WO2022191184A1 - グレリン受容体感受性増強剤、グレリン受容体感受性増強用組成物及びグレリン受容体の活性化方法 - Google Patents
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Definitions
- ornithine salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and amino acid addition salts.
- Acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates and phosphates, as well as acetates, maleates, fumarates, citrates, malate, lactates, ⁇ - Organic acid salts such as ketoglutarate, gluconate and caprylate are included.
- a dosage form suitable for parenteral administration in the case of an injection, preferably consists of a sterile aqueous preparation containing ornithine or a salt thereof that is isotonic with the blood of the recipient.
- injectable solutions for example, may be prepared using carriers comprising saline, dextrose solution, or a mixture of saline and dextrose solution, and the like.
- additives generally used in food and drink may be added to formulations suitable for oral administration. Additives include, for example, sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, antifungal agents, gum bases, bittering agents, enzymes, brighteners, acidulants, and seasonings. , emulsifiers, fortifying agents, manufacturing agents, flavoring and spice extracts.
- the present invention includes methods for administering ornithine or salts thereof.
- the method of administering ornithine or a salt thereof of the present invention is effective for improving memory, improving dementia, neurogenesis, neuroprotection against neurodegeneration, regulation of cardiovascular function, promotion of osteoblast proliferation, promotion of bone formation, prevention of heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. administering to the subject an effective amount of ornithine or a salt thereof for use in at least one selected from disease amelioration.
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Abstract
本発明は、オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、グレリン受容体感受性増強剤、オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物、並びにオルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、グレリン受容体の活性化方法に関する。
Description
本発明は、オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、グレリン受容体感受性増強剤、グレリン受容体感受性増強用組成物及びグレリン受容体の活性化方法に関する。
Ｌ－オルニチンは筋肉合成を増強する、又は基礎代謝を高め肥満を予防する食品素材として、米国を中心に用いられている。また、Ｌ－オルニチンは、欧州では肝臓障害を改善する医薬品としてＬ－オルニチン・Ｌ－アスパラギン酸塩の形態で用いられている。
また、オルニチンには寝つき又は寝起き改善（特許文献１）、冷え症改善（特許文献２）並びに、グレリン分泌の促進や摂食活動及び／又は消化管活動の促進（特許文献３）の効果が知られている。しかし、オルニチン又はその塩が、グレリン受容体ＧＨＳ－Ｒ（ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の直接的な調節作用を有することは知られていない。また、当該作用を示す食品成分も知られていない。
グレリン受容体ＧＨＳ－ＲはＧタンパク質共役受容体であり、そのリガンドは主に胃から分泌されるペプチドホルモンのグレリンである（非特許文献１）。グレリンは、当該受容体を活性化することで、下垂体からの成長ホルモン（以下、ＧＨとも略す。）の分泌を促す（非特許文献２）作用及び視床下部に作用して摂食活動を促す（非特許文献３）作用等を有する。
グレリンには、ＧＨ分泌促進や摂食促進作用以外にも多彩な生理作用が知られており、心血管機能の調節（非特許文献４）、骨芽細胞の増殖や骨形成の刺激（非特許文献５）、神経新生（非特許文献６）や筋形成の促進（非特許文献７）、記憶（非特許文献８）やアンチエイジング（非特許文献９）などに対する効果が報告されている。また、パーキンソン病などの神経変性疾患に対する保護作用も知られている（非特許文献１０）。
Nature. 1999 402 (6762):656-660.
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J Neurosci. 2009; 29: 14057-14065.
Neurotox Res. 2009; 15: 332-347.
