ES2904562T3 - Agente antihipertensivo - Google Patents
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Abstract
S-1-propenilcisteína o una de sus sales para su uso en el tratamiento de la hipertensión.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente antihipertensivo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente antihipertensivo.
Técnica anterior
Recientemente, debido a cambios en el estilo de vida de las personas (p. ej., un aumento en la ingesta de lípidos en la dieta, un aumento en el consumo de alcohol y tabaco, y falta de ejercicio), las denominadas enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como diabetes mellitus, hiperlipemia, hipertensión y gota, que son causadas, por ejemplo, por la acumulación de grasa o el estrés y la reducción de la función hepática, se han incrementado rápidamente, dando como resultado problemas sociales. A medida que estas enfermedades progresan, dan como resultado complicaciones y pasan a enfermedades clasificadas entre las principales causas de muerte, tales como enfermedad cardíaca y apoplejía. Las últimas investigaciones muestran que la hipertensión es el mayor factor de riesgo en las enfermedades relacionadas con el estilo de vida. Se han desarrollado muchos fármacos antihipertensivos (p. ej., un bloqueador p, un bloqueador a, un antagonista de calcio o un inhibidor de la ECA). Sin embargo, se han informado sobre efectos secundarios graves, por ejemplo, insuficiencia cardíaca y bloqueo intraventricular en el caso del bloqueador p, desmayos y mareos en el caso del bloqueador a, daño hepático en el caso del antagonista del calcio e insuficiencia renal en el caso del inhibidor de la ECA (Bibliografía No Relacionada con Patentes 1). Adicionalmente, en cuanto a estos fármacos terapéuticos, es difícil controlar la presión arterial de pacientes potencialmente hipertensos, es decir, pacientes con hipertensión leve (p. ej., pacientes con presión arterial normal alta que tienen una presión arterial máxima de 130 a 139/una presión arterial mínima de 85 a 89). En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar una formulación farmacéutica útil con menos efectos secundarios para pacientes con hipertensión leve.
Mientras tanto, el ajo se ha utilizado no solo como alimento sino también para el tratamiento de diversas enfermedades desde la antigüedad. Un componente característico del ajo es la Y-glutamil-S-alilcisteína. Cuando el ajo se corta, tritura, ralla o envejece, el componente se convierte en S-alilcisteína soluble en agua (en adelante abreviada como "SAC") por una enzima llamada Y-glutamil transpeptidasa contenida en el ajo. Otros compuestos solubles en agua que se generan mediante la reacción enzimática anterior incluyen S-metilcisteína y S-1-propenilcisteína, por ejemplo, además de SAC (Bibliografía No Relacionada con Patentes 2).
Se informa que SAC tiene muchos efectos farmacológicos, tales como un efecto preventivo sobre el daño hepático (Bibliografía No Relacionada con Patentes 3 y Bibliografía Relacionada con Patentes 2) y un efecto preventivo sobre el cáncer de colon (Bibliografía No Relacionada con Patentes 4). También se informa de que la S-metilcisteína tiene un efecto preventivo sobre el daño hepático (Bibliografía Relacionada con Patentes 2) y un efecto de mejora sobre la enfermedad cerebral (Bibliografía Relacionada con Patentes 1).
Sin embargo, no se sabe que la S-1-propenilcisteína tenga un efecto antihipertensivo.
Lista de referencias
Bibliografía relacionada con patentes
Bibliografía Relacionada con Patentes 1: JP 4255138 B
Bibliografía Relacionada con Patentes 2: JP 05-060447 B
Bibliografía No Relacionada con Patentes
Bibliografía No Relacionada con Patentes 1: Today's Therapy 2012, 539-580, 2012
Bibliografía No Relacionada con Patentes 2: Garlic Science, First Edition, 93-122, 2000
Bibliografía No Relacionada con Patentes 3: Phytother. Res., 3, 50-53, 1989
Bibliografía No Relacionada con Patentes 4: Cancer Res., 50, 5084-5087, 1990.
El documento CN 1895607 A divulga composiciones obtenidas a partir de ajo.
Shouk, R. et al, Nutrition Research, 34, 106-115, 2014 divulgan los efectos antihipertensivos de los compuestos bioactivos del ajo.
Ried, K. et al, European Journal of Clinical Nutrition, 67, 64-70, 2013, 2013 divulgan que el extracto de ajo envejecido reduce la presión arterial.
Compendio de la invención
Problema técnico
La presente invención se refiere a la provisión de un agente antihipertensivo que tiene pocos efectos secundarios y tiene un efecto leve.
