O agente de (1), em que o 5’-nucleotídeo antes mencionado é selecionado a partir do grupo, que consiste do ácido 5’-inosínico, ácido 5’- guanílico, ácido 5’-adenílico, ácido 5’-citidílico, ácido 5’-uridílico e ácido 5’- xantílico. (3) O agente de (1), em que o 5’-nucleotídeo é selecionado a partir do ácido 5’-inosínico e ácido 5’-guanílico. (4) O agente de qualquer um de (1) a (3), em que o sal antes mencionado é um sal com um aminoácido básico. (5) O agente de (4), em que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina e ornitina. (6) O agente de (4), em que o aminoácido básico é arginina. (7) O agente de (1), em que o ingrediente ativo antes mencionado é um sal de arginina com ácido glutâmico. (8) O agente de qualquer um de (1) a (7), em que o distúrbio gastrointestinal funcional antes mencionado é disfunção gastrointestinal superior. (9) O agente de (8), em que a disfunção gastrointestinal superior antes mencionada é dispepsia funcional ou doença de refluxo gastroesofágico. (10) O agente de qualquer um de (1) a (9), em que uma dose diária do ingrediente ativo antes mencionado a um adulto é de 0,01 g a 20 g. (11) Um agente para a promoção da função de motilidade gastrointestinal, que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo e um sal dos mesmos. (12) Um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia, que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5- nucleotídeo e um sal do mesmo. (13) Um promotor de liberação de NO e/ ou serotonina, específico para o trato gastrointestinal, que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (14) O promotor de liberação de (13), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (15) Um alimento para promover a função de motilidade gastrointestinal, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (16) Um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (17) Um alimento para promover a liberação de NO e/ ou serotonina, específico para o trato gastrointestinal, que compreende pelo menos um tipo de composto, selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (18) O alimento de (17), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (19) Um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, que compreende pelo menos um tipo de composto, selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo e um sal dos mesmos. (20) O alimento de (19), em que o 5’-nucleotídeo é selecionado a partir do grupo, que consiste do ácido 5’-inosínico, ácido 5’- guanílico, ácido 5’-adenílico, ácido 5’-citidílico, ácido 5’-uridílico e ácido 5’- xantílico. (21) O alimento de (19), em que o 5’-nucleotídeo antes mencionado é selecionado a partir do grupo, que consiste do ácido 5’- inosínico e ácido 5’-guanílico. (22) O alimento de qualquer um de (19) a (21), em que o sal antes mencionado é um sal com aminoácido básico. (23) O alimento de (22), em que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina ou orinitina. (24) O alimento de (22), em que o aminoácido básico é arginina. (25) O alimento de (19), em que o composto antes mencionado é um sal de arginina com ácido glutâmico. (26) O alimento de qualquer um de (19) a (25), em que o distúrbio gastrointestinal funcional antes mencionado é disfunção gastrointestinal superior. (27) O alimento de (26), em que a disfunção gastrointestinal superior antes mencionada é dispepsia funcional ou doença de refluxo gastroesofágico. (28) O alimento de qualquer uma de (19) a (27), em que uma dose diária do composto antes mencionado a um adulto é de 0,01 g a- 20 g. (29) O alimento de qualquer uma de (15) a (28), em que o conteúdo do composto antes mencionado é de 0,01% a 10%, em peso. (30) O alimento de (29), que é alimento com reivindicações de saúde ou um suplemento dietético. (31) O alimento de (30), em que o alimento antes mencionado com reivindicações de saúde é um alimento para usos de saúde especificados ou alimento com reivindicações de função de nutriente. (32) Uma embalagem comercial, que compreende uma composição compreendendo pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos, e uma matéria escrita mencionado que a composição pode ou deve ser usada para pelo menos um tipo, selecionado a partir de proflaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, promoção da função de motilidade gastrointestinal, e profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia. (33) Embalagem comercial, que compreende uma composição compreendendo pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos, e uma matéria escrita mencionando que a composição pode ou deve ser usada para promover a liberação de NO e/ ou serotonina, específica para o trato gastrointestinal. (34) Embalagem comercial de (33), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (35) Embalagem comercial, que compreende um alimento compreendendo pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos, e uma matéria escrita associada com os mesmos, a matéria escrita mencionando que o alimento pode ou deve ser usado para pelo menos um tipo, selecionado a partir de profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, promoção da função da motilidade gastrointestinal e profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia. (36) Embalagem comercial, que compreende um alimento, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal do mesmo, e uma matéria escrita associada com o mesmo, a matéria escrita mencionado que o alimento pode ou deve ser usado para promover a liberação de NO e/ ou serotonina, específico para o trato gastrointestinal. (37) Embalagem comercial de (36), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (38) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo para a produção de um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, que compreende, como um ingrediente ativo, pelo um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo e um sal dos mesmos. (39) O uso de (38), em que o sal antes mencionado é um sal com aminoácido básico. (40) O uso de (39), em que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina e ornitina. (41) O uso de (39), em que o aminoácido básico é arginina. (42) O uso de (38), em que o ingrediente ativo antes mencionado é um sal de arginina com ácido glutâmico. (43) O uso de qualquer um de (38) a (42), em que o distúrbio gastrointestinal funcional antes mencionado é disfunção gastrointestinal superior. (44) O uso de (43), em que a disfunção gastrointestinal superior antes mencionada é dispepsia funcional ou doença de refluxo gastroesofágica. (45) O uso de qualquer um de (38) a (44), em que uma dose diária do ingrediente ativo antes mencionado a um adulto é de 0,01 g a 20 g. (46) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo para a produção de um agente para a promoção da função de motilidade gastrointestinal que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal do mesmo. (47) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo para a produção de um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia, que compreende, como ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo, e um sal do mesmo. (48) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo, para a produção de um promotor de liberação de NO e/ ou serotonina no trato gastrointestinal, que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal do mesmo. (49) Uso de (48), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (50) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo para a produção de um alimento para a promoção da função de motilidade gastrointestinal, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (51) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal dos mesmos para a produção de um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (52) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo para a produção de um alimento para promover a liberação de NO e/ ou serotonina específico para o trato gastrointestinal, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (53) O uso de (52), e que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (54) Uso de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo ou um sal do mesmo para a produção de um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo e um sal dos mesmos. (55) Uso de (54), em que o sal antes mencionado é um sal com amnoácido básico. (56) Uso de (55), em que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo que consiste de arginina, lisina e ornitina. (57) O uso de (55), em que o aminoácido básico é arginina. (58) O uso de (54), em que o ingrediente ativo antes mencionado é um sal de arginina com ácido glutâmico. (59) O uso de qualquer um de (54) a (58), em que o distúrbio gastrointestinal funcional antes mencionado é disfunção gastrointestinal superior. (60) O uso de (59), em que a disfunção intestinal superior antes mencionada é dispepsia funcional ou doença do refluxo esofágico. (61) O uso de qualquer um de (54) a (60), em que a dose diária do composto antes mencionado a um adulto é de 0,01 g a 20 g. (62) O uso de qualquer um de (54) a (61), em que o conteúdo do composto antes mencionado é de 0,01%, em peso, a 10%, em peso. (63) O uso de (62), em que o alimento é um alimento com reivindicações de saúde ou um suplemento dietético. (64) O uso de (63), em que o alimento antes mencionado com reivindicações de saúde é um alimento para usos de saúde especificados ou um alimento com reivindicações de função de nutriente. (65) Um método para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos a um paciente que receba a administração. (66) O método de (65), em que o sal antes mencionado é um sal com aminoácido básico. (67) O método de (66), em que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina e orinitina. (68) O método de (66), em que o aminoácido básico é arginina. (69) O método de (65), que compreende administrar uma quantidade eficaz de um sal de arginina com ácido glutâmico. (70) O método de qualquer uma de (65) a (69), em que o distúrbio gastrointestinal funcional antes mencionado é disfunção gastrointestinal superior. (71) O método de (70), em que a disfunção gastrointestinal superior antes mencionada é dispepsia funcional ou doença do refluxo gastroesofágico. (72) O método de qualquer um de (65) a (71), em que a quantidade eficaz para um adulto é de 0,01 a 20 g. (73) Um método para promover a função de motilidade gastrointestinal, que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos a um paciente de administração. (74) Um método para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo e um sal dos mesmos a um paciente que receba a administração. (75) Um método para promover uma liberação de NO e / ou serotonina no trato gastrointestinal, que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos a um paciente de administração. (76) O método de (75), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (77) Um método para promover a função de motilidade gastrointestinal, que compreende ingerir um alimento, que compreende pelo menos um tipo de um composto, selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (78) Um método para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia, que compreende ingerir um alimento, que compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (79) Um método para promover a liberação de NO e/ ou serotonina no trato gastrointestinal, que compreende ingerir um alimento compreendendo pelo menos um tipo de composto, selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal dos mesmos. (80) O método de (79), em que o trato gastrointestinal antes mencionado é o estômago. (81)Um método para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, que compreende ingerir um alimento compreendendo pelo menos um tipo de composto selecionado a partir do grupo, que consiste de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo, e um sal dos mesmos. (82) Método de (81), em que o sal antes mencionado é um sal com aminoácido básico. (83) Método de (82), em que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina e orinitina. (84) O método de (82), em que o aminoácido básico é arginina. (85) O método de (81), em que o composto antes mencionado é um sal de arginina com ácido glutâmico. (86) O método de acordo com qualquer um de (81) a (85), em que o distúrbio gastrointestinal funcional antes mencionado é disfunção gastrointestinal superior. (87) O método de (86), em que a disfunção gastrointestinal superior antes mencionada é dispepsia funcional ou doença do refluxo gastroesofágico. (88) O método de acordo com qualquer uma de (81) a (87), que compreende ingerir um alimento, em que uma ingestão diária do composto antes mencionado para um adulto é de 0,01 g a 20 g. (89) O método de qualquer um de (77) a (88), que compreende ingerir um alimento, em que o conteúdo do composto antes mencionado é de 0,01%, em peso, a 10%, em peso. (90) O método de (89), em que o alimento é um alimento com reivindicações de saúde ou de um suplemento alimentar. (91) O método de (90), em que o alimento antes mencionado com reivindicações de saúde é um alimento para os usos de saúde especificados ou um alimento com reivindicações de função de nutriente.