上記したように、グレリンは多様な生理作用を有しており、グレリン以外の因子によりグレリン受容体の活性を直接調節してグレリン受容体感受性を増強することができれば、グレリンが有する生理作用を効果的に増強し得ると考えられる。
本発明は、グレリン受容体感受性を増強することでグレリンの作用を増強し得る剤及び組成物並びにグレリン受容体の活性化方法の提供を目的とする。
本発明者らは、Ｌ－オルニチンが内在性のＧＨ分泌を増強する作用を有することから、グレリン受容体の感受性を増強することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は下記に関する。
１．オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、グレリン受容体感受性増強剤。
２．オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物。
３．食品である、前記２に記載の組成物。
４．オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、グレリン受容体の活性化方法。
５．オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための、オルニチン又はその塩の投与方法。
６．グレリン受容体感受性増強剤を製造するための、オルニチン又はその塩の使用。
７．記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物を製造するための、オルニチン又はその塩の使用。
２．オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物。
３．食品である、前記２に記載の組成物。
４．オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、グレリン受容体の活性化方法。
５．オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための、オルニチン又はその塩の投与方法。
６．グレリン受容体感受性増強剤を製造するための、オルニチン又はその塩の使用。
７．記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物を製造するための、オルニチン又はその塩の使用。
本発明の剤及び組成物によれば、有効成分としてオルニチン又はその塩を含有することにより、グレリン受容体を直接調節してグレリン受容体感受性を増強し、グレリンによる生理作用を効果的に増強できる。本発明のグレリン受容体の活性化方法によれば、オルニチン又はその塩の有効量を投与することにより、グレリン受容体感受性を増強し、グレリンによる生理作用を効果的に増強できる。
本発明で用いられるオルニチンとしては、Ｌ－オルニチン又はＤ－オルニチンが挙げられるが、Ｌ－オルニチンが好ましい。本発明で用いられるオルニチンは、どのような製造法によって得られたものであってもよい。Ｌ－オルニチンの製造法としては、例えば、化学合成法［Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４，１９９３（１９５９）］、発酵法（特開昭５３－２４０９６号公報、特開昭６１－１１９１９４号公報）等の方法が挙げられる。また、Ｌ－オルニチン及びＤ－オルニチンは、シグマ－アルドリッチ社等より購入することもできる。
オルニチンの塩としては、例えば、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩及びアミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩、並びに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α－ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩及びカプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
金属塩としては、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。アンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム及びテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン及びピペリジン等の塩が挙げられる。
アミノ酸付加塩としては、例えば、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸及びグルタミン酸等の塩が挙げられる。上記のオルニチンの塩のうち、塩酸塩又はアスパラギン酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、又は２以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤としては、オルニチン又はその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが好ましい。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤は任意の形態の製剤であることができる。製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種又はそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造できる。また、該製剤は更に任意の他の治療のための有効成分を含有していてもよい。製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤及び細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤及び流エキス剤等の経口剤、並びに注射剤、点滴剤、クリーム剤及び坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤が好ましい。