Solución al problema
Los autores de la presente invención han estudiado de diversas formas la utilidad de la S-1-propenilcisteína o una de sus sales y han encontrado que la S-1-propenilcisteína o una de sus sales tienen un excelente efecto antihipertensivo y son útiles como agente antihipertensivo. De ese modo, han completado la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes apartados 1) a 7):
1) S-1-propenilcisteína o una de sus sales para su uso en el tratamiento de la hipertensión;
2) Un agente antihipertensivo que comprende S-1-propenilcisteína o una de sus sales como ingrediente activo para su uso en el tratamiento de la hipertensión;
3) El agente antihipertensivo para su uso según el apartado 2), en donde cuando el total de un isómero trans y un isómero cis es 100%, la proporción del isómero trans en la S-1-propenilcisteína es de 50 a 100%;
4) El agente antihipertensivo para su uso según los apartados 2) o 3), en donde la S-1-propenilcisteína o una de sus sales se obtienen a partir de al menos una planta de Allium seleccionada del grupo que consiste en ajo, cebolla, ajo elefante, cebollino chino y cebolleta;
5) El agente antihipertensivo para su uso según el apartado 4), en donde la S-1-propenilcisteína o una de sus sales se obtienen extrayendo la planta de Allium en una solución acuosa de etanol de 10 a 50%, de 0 a 80°C durante 1 mes o más, adsorbiendo el extracto obtenido sobre una resina de intercambio catiónico, eluyendo el producto adsorbido con agua amoniacal de 0,1 a 3 N, sometiendo el producto eluido a cromatografía en columna de gel de sílice y/o cromatografía en columna de fase inversa, y recogiendo el producto eluido resultante;
6) El agente antihipertensivo para su uso según uno cualquiera de los apartados 2) a 5), en donde el agente es un medicamento;
7) El agente antihipertensivo para su uso según uno cualquiera de los apartados 2) a 5), en donde el agente es un alimento.
Efectos ventajosos de la invención
Se observa un excelente efecto antihipertensivo en la S-1-propenilcisteína o una de sus sales como ingrediente activo del agente antihipertensivo de la presente invención. La función antihipertensiva del agente antihipertensivo tiene una propiedad tal que actúa eficazmente sobre pacientes hipertensos, pero no actúa sobre personas con presión sanguínea normal. El ingrediente activo tiene una alta seguridad ya que es un compuesto contenido en la planta que se ha consumido durante años. Por tanto, según la presente invención, la hipertensión se puede tratar y prevenir con gran seguridad incluso en el caso de una administración prolongada.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los efectos antihipertensivos de la S-1-propenilcisteína (S1 PC) en la fase de contracción. La Fig. 2 muestra los efectos antihipertensivos de la S-1-propenilcisteína (S1 PC) y la S-alilcisteína (SAC). La Fig. 3 muestra los efectos antihipertensivos de la administración oral repetida de S-1-propenilcisteína (S1PC).
La Fig. 4 muestra las influencias de la S-1-propenilcisteína (S1PC) sobre la presión sanguínea de ratas normotensas (WKY).
Descripción de realizaciones
En la presente invención, la S-1-propenilcisteína es un derivado de cisteína representado por la siguiente Fórmula (1).
Este compuesto tiene una configuración cis o trans como se indica mediante una línea ondulada en la Fórmula (1), y la proporción del isómero trans es preferiblemente alta. Cuando el total del isómero trans y el isómero cis es de 100%, la proporción de isómero trans es más preferentemente de 50 a 100%, aún más preferentemente de 75 a 100%, aún más preferentemente de 80 a 100%, aún más preferiblemente de 90 a 100%.
Adicionalmente, dado que el compuesto tiene un carbono asimétrico derivado de la cisteína, en él está presente un
isómero óptico y puede estar en cualquiera de las formas D, L y racémica.
La sal de S-1-propenilcisteína puede ser una sal de adición de ácido o una sal de adición de base. Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen (a) sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; (b) sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y (c) sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico. Adicionalmente, los ejemplos de la sal de adición de base incluyen (a) sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; (b) sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; (c) sales de amonio; y (d) sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina.
Adicionalmente, la S-1-propenilcisteína o una de sus sales pueden existir no sólo en forma no solvatada sino también en forma de hidrato o solvato. El hidrato o solvato pueden existir en cualquier forma de cristal dependiendo de las condiciones de fabricación. Por lo tanto, la S-1-propenilcisteína o una de sus sales en la presente invención incluyen todos los estereoisómeros, hidratos y solvatos, e incluyen todas las formas cristalinas polimórficas o formas amorfas.