Breve Descrição dos Desenhos

[0017] A figura 1 mostra um exemplo do efeito de um antagonista de 5- HT3 contra uma atividade aferente de ramificações gástricas do nervo vago induzida por uma solução aquosa de MSG (glutamato monossódico) ou GMP (guanilato de sódio).

[0018] A figura 2 mostra um exemplo de resultados do estudo de ativação do nervo vago através da administração intragástrica de glutamato monossódico quando a serotonina da membrana da mucose está depletiva ou quando a síntese de NO é inibida.

[0019] A figura 3 mostra um exemplo de resultados do estudo de liberação de NO na membrana da mucosa através da administração intragástrica de ácido glutâmico.

[0020] A figura 4 mostra um exemplo dos resultado do estudo de vazamento de serotonina no sangue portal através da administração intragástrica do ácido glutâmico.

[0021] A figura 5 mostra um exemplo de resultados do estudo da promoção de esvaziamento estomacal através da administração intragástrica do ácido glutâmico.

[0022] A figura 6 mostra um exemplo dos resultados do estudo da promoção do esvaziamento estomacal por glutamato monossódico e sal de arginina ácido glutâmico.

[0023] A figura 7 mostra um exemplo dos resultados de estudo da promoção do esvaziamento estomacal pelo sal de lisina ácido glutâmico, glutamato de cálcio e ácido inosínico.

[0024] A figura 8 mostra um exemplo dos resultados de estudo da influência de ácido glutâmico sobre a sensação após a alimentação, com base na tensão estomacal.

