TW202346314A - 具有抗肥胖與抗糖尿病活性的胜肽、包含其之醫藥組成物及包含其之機能性食品組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於具有抗糖尿病與抗肥胖活性的胜肽及其用途。本發明的胜肽具有抑制胰島素阻抗訊息、提升胰島素敏感訊息、以及促進脂肪細胞中的脂肪分解的活性。
Description
本發明係有關於具有抗肥胖(anti-obesity)與抗糖尿病(anti-diabetic)活性的胜肽及其用途。
肥胖代表當食物攝取和能量消耗不平衡時過多能量以身體脂肪的形式累積的狀態，從而體內存在過多脂肪組織。根據世界衛生組織(World Health Organization; WHO)，全世界有超過10億成年人過重，其中至少有300萬人是臨床上的肥胖，而且美國和歐洲的肥胖患病率顯著增加。過重與肥胖會增加血壓與膽固醇值而導致各種疾病，例如心臟病、糖尿病和關節炎，且會提高各種成人疾病的發生率。此外，過重與肥胖是提高各種成人疾病發生率的因素，例如動脈硬化、高血壓、高血脂或心臟病，在兒童、青少年和成人中皆是如此。
目前經美國FDA核准且廣泛使用的代表性抗肥胖藥物包含一組作用於中樞神經系統以抑制食慾的藥物、以及奧利司他(orlistat)（羅氏鮮(Xenical)），奧利司他是胰腺分泌的消化脂解酶(digestive enzyme lipase)抑制劑。關於作用於中樞神經系統的藥物，一些藥物由於心血管和精神方面的副作用而已被撤銷，例如西布曲明(sibutramine)。奧利司他的侷限性在於具有各種副作用，且其藥效會隨著脂肪攝取量而改變。同時，以內分泌胜肽為目標的藥物liraglutide已被核准並使用，但甲狀腺癌的風險上升；liraglutide是類升糖素胜肽-1 (glucagon-like peptide-1; GLP-1)受體促效劑。
糖尿病是一種代謝性疾病，會出現胰島素分泌不足或正常功能缺失，且特徵在於高血糖(hyperglycemia)，亦即血糖值增加，其會造成各種症狀(symptoms)和徵候(signs)，並導致葡萄糖排入尿液中。近年來，由於肥胖發生率增加，尤其是腹部肥胖，糖尿病的發病率呈現爆炸性成長趨勢。糖尿病主要可分為第1型糖尿病與第2型糖尿病，第1型糖尿病是胰島素依賴型糖尿病，第2型糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。第2型糖尿病的特徵在於高血糖、胰島素阻抗和胰島素分泌相對不足。
當攝取食物時，來自食物的葡萄糖會從消化道被吸收，且刺激胰腺的
細胞分泌胰島素，分泌出的胰島素會促進肌肉吸收葡萄糖。胰島素亦和肝臟的葡萄糖吸收部分相關，但主要是抑制肝臟產生葡萄糖。胰島素藉由抑制肝臟中的葡萄糖產生與促進包含肌肉之周圍組織吸收葡萄糖來使血糖濃度降低。胰島素阻抗代表預定的胰島素濃度產生低於正常血糖反應的情況。胰島素藉由促進肌肉吸收葡萄糖或抑制肝臟中的葡萄糖生成來調節血糖。胰島素阻抗代表即便未發生胰島素不足仍發生胰島素作用降低的情況。細胞膜上的胰島素受體和周圍組織的細胞吸收葡萄糖有關，且胰島素受體的數量降低或受體結合後的細胞內缺陷(intracellular defect)導致胰島素阻抗。雖然在第2型糖尿中發現胰島素受體缺陷，但已知主要是受體後細胞內缺陷(post-receptor intracellular defects)扮演更重要角色，受體後細胞內缺陷是由胰島素調節的磷酸化/去磷酸化的缺陷。在這些機制中，已知磷脂醯肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase; PI3K)訊息傳送缺陷會降低葡萄糖轉運蛋白GLUT-4（葡萄糖轉運蛋白4型）易位(translocation)至細胞膜。
如今可藉由改善生活方式（飲食療法、運動療法）與藥物來控制血糖值。然而，飲食療法或運動療法難以嚴格管理與實踐，且其效果有限。因此，多數糖尿病病患仰賴例如胰島素、促胰島素分泌劑(insulin secretagogues)、胰島素增敏劑(insulin sensitizers)和降血糖劑等藥物來控制血糖，並改善生活方式。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
(專利文獻1) WO2016-175362
(專利文獻2) WO2018-074682