例えば、経口投与に適当な剤形が、錠剤、散剤及び顆粒剤等の場合には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール及びソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ及びトウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末及びゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及びアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール及びシリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン及び澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、並びにグリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
経口投与に適当な剤形が、シロップ剤のような液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール及び果糖等の糖類、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油及び大豆油等の油類、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、並びにストロベリーフレーバー及びペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
非経口投与に適当な剤形が、注射剤の場合には、好ましくは受容者の血液と等張であるオルニチン又はその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製することができる。また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤が添加されてもよい。添加剤としては、例えば、甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料及び香辛料抽出物が挙げられる。
製剤の摂取形態は、グレリン受容体感受性の増強作用を奏するに際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口投与又は、例えば静脈内、腹膜内又は皮下投与等の非経口投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤中のオルニチン又はその塩の濃度は、製剤の種類、該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、オルニチン又はその塩として、好ましくは０．１～１００質量％、より好ましくは０．５～８０質量％、特に好ましくは１～７０質量％である。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、グレリンを含んでいてもよい。本発明のグレリン受容体感受性増強剤中のグレリンの濃度は、製剤の種類、該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択される。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、有効成分であるオルニチン又はその塩によりグレリン受容体の活性を直接調節することで、グレリン受容体感受性を効果的に増強し得る。「グレリン受容体感受性の増強」とは、グレリンによって引き起こされるグレリン受容体の活性化及びグレリン受容体の下流のシグナル伝達の活性化などが含まれる。具体的には、例えば、グレリン受容体の下流のシグナル伝達の活性化、及びグレリンの刺激によって増強される各種ホルモンの細胞からの産生量の増加が挙げられる。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、グレリン受容体感受性の増強により期待される効果に使用できる。また、本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、グレリン受容体感受性の低下若しくはグレリンの分泌能の低下から生じる症状又はグレリン欠損関連症状の予防又は改善や、グレリン受容体作動薬では十分な効果が得られない場合の増強剤等にも使用できる。
グレリン受容体感受性の低下若しくはグレリンの分泌能の低下又はグレリン欠損を生じる原因としては、例えば、病的状態及び医学的治療が挙げられる。前記病的状態としては、例えば、インスリン抵抗性（例えば、高インスリン血症）に関連する病的状態、甲状腺機能亢進症、低血漿グレリン濃度に関連するグレリン突然変異が挙げられる。
インスリン抵抗性に関連する病的状態としては、例えば、多嚢胞性卵巣症候群、先端巨大症、一次／二次性腺機能低下症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ＩＩ型糖尿病が挙げられる。
甲状腺機能亢進症としては、グレーブス病、高レベルのヨウ素を含む薬剤服用、甲状腺炎、（例えば、亜急性甲状腺炎、分娩後甲状腺炎）、甲状腺ホルモン産生細胞のフィードバック制御の低下、中毒性結節性甲状腺腫、甲状腺ホルモンの過剰服用が挙げられる。
血漿グレリン濃度に関連するグレリン突然変異としては、例えば、グレリンＡｒｇ５１Ｇｌｎ突然変異［Poykko et al., Diabetes. 2003 Oct;52(10)：2546-53］が挙げられる。
グレリン受容体感受性の低下若しくはグレリン分泌能の低下又はグレリン欠損は、公知の方法を用いて評価できる。グレリン受容体感受性の低下若しくはグレリン分泌能の低下又はグレリン欠損を評価する方法としては、例えば、（ａ）Marchesini et al., J. Clin. Endocrinol. Metab, 2003 Dec; 88(12)：5674-9、(ｂ)Ariyasu et al., Endocrinology 2002, 143(9)：3341-3351、(ｃ)Enomoto et al., Clinical Science 105, 431-435, 2003、(ｄ)Cummings et al., New England Journal of Medicine, 2002、346(21)：1623-30、（ｅ）Arioso et al. , J. Clin. Endocrinol Metab; 2003, 88(2)：701-4及び（ｆ）Stoeckli et al. , 2004, 12(2)：346-50に記載の方法が挙げられる。グレリン受容体感受性の低下若しくはグレリン分泌能の低下又はグレリン欠損を判断するときは、当業者は個体の年齢、性別及び体格のような他の因子を考慮して判断し得る。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、そのグレリン受容体感受性の増強作用により、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１に用いることができる。