Melhor Modo para Concretizar a Invenção

[0025] A modalidade da presente invenção é explicada como se segue.

[0026] Como aqui usado, “distúrbio gastrointestinal funcional” refere-se a uma patologia, em que doenças orgânicas, tais que sintomas de úlcera péptica e de câncer não são observados, mas a queixa indefinida abdominal superior continua, tal que a sensação de plenitude no abdômen, náuseas, vômitos, dor abdominal superior, anorexia, movimento intestinal anormal, e os similares, com base na retenção de conteúdos no trato gastrointestinal, em particular no estômago. Isto significa uma condição sem doença orgânica do trato gastrointestinal, mas com um sintoma gastrointestinal reprodutível, que degrada o QQL dos pacientes. O “trato gastrointestinal” a presente invenção refere-se a uma série de órgãos luminais envolvidos na digestão, da cavidade bucal ao ânus e, por exemplo, faringe, esôfago, estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo) e intestino grosso podem ser mencionados. O “trato gastrointestinal superior” refere-se à faringe, esôfago, estômago e duodeno.

[0027] Como aqui usado, a “dispepsia funcional” refere-se a uma patologia, em que doenças orgânicas, tais que sintomas de úlcera péptica e câncer não são observados, mas a queixa indefinida abdominal superior continua, tal que a sensação de plenitude no abdômen, náusea, vômitos, dor abdominal superior, anorexia, movimento intestinal anormal, e os similares, com base na retenção dos conteúdos no estômago. Isto significa uma condição sem doença orgânica no trato gastrointestinal, que degrada o QQl dos pacientes. A dispepsia inclui doenças até o momento diagnosticadas como gastrite e gastrite crônica, e freqüentemente exibe sintomas de dor abdominal, estômago pesado, queimação cardíaca e os similares. Em anos recentes, de 40-60% dos pacientes externos de médicos clínicos é tida como sofrendo de dispepsia funcional, e a terapia de remoção de Helicobacter pylori tende a aumentar a quantidade de dispepsia funcional.

[0028] Além disso, a “doença do refluxo gastroesofágico” inclui esofagite de refluxo e é desenvolvida pelo refluxo do ácido gástrico a apresenta sintomas específicos de queimação cardíaca, fluxo ascendente de ácido gástrico para a boca, e os similares. Além disso, embora “engolir” signifique engolir água e alimento, isto está proximamente relacionado não apenas à cavidade da boca e da faringe, mas também à motilidade do trato gastrointestinal, tal que o esôfago e os similares, tal como evidenciado pelo ato de não conseguir engolir e pelo vômito, devido ao agarramento do bolo de alimento engolido no esôfago.

[0029] Um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal, um agente para a promoção da função da motilidade gastrointestinal e um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia são agentes para a profilaxia ou aperfeiçoamento para aperfeiçoar a disfunção gastrointestinal, tais que distúrbios gastrointestinais funcionais com reprodutibilidade de redução do QQL dos pacientes, em particular a dispepsia funcional a doença do refluxo gastroesofágico e os similares.

[0030] A seguir, o agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento do distúrbio gastrointestinal funcional, o promotor específico de liberação de óxido nítrico e/ou serotonina no trato gastrointestinal, o agente para a promoção da função de motilidade gastrointestinal e o agente para a profilaxia ou a melhora de disfagia da presente invenção são, algumas vezes, simplesmente referidos como ao “agente profilático ou de melhora”.

[0031] O agente profilático ou de melhora da presente invenção contém pelo menos um tipo selecionado a partir de ácido glutâmico, 5-nucleotídeo e um sal do mesmo como ingrediente ativo. Como 5’-nucleotídeo, por exemplo, são preferíveis o ácido 5’-inosínico, ácido 5’-guanílico, ácido 5’-adenílico, ácido 5’- citidílico, ácido 5’-uridílico e ácido 5’-xantílico podem ser mencionados, dos quais o ácido 5’-inosínico e o ácido 5’-guanílico são preferíveis.

[0032] Como o “sal”, um sal farmacologicamente aceitável do ácido glutâmico ou 5’-nucleotídeo é preferível. Como tal sal, sais com base inorgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico e sais com base orgânica e os similares podem ser mencionados. Como o sal com base inorgânica, sais de metais alcalino, tais que sódio, potássio, lítio e os similares, sais de metal alcalino, tais que cálcio, magnésio e os similares, sal de amônio e os similares podem ser mencionados. Como o sal com ácido inorgânico, sais com ácido hidroálico (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido de iodeto de hidrogênio, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os similares podem ser mencionados. Como o sal com ácido orgânico, sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido aspártico, histidina e os similares podem ser mencionados. Como o sal com base orgânica, o aminoácido básico (arginina, lisina, ornitina e os similares), nucleotídeo (derivado de purina, derivado de pirimidina e os similares), alcalóides e os similares podem ser mencionados. Como o sal com base orgânica, aminoácido básico (arginina, lisina, ornitina e os similares), nucleotídeo (derivado de purina, derivado de pirimidina e os similares), alcalóides e os similares podem ser mencionados. Destes, sais como aminoácido básicos, tais que arginina e os similares, sais de metal alcalino, tais que o sal de sódio e os similares, e o sal de cálcio são preferíveis, sais como ácido orgânico, tais que o ácido inosínico, histidina e os similares são também úteis.

[0033] Ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e sais dos mesmos a serem usados podem ser aqueles naturais, derivados a partir de animal ou planta, ou aqueles obtidos através de um método sintético químico, um método de fermentação, ou recombinação genética. Como o ácido glutâmico, uma forma L, uma forma D ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, racemato) podem ser mencionados, sendo preferida uma forma L. Deste modo, o ácido aspártico, o ácido tricolomínico, o ácido ibotênico e um sal dos mesmos, que são aminoácidos similares ao ácido glutâmico, são assumidos como tendo uma ação para aperfeiçoar distúrbios gastrointestinais funcionais.