＜技術問題＞
本發明人已進行研究並努力尋找具有改良的功效與確保安全性之的活性物質，其可從抑制胰島素阻抗與增加對胰島素訊息的敏感度以促進葡萄糖吸收、以及促進脂肪細胞(adipocytes)中的脂肪分解(lipolysis)之方面來治療糖尿病與肥胖。因此，本發明人已透過實驗證明具有新穎胺基酸序列的胜肽可滿足上述要求與活性狀態，並完成本發明。
因此，本發明的一方面係提供具有抗糖尿病與抗肥胖活性的胜肽。
本發明的另一方面係提供用以預防、治療或改善(alleviating)糖尿病的醫藥組成物(pharmaceutical composition)和機能性食品組成物(functional food composition)，組成物包含具有上述活性的胜肽作為有效成分(active ingredient)。
本發明的另一方面係提供用以預防、治療或改善肥胖的醫藥組成物和機能性食品組成物，組成物包含具有上述活性的胜肽作為有效成分。
＜技術解決方案＞
根據本發明之一方面，
提供包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的胜肽。
根據本發明之另一方面，提供用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物，組成物包含胜肽作為有效成分。
根據本發明之另一方面，提供用以預防或治療肥胖的醫藥組成物，組成物包含胜肽作為有效成分。
根據本發明之另一方面，提供用以控制血糖值的機能性食品組成物，組成物包含胜肽作為有效成分。
根據本發明之另一方面，提供用以預防或改善肥胖的機能性食品組成物，組成物包含胜肽作為有效成分。
以下將詳細描述本發明。
1.
胜
肽及其活性
根據本發明之一方面，提供包含描述於SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的胜肽。
此處使用之用語「胜肽」代表多個胺基酸殘基透過肽鍵聯(peptide linkages)互相連接形成的線型分子。
可使用本發明之包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的胜肽而不需要修飾，但在不影響原本的胜肽活性（例如抗糖尿病活性和抗肥胖活性）的範圍內亦可為胺基酸變體(variants)或片段(fragments)，其透過胺基酸殘基之刪除、插入與取代或其組合而具有不同胺基酸序列。
在不改變胜肽活性的範圍內，本發明之胜肽可藉由磷酸化、硫酸化、醯化(acrylation)、醣基化、甲基化、法尼基化(farnesylation)等方式加以修飾。
本發明之胜肽包含一種包含胺基酸序列的胜肽，其實質相同於包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的胜肽及其變體或其活性片段。實質相同的胺基酸序列代表，相較於SEQ ID NO: 1的胺基酸序列具有75%或更多的序列相似度的胺基酸序列，例如80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、97%或更多的序列相似度。此外，胜肽可更包含導向序列(targeting sequence)、標籤(tag)、標定的殘基(labeled residue)或為了特定目的製備的胺基酸序列以增加半衰期或胜肽穩定性。
為了選擇胺基酸序列的部分區域與增加其活性，本發明之胜肽可在N-末端或C-末端進行修飾。通過此N-末端及/或C-末端修飾，可大幅提升本發明之胜肽的穩定性。例如，當胜肽施用於活體內(in vivo)時，可增加半衰期。用語「穩定性」意在包含儲存穩定性（例如儲存於室溫期間的穩定性）以及保護本發明之胜肽使其免於被活體內蛋白質裂解酶攻擊的活體內穩定性。
N-末端修飾可以是將保護基連接至胜肽的N-末端，保護基選自由乙醯基(acetyl group)、茀甲氧羰基(fluorenyl methoxycarbonyl group)、甲醯基(formyl group)、棕櫚醯基(palmitoyl group)、蔻基(myristyl group)、硬脂醯基(stearyl group)、以及聚乙二醇(polyethylene glycol; PEG)所組成的群組。C-末端修飾可以是將羥基(-OH)、胺基(-NH2)、疊氮基(-NHNH2)等連接至胜肽的C-末端，但不限於此。