グレリン受容体感受性の低下またはグレリン分泌能の低下から生じる症状又はグレリン欠損関連症状としては、例えば、記憶力低下、認知症、神経変性疾患、心血管機能不全、骨形成不全、骨密度減少、心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、プラダーウィリー症候群、成長ホルモン欠損、がん患者における消耗性疾患、食欲不振、拒食症、摂食障害、筋肉量減少、体重減少、男性又は女性の性的機能不全および身体的機能の減退等が挙げられる。体重減少に付随する疾患または障害としては、例えば、食欲減退、食欲異常亢進、ＡＩＤＳ、るい痩および悪液質が挙げられる。よって、これらの症状を呈する者に本発明のグレリン受容体感受性増強剤を投与することにより、該症状を改善できる。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤を治療目的で用いる場合には、対象（具体的には例えば、認知症、心血管機能不全、骨形成不全、骨密度減少、心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、プラダーウィリー症候群、成長ホルモン欠損、がん患者における消耗性疾患、食欲不振、拒食症、摂食障害、筋肉量減少、体重減少、男性又は女性の性的機能不全および身体的機能の減退等を発症している／発症していることが疑われる対象）に本発明のグレリン受容体感受性増強剤を投与することが好ましい。また、本発明のグレリン受容体感受性増強剤を治療目的で用いる場合には、グレリン、グレリン受容体作動薬またはグレリンを分泌する効果を有する物質を一緒に投与することもできる。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤を予防目的で用いる場合には、目的とする症状を呈する前に、対象（具体的には例えば、認知症、心血管機能不全、骨形成不全、骨密度減少、心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、プラダーウィリー症候群、成長ホルモン欠損、がん患者における消耗性疾患、食欲不振、拒食症、摂食障害等、筋肉量減少、体重減少、男性又は女性の性的機能不全および身体的機能の減退を発症することが疑われる対象等）に本発明のグレリン受容体感受性増強剤を投与することが好ましい。
本発明における投与対象としては、例えば、高齢者、ＣＯＰＤ患者、癌患者、長期療養者、体重減少に付随する疾患若しくは症状を有する又はその治療を受けている患者、術中若しくは術後患者を含むあらゆる人々、認知症、神経変性疾患、心血管機能不全、骨形成不全、心不全予防又は慢性閉塞性肺疾患などを有する者が挙げられるが、これらに限定されない。体重減少に付随する疾患または症状としては、例えば、食欲減退、食欲異常亢進、癌悪液質、ＡＩＤＳおよびるい痩が挙げられる。体重減少に付随する治療としては、例えば、化学療法、放射線治療、一時的又は永久的な不動化及び透析が挙げられる。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤とともに投与できるグレリン受容体作動薬としては、例えば、ペプチド類（日本国特表２００６－５１５２７１号公報、日本国特開２０２０－１３８９４８号公報等）、アナモレリン塩酸塩、カプロモレリン等が挙げられる。また、本発明のグレリン受容体感受性増強剤とともに投与できる、グレリンの分泌を促進する効果を有する物質としては、例えば、六君子湯、脱脂乳、ステロイドサポニン類（日本国特開２０１３－２２７３０９号公報）、乳酸菌（日本国特開２０１９－４８８４９号公報）又はセクレチン等が挙げられる。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤を他の添加剤とあわせて、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１に有効な組成物を製造するために使用できる。前記組成物としては、例えば、食品、医薬品及び医薬部外品が挙げられる。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１の作用を発揮する、ヒト若しくは動物用の食品、医薬品又は医薬部外品に適した形態として使用可能である。
また、本発明のグレリン受容体感受性増強剤は、グレリン受容体感受性の増強、好ましくは、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防、慢性閉塞性肺疾患改善及び胃腸機能減退に伴う症状の改善から選ばれる少なくとも１をコンセプトとし、その旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品に応用できる。
本発明の記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１に有効な食品のカテゴリーや種類に制限はない。食品としては、一般的な飲食品に加えて、例えば、病者用食品、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品及びサプリメントなどが挙げられる。
一般的な飲食品としては、例えば、各種飲料、各種食品、加工食品、液状食品（スープ等）、調味料、栄養ドリンク及び菓子類などが挙げられる。本明細書において「加工食品」とは、天然の食材（例えば、動物及び植物等）に対し加工及び／又は調理を施したものをいう。加工食品としては、例えば、肉加工品、野菜加工品、果実加工品、冷凍食品、レトルト食品、缶詰食品、瓶詰食品及びインスタント食品などが挙げられる。また、本発明の食品は、袋又は容器等に封入された形態で提供されてもよい。本発明において使用する袋及び容器は、食品に通常使用される任意の袋及び容器であることができる。