La S-1-propenilcisteína en la presente invención, o su sal, se pueden obtener mediante un método de síntesis orgánica [1] H. Nishimura, A. Mizuguchi, J. Mizutani, Stereoselective synthesis of S-(trans-prop-1-enyl)-cysteine sulphoxide. Tetrahedron Letter, 1975, 37, 3201-3202; 2] JC Namyslo, C Stanitzek, A palladium-catalyzed synthesis of isoalliin, the main cysteine sulfoxide in Onion (Allium cepa). Synthesis, 2006, 20, 3367-3369; 3] S Lee, JN Kim, DH Choung, HK Lee, Facile synthesis of trans-S-1-propenyl-L-cysteine sulfoxide (isoalliin) in onions (Allium cepa). Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(1), 319-320], un método bioquímico que utiliza enzimas o microorganismos o un método de combinación de los mismos. Además de estos métodos, se pueden obtener extrayéndolos y purificándolos de una planta que contenga el compuesto, p. ej., una planta de Allium o un producto procesado de la misma.
Por lo tanto, la S-1-propenilcisteína o una de sus sales de la presente invención que se van a utilizar pueden ser no solo un producto aislado y purificado, sino también un producto bruto y una fracción en la que el contenido de S-1-propenilcisteína o una de sus sales se ha incrementado mediante la operación de extracción de la planta.
Aquí, los ejemplos de la planta de Allium que contiene S-1-propenilcisteína o una de sus sales incluyen ajo (Allium sativum L.), cebolla (Allium cepa L.), ajo elefante (Allium ampeloprazum L.), cebollino chino (Allium tuberosum. Rottl. Ex K. Spreng.), y cebolleta (Allium fistulosum L.). Estas plantas se pueden utilizar solas o combinadas. Adicionalmente, las plantas de Allium se pueden utilizar tal cual o se pueden utilizar después de quitarles la piel exterior si fuera necesario y cortarlas o triturarlas. Adicionalmente, se pueden secar, por ejemplo, mediante liofilización o secado con aire caliente, o se pueden pulverizar.
Cuando una fracción extraída de la planta de Allium se utiliza como S-1-propenilcisteína o una de sus sales en la presente invención, la fracción se puede obtener, por ejemplo, 1) extrayendo la planta de Allium en una solución acuosa de etanol de 10 al 50%, de 0 a 80°C durante 1 mes o más; y 2) sometiendo el extracto obtenido a separación sólido-líquido y recogiendo las fracciones eluidas con etanol.
La solución acuosa de etanol utilizada en la etapa 1) puede ser una solución acuosa de etanol de 10 al 50%, y es preferiblemente una solución acuosa de etanol que tiene una concentración de etanol de 20 a 40%. Adicionalmente, la temperatura de tratamiento se puede establecer en un intervalo de 0 a 80°C, preferiblemente de 10 a 60°C, más preferiblemente de 20 a 40°C. La duración del tratamiento de extracción en las condiciones anteriores es de al menos un mes, preferiblemente de 1 a 20 meses, más preferiblemente de 1 a 10 meses. Teniendo en cuenta, por ejemplo, la higiene y la volatilidad del etanol, la presente etapa se puede realizar en un estado hermético, en un estado herméticamente sellado o en un recipiente cerrado. Se prefiere utilizar el recipiente cerrado.
En la etapa 2), el extracto obtenido en la etapa 1) se somete a una separación sólido-líquido y a continuación, se recogen las fracciones eluidas con etanol. El producto recogido se concentra según sea apropiado para que se pueda obtener una fracción de extracción que contenga S-1-propenilcisteína o una de sus sales. La fracción de extracción se puede utilizar directamente y se puede utilizar después de que se haya secado apropiadamente mediante secado por atomización, por ejemplo.
Adicionalmente, la S-1-propenilcisteína o una de sus sales se pueden aislar de la fracción de extracción que contiene S-1-propenilcisteína o una de sus sales combinando un método de diálisis utilizando una membrana de diálisis con un tamaño de exclusión molecular de 3000 a 4000, si fuera necesario, un método de adsorción/separación que utiliza una resina de intercambio catiónico y un método de separación/purificación basado en cromatografía de fase normal o cromatografía de fase inversa.
Aquí, los ejemplos del método de adsorción/separación utilizando una resina de intercambio catiónico incluyen un método de adsorción de S-1-propenilcisteína o una de sus sales sobre una resina de intercambio catiónico (p. ej., Amberlite (fabricada por Dow Chemical Company), DOWEX (fabricada por Dow Chemical Company), DIAION (fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation)) y elución de las mismas con agua amoniacal de 0,1 a 3 N.
Los ejemplos de la cromatografía de fase normal incluyen un método en el que se utiliza una columna de gel de sílice y se hace eluir con una mezcla de cloroformo/metanol/agua.