可使用本發明所屬技術領域中已知的各種方法來製備本發明之胜肽。例如，可使用本技術領域中已知的化學合成法來製備本發明之胜肽，尤其是固相合成技術(Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984))或液相合成技術（美國專利第5,516,891號）。
本發明之胜肽具有抗糖尿病活性。
本發明之胜肽具有抑制胰島素阻抗訊息(insulin-resistant signal)或提升胰島素敏感訊息(insulin-sensitive signal)的活性。
具體而言，本發明之胜肽可通過促進胰島素受體受質(insulin receptor substrate; IRS)之Tyr632磷酸化的活性、促進phospho-AKT活化的活性、或促進AMPK磷酸化的活性而提升胰島素敏感訊息。本發明之胜肽可通過在誘導胰島素阻抗的環境(insulin resistance-inducing environment)中抑制IRS之Ser302磷酸化的活性而抑制胰島素阻抗訊息。
本發明之胜肽具有抗肥胖活性。
本發明之胜肽具有促進脂肪細胞中的脂肪分解的活性。
具體而言，本發明之胜肽可提升脂肪細胞中的脂解酶蛋白(lipolytic enzyme proteins)、脂肪三酸甘油脂解酶(adipose triglyceride lipase; ATGL)、磷酸化荷爾蒙敏感性脂解酶(phosphorylated hormone-sensitive lipase; pHSL)或脂滴包被蛋白(perilipin; PLIN; lipid droplet-associated protein)的表現。
由於以上描述的本發明之胜肽具有上述活性，其可在治療、預防或改善糖尿病與肥胖上展現優異功效。
2.
用以預防、治療或改善糖尿病與肥胖的組成物
醫藥組成物
根據本發明之另一方面，提供用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物，組成物包含胜肽作為有效成分，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
如上所述，由於本發明之胜肽具有抑制胰島素阻抗訊息之活性、以及提升胰島素敏感度之活性，其可在治療或預防糖尿病上展現優異功效。
在本發明中，糖尿病可以是第1型糖尿病或第2型糖尿病，尤其是第2型糖尿病。
在用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物中，胜肽可抑制胰島素阻抗訊息或可提升胰島素敏感訊息。
在用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物中，胜肽可促進胰島素受體受質(IRS)之Tyr632磷酸化、促進phospho-AKT活化、或促進AMPK磷酸化。
在用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物中，胜肽可在誘導胰島素阻抗的環境中抑制胰島素受體受質(IRS)之Ser302磷酸化。
根據本發明之另一方面，提供用以預防或治療肥胖的醫藥組成物，組成物包含胜肽作為有效成分，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
在用以預防或治療肥胖的醫藥組成物中，胜肽可促進脂肪細胞中的脂肪分解。
在用以預防或治療肥胖的醫藥組成物中，胜肽可提升脂肪細胞中的脂解酶蛋白、脂肪三酸甘油脂解酶(ATGL)、磷酸化荷爾蒙敏感性脂解酶(pHSL)或脂滴包被蛋白(PLIN; lipid droplet-associated protein)的表現。
在用以預防或治療肥胖的醫藥組成物中，胜肽可包含治療有效劑量(therapeutically effective amount)的上述胜肽與醫藥上可接受載體(pharmaceutically acceptable carrier)。
用語「治療有效劑量」代表足以實現作為醫藥組成物的有效成分的胜肽之活性或功效的劑量，例如，足以實現治療或預防糖尿病或肥胖之劑量。