[0034] Como um ingrediente ativo preferível, o ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo e um sal dos mesmos, tal que o ácido glutâmico, L-glutamato sódico, D-glutamato sódico, ácido 5’-guanílico, 5’-guanilato de sódio, 5’- xantilato de sódio, 5’-adenilato de sódio, deóxi-5’-adenilato de sódio, 5’- inosinato de sódio, 2-metiltio-5’-inosinato de sódio, N’-metil-2-metiltio-5’- inosinato de sódio e os similares podem ser mencionados. Destes, o ácido glutâmico, L-glutamato de sódio e 5’-inosinato de sódio são preferíveis. Como o ingrediente ativo, uma mistura de um ou mais tipos dos mesmos podem ser usados.

[0035] Na presente invenção, por exemplo, a queixa indefinida específica improvável nos distúrbios gastrointestinais funcionais incluem, mas não estão limitados a, queixas indefinidas gastrointestinais superiores, tais que náuseas, vômitos, sensação e enjôo, queimação cardíaca, sensação de plenitude no abdômen, estômago pesado, eructação, compressão do peito, dor no peito, desconforto gástrico, anorexia, disfagia e os similares, queixa indefinida gastrointestinal inferior, tal que dor abdominal, constipação diarréia e os similares, e queixas relacionadas, tais que falta de fôlego, sensação de asfixia, baixo incentivo, sensação de obstrução da faringe de substância estranha (“baikakuki” em medicina chinesa), cansaço fácil, pescoço rijo, miotonia, secura na boca (sede de boca seca), taquinéia, sensação de queima, sensação de frio nas extremidades dificuldade na concentração, impaciência, distúrbios do sono, dor de cabeça, mal estar geral, palpitação, suor noturno, ansiedade, tonteiras, vertigem, sensação de queima, rubores, suadouros, dor abdominal, constipação, depressão e os similares.

[0036] Na presente invenção, como acima mencionado, distúrbios gastrointestinais funcionais e os similares podem ser aperfeiçoados pela administração de uma quantidade eficaz do ingrediente ativo acima mencionado a um paciente de administração. Neste caso, o ingrediente ativo pode ser administrado oralmente, enteralmente ou parenteralmente como tal, ou após a mistura com um agente farmacêutico e sob a forma de uma preparação farmacêutica, tal que um comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com filme), pílula, cápsula, ampola, pó dividido, elixir, suspensão, xarope, preparação de goma, preparação de gota, pó, injeção, supositório preparação para a liberação sustentada e os similares, tendo em consideração a quantidade de ingrediente ativo a ser administrada, a condição do indivíduo a receber a administração (por exemplo, paciente) e os similares. Como método de administração, é preferível a administração oral, e uma droga de liberação sustentada é mais preferível. Como a forma de liberação sustentada, preparações de liberação sustentada convencionais, tais que preparações revestidas com gel, preparações com vários revestimentos e os similares, preparação de goma, preparação de gota, agente de liberação localizado (preparação de ruptura da parte pilórica) e os similares podem ser mencionados.

[0037] Como aqui usado o “indivíduo a receber a administração” inclui indivíduos com distúrbios gastrointestinais funcionais e os similares (por exemplo, seres humanos, animais domésticos, e animais de fazenda, tais que bovinos, cavalos, porcos, ovelhas, cachorros, pássaros e os similares, e animais experimentais, tais que camundongos, ratos e os similares, a seguir os mesmos), indivíduos tendo um risco de serem afetados com um distúrbio gastrointestinal e os similares, e os similares. A “quantidade eficaz” significa uma quantidade suficiente para fornecer um efeito de aperfeiçoamento desejado. Embora dose de ingrediente ativo varie dependendo do sexo, idade e peso corpóreo do indivíduo a receber a administração, dieta, forma de administração, condição de FD e os similares, o nível de indução de risco de FD e os similares, a condição de doença orgânica do trato gastrointestinal e os similares, por exemplo, a dose diária do ingrediente ativo adulto (peso corpóreo 60 kg) é, de modo preferido, de 0,01 - 20 g, mais preferivelmente de 0,01 - 10 g, e de modo ainda mais preferido de 0,1 - 10 g. Uma tal dose pode ser administrada de uma única vez ou em várias porções.

[0038] O “veículo farmacêutico” antes mencionado significa um que seja farmaceuticamente aceitável e que cause pelo menos ação farmacológica no corpo. Como um veículo farmacêutico para a administração ora, aglutinantes, tais que goma tragacanto, goma arábica, amido de milho, gelatina e os similares; excipientes, tais que fosfato dicálcico e os similares; agentes de desintegração, tais que amido de milho, amido de batata, ácido algínico e os similares; agentes adoçantes, tais que sacarose e os similares; corantes; aromatizantes, tais que aromatizante laranja e os similares; solventes, tais que água, etanol, glicerol e os similares; nutrientes, tais que proteína, aminoácido, vitamina, lipídeo, glicose e os similares; e os similares podem ser usados como apropriado. Além disso, como um veículo farmacêutico, antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, tais que cisteína, glutationa, ácido ascórbico, metassulfito de sódio, bissulfito de sódio e os similares, e agentes de neutralização de ácido, tais que carbonato de cálcio, gel de hidróxido de alumínio, silicato de alumínio e os similares podem ser usados.

[0039] As formas de dosagem antes mencionadas das preparações farmacêuticas e veículos farmacêuticos são bem conhecidas daqueles de habilidade ordinária na arte e, por exemplo, podem ser usadas as formas de dosagem e os veículos farmacêuticos descritos em Reimington’s Pharmaceutical Science, ed. 16 (1980) e Mack Publishing Company.