Los ejemplos de la cromatografía de fase inversa incluyen un método en el que se utiliza una columna de octadecilsililo y se hace eluir con una solución acuosa de ácido fórmico de 0,01 a 3%.
Preferiblemente, existe un método que incluye las etapas de: someter a diálisis la fracción extraída con etanol anterior (membrana de diálisis; tamaño de exclusión molecular: 3000 a 4000); dejar que el resultante se adsorba sobre una resina de intercambio catiónico; hacer eluir el producto adsorbido con agua amoniacal de 0,5 a 2 N; someter el producto eluido a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: una mezcla de cloroformo/metanol/agua) para recoger las fracciones que contienen una sustancia objetivo; y someter adicionalmente las fracciones a cromatografía en columna de fase inversa para recoger mediante fraccionamiento (disolvente: una solución acuosa de ácido fórmico de 0,1 a 0,5%) una sustancia objetivo.
Cuando el total de un isómero trans y un isómero cis es 100%, la proporción de isómero trans en la S-1-propenilcisteína así obtenida es más preferiblemente de 50 a 100%, aún más preferiblemente de 60 a 100%, aún más preferiblemente de 70 a 100%.
Generalmente, la S-1-propenilcisteína o una sal en la presente invención tienen baja toxicidad ya que, por ejemplo, el valor de DL50 de un extracto etanólico diluido del ajo como una de las materias primas (componente extraído: 14,5%, índice de alcohol: 1,18) es de 50 ml/Kg o más en cada una de las vías de administración oral, intraabdominal y subcutánea (The Journal of Toxicological Sciences, 9,57 (1984)), y las plantas de Allium tales como el ajo y la cebolla se utilizan regularmente como alimentos.
Como se muestra en los Ejemplos que se describirán más adelante, la S-1-propenilcisteína o una de sus sales tienen un excelente efecto antihipertensivo sobre la hipertensión espontánea y un efecto que no disminuye la presión sanguínea normal. En otras palabras, la S-1-propenilcisteína o una de sus sales pueden ser un agente antihipertensivo que funciona eficazmente para pacientes hipertensos, pero no funciona para personas con presión arterial normal o personas con presión arterial normal o menos, y puede tomarse con seguridad.
La hipertensión incluye hipertensión secundaria (hipertensión renal) cuya causa se considera una anomalía en el riñón, el corazón, los vasos sanguíneos o el sistema endocrino; e hipertensión esencial cuya causa se desconoce. El agente antihipertensivo de la presente invención es eficaz en ambas hipertensiones.
El agente antihipertensivo de la presente invención puede ser un medicamento o alimento que ejerza un efecto antihipertensivo o puede ser un material o una formulación que se le añada.
Adicionalmente, el alimento incluye un alimento que tiene un concepto de uso antihipertensión y que está etiquetado con el concepto, si fuera necesario, de un alimento funcional, un alimento para pacientes, un alimento para uso específico de salud y un suplemento, por ejemplo.
La forma de dosificación de un medicamento que contiene S-1-propenilcisteína o una de sus sales de la presente invención no está particularmente limitada y se pueden utilizar varias formas de dosificación. Se prefiere una forma de dosificación adecuada para la administración oral. Los ejemplos específicos de la forma de dosificación de formulación para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos finos, píldoras y gránulos; y formulaciones líquidas tales como emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes. Estas formulaciones medicinales se pueden preparar combinando apropiadamente, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un corrector y un modificador de pH, con S-1-propenilcisteína o una de sus sales de la presente invención, si fuera necesario de acuerdo con un método habitual. La forma de un alimento que contiene S-1-propenilcisteína o una de sus sales de la presente invención no está particularmente limitada. Por ejemplo, el alimento puede estar en forma de diversas composiciones alimenticias tales como alimentos sólidos, alimentos semilíquidos, alimentos gelificados, comprimidos, comprimidos oblongos y cápsulas, y específicamente puede estar en forma de diversos alimentos tales como dulces, bebidas, agentes sazonadores, alimentos marinos procesados, alimentos cárnicos procesados, pan y alimentos saludables.
Los alimentos se pueden producir mezclando apropiadamente los materiales alimentarios utilizados para producir normalmente estos alimentos con S-1-propenilcisteína o una de sus sales de la presente invención de acuerdo con un método habitual.