醫藥上可接受載體是製備中常用的，其包含但不限於乳糖(lactose)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、山梨糖醇(sorbitol)、甘露醇(mannitol)、澱粉(starch)、阿拉伯膠(acacia gum)、磷酸鈣(calcium phosphate)、藻酸鹽(alginate)、明膠(gelatin)、矽酸鈣(calcium silicate)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纖維素(cellulose)、水、糖漿(syrup)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羥基苯甲酸甲酯(methyl hydroxybenzoate)、對羥基苯甲酸丙酯(propyl hydroxybenzoate)、滑石(talc)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、礦物油(mineral oil)等。
除了上述成分，本發明之醫藥組成物還可包含潤滑劑(lubricant)、保溼劑(humectant)、矯味劑(flavoring agent)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、防腐劑(preservative)等。然而本發明不以此為限。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (19th ed., 1995, Williams & Wilkins)詳細描述了合適的醫藥上可接受載體與製劑。
可通過任意合適的給藥途徑施用本發明之醫藥組成物以治療糖尿病或肥胖，例如，可通過口服(orally)給藥或腸胃外(parenterally)給藥。腸胃外給藥可以是靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、腹膜內注射、局部給藥、經皮給藥(transdermal administration)等。
醫藥組成物之劑量可以是（但不限於）每日0.0001微克(
g)至100毫克(mg)、0.001
g至100 mg、0.01
g至100 mg、0.1
g至100 mg、或1.0
g至1000 mg。取決於製備方法、給藥方式、病患的年齡、體重、性別、病理狀況、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率和反應敏感度等多種因素，可以各種方式開立醫藥組成物。
可按照本發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易執行的方法，使用醫藥上可接受載體及/或賦形劑(excipient)，以單劑型(unit dosage form)或併入多劑型(multi-dose)容器的形式製備本發明之醫藥組成物。此處，劑型可為液劑、懸浮劑、或油或水性介質中的乳劑的形式，或者可為浸膏劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或膠囊劑的形式，且可更包含分散劑或安定劑。
食品組成物
根據本發明之另一方面，提供用以控制血糖值之機能性食品組成物，組成物包含胜肽作為有效成分，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
在本發明之機能性食品組成物中，控制血糖值可以是控制糖尿病病患或前期糖尿病(pre-diabetes)高危險病患的血糖值。
在本發明之機能性食品組成物中，糖尿病可以是第1型糖尿病或第2型糖尿病，尤其是第2型糖尿病。
在本發明之機能性食品組成物中，控制血糖值可以是降低血糖值。
在用以控制血糖值之機能性食品組成物中，胜肽可抑制胰島素阻抗訊息或可提升胰島素敏感訊息。
在用以控制血糖值之機能性食品組成物中，胜肽可促進胰島素受體受質之Tyr632磷酸化、促進phospho-AKT活化、或促進AMPK磷酸化。
在用以控制血糖值之機能性食品組成物中，胜肽可在誘導胰島素阻抗的環境中抑制胰島素受體受質之Ser302磷酸化。
根據本發明之另一方面，提供用以預防或改善肥胖的機能性食品組成物，組成物包含胜肽作為有效成分，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
在用以預防或改善肥胖之機能性食品組成物中，胜肽可促進脂肪細胞中的脂肪分解。
在用以預防或改善肥胖之機能性食品組成物中，胜肽可提升脂肪細胞中的脂解酶蛋白、脂肪三酸甘油脂解酶(ATGL)、磷酸化荷爾蒙敏感性脂解酶(pHSL)或脂滴包被蛋白(PLIN; lipid droplet-associated protein)的表現。