[0040] A presente invenção pode ser usada em combinação com outros agentes farmacêuticos, e como tais agentes farmacêuticos podem estar contidos, por exemplo, inibidores de secreção de ácido, tais que o antagonista do receptor H2, inibidores de bomba de próton e os similares, aperfeiçoadores da função de motilidade como o agonista do receptor 5-HT, antagonista de D2 e os similares, agentes antiácidos, tais que o antagonista do receptor de muscarina, droga anti- gastrina, droga anticolinérgica e os similares, protetores da membrana da mucosa, tais que terpenona, plaunotol, ornoprostil, enprostil, misoprostol, rebamipida, sucralfato, polaprezinc, azuleno, egualeno sódico, glutamina, aldioxa, gefarnato, ecabet sódico e os similares, agentes de tratamento de colite inflamatória, tais que sulfassalazina, preparação de 5- ASA, esteróides, remicade e os similares. Um ou mais tipos destes podem também estar contidos. UM ou mais tipos dos mesmos podem estar contidos.

[0041] O alimento da presente invenção é agora explicado. O alimento da presente invenção compreende pelo menos um tipo de composto selecionado a partir de ácido glutâmico, 5’-nucleotídeo e um sal do mesmo, e é ingerido para o propósito particular de promoção da liberação específica de óxido nítrico e/ ou serotonina no trato gastrointestinal, aperfeiçoamento de distúrbio gastrointestinal funcional, aumento da função de motilidade gastrointestinal e melhora de disfagia. Em adição, o alimento da presente pode ser preparado sob a forma de um alimento com reivindicações de saúde, alimento para usos de saúde especificados, alimento com reivindicações de função de nutriente, e, além disso, um suprimento dietético, conforme definido pelo alimento com sistema de reivindicações de saúdo do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem Estar. Neste caso, um ou mais tipos de ácido glutâmico, 5-nucleotídeo e um sal do mesmo podem ser misturados e usados.

[0042] Como o alimento da presente invenção, o composto antes mencionado pode ser ingerido como tal. Para a facilidade de ingestão, no entanto, materiais alimentícios em geral, temperos, agentes aromatizantes e os similares podem ser adicionados ao composto acima mencionado e a mistura é processada sob a forma de uma bebida, goma, pó, comprimido, grânulos, vaselina e os similares, antes da ingestão. Neste caso, por exemplo, um comprimido produzido pelo composto acima mencionado e um agente de desintegração, uma mistura do composto acima mencionado e de um agente de peso (hidrolisado de proteína, amido, caseína, glicose, etc.), uma mistura do composto acima mencionado e um adesivo (goma, comprimido sublingual, pastilha) que permite a liberação sustentada intraoral, uma solução do composto acima mencionado em um solvente capaz de dissolver o composto (por exemplo, gordura comestível e um óleo, etanol, água), uma emulsão água em óleo ou óleo em água contendo o composto acima mencionado, ou uma mistura do composto acima mencionado e de um nutriente (por exemplo, proteína, aminoácido, vitamina, lipídeo, glicose, etc.) pode ser fornecida. Em adição, pelo menos um tipo selecionado a partir do ácido glutâmico, 5- nucleotídeo e um sal do mesmo, que é destinado à profilaxia ou aperfeiçoamento do distúrbio gastrointestinal funcional, aumento da motilidade gastrointestinal, profilaxia ou aperfeiçoamento da disfagia, e promoção da liberação específica de óxido nítrico e/ ou serotonina no trato gastrointestinal da presente invenção pode ser também ingerido com uma refeição através da adição a esta durante a refeição. Por exemplo, eles podem ser ingeridos através da adição a um alimento existente, tal que uma bebida, um refrigerante, iogurte, gelatina, bebida láctea e os similares.

[0043] Quando o alimento da presente invenção é usado para o objeto particular antes mencionado, a quantidade de ingestão de ácido glutâmico, 5’- nucleotídeo ou um sal do mesmo, por dia, para um adulto, é, de modo preferido, de 0,01 - 20 g, de modo mais preferido de 0,01 - 10 g, e de modo ainda mais preferido de 0,1 - 10 g. O conteúdo do composto acima mencionado no alimento da presente invenção é, de modo geral, de 0,001 - 20%, em peso, de modo preferido de 0,001 - 10%, em peso, mais preferivelmente de 0,01 -10%, em peso, de modo ainda mais preferido de 0,1 -10%, em peso. Pelo ajuste do conteúdo do composto acima mencionado no alimento comum acima mencionado para que recaia dentro da faixa acima especificada, um efeito notável de melhora da função gastrointestinal pode ser obtido.

[0044] Como é evidente a partir da explanação antes mencionada, a composição da presente invenção pode ser modificada nos aspectos evidentes para aqueles versados na arte. Tais modificações aqui introduzidas sem que haja afastamento do espírito da invenção são também abrangidas dentro da faixa da presente invenção.

Exemplos

[0045] A presente invenção é mais especificamente explicada a seguir com referência aos Exemplos, que não devem ser construídos de um modo limitativo. (Exemplo 1)

[0046] Para estudar o efeito do antagonista de 5-HT3 sobre a atividade aferente das ramificações gástricas do nervo vago induzidas através de uma solução aquosa de glutamato monosódico ou guanilato de sódio, os experimentos (A)- (C) que se seguem foram executados.

[0047] Ratos SD (IGS) (machos, de 8 a 10 semanas de idade: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram usados para o experimento. Após o jejum durante 15- 17 horas, os ratos foram submetidos à laparotomia sob anestesia com uretano (1g/ kg, i.p.) para expor as ramificações gástricas do nervo vago ventral, e a atividade aferente foi registrada de acordo com o método (Niijima A., et al., Physiol. Behav., 1991, Maio; 49 (5): 1025- 8). Uma solução aquosa de glutamato monossódico (MSG; 150 mM) ou de guanilato de sódio (GMP; 10, 30, 60 mM) foi administrada em uma taxa de 2 ml/ rato a partir do catéter fixado no estômago. Um antagonista de 5-HT3 (granisetron) foi administrado em uma taxa de 0,1- 10 μg/ kg/ rato a partir do catéter introduzido na veia femural. (A) O efeito supressor de granisetron sobre a resposta de MSG 150 mM foi estudado. Os resultados são apresentados na Figura 1 A. A. Na figura 1 A, o eixo vertical apresenta um número de pico de fibra de nervo durante 5 segundos, e o eixo das abcissas apresenta o tempo (minutos). (B) A dependência de dose do efeito supressor de granisetron sobre a resposta de MSG 150 mM foi estudada. Os resultados são apresentados na Figura 1 B. Cada dado apresenta o erro médio ± padrão de 4 casos. (C) A dependência de dose da resposta de GMP e a ação antagonística de granisetron foram estudados. Os resultados são apresentados na Fig. 1 C. Na Fig. 1 C, o eixo vertical mostra o número de pico de fibra de nervo média durante 5 segundos, e o eixo das abcissas mostra o tempo (min.).