食品の形状についても特に制限はなく、例えば、固体状（例えば、粉末及び顆粒状等）、液状、流動食状、ゼリー状、タブレット状、顆粒状、カプセル状、ペースト状又は懸濁状など、通常流通し得るあらゆる食品形状をとることができる。食品の製造は、当業者の常法によって行うことができるが、オルニチン又はその塩が有するグレリン受容体感受性増強作用を妨げない限り、糖質、タンパク質、脂質、食物繊維、ビタミン類、生体必須微量金属（例えば、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、塩化マグネシウム及び炭酸カリウム等）、香料やその他の配合物を添加してもよい。
上記した組成物に対する、オルニチン又はその塩の配合量は、その使用形態により異なるが、食品の形態では、好ましくは５～７０質量％、より好ましくは１０～６０質量％、さらに好ましくは２０～６０質量％である。飲料の場合では、好ましくは０．０５～１０質量％、より好ましくは０．１～５質量％、さらに好ましくは０．５～３質量％である。タブレット等の食品錠剤及び／又はカプセル剤の場合では、好ましくは１０～９５質量％、より好ましくは２０～９０質量％、さらに好ましくは５０～８５質量％である。
上記以外の医薬品、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤の場合では、オルニチン又はその塩の配合量は、好ましくは０．０１～１００質量％、より好ましくは０．５～８０質量％、さらに好ましくは１～７０質量％である。
本発明は、グレリン受容体の活性化方法を包含する。本発明のグレリン受容体の活性化方法は、グレリン受容体を活性化させる必要のある対象にオルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む。
本発明は、オルニチン又はその塩の投与方法を包含する。本発明のオルニチン又はその塩の投与方法は、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１に用いるために、対象にオルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む。
本発明は、以下についても包含する。
１）オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、グレリン受容体感受性の増強方法。
２）グレリン受容体感受性増強剤の製造におけるオルニチン又はその塩の有効量の使用。
３）グレリン受容体感受性の増強に使用するための、オルニチン又はその塩。
４）記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１に用いるための、オルニチン又はその塩。
５）食品に記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１の効果を付与するために、オルニチン又はその塩を使用する方法。
１）オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、グレリン受容体感受性の増強方法。
２）グレリン受容体感受性増強剤の製造におけるオルニチン又はその塩の有効量の使用。
３）グレリン受容体感受性の増強に使用するための、オルニチン又はその塩。
４）記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１に用いるための、オルニチン又はその塩。
５）食品に記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患改善から選ばれる少なくとも１の効果を付与するために、オルニチン又はその塩を使用する方法。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤等の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、オルニチン又はその塩として好ましくは５０ｍｇ～３０ｇ、より好ましくは１００ｍｇ～１０ｇ、特に好ましくは２００ｍｇ～３ｇとなるように、一日一回ないし数回投与する。
本発明のグレリン受容体感受性増強剤はグレリンと併用投与してもよい。グレリンを投与した後に本発明のグレリン受容体感受性増強剤を投与してもよいし、本発明のグレリン受容体感受性増強剤を投与した後にグレリンを投与してもよい。または、本発明のグレリン受容体感受性増強剤とグレリンを同時に投与してもよい。グレリンの投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、例えば単回投与の場合、通常、成人一回当り、グレリンを好ましくは０．００３～１０μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０３～１０μｇ／ｋｇとなるように、一日一回ないし数回、好ましくは２回投与する。
以下、本発明を実験例、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
［実験例１］
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、４週齢）を試験に使用した。照明条件は１２時間明期と１２時間暗期の明暗周期とした。実験開始前に１８時間の絶食期間を設けた。室温２５±１℃、自由飲水・自由摂食、ケージごとに４匹ずつのグループ飼育の条件で飼育した。各群に投与する溶液又は蒸留水は、下記１）～２）に従って調製した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、４週齢）を試験に使用した。照明条件は１２時間明期と１２時間暗期の明暗周期とした。実験開始前に１８時間の絶食期間を設けた。室温２５±１℃、自由飲水・自由摂食、ケージごとに４匹ずつのグループ飼育の条件で飼育した。各群に投与する溶液又は蒸留水は、下記１）～２）に従って調製した。
１）３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用溶液
投与量が３０００ｍｇ／ｋｇ体重となる重量のＬ－オルニチン塩酸塩を、投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水に溶解し、３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用の溶液を作製した。