在本發明之機能性食品組成物中，胜肽的含量可以是選自基於組成物的總重量，0.0001 wt%至10 wt%之範圍內的合適含量。
在一實施例中，本發明之機能性食品組成物可包含食品學有效劑量(bromatologically effective amount)的胜肽與食品學上可接受載體(bromatologically acceptable carrier)。
本發明之機能性食品組成物不僅可包含胜肽作為有效成分，還可包含食品製造過程中經常添加的成分，例如蛋白質、醣類、脂肪、營養素、調味劑(seasonings)與香料(flavoring agents)。此醣類例如是單醣、雙醣和常見的糖類；單醣例如是葡萄糖、果糖等；雙醣例如是麥芽糖、蔗糖、低聚醣等；常見的糖類例如是如糊精、環糊精等多醣和木糖醇、山梨糖醇和赤蘚糖醇等糖醇。香料可包含天然香料、索馬甜(thaumatin)、甜菊萃取物（例如甜菊糖雙苷A (rebaudioside A)、甘草甜素(glycyrrhizin)等）、以及合成香料（糖精、阿斯巴甜等）。醣類的比例可為（但不限於），每100 g的本發明之食品組成物包含約1 g至20 g的醣類，較佳係為每100 g的本發明之食品組成物包含約5 g至12 g的醣類。
除了上述成分之外，本發明之機能性食品組成物還可包含各種營養素、維生素、礦物質（電解質）、例如合成香料和天然香料等香料、著色劑和增稠劑（起司、巧克力等）、果膠酸及其鹽類、藻酸及其鹽類(alginic acid and salts thereof)、有機酸、保護性膠體增稠劑(protective colloidal thickeners)、pH值調節劑、安定劑、防腐劑、甘油、酒精、用於碳酸飲料中的碳酸化劑等。此外，本發明之機能性食品組成物可包含果漿(pulp)以製備天然果汁、果汁飲料或蔬菜飲料。例如，當本發明之食品組成物被製備為飲料，除了作為有效成分的胜肽之外，其還可包含檸檬酸、液態果糖、糖、葡萄糖、乙酸、蘋果酸(malic acid)、果汁、杜仲萃取物(eucommia extract)、棗萃取物(jujube extract)、甘草萃取物(licorice extract)等。
根據本發明之另一方面，提供用以治療、預防或改善糖尿病的方法，方法包含對糖尿病病患投予治療有效劑量的上述胜肽，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
根據本發明之另一方面，提供用以控制血糖值的方法，方法包含對需要其的主體投予治療有效劑量的上述胜肽，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
根據本發明之另一方面，提供用以治療、改善或預防肥胖的方法，方法包含對需要治療肥胖的主體投予治療有效劑量的上述胜肽，且胜肽包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
＜有利功效＞
本發明之胜肽在胰島素阻抗狀態下提升胰島素敏感訊息與抑制胰島素阻抗訊息，從而展現降低血糖值之功效。此外，本發明之胜肽展現促進脂肪細胞中的脂肪分解之功效。因此，本發明之胜肽可用於治療、預防與改善糖尿病和肥胖，且可有效地用於降低需要血糖控制之人的血糖。
然而，本發明的功效不限於上述功效，而且本技術領域中具有通常知識者透過以下敘述將能清楚了解未提及的其他功效。
以下將透過多個實施例詳細描述本發明。以下實施例具體描述本發明，然而本發明不限於以下實施例。
實施例
製備例
1
：製備胜肽
使用自動胜肽合成儀（Milligen 9050, Millipore, USA）來合成下表1中描述之具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的胜肽。使用C18逆向高效液相層析(reversed-phase HPLC)（Waters Associates, USA）來完全分離(purely separated)那些合成胜肽。使用ACQUITY UPLC BEH300 C18（2.1 mm
100 mm, 1.7 μm, Waters Co, USA）管柱。
[表1]
| SEQ ID NO: | 胜肽的胺基酸序列 |
| 1 | KGSATGWMA |