El medicamento o alimento mencionados anteriormente pueden contener adicionalmente otras sustancias que
tienen un efecto antihipertensivo, p. ej., aminoácidos que contienen azufre tales como Y-glutamil-S-alilcisteína y SAC, medicamentos a base de plantas tales como Camellia sasanqua, Salvia miltiorrhiza y Panax notoginseng, aminoácidos tales como como ácido glutámico y GABA, y péptidos tales como lactotripéptido y péptido de salmón. La ingesta diaria del medicamento o alimento anteriores varía dependiendo de factores tales como el sujeto que ingiere el medicamento o alimento, la forma de ingestión, los tipos de materiales y aditivos que se deben tomar simultáneamente y el intervalo de ingesta. Usualmente, la ingesta diaria en términos de S-1-propenilcisteína o una de sus sales es preferiblemente de 0,1 a 2,7 mg/kg, más preferiblemente de 0,3 a 0,9 mg/kg. Si se desea, esta ingesta diaria se puede dividir en dos a cuatro tomas.
Ejemplos
Ejemplo de producción 1 Producción de fracción extraída de plantas que contiene S-1-propenilcisteína
(1) Fracción de ajo extraída con etanol
Aproximadamente 1 kg de bulbos de ajo pelados y aproximadamente 1000 mL de etanol del 30% se colocaron en un recipiente y este se cerró. Este recipiente se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 a 10 meses, seguido de una agitación apropiada. Esta mezcla se separó en un sólido y un líquido y el líquido se secó mediante atomización para proporcionar un polvo de color pardo amarillento.
(2) Fracción de cebolla extraída con etanol
Una cebolla pelada se cortó en dos a cuatro pedazos. Aproximadamente 5 kg de las cebollas cortadas y aproximadamente 5000 mL de etanol del 34% se colocaron en un recipiente y este se cerró. Este recipiente se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 a 10 meses, seguido de una agitación adecuada. Esta mezcla se separó en un sólido y un líquido y el líquido se concentró a vacío.
(3) Fracción de cebollino chino extraída con etanol
Los cebollinos chinos lavados se cortaron a una longitud de aproximadamente 5 a 10 cm. Aproximadamente 5 kg de cebollino chino cortado y aproximadamente 5.000 mL de etanol del 34% se colocaron en un recipiente y este se cerró. Este recipiente se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 a 10 meses, seguido de una agitación apropiada. Esta mezcla se separó en un sólido y un líquido y el líquido se concentró al vacío.
Ejemplo de producción 2 Aislamiento de S-1-propenilcisteína a partir de una fracción de ajo extraída con etanol (1) La fracción de ajo extraída con etanol obtenida en el Ejemplo de Producción 1 (1) se puso en un tubo de diálisis que tenía un tamaño de poro de 3500 y se dializó frente a agua purificada. La solución de diálisis externa se pasó a través de una resina de intercambio catiónico (Dowex 50Wx8 (H+)) y la resina se lavó bien con agua purificada. Los aminoácidos adsorbidos sobre la resina se hicieron eluir con amoníaco 2 N y se concentraron a vacío. El producto concentrado se colocó en una columna de gel de sílice, seguido de cromatografía en columna utilizando una mezcla de cloroformo/metanol/agua como disolvente. Las fracciones que contenían una sustancia objetivo (S-1-propenilcisteína) se recogieron y concentraron. El producto concentrado se disolvió en agua y se cromatografió en una columna de fase inversa para el fraccionamiento (columna de octadecilsililo) con un disolvente (ácido fórmico al 0,1%). Se recogió una sustancia objetivo y se eliminó el disolvente mediante liofilización. La sustancia liofilizada resultante se comparó con el espectro obtenido a partir de las sustancias patrón cuyas estructuras se muestran a continuación mediante RMN (disolvente: óxido de deuterio) y un espectrómetro de masas, y se confirmó que era una mezcla de trans-S-1-propenilcisteína y cis-S-1-propenilcisteína (isómero trans : isómero cis = 8 : 2).
trans-S-1-propenilcisteína
RMN H1 (500 MHz, en D2 O-NaOD, 8): 1,76 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 7,5, 14,5 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 4,5, 14,5 Hz), 3,69 (dd , 1H, J = 4,5, 7,5 Hz), 5,10-5,14 (m, 1H), 6,02 (d, 1H, J = 15,5 Hz);
RMN C13 (125 MHz, en D2 O-NaOD, 8): 17,61, 33,53, 53,70, 119,92, 132,12, 172,73.
HRMS: observado [M+H]+ = 162,0583, calculado [M+H]+ = 162,0581
cis-S-1-propenilcisteína
RMN H1 (500 MHz, en D2 O, 8): 1,74 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 7,5, 15,0 Hz), 3,31 (dd, 1H, J = 4,5, 15,0 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 4,5, 7,5 Hz), 5,82-5,86 (m, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 9,5 Hz);
RMN C13 (125 MHz, en D2 O-NaOD, 8): 13,89, 33,88, 54,16, 122,58, 127,78, 172,63.
