JP6759199B2 - 血圧降下剤 - Google Patents
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Description
1)S−1−プロペニルシステイン又はその塩を有効成分とする血圧降下剤。
2)S−1−プロペニルシステインにおけるトランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜100%である上記1)の血圧降下剤。
3)S−1−プロペニルシステイン又はその塩が、ニンニク、タマネギ、エレファントガーリック、ニラ及びネギから選ばれる1種以上のアリウム属植物に由来するものである上記1)又は2)の血圧降下剤。
4)S−1−プロペニルシステイン又はその塩が、アリウム属植物を10〜50%のエタノール水溶液中、0〜80℃で、1ヶ月以上抽出し、得られた抽出物を陽イオン交換樹脂に吸着させた後、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出し、該溶出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又は逆相カラムクロマトグラフィーに付し、回収することにより取得される、上記3)の血圧降下剤。
5)医薬である、上記1)〜4)のいずれかの血圧降下剤。
6)食品である、上記1)〜4)のいずれかの血圧降下剤。
7)S−1−プロペニルシステイン又はその塩を有効成分とする血圧降下用食品。
8)S−1−プロペニルシステイン又はその塩を有効成分とする血圧降下用食品組成物。
9)血圧降下剤を製造するための、S−1−プロペニルシステイン又はその塩の使用。
10)血圧降下のために使用される、S−1−プロペニルシステイン又はその塩。
11)S−1−プロペニルシステイン又はその塩を投与することを特徴とする血圧降下方法。
また、システイン由来の不斉炭素を有することから光学異性体が存在するが、D体、L体はあるいはラセミ体のいずれであってもよい。
したがって、本発明のS−1−プロペニルシステイン又はその塩としては、単離・精製されたもののみならず、粗生成物、上記植物からの抽出操作によりS−1−プロペニルシステイン又はその塩の含有量が高められた画分を用いることができる。
ここで、陽イオン交換樹脂を用いた吸着・分離は、陽イオン交換樹脂(例えば、アンバーライト(ダウ・ケミカル社)、DOWEX(ダウ・ケミカル社製)、DIAION(三菱化学製)等)に吸着させ、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出させる方法が挙げられる。
順相クロマトグラフィーとしては、例えばシリカゲルカラムを用いて、クロロフォルム/メタノール/水混合物等で溶出させる方法が挙げられる。
逆相クロマトグラフィーとしては、例えばオクタデシルシリルカラムを用いて、0.01〜3%ギ酸水溶液等で溶出させる方法が挙げられる。
斯くして得られたS−1−プロペニルシステインは、トランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜100%であるのがより好ましく、60〜100%であるのがより好ましく、70〜100%であるのがより好ましい。
斯かる食品は、これらの食品を通常製造する場合に用いられる食品素材と、本発明のS−1−プロペニルシステイン又はその塩を適宜配合し、常法により製造することができる。
(1)ニンニクのエタノール抽出画分
外皮を取り除いたニンニク鱗茎約1kgと約1000mLの30%エタノールを容器に入れ密閉した。この容器を室温で1〜10ヶ月放置し、適宜攪拌した。この混合物から固体と液体を分離し、液体をスプレードライによって乾燥させ、黄褐色の粉末を得た。
外皮を取り除いたタマネギ球を2〜4分割し、その約5kgと約5000mLの34%エタノールを容器に入れ密閉した。この容器を室温で1〜10ヶ月放置し、適宜攪拌した。この混合物から固体と液体を分離し、液体を減圧濃縮した。
洗浄したニラを約5〜10cmの長さに切り、その約5kgと約5000mLの34%エタノールを容器に入れ密閉した。この容器を室温で1〜10ヶ月放置し、適宜攪拌した。この混合物から固体と液体を分離し、液体を減圧濃縮した。
(1)製造例1(1)で得られたニンニクのエタノール抽出画分をポアサイズ3500の透析チューブに入れ、精製水に対して透析を行った。透析外液を陽イオン交換樹脂Dowex50Wx8(H+)に通じ、精製水で樹脂を良く洗浄した。樹脂に吸着したアミノ酸類を2Nのアンモニアで溶出させ、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムに付し、クロロフォルム/メタノール/水混合物を溶媒としてカラムクロマトグラフーを行った。目的物(S−1−プロペニルシステイン)を含む画分を回収し、濃縮した。濃縮物を水に溶解し、分取用逆相カラム(オクタデシルシリルカラム)を用いて、0.1%ギ酸を溶媒としてクロマトグラフを行い、目的物を回収し溶媒を凍結乾燥によって取り除いた。得られた凍結乾燥物は、NMR(溶媒:重水)及び質量分析装置にて、構造を以下に示す標準物質から得られたスペクトルと比較し、トランス−S−1−プロペニルシステインとシス−S−1−プロペニルシステイン(トランス体:シス体=8:2)の混合物であることを確認した。
1H-NMR (500 MHz, in D2O-NaOD, δ): 1.76 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 7.5, 14.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 4.5, 14.5 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5Hz), 5.10-5.14 (m, 1H), 6.02(d, 1H, J = 15.5 Hz);
13C-NMR (125 MHz, in D2O-NaOD, δ): 17.61, 33.53, 53.70, 119.92, 132.12, 172.73.