接著，評估製備得到之SEQ ID NO: 1的胜肽。
實驗例
1
：促進脂肪細胞中的脂解酶蛋白表現
通過蛋白質表現分析（西方墨點法）測試在製備例1中製備的胜肽是否可促進脂肪細胞中的脂解酶蛋白表現。
當3T3-L1前脂肪細胞達到80%匯集度(confluence)時，將其以5
10
5細胞/孔(cells/well)接種於6孔培養盤中並用於實驗。在達到匯集度2天後，將培養基換成分化誘導培養基(differentiation induction medium)［DMEM培養基，包含10% FBS、1 μg/ml胰島素、0.5 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(isobutyl methyl xanthine; IBMX)（Sigma, USA）和1
M地塞米松(dexamethasone)（Sigma, USA）］，並誘導分化為脂肪細胞。在誘導2天後，前脂肪細胞已在包含10% FBS和10
g/mL胰島素的培養基中培養2天，接著每2天將培養基換成包含10% FBS的培養基，直到前脂肪細胞分化為脂肪細胞。當分化完成時，將培養基換成無血清(serum-free)培養基並培養細胞4小時以誘導飢餓。將細胞分為未處理組（負控制）、製備例1的胜肽（2
g/ml、20
g/ml）實驗組以及TNF
（20 nM）實驗組（正控制），接著以預定濃度的物質處理和培養1小時。接著，添加裂解緩衝液以使每一實驗組的細胞裂解。在裂解之後，在4
和12,000 rpm下離心30分鐘以得到蛋白質，使用BCA套組(BCA kit)對獲得的蛋白質進行定量。對蛋白質進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis; SDS-PAGE)並使其電轉移(electrotransferre)至薄膜。使用5%脫脂乳(skim milk)處理以使連接蛋白質的薄膜封閉，接著使一級抗體(primary antibody)在4
下反應過夜。以PBS-T清洗薄膜，使二級抗體(secondary antibody)在室溫下反應1小時，再次以PBS-T清洗薄膜，接著使用Gel Doc系統（Bio-Rad, Hercules, CA, USA）與Western偵測試劑（Elpis Biotech, Daejeon, Korea）來進行可視化。以下是用於實驗中的抗體：anti-ATGL抗體（Cell signaling technology (CST), USA）、anti-pHSL抗體（Cell signaling technology (CST), USA）、anti-PLIN抗體（Cell signaling technology (CST), USA）、 and anti-α-tubulin抗體（Santa Cruz Biotechnology, USA）。如第1a圖與第1b圖所示，實驗顯示使用本發明之胜肽處理可提升脂肪細胞中的脂解酶蛋白、脂肪三酸甘油脂解酶(ATGL)、磷酸化荷爾蒙敏感性脂解酶(pHSL)和脂滴包被蛋白(PLIN; lipid droplet-associated protein)的表現。
實驗例
2
：促進脂肪細胞中的脂肪分解
分析脂肪分解產物甘油的釋出量以決定製備例1中製備的胜肽是否可促進脂肪細胞中的脂肪分解。
當3T3-L1前脂肪細胞達到80%匯集度時，將其以5
10
5細胞/孔接種於6孔培養盤中並用於實驗。在達到匯集度2天後，將培養基換成分化誘導培養基［DMEM培養基，包含10% FBS、1
g/ml胰島素、0.5 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)（Sigma, USA）和1
M地塞米松（Sigma, USA）］，並誘導分化為脂肪細胞。在誘導2天後，前脂肪細胞已在包含10% FBS和10
g/mL胰島素的培養基中培養2天，接著每2天將培養基換成包含10% FBS的培養基，直到前脂肪細胞分化為脂肪細胞。當分化完成時，將培養基換成無血清培養基並培養細胞4小時以誘導飢餓。將細胞分為未處理組（負控制）、製備例1的胜肽（2
g/ml、20
g/ml）實驗組以及TNF-