[0048] A partir dos resultados da Fig. 1A, foi confirmado que a atividade aferente das ramificações gástricas do nervo vago, causadas pela administração intragástrica da solução aquosa de MSG é quase completamente inibida pela administração intravenosa de granisetron (10 μg/ kg), que é um antagonista do receptor 5- HT3. A partir dos resultados da Figura B, a dose (valor ED50) de granisetron, que inibe metade da resposta de MSG foi verificado como sendo de cerca de 0,3 μg/ kg/ rato. A partir dos resultados da Fig. 1 C, além disso, foi confirmado que uma administração intragástrica de solução de GMP (10, 30, 60 mM) dependente de dose ativa as ramificações gástricas do nervo vago e, tal como MSG, a atividade aferente de ramificações gástricas do nervo vago induzidas pelo GMP é também inibida por uma administração intravenosa de granisetron (10 μg/ kg).

[0049] A partir dos resultados acima, foi evidenciado que uma ingestão de glutamato monossódico ou de guanilato de sódio causa a liberação de serotonina na membrana da mucosa do estômago, e ativa o nervo vago através do receptor 50 HT3 no terminal das ramificações gástricas no nervo vago. (Exemplo 2)

[0050] Para estudar a ativação do nervo vago através da administração intragástrica de glutamato monossódico quando a serotonina da membrana da mucosa foi exaurida ou a síntese de NO foi inibida, os experimentos (A) e (B) que se seguem foram executados.

[0051] Ratos SD (IGS) (machos, de 8 a 10 semanas de idade: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram usados para o experimento. Após jejum durante 15- 17 horas, os ratos foram submetidos à laparatomia sob anestesia com uretano (1g/ kg, i. p.) para expor ramificações gástricas do nervo vago central, e a atividade aferente foi registrada de acordo com o método (Niijima A., et al., Physiol. Behav., 1991, Maio; 49 (5): 1025- 8). (A) P-clorofenilalanina (PCPA) foi dissolvido em solução de CMC a 5%, e administrado em 200 mg/ kg/ rato, duas vezes ao dia, durante 2 dias (administração intraperitonial). A administração final de PCPA foi executada 15 minutos antes da administração da solução aquosa de MSG (150 mM); administração intragástrica). Os resultados são apresentados na Fig. 2A. (B) O éster metílico de NG- nitro-L- arginina (L-NAME) foi dissolvido em solução salina e administrado em uma taxa de 10 mg/ kg/ rato a partir de uma cânula fixada na veia femural 15 minutos antes da administração da solução aquosa de MSG. Os resultados são apresentados na Fig. 2B.

[0052] Nas Figuras 2A e 2B, o eixo vertical apresenta o número de pico de fibra do nervo médio durante 10 segundos, e o eixo das abcissas apresenta o tempo (1 bin = 10 segundos). Cada ponto dos dados apresenta um erro médio ± padrão de 4 casos.

[0053] A partir dos resultados da Fig. 2A, foi confirmado que um tratamento prévio com PCPA, que é um inibidor de sintase de serotonina, elimina o aumento sustentado da atividade nervosa após a administração intragástrica de MSG. A partir dos resultados da Fig. 2 B, foi confirmado o mesmo fenômeno que em (A) pelo tratamento prévio com L- NAME, que é um inibidor de sintase de NO. A partir destes resultados, foi evidenciado que a produção de serotonina da membrana da mucosa e de NO é essencial para a ativação do nervo vago quando a solução aquosa de MSG é administrada por via intragástrica. (Exemplo 3)

[0054] Para estudar a liberação de NO na membrana da mucosa através da administração intragástrica de ácido glutâmico, foi executado o experimento que se segue.

[0055] O rato SD foi submetido à laparatomia com anestesia com uretano, foi executada uma pequena incisão no estômago anterior e no intestino delgado, um tubo de polietileno de 2 mm de diâmetro foi inserido, e o agente de perfusão foi introduzido e descarregado com uma bomba Perista. O agente de perfusão foi aquecido a 38°C e a taxa de fluxo foi de 1 ml/ min. O eletrodo de NO foi mantido sob a mucosa muscular lamelar junto com um sensor de temperatura, foi efetuada a perfusão da solução salina no estômago durante 2 a 3 horas, o valor de NO liberado foi estabilizado, e foi efetuada a perfusão da solução de MSG isotônica (150 mM) durante o período de tempo de 14: 00 a 18:00.

[0056] Em 3 de 20 casos, um aumento no NO liberado através de MSG isotônico (2, 5%) foi observado durante um período de tempo latente de cerca de 15 minutos. Exemplos representativos são apresentados na Figura 3. Na figura 3, o eixo vertical apresenta a concentração nM de liberação de NO, e o eixo das abcissas apresenta o tempo (segundos). Quando MSG (2, 5%) é administrado à membrana da mucosa do estômago através de perfusão, NO pode ser detectado pelo eletrodo de NO colocado sobre a superfície da membrana da mucosa do estômago. Como um resultado, a concentração de NO na membrana da mucosa do estômago foi confirmada para o aumento da ingestão de MSG. (Exemplo 4)

[0057] Para estudar o vazamento de serotonina no sangue portal através de administração intragástrica de ácido glutâmico, o experimento que se segue foi executado.