HRMS: observed [M+H]+ = 162.0583, calculated [M+H] + = 162.0581
1H-NMR (500 MHz, in D2O, δ): 1.74 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.31 (dd, 1H, J = 4.5, 15.0 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz), 5.82-5.86 (m, 1H), 6.01(d, 1H, J = 9.5 Hz);
13C-NMR (125 MHz, in D2O-NaOD, δ): 13.89, 33.88, 54.16, 122.58, 127.78, 172.63.
HRMS: observed [M+H] + = 162.0580, calculated [M+H] + = 162.0581
製造例1(1)で得られたニンニクのエタノール抽出画分を500mgから1g容器に取り、内部標準としてS−n−3−ブテニルシステインの20mM塩酸溶液を加え、20mM塩酸にて20mLとした。良く攪拌した後、一部を取り1750Gにて遠心分離を約10分間行った。得られた上清を一部取り、遠心式ろ過ユニット(Amicon Ultra、cutoff:3000)を用いて遠心ろ過を行った(15000rpm、10分)。得られたろ過物20μLを取り、AccQ・Tag Derivatization Kit(Waters)を用いて誘導体化をおこなった。別途、標準化合物を20mM塩酸に溶解し、試料と同様の操作を行い検量線用標準液を調製した。試料溶液及び標準液をAcquity UPLCシステム(Waters)にてクロマトグラフを行い、含量を求めた。その結果、S−1−プロペニルシステインは、3.7±0.3mg/g乾燥物であった。
S−1−プロペニルシステイン(S1PC)の自然発症高血圧ラット(SHR)への投与効果
1.方法
1)使用動物
日本SLC社(浜松市)より購入した8週齢の雄性SHR/Izmを8匹1群として2週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中はハンドリングを施し、温度23±1℃、湿度50±10%、明暗周期12時間(明期7−19時)の一定環境下で飼育し、人工飼料(CE−2;日本クレア)、及び滅菌水道水は自由摂取とした。
投与は、ディスポ経口ゾンデを用いた強制経口投与とし、投与液量はSHRの体重1kgあたり10mLとした。投与試料は製造例2で製造したS−1−プロペニルシステイン(シス/トランス混合物)を約15mg精密に量り取り、精製水15mLに溶解した。この液を原液とし、投与量が6.5mg/kg(SHR体重)になるよう適宜希釈してラットに単回経口投与した。対照群としてラットに溶媒(精製水)を同様に経口投与した。
血圧は、投与開始前(0時間)、投与後1.5、3、6、及び24時間に、非加温式型非観血式血圧計(室町機械、MK−2000ST)を用いて無麻酔下で尾部付け根の収縮期血圧を測定した。なお、1個体当り5回測定を行い、上限値および下限値を削除し、残りの測定値の平均を、その個体の収縮期血圧値とした。
結果を図1に示す。図1中、○は対照群(精製水)であり、●はS−1−プロペニルシステイン(S1PC)を6.5mg/kg投与した群である。図1中の*、**は各測定時間におけるS−1−プロペニルシステイン群と対照群との比較を行なった結果、対照群に比べ有意差(*;p<0.05、**;p<0.01)があることを示している。検定はt検定を用いた。
S−1−プロペニルシステインの単回経口投与は、投与して1.5時間後から6時間後まで対照群と比較して有意な血圧降下作用を示した。
S−1−プロペニルシステイン(S1PC)及びS-アリルシステイン(SAC)の自然発症高血圧ラット(SHR)への投与効果
1.方法
1)使用動物
日本SLC社(浜松市)より購入した8週齢の雄性SHR/Izmを8匹1群として3週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中はハンドリングを施し、温度23±1℃、湿度50±10%、明暗周期12時間(明期7−19時)の一定環境下で飼育し、人工飼料(CE−2;日本クレア)、及び滅菌水道水は自由摂取とした。
投与は、ディスポ経口ゾンデを用いた強制経口投与とし、投与液量はSHRの体重1kgあたり10mLとした。投与試料は製造例2で製造したS−1−プロペニルシステイン(シス/トランス混合物)およびS−アリルシステインを約2mgずつ精密に量り取り、精製水2mLにそれぞれ溶解した。この液を原液とし、投与量が1mg/kg(SHR体重)になるよう適宜希釈してラットに単回経口投与した。対照群としてラットに溶媒(精製水)を同様に経口投与した。
血圧は、投与開始前(0時間)、投与後3、6、及び24時間に、非加温式型非観血式血圧計(室町機械、MK−2000ST)を用いて無麻酔下で尾部付け根の収縮期血圧を測定した。なお、1個体当り5回測定を行い、上限値および下限値を削除し、残りの測定値の平均を、その個体の収縮期血圧値とした。