HRMS: observado [M+H]+ = 162,0580, calculado [M+H]+ = 162,0581
(2) Medición de S-1-propenilcisteína en fracción de ajo extraída con etanol
Se transfirieron 500 mg a 1 g de la fracción de ajo extraída con etanol obtenida en el Ejemplo de Producción 1 (1) a un recipiente, se le añadió una solución de ácido clorhídrico 20 mM de S-n-3-butenilcisteína como patrón interno y la solución resultante se llevó hasta 20 ml con ácido clorhídrico 20 mM. Después de agitar bien la mezcla resultante, se extrajo una porción de la misma y se centrifugó a 1750 G durante aproximadamente 10 minutos. Se extrajo una porción del sobrenadante obtenido y se sometió a filtración centrífuga (a 15000 rpm durante 10 minutos) utilizando una unidad de filtración centrífuga (Amicon Ultra, corte: 3000). Se extrajeron 20 pl del producto filtrado y se derivatizaron con un Kit de Derivatización AccQ-Tag (Waters). Por separado, se disolvió un compuesto patrón en ácido clorhídrico 20 mM y se sometió a la misma operación que la muestra para preparar una solución patrón para la curva de calibración. La solución de muestra y la solución patrón se sometieron a cromatografía con un sistema Acquity UPLC (Waters) y se determinó el contenido. Como resultado, la S-1-propenilcisteína fue un producto seco (3,7±0,3 mg/g).
Ejemplo de Prueba 1
Efecto de la administración de S-1-Propenilcisteína (S1PC) a Ratas Hipertensas Espontáneas (SHR)
1. Método
1) Animales utilizados
Un grupo de ocho ratas macho SHR/Izm de 8 semanas de edad adquiridas de Japan SLC, Inc. (Hamamatsu-shi) se criaron preliminarmente durante dos semanas. Durante la crianza preliminar, se realizó el manejo de las ratas, y las ratas se criaron en un ambiente constante (temperatura; 23±1°C, humedad; 50±10%, ciclo de luz-oscuridad; 12 horas (período de luz; 7 a 19 en punto)) y se alimentaron libremente con una dieta artificial (CE-2; CLEA Japan, Inc.) y agua del grifo esterilizada.
2) Experimento de administración
La administración se realizó mediante administración oral forzada utilizando una aguja de alimentación desechable y el volumen de fluido que se debía administrar fue de 10 mL por 1 kg de peso de SHR. Como muestra que se debía administrar, se pesaron con precisión aproximadamente 15 mg de S-1-propenilcisteína producida en el Ejemplo de Producción 2 (una mezcla cis y trans) y se disolvieron en 15 mL de agua purificada. Esta solución se utilizó como solución de partida. La solución se diluyó apropiadamente para proporcionar una dosificación de 6,5 mg/kg (peso SHR) y la solución diluida se administró por vía oral a cada una de las ratas una sola vez. A cada rata de un grupo de control, se le administró por vía oral un disolvente (agua purificada) de la misma manera que se ha descrito anteriormente.
3) Medición de la presión arterial
Antes del inicio de la administración (0 horas) y después de la administración (1,5, 3, 6 y 24 horas), se midió la presión arterial sistólica en la base de cada cola sin anestesia utilizando un medidor de presión arterial no invasivo y sin precalentamiento (MK-2000ST, Muromachi Kikai Co., Ltd.). Obsérvese que la medición se realizó cinco veces por individuo, se eliminaron los valores superior e inferior y se definió un promedio de los valores medidos restantes como un valor de presión arterial sistólica del individuo.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 1. En la Fig. 1, cada círculo de color blanco representa el grupo control (agua purificada) y cada círculo de color negro representa el grupo al que se le administraron 6,5 mg/kg de S-1-propenilcisteína (S1PC). En la Fig. 1, * y ** muestran que, como resultado de la comparación del grupo de S-1-propenilcisteína con el grupo control en cada tiempo de medición, el grupo de S-1-propenilcisteína tiene una diferencia significativa con respecto al grupo control (*; p < 0,05, **; p < 0,01). Se utilizó la prueba t para el examen. En el caso de la dosis única oral de S-1-propenilcisteína, se demostró un efecto antihipertensivo significativo de 1,5 a 6 horas después de la administración, en comparación con el grupo control.