２）コントロール群用蒸留水
投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水をコントロール群用に採取した。経口ゾンデを用いて上記１）～２）の溶液又は蒸留水を各群に強制経口投与した。
投与量が３０００ｍｇ／ｋｇ体重となる重量のＬ－オルニチン塩酸塩を、投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水に溶解し、３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用の溶液を作製した。
２）コントロール群用蒸留水
投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水をコントロール群用に採取した。経口ゾンデを用いて上記１）～２）の溶液又は蒸留水を各群に強制経口投与した。
投与直前、並びに投与後３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０分後に採血した（各群・各時につき、ｎ＝４～６）。血液を３０００ｇで１０分間、４℃に冷却した状態で遠心分離し、血漿を採取した。
血漿中ＧＨ濃度のグラフを図１に示す。図１において、結果は平均値±標準誤差で示し、統計処理にはＤｕｎｎｅｔｔの多重比較試験を使用し、コントロール群の基礎レベルである投与直前時の値との有意差で示す。また、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較試験を使用し、各採取時間のコントロール群とオルニチン投与群との有意差で示す。
図１に示すように、蒸留水を投与したコントロールマウスでは、ＧＨ濃度の有意な増加が投与後１８０分から見られた。これは絶食に伴う内在性のＧＨ分泌の挙動と考えられる。一方、Ｌ－オルニチンを投与したマウスでは、投与後１５０分からＧＨ濃度の上昇が認められ、コントロール群と比較しても有意なＧＨ濃度の増加が見られた。
以上から、Ｌ－オルニチンを投与することで内在性のＧＨ分泌促進が増強されることが示された。
［実施例１］
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、４週齢）を試験に使用した。照明条件は１２時間明期と１２時間暗期の明暗周期とした。室温２５±１℃、自由飲水・自由摂食、ケージごとに４匹ずつのグループ飼育の条件で飼育した。各群に強制経口投与する溶液又は蒸留水は、下記１）～２）に従って調製した。
１）３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用溶液
投与量が３０００ｍｇ／ｋｇ体重となる質量のＬ－オルニチン塩酸塩を、投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水に溶解し、３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用の溶液を作製した。
２）コントロール群用蒸留水
投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水をコントロール群用に採取した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、４週齢）を試験に使用した。照明条件は１２時間明期と１２時間暗期の明暗周期とした。室温２５±１℃、自由飲水・自由摂食、ケージごとに４匹ずつのグループ飼育の条件で飼育した。各群に強制経口投与する溶液又は蒸留水は、下記１）～２）に従って調製した。
１）３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用溶液
投与量が３０００ｍｇ／ｋｇ体重となる質量のＬ－オルニチン塩酸塩を、投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水に溶解し、３０００ｍｇ／ｋｇ投与群用の溶液を作製した。
２）コントロール群用蒸留水
投与するマウス１ｋｇあたり１０ｍＬの蒸留水をコントロール群用に採取した。
また、ＧＨ分泌に関わるＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン及びグレリンのアンタゴニスト［それぞれＪＶ－１－３８、ｃｙｃｌｏｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ、［Ｄ－Ｌｙｓ３］－ＧＨＲＰ－６］を下記Ａ）～Ｃ）に従って調製し、これらを腹腔内投与した。
Ａ）ＪＶ－１－３８は０．１質量％ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、１０質量％ Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ（ＤＭＳＯ－ＰＧ）に溶解し、投与液を調製した。投与量は１００μｇ／ｋｇとした。
Ｂ）ｃｙｃｌｏｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ（投与量１２μｇ／ｋｇ）と［Ｄ－Ｌｙｓ３］－ＧＨＲＰ－６（投与量５．５ｍｇ／ｋｇ）はｓａｌｉｎｅ（０．９質量％ ＮａＣｌ）に溶解した。
Ｃ）コントロール溶液としてｓａｌｉｎｅ（０．９質量％ ＮａＣｌ）およびＤＭＳＯ－ＰＧを調製した。
Ａ）ＪＶ－１－３８は０．１質量％ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、１０質量％ Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ（ＤＭＳＯ－ＰＧ）に溶解し、投与液を調製した。投与量は１００μｇ／ｋｇとした。
Ｂ）ｃｙｃｌｏｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ（投与量１２μｇ／ｋｇ）と［Ｄ－Ｌｙｓ３］－ＧＨＲＰ－６（投与量５．５ｍｇ／ｋｇ）はｓａｌｉｎｅ（０．９質量％ ＮａＣｌ）に溶解した。
Ｃ）コントロール溶液としてｓａｌｉｎｅ（０．９質量％ ＮａＣｌ）およびＤＭＳＯ－ＰＧを調製した。