（20 nM）實驗組（正控制），接著以預定濃度的物質處理和培養48小時。接著，獲得上清液(supernatant)。使用「甘油比色測定套組(Glycerol Colorimetric assay kit)」（Cayman Chemical, USA）對獲得的上清液進行甘油釋出測定，並比較甘油釋出量。如第2圖所示，甘油釋出測定顯示當使用本發明之胜肽處理脂肪細胞時，脂肪細胞中的脂肪分解產物甘油的釋出量以和處理的胜肽濃度相關的方式增加的趨勢。
實驗例
3
：抑制胰島素阻抗訊息與提升胰島素敏感訊息
分析蛋白質表現以決定製備例1中製備的胜肽是否可在脂肪細胞中抑制胰島素阻抗與提升胰島素敏感訊息傳遞。
當3T3-L1前脂肪細胞達到80%匯集度時，將其以5
10
5細胞/孔接種於6孔培養盤中並用於實驗。在達到匯集度2天後，將培養基換成分化誘導培養基［DMEM培養基，包含10% FBS、1
g/ml胰島素、0.5 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)（Sigma, USA）和1
M地塞米松（Sigma, USA）］，並誘導分化為脂肪細胞。在誘導2天後，前脂肪細胞已在包含10% FBS和10
g/mL胰島素的培養基中培養2天，接著每2天將培養基換成包含10% FBS的培養基，直到前脂肪細胞分化為脂肪細胞。當分化完成時，將培養基換成無血清培養基並培養細胞4小時以誘導飢餓。將rhTNF-
（2 nM）、胰島素（1
g/ml）和製備例1的胜肽（2
g/ml、20
g/ml）分別加入細胞中，並培養細胞1小時。培養細胞30分鐘，添加裂解緩衝液以使每一實驗組的細胞裂解，然後在4
和12,000 rpm下離心30分鐘。使用BCA套組對獲得的蛋白質進行定量。對蛋白質進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)並使其電轉移至薄膜。使用5%脫脂乳處理以使連接蛋白質的薄膜封閉，接著使一級抗體在4
下反應過夜。以PBS-T清洗薄膜，使二級抗體在室溫下反應1小時，再次以PBS-T清洗薄膜，接著使用Gel Doc系統（Bio-Rad, Hercules, CA, USA）與Western偵測試劑（Elpis Biotech, Daejeon, Korea）來進行可視化。以下是用於實驗中的抗體：anti-phospho-IRS（Ser302）抗體（Cell signaling technology(CST), USA）、anti-phospho-IRS（Tyr632）抗體（Cell signaling technology(CST), USA）、anti-phospho-AKT抗體（Cell signaling technology(CST), USA）、anti-phospho-AMPK抗體（Cell signaling technology(CST), USA）、以及anti-
-tubulin抗體（Santa Cruz Biotechnology , USA）。如第3a圖和第3b圖所示，實驗顯示使用本發明之胜肽處理脂肪細胞可促進胰島素受體受質(IRS)之Tyr632磷酸化與磷酸化-AKT活化，胰島素受體受質之Tyr632與磷酸化-AKT是提升胰島素敏感度的因子。此外，已證實當處理本發明之胜肽，胰島素敏感度提升訊息傳送蛋白質AMPK磷酸化提升。同時，已證實在誘導胰島素阻抗的環境中胰島素受體受質之Ser302磷酸化降低，且胰島素阻抗被抑制。
製備例
2
：製備醫藥組成物
2-1.
製備粉劑
2 g的本發明之胜肽；
1 g的乳糖。
將上述成分混合並填入密封袋中以製備粉劑。
2-2.
製備錠劑
100 mg的本發明之胜肽；
100 mg的玉米澱粉；
100 mg的乳糖；
2 mg的硬脂酸鎂。
依據常規的錠劑製備方法混合上述成分並壓片(tabletted)，以提供錠劑。
2-3.
製備膠囊劑
100 mg的本發明之胜肽；
100 mg的玉米澱粉；
100 mg的乳糖；
2 mg的硬脂酸鎂。
依據常規的膠囊劑製備方法混合上述成分並填入明膠膠囊中，以製備膠囊劑。
2-4.
製備丸劑
(pill)
1 g的本發明之胜肽；
1.5 g的乳糖；
1 g的甘油；
0.5 g的木糖醇。
依據常規方法混合上述成分並製備為丸劑，一丸劑具有4 g的重量。
2-5.
製備顆粒劑
150 mg的本發明之胜肽；
50 mg的大豆萃取物；
200 mg的葡萄糖；
600 mg的澱粉。
將上述成分混合，加入100 mg的30%乙醇，接著於60
下乾燥。形成顆粒劑後，將顆粒劑填入包裝袋中。
製備例
3
：製備機能性食品組成物
3-1.