Ejemplo de Prueba 2
Efecto de la administración de S-1-Propenilcisteína (S1PC) y S-Alilcisteína (SAC) a ratas hipertensas espontáneas (SHR)
1. Método
1) Animales utilizados
Un grupo de ocho ratas macho SHR/Izm de 8 semanas de edad adquiridas de Japan SLC, Inc. (Hamamatsu-shi) se criaron preliminarmente durante tres semanas. Durante la crianza preliminar, se realizó el manejo de las ratas, y las ratas se criaron en un ambiente constante (temperatura; 23±1°C, humedad; 50±10%, ciclo de luz-oscuridad; 12 horas (período de luz; 7 a 19 en punto)) y se alimentaron libremente con una dieta artificial (CE-2; CLEA Japan, Inc.) y agua del grifo esterilizada.
2) Experimento de administración
La administración se realizó mediante administración oral forzada utilizando una aguja de alimentación desechable y el volumen de fluido que se debía administrar fue de 10 mL por 1 kg de peso de SHR. Como muestra que se debía administrar, se pesaron con precisión aproximadamente 2 mg de S-1-propenilcisteína producida en el Ejemplo de Producción 2 (una mezcla cis y trans) y aproximadamente 2 mg de S-alilcisteína y cada una de ellas se disolvió en 2 mL de agua purificada. Esta solución se utilizó como solución de partida. La solución se diluyó apropiadamente para proporcionar una dosificación de 1 mg/kg (peso SHR) y la solución diluida se administró por vía oral a cada una de las ratas una sola vez. A cada rata de un grupo de control, se le administró por vía oral un disolvente (agua purificada) de la misma manera que se ha descrito anteriormente.
3) Medición de la presión arterial
Antes del inicio de la administración (0 horas) y después de la administración (3, 6 y 24 horas), la presión arterial sistólica en la base de cada cola se midió sin anestesia utilizando un medidor de presión arterial no invasivo y sin precalentamiento (MK-2000ST, Muromachi Kikai Co., Ltd.). Obsérvese que la medición se realizó cinco veces por individuo, se eliminaron los valores superior e inferior y se definió un promedio de los valores medidos restantes como un valor de presión arterial sistólica del individuo.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 2. En la Fig. 2, cada círculo de color blanco representa el grupo de control (agua purificada), cada círculo de color negro representa el grupo al que se le administró 1 mg/kg de S-1-propenilcisteína (S1PC), y cada triángulo de color negro representa el grupo al que se le administró 1 mg/kg de S-alilcisteína (SAC). En la Fig. 2, ** muestran que, como resultado de la comparación del grupo S1 PC con el grupo de control en cada tiempo de medición, el grupo S1 PC tiene una diferencia significativa con el grupo control (**; p < 0. 01). Para el examen se utilizó la prueba de Bonferroni.
En el caso de la dosis oral única de S1PC, se demostró un efecto antihipertensivo significativo a las 3 horas de la administración, en comparación con el grupo control. Mientras tanto, en el caso de la misma dosis oral única de SAC, no se mostró ningún efecto antihipertensivo significativo.
Ejemplo de prueba 3
Efecto de la administración oral repetida de S-1-Propenilcisteína (S1PC) en Ratas Hipertensas Espontáneas (SHR) 1. Método
1) Animales utilizados
Un grupo de diez ratas macho SHR/Izm de 8 semanas de edad adquiridas de Japan SLC, Inc. (Hamamatsu-shi) se criaron preliminarmente durante dos semanas. Durante la crianza preliminar, se realizó el manejo de las ratas, y las ratas se criaron en un ambiente constante (temperatura; 23±1°C, humedad; 50±10%, ciclo de luz-oscuridad; 12 horas (período de luz; 7 a 19 en punto)) y se alimentaron libremente con una dieta artificial (CE-2; CLEA Japan, Inc.) y agua del grifo esterilizada.
2) Experimento de administración
La administración se realizó mediante administración oral forzada utilizando una aguja de alimentación desechable y el volumen de fluido que se debía administrar fue de 10 mL por 1 kg de peso de SHR. Como muestra que se debía administrar, se pesaron con precisión aproximadamente 15 mg de S-1-propenilcisteína producida en el Ejemplo de Producción 2 (una mezcla cis y trans) y se disolvieron en 15 mL de agua purificada. Esta solución se utilizó como solución de partida. La solución se diluyó apropiadamente para proporcionar una dosificación de 6,5 mg/kg (peso SHR) y la solución diluida se administró a cada una de las ratas. A cada rata de un grupo de control, se le administró por vía oral un disolvente (agua purificada) de la misma manera que se ha descrito anteriormente. La administración oral se llevó a cabo una vez al día y se repitió durante 10 semanas.