実験開始前に約１８時間の絶食期間を設けた。絶食期間後に上記Ａ）～Ｃ）のアンタゴニスト、もしくは、コントロール溶液を腹腔内投与した５分後に、経口ゾンデを用いて上記１）～２）の溶液又は蒸留水を各群に強制経口投与した。経口投与から１８０分後に採血した（各群につき、ｎ＝５～７）。血液を３０００ｇで１０分間、４℃に冷却した状態で遠心分離し、血漿を採取した。
血漿中ＧＨ濃度のグラフを図２Ａ～Ｃに示す。図２Ａ～Ｃにおいて、結果は平均値±標準誤差で示し、統計処理にはＤｕｎｎの多重比較試験を使用し、コントロール群（ｓａｌｉｎｅあるいはＤＭＳＯ－ＰＧの腹腔内投与、かつ、蒸留水の経口投与）との有意差で示す。
図２Ａに示すように、グレリンのアンタゴニストである［Ｄ－Ｌｙｓ３］－ＧＨＲＰ－６を腹腔内投与したコントロールマウスでは、ＧＨ濃度の有意な抑制が見られた。一方で、図２Ａ～Ｃに示すように、ＧＨＲＨやソマトスタチンアンタゴニストを投与した時にはこのような作用は認められなかった。
絶食による内在性ＧＨ分泌促進の制御因子の１つとしてグレリン－グレリン受容体のシグナル伝達系が知られており、Ｌ－オルニチンによるＧＨ分泌は、グレリンシグナルを介する可能性が示唆された。さらに、実験例１に示すようにＬ－オルニチンを投与することで内在性のＧＨ分泌促進作用が増強されることから、Ｌ－オルニチンは当該シグナル伝達系を増強する可能性が示唆された。
［実施例２］オルニチンを含有する錠剤の製造
オルニチン塩酸塩１３６．２ｋｇ（製品名：Ｌ－オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、微結晶セルロース３６．０ｋｇ（製品名：アビセルＦＤ１０１、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル６．６ｋｇ（製品名：ＤＫエステルＦ－２０Ｗ、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム１．２ｋｇ（製品名：リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ－シクロデキストリン２０．０ｋｇ（製品名：セルデックスＢ－１００、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（ＣＢ－１２００ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（ＶＩＲＧＯ５２４ＳＳ１ＡＹ、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して、直径８ｍｍ、２５０ｍｇの錠剤を製造した。
オルニチン塩酸塩１３６．２ｋｇ（製品名：Ｌ－オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、微結晶セルロース３６．０ｋｇ（製品名：アビセルＦＤ１０１、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル６．６ｋｇ（製品名：ＤＫエステルＦ－２０Ｗ、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム１．２ｋｇ（製品名：リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ－シクロデキストリン２０．０ｋｇ（製品名：セルデックスＢ－１００、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（ＣＢ－１２００ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（ＶＩＲＧＯ５２４ＳＳ１ＡＹ、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して、直径８ｍｍ、２５０ｍｇの錠剤を製造した。
［実施例３］オルニチンを含有する腸溶カプセルの製造
実施例２で調製した混合物２０ｋｇと０．２ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル２００００錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターＨＣＴ－４８型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル２００００錠を製造した。
実施例２で調製した混合物２０ｋｇと０．２ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル２００００錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターＨＣＴ－４８型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル２００００錠を製造した。
［実施例４］オルニチンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例２で調製した錠剤の表面を、ハイコーターＨＣＴ－４８型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
実施例２で調製した錠剤の表面を、ハイコーターＨＣＴ－４８型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
［実施例５］オルニチンを含有する飲料の製造
オルニチン塩酸塩１．２８ｋｇ（製品名：Ｌ－オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、エリスリトール３ｋｇ（日研化学社製）、クエン酸０．０５ｋｇ（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料３ｇ、および香料０．０６ｋｇを液温７０℃で水５０Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを３．３に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造した。
オルニチン塩酸塩１．２８ｋｇ（製品名：Ｌ－オルニチン塩酸塩、協和発酵バイオ社製）、エリスリトール３ｋｇ（日研化学社製）、クエン酸０．０５ｋｇ（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料３ｇ、および香料０．０６ｋｇを液温７０℃で水５０Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを３．３に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造した。