[0058] Ratos SD machos (8 semanas de idade) foram usados. Eles foram alimentados em um ambiente de controle de claro- escuro com um período de luz de 7: 00 - 19:00. Após o jejum noturno, os ratos foram submetidos à laparatomia ob anestesia com uretano (1, 25 g/ kg i. p.), e um catéter para a extração de sangue foi introduzido no portal. O catéter foi enchido com solução salina contendo 10 unidades/ ml de heparina para evitar a coagulação hematológica no catéter. A solução salina e a solução de MSG 450 mM foram, cada qual, administradas oralmente por 2 ml, usando uma sonda oral. O sangue foi extraído a cada 10 minutos a partir de 10 minutos antes da administração a 60 minutos após a administração. Para evitar a ativação de plaqueta desnecessária, amostras de sangue foram coletadas com atenção suficiente. O sangue extraído foi rapidamente centrifugado através de um método convencional a 4°C ou abaixo, a 3000 rpm durante 15 minutos, para separar o plasma. Ao plasma separado foi rapidamente adicionada uma quantidade equivalente de uma mistura (ajustada para o pH 2) de ácido acético e ácido clorídrico, para eliminar a proteína. A quantidade de serotonina (5-HT) e a quantidade de 5HIAA contidas no sobrenadante foram analisadas por um detector químico elétrico (ECD- 100, manufaturado por Accom Inc.). As condições de análise foram as que se seguem. Coluna de análise EICOMPAK SC50DS, Fase móvel 83%, ácido cítrico 0,1 M, acetato de sódio 0,1 M, pH 3,9, 17% de metanol, 140 mg/ l de sal de sódio do ácido l-octanossulfônico (SOS), 5 mg/l de EDTA 2Na, Temperatura de análise Detector de ajuste do potencial aplicado eletrodo ativo

[0059] Usando o método de análise antes mencionado, a serotonina e 5HIAA do metabólito estável dos mesmos da mesma amostra foram quantificados. O valor básico de 5HT no plasma foi de 29,4 ± 15,7 nM (média ± desvio padrão). Em adição, o valor básico do metabólito 5HIAA foi de 149 ± 22, 8 nM. Cada qual foi normalizado com base no valor em 0 minutos, imediatamente após a administração como 100%. O momento de coleta de sangue imediatamente após a administração intragástrica de 2 ml foi tomado como 0 minutos. Os resultados experimentais são apresentados na Figura 4. Na figura 4, o eixo vertical mostra as concentrações relativas de 5HT ou 5HIAA no plasma, e o eixo das abcissas mostra o tempo (minutos). Nos resultados da Fig. 4A, não foi encontrada diferença entre a administração de MSG 450 mM mostrado por “• (círculo preto)”, e a administração salina mostrada por “o (círculo aberto)”. A partir dos resultados da Figura 4B, no entanto, pela administração de MSG 450 nM, o metabólito 5HIAA apresentou um aumento além do aumento pelo grupo de administração da solução salina. A partir do mesmo, foi evidenciado que a serotonina produzida na membrana da mucosa estomacal pelo MSG ingerido é desintoxicada na membrana da mucosa estomacal e liberada como o metabólito 5HIAA no portal. Em outras palavras, foi confirmado que MSG aumenta a concentração de serotonina na área circunscrita da membrana da mucosa estomacal. (Exemplo 5)

[0060] Para estudar a promoção do esvaziamento estomacal pela administração intragástrica de ácido glutâmico, foi executado o experimento que se segue.

[0061] Ratos SD machos de 7 a 9 semanas de idade foram submetidos ao jejum durante a noite a aplicados ao experimento. Uma dieta de teste foi administrada oralmente em um volume de 10 ml/ kg e, 1 hora após, cerca de 80 contas de vidro tendo um diâmetro de 1 mm foram administradas oralmente. Os ratos foram submetidos à autópsia 30 minutos após, e o número de contas presente no estômago e no intestino delgado foi contado. O intestino delgado foi dividido em 4, de denominado B1- B4 a partir da área próxima ao estômago. Os resultados experimentais são apresentados na Figura 5. Na figura 5, G no eixo das abcissas mostra o estômago, e a coluna aberta mostra o grupo de controle. A dieta de teste para o grupo de controle foi de 5% de caseína dissolvida em água destilada, e a dista de teste para o grupo de administração de ácido glutâmico foi de 1% de glutamato monossódico dissolvido em 5% de caseína (dose de glutamina 100 mg/ kg)> Os dados mostram a proporção no percentual de contas presente na área relativa ao número total de contas presentes no estômago e no intestino delgado como 100.

[0062] A partir dos resultados experimentais, foi observado que o grupo de administração de ácido glutâmico (N = 5) contém um número menor de cotas no estômago e um número maior de contas no intestino delgado, conforme comparado ao grupo de controle (N= 4). A partir dos mesmos, foi confirmado que o ácido glutâmico apresenta uma ação de esvaziamento estomacal. (Exemplo 6)

[0063] Para estudar a promoção do esvaziamento estomacal por glutamato monossódico e outros sais, o experimento que se segue foi executado.

[0064] Camundongos ICR machos foram usados. Uma dieta de 5% de fluido de caseína (0,5 ml) contendo 0,05% de fenol vermelho e uma droga de teste foi administrada oralmente, e 30 minutos após, o peito foi aberto e o estômago foi isolado. O estômago foi colocado em hidróxido de sódio 0,1 N (14 ml), homogeneizado e deixado em repouso durante 1 hora, em temperatura ambiente. 20% de ácido tricloroacético (0,5 ml) foram adicionados a 5 ml do sobrenadante e a mistura foi centrifugada (3000 rpm, 20 minutos). Hidróxido de sódio 0,5 N (4 ml) foi adicionado ao sobrenadante e a absorbância foi medida com um espectrômetro de absorção (560 nm). A taxa de esvaziamento gástrico foi determinada pela fórmula de cálculo que se segue.