3) Medición de la presión arterial
Antes de la administración oral repetida (0 horas), y cada dos semanas después de la administración hasta 10 semanas, se midió la presión arterial sistólica en la base de cada cola sin anestesia utilizando un medidor de presión
arterial no invasivo y sin precalentamiento (MK-2000ST, Muromachi Kikai Co., Ltd.). Obsérvese que la medición se realizó cinco veces por individuo, se eliminaron los valores superior e inferior y se definió un promedio de los valores medidos restantes como un valor de presión arterial sistólica del individuo.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 3. En la Fig. 3, cada círculo de color blanco representa el grupo control (agua purificada) y cada círculo de color negro representa el grupo al que se le administraron 6,5 mg/kg de S-1-propenilcisteína (S1PC).
En el caso de la administración oral repetida de S1PC durante 10 semanas, se mostró un efecto antihipertensivo significativo, en comparación con el grupo de control. Se utilizó el ANOVA de dos vías para el examen.
Ejemplo de Prueba 4
Efecto de la administración de S-1-propenilcisteína (S1PC) a ratas normotensas (WKY)
1. Método
1) Animales utilizados
Un grupo de cuatro ratas macho WKY/Izm de 8 semanas de edad adquiridas de Japan SLC, Inc. (Hamamatsu-shi) fue criado preliminarmente durante dos semanas. Durante la crianza preliminar, se realizó el manejo de las ratas, y las ratas se criaron en un ambiente constante (temperatura; 23±1°C, humedad; 50±10%, ciclo de luz-oscuridad; 12 horas (período de luz; 7 a 19 en punto)) y se alimentaron libremente con una dieta artificial (CE-2; CLEA Japan, Inc.) y agua del grifo esterilizada.
2) Experimento de administración
La administración se realizó por vía oral forzada utilizando una aguja de alimentación desechable y el volumen de fluido que se debía administrar fue de 10 mL por 1 kg de peso WKY. Como muestra que se debía administrar, se pesaron con precisión aproximadamente 15 mg de S-1-propenilcisteína producida en el Ejemplo de Producción 2 (una mezcla cis y trans) y se disolvieron en 15 mL de agua purificada. Esta solución se utilizó como solución de partida. La solución se diluyó apropiadamente para proporcionar una dosificación de 6,5 mg/kg (peso WKY) y la solución diluida se administró por vía oral a cada una de las ratas una sola vez. A cada rata de un grupo de control, se le administró por vía oral un disolvente (agua purificada) de la misma manera que se ha descrito anteriormente.
3) Medición de la presión arterial
Antes del inicio de la administración (0 horas) y después de la administración (3, 6 y 24 horas), la presión arterial sistólica en la base de cada cola se midió sin anestesia utilizando un medidor de presión arterial no invasivo y sin precalentamiento (MK-2000ST, Muromachi Kikai Co., Ltd.). Obsérvese que la medición se realizó cinco veces por individuo, se eliminaron los valores superior e inferior y se definió un promedio de los valores medidos restantes como un valor de presión arterial sistólica del individuo.
2. Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 4. En la Fig. 4, cada círculo de color blanco representa el grupo control (agua purificada) y cada círculo de color negro representa el grupo al que se le administraron 6,5 mg/kg de S-1-propenilcisteína (S1PC).
Una sola administración oral de S1 PC no tuvo un efecto antihipertensivo significativo en WKY.
Claims (7)
1. S-1-propenilcisteína o una de sus sales para su uso en el tratamiento de la hipertensión.
2. Un agente antihipertensivo que comprende S-1-propenilcisteína o una de sus sales como ingrediente activo para su uso en el tratamiento de la hipertensión.
3. El agente antihipertensivo para su uso según la reivindicación 2, en donde cuando el total de un isómero trans y un isómero cis es 100%, la proporción de isómero trans en la S-1-propenilcisteína es de 50 a 100%.
4. El agente antihipertensivo para su uso según la reivindicación 2 o 3, en donde la S-1-propenilcisteína o una de sus sales se obtienen a partir de al menos una planta de Allium seleccionada del grupo que consiste en ajo, cebolla, ajo elefante, cebollino chino y cebolleta.
5. El agente antihipertensivo para su uso según la reivindicación 4, en donde la S-1-propenilcisteína o una de sus sales se obtienen extrayendo la planta de Allium en una solución acuosa de etanol de 10 a 50% a 0 a 80°C durante 1 mes o más, adsorbiendo el extracto obtenido sobre una resina de intercambio catiónico, eluyendo el producto adsorbido con agua amoniacal de 0,1 a 3 N, sometiendo el producto eluido a cromatografía en columna de gel de sílice y/o cromatografía en columna de fase inversa, y recogiendo el producto eluido resultante.
6. El agente antihipertensivo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el agente es un medicamento.
7. El agente antihipertensivo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el agente es un alimento.
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