結果を図2に示す。図2中、○は対照群(精製水)であり、●はS−1−プロペニルシステイン(S1PC)を、▲はS−アリルシステイン(SAC)を1mg/kg投与した群である。図2中の**は各測定時間におけるS1PC群と対照群との比較を行った結果、対照群に比べ有意差(**;p<0.01)があることを示している。検定はBonferroni検定を用いた。
S1PCの単回経口投与は、投与して3時間後にて対照群と比較して有意な血圧降下作用を示した。一方、同用量のSACの単回経口投与は、有意な血圧降下作用を示さなかった。
S−1−プロペニルシステイン(S1PC)の自然発症高血圧ラット(SHR)への反復経口投与効果
1.方法
1)使用動物
日本SLC社(浜松市)より購入した8週齢の雄性SHR/Izmを10匹1群として2週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中はハンドリングを施し、温度23±1℃、湿度50±10%、明暗周期12時間(明期7−19時)の一定環境下で飼育し、人工飼料(CE−2;日本クレア)、及び滅菌水道水は自由摂取とした。
投与は、ディスポ経口ゾンデを用いた強制経口投与とし、投与液量はSHRの体重1kgあたり10mLとした。投与試料は製造例2で製造したS−1−プロペニルシステイン(シス/トランス混合物)を約15mg精密に量り取り、精製水15mLに溶解した。この液を原液とし、投与量が6.5mg/kg(SHR体重)になるよう適宜希釈してラットに経口投与した。対照群としてラットに溶媒(精製水)を同様に経口投与した。投与は一日一回、10週間の反復経口投与を行った。
血圧は、反復経口投与前(0週)、投与後1週間おきに10週間まで、非加温式型非観血式血圧計(室町機械、MK−2000ST)を用いて無麻酔下で尾部付け根の収縮期血圧を測定した。なお、1個体当り5回測定を行い、上限値および下限値を削除し、残りの測定値の平均を、その個体の収縮期血圧値とした。
結果を図3に示す。図3中、○は対照群(精製水)であり、●はS−1−プロペニルシステイン(S1PC)を6.5mg/kg投与した群である。
S1PCの10週間反復経口投与は、対照群と比較して有意な血圧上昇抑制作用を示した。検定はtwo−way ANOVAを用いた。
S−1−プロペニルシステイン(S1PC)の正常血圧ラット(WKY)への投与効果
1.方法
1)使用動物
日本SLC社(浜松市)より購入した8週齢の雄性WKY/Izmを4匹1群として2週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中はハンドリングを施し、温度23±1℃、湿度50±10%、明暗周期12時間(明期7−19時)の一定環境下で飼育し、人工飼料(CE−2;日本クレア)、及び滅菌水道水は自由摂取とした。
投与は、ディスポ経口ゾンデを用いた強制経口投与とし、投与液量はWKYの体重1kgあたり10mLとした。投与試料は製造例2で製造したS−1−プロペニルシステイン(シス/トランス混合物)を約15mg精密に量り取り、精製水15mLに溶解した。この液を原液とし、投与量が6.5mg/kg(WKY体重)になるよう適宜希釈してラットに単回経口投与した。対照群としてラットに溶媒(精製水)を同様に経口投与した。
血圧は、投与開始前(0時間)、投与後3、6、及び24時間に、非加温式型非観血式血圧計(室町機械、MK−2000ST)を用いて無麻酔下で尾部付け根の収縮期血圧を測定した。なお、1個体当り5回測定を行い、上限値および下限値を削除し、残りの測定値の平均を、その個体の収縮期血圧値とした。
結果を図4に示す。図4中、○は対照群(精製水)であり、●はS−1−プロペニルシステイン(S1PC)を6.5mg/kg投与した群である。
S1PCの単回経口投与は、WKYに対して有意な血圧降下作用を示さなかった。
Claims (5)
- S−1−プロペニルシステイン又はその塩を有効成分とする血圧降下剤であって、S−1−プロペニルシステインにおけるトランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜100%である、血圧降下剤。
- S−1−プロペニルシステイン又はその塩が、ニンニク、タマネギ、エレファントガーリック、ニラ及びネギから選ばれる1種以上のアリウム属植物に由来するものである請求項1記載の血圧降下剤。
- 医薬である、請求項1又は2記載の血圧降下剤。
- 食品である、請求項1又は2記載の血圧降下剤。
- S−1−プロペニルシステイン又はその塩を有効成分とする血圧降下用食品であって、S−1−プロペニルシステインにおけるトランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜100%である、食品。
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