［実施例６］
ＧＨ３細胞（ＪＣＲＢ９０４７）を国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 ＪＣＲＢ細胞バンクより入手した。ＧＨ３細胞（ＪＣＲＢ９０４７）を１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度にて、増殖培地（１５％ ｈｏｒｓｅ ｓｅｒｕｍ、２．５％ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍおよび１００ Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを添加したＨａｍ’ｓ Ｆ１０ ｍｅｄｉｕｍ）で３７℃および５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。
ＧＨ３細胞（ＪＣＲＢ９０４７）を国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 ＪＣＲＢ細胞バンクより入手した。ＧＨ３細胞（ＪＣＲＢ９０４７）を１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度にて、増殖培地（１５％ ｈｏｒｓｅ ｓｅｒｕｍ、２．５％ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍおよび１００ Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを添加したＨａｍ’ｓ Ｆ１０ ｍｅｄｉｕｍ）で３７℃および５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。
飢餓処理のため、ＧＨ３細胞（ＪＣＲＢ９０４７）を増殖培地からｈｏｒｓｅ ｓｅｒｕｍとｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍを除いた無血清培地に移した。この際、細胞数を再度１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌに調整した。
１）オルニチンで前処理を行う細胞
オルニチンで前処理を行う細胞については、無血清培地で２１時間の培養後、培養液にオルニチン塩酸塩を最終濃度１０－３Ｍとなるように添加し、さらに３時間の培養を行った。
２）オルニチンで前処理を行わない細胞
オルニチンで前処理を行わない細胞については、無血清培地で２４時間の培養を行なった。
オルニチンで前処理を行う細胞については、無血清培地で２１時間の培養後、培養液にオルニチン塩酸塩を最終濃度１０－３Ｍとなるように添加し、さらに３時間の培養を行った。
２）オルニチンで前処理を行わない細胞
オルニチンで前処理を行わない細胞については、無血清培地で２４時間の培養を行なった。
飢餓処理開始から２４時間経過後、全ての細胞の培地を新しい無血清培地に交換し、９６ｗｅｌｌプレートに２００μｌ／ｗｅｌｌで細胞混濁液を分注した（ｎ＝４～６ｗｅｌｌ／群）。グレリン（最終濃度１０－９Ｍ）または等量の水を加えて２０分間刺激を行った。刺激後は迅速に遠心機により細胞と培地を分離し、１００μｌ／ｗｅｌｌの培地を回収後、さらに１０，０００ＲＣＦ、４℃で２０分間の遠心分離を行った。上清を用いて、ｒａｔ ＧＨ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（Ｂｅｒｌｉｎ Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔ、Ａ０５１０４）によりＧＨ濃度を測定した。
ＧＨ濃度のグラフを図３に示す。グレリンの単独処理ではＧＨ濃度の有意な変化は認められなかった。一方で、Ｌ－オルニチン処理の後にグレリン処理を行うことで、ＧＨ濃度の有意な増加が認められた。
以上から、グレリン単独処理と比べて、Ｌ－オルニチン処理の後にグレリン処理を行うことでグレリン受容体の活性化が促進され、グレリンによるＧＨ分泌がさらに増強されることが示された。従って、Ｌ－オルニチンの投与により内在性のグレリンによるＧＨ分泌増強効果が期待されること、また、グレリンとＬ－オルニチンの併用によってさらに高いＧＨ分泌増強効果が期待できることが示された。
本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０２１年３月８日付けで出願された日本特許出願（特願２０２１－０３６５１９）に基づいており、その全体が引用により援用される。また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
Claims (7)
- オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、グレリン受容体感受性増強剤。
- オルニチン又はその塩を有効成分として含有する、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物。
- 食品である、請求項２に記載の組成物。
- オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、グレリン受容体の活性化方法。
- オルニチン又はその塩の有効量を投与することを含む、記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための、オルニチン又はその塩の投与方法。
- グレリン受容体感受性増強剤を製造するための、オルニチン又はその塩の使用。
- 記憶力向上、認知症改善、神経新生、神経変性に対する神経保護、心血管機能調節、骨芽細胞増殖促進、骨形成促進、心不全予防及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）改善から選ばれる少なくとも１に用いるための組成物を製造するための、オルニチン又はその塩の使用。
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-
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