[0065] Taxa de esvaziamento gástrico (%) = (1- absorbância da amostra de teste/ absorbância da amostra padrão) x 100.

[0066] Para a absorbância da amostra padrão, foi usado o estômago isolado imediatamente após a administração de 0,5% de solução de fenol vermelho.

[0067] O teste foi executado usando, após a análise de via única de variância, comparação de múltiplo de Dunnett. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.

[0068] Os resultados são apresentados na Figura. O número de casos em cada grupo foi de 8-24. O eixo vertical apresenta uma taxa de esvaziamento estomacal (Figuras 7A, 7B, 7C), e as Figuras 6A, 6B apresentam graus de esvaziamento estomacal, o estômago tendo uma taxa de esvaziamento do grupo de controle de 100. Através da comparação dos efeitos, foi evidenciado que o sal de arginina promover o esvaziamento estomacal a partir de doses mais baixas, comparado ao sal de sódio. Em adição, o sal de ácido glutâmico, lisina e glutamato de cálcio foram estudados de modo similar. Como um resultado, foi evidenciado que eles promovem o esvaziamento estomacal (Figuras 7A, 7B). Com base nos mesmos, foi evidenciado que o ácido glutâmico promove um tal esvaziamento estomacal, mesmo quando ele está em outra forma de sal. Além disso, o ácido inosínico foi também estudado, e foi verificado que promove o esvaziamento estomacal (Figura 7 C). (Exemplo 7)

[0069] Para estudar o efeito de glutamato monossódico na sensação após a alimentação, foi executado o experimento que se segue.

[0070] Um teste cruzado duplo- cego foi executado com 18 machos saudáveis (três pacientes) de 45 anos de idade ou mais. Os pacientes de teste beberam uma dieta de fluido de proteína de caseína (400 ml) dentro de 2 minutos, e depois disso foi registrada uma graduação de 0-10 na tensão estomacal, com base nos critérios que se seguem, a cada 15 minutos, durante 4 horas. 0 significa sem tensão estomacal, 10 significa tensão estomacal consideravelmente alta, e um valor numérico mais alto significa tensão estomacal mais alta. O teste foi executado duas vezes, em que o paciente de teste bebeu uma dieta de teste contendo 0,5% de MSG por um período de tempo e uma dieta de controle para o outro período de tempo. A composição da dieta de fluido de proteína de caseína foi como se segue: Dieta de teste: MSG (Ajinomoto Co., Inc.) 2,1 g Caseína cálcio (marca registrada EM9-N: DMV Japan) 57,96 g Dextrina (marca registrada TK16: Matsutani Chemical) 52,5 g Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 0,097 g Aromatizante ameixa (GIV010790: Givaudan Japan K. K) 1,47 g Água destilada 400 ml

[0071] Dieta de controle: A composição acima mencionada sem conter MSG.

[0072] Os resultados são apresentados na Figura 8. O ponto de tempo em que a dieta de fluido foi ingerida foi de 0 minutos. No grupo de dieta de teste, a tensão estomacal foi muito menor do que no grupo de controle. A partir do acima, foi sugerido que o ácido glutâmico aperfeiçoa a sensação após a alimentação.

Aplicabilidade Industrial

[0073] De acordo com a presente invenção, um agente farmacêutico e um alimento útil para o aperfeiçoamento de distúrbios gastrointestinais funcionais, em particular da disfunção gastrointestinal superior, tal que dispepsia funcional, doença do refluxo gastroesofágico e os similares, podem ser providos. Como a concentração de NO e de serotonina apenas pode ser aumentada do trato gastrointestinal pela administração do agente farmacêutico da presente invenção a um paciente que receba a administração, a função da motilidade gastrointestinal pode ser eficazmente aumentada. Portanto, a queixa indefinida, que acompanha a disfunção gastrointestinal, tal que FD e os similares, pode ser aperfeiçoada de modo seguro e eficaz, sem induzir um efeito colateral sistêmico até o momento envolvido.

[0074] Embora algumas das modalidades da presente invenção tenham sido descritas em detalhe acima, será, no entanto, evidente para aqueles de habilidade ordinária na arte, que várias modificações e alterações podem ser introduzidas nas modalidades particulares apresentadas, sem que haja afastamento substancial a partir dos ensinamentos e vantagens da presente invenção. Deste modo, tais modificações e alterações são abrangidas pelo escopo da presente invenção, tal como exposto nas reivindicações apensas.

[0075] Este pedido é baseado no pedido N° 2004- 271884 (data de depósito: 17 de setembro de 2004), depositado no Japão, cujos conteúdos são incorporados a este, a título referencial.

Claims (9)

1. Uso de um sal de ácido glutâmico com aminoácido básico, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, em que o referido distúrbio gastrointestinal funcional é disfunção gastrointestinal superior, em que a referida disfunção gastrointestinal superior é dispepsia funcional ou doença do refluxo gastroesofágico, e em que o referido agente é para a promoção da função da motilidade gastrointestinal.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina ou ornitina.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aminoácido básico é arginina.

4. Uso de um sal de ácido glutâmico com aminoácido básico, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia em que o referido agente é para a promoção da função da motilidade gastrointestinal.

5. Uso de um sal de ácido glutâmico com aminoácido básico, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de disfagia em que o referido alimento é para a promoção da função da motilidade gastrointestinal.

6. Uso de um sal de ácido glutâmico com aminoácido básico, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um alimento para a profilaxia ou aperfeiçoamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, em que o referido distúrbio gastrointestinal funcional é disfunção gastrointestinal superior, em que a referida disfunção gastrointestinal superior é dispepsia funcional ou doença do refluxo gastroesofágico, e em que o referido alimento é para a promoção da função da motilidade gastrointestinal.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o aminoácido básico é selecionado a partir do grupo, que consiste de arginina, lisina e ornitina.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o aminoácido básico é arginina.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o conteúdo do sal de ácido glutâmico com aminoácido básico é de 0,1 %, em peso, a 10%, em peso.

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