製備保健食品
500
g的本發明之胜肽；
維生素混合物的合適劑量
70 mg的維生素A醋酸酯(Vitamin A acetate)；
1.0 mg的維生素E；
0.13 mg的維生素D；
0.15 mg的維生素B2；
0.5 mg的維生素B6；
0.2 mg的維生素B12；
10 mg的維生素C；
10 mg的生物素；
1.7 mg的菸鹼醯胺；
50 mg的葉酸；
0.5 mg的泛酸鈣(calcium pantothenate)；
礦物質混合物的合適劑量
1.75 mg的硫酸亞鐵(ferrous sulfate)；
0.82 mg的氧化鋅；
25.3 mg的碳酸鎂；
15 mg的磷酸二氫鉀(monopotassium phosphate)；
55 mg的磷酸氫二鉀(dipotassium phosphate)；
90 mg的檸檬酸鉀；
100 mg的碳酸鈣；
24.8 mg的氯化鎂。
雖然作為較佳實施例，相對適合用於保健食品的多種成分以維生素混合物與礦物質混合物的組成比例混合，但混合比例可任意變化，且可依據一般的保健食品製備方法混合多種成分並接著製備為顆粒劑，然後可依據一般方法將其用於製備保健食品組成物。
3-2.
製備保健飲料
500
g的本發明之胜肽；
1000 mg的檸檬酸；
100 g的寡醣；
2 g的青梅濃縮物(green plum concentrate)；
1 g的牛磺酸；
加入純水直到總體積900 ml。
依據一般保健飲料製備方法混合上述成分，在85
下將混合物加熱和攪拌1小時以製備溶液，過濾溶液，將濾液收集於滅菌容器(sterilized container)中，接著密封和殺菌，然後冷藏保存，之後可用於製備保健飲料組成物。雖然作為較佳實施例，以上述組成比例混合相對適合用於喜歡的飲料的多種成分，但混合比例可依據當地和國家的偏好任意變化，例如需求等級、需求地域、使用目的等。
雖然本申請案的多個代表性實施例已描述於上，但本申請案的範圍不限於上述多個具體實施例，本技術領域中具有通常知識者可在本申請案的申請專利範圍中描述的範圍內改變本申請案。
無
透過以下實施方式並搭配隨附圖式，將能更加清楚地了解本發明的以上和其他方面、特徵與其他益處：
第1a圖和第1b圖顯示本發明之胜肽提升脂肪細胞中的脂解酶蛋白、脂肪三酸甘油脂解酶(ATGL)、磷酸化荷爾蒙敏感性脂解酶(pHSL)和脂滴包被蛋白(PLIN; lipid droplet-associated protein)的表現的活性；
第2圖顯示當使用本發明之胜肽處理脂肪細胞時，脂肪分解產物甘油(glycerol)的釋出量以和處理的胜肽濃度相關的方式增加的趨勢；及
第3a圖和第3b圖顯示當使用本發明之胜肽處理脂肪細胞時，可促進胰島素受體受質之Tyr632磷酸化與磷酸化-AKT活化，且AMPK磷酸化提升，胰島素受體受質之Tyr632是提升胰島素敏感度的因子，AMPK是訊息傳送蛋白質；同時，第3a圖和第3b圖顯示在誘導胰島素阻抗的環境中胰島素受體受質之Ser302磷酸化降低。
Claims (12)
- 一種胜肽，包含： SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
- 如請求項1所述之胜肽，其中該胜肽具有抗糖尿病或抗肥胖的活性。
- 一種用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物，包含如請求項1所述之胜肽作為有效成分(active ingredient)。
- 如請求項3所述之用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物，其中該胜肽抑制胰島素阻抗訊息或提升胰島素敏感訊息。
- 如請求項3所述之用以預防或治療糖尿病的醫藥組成物，其中該胜肽具有促進胰島素受體受質(insulin receptor substrate; IRS)之Ty632磷酸化的活性、促進phospho-AKT活化的活性、或促進AMPK磷酸化的活性；或者 該胜肽具有在誘導胰島素阻抗的環境(insulin resistance-inducing environment)中抑制胰島素受體受質之Ser302磷酸化的活性。
- 一種用以預防或治療肥胖的醫藥組成物，包含如請求項1所述之胜肽作為有效成分。
- 如請求項6所述之用以預防或治療肥胖的醫藥組成物，其中該胜肽促進脂肪細胞(adipocytes)中的脂肪分解(lipolysis)。
- 如請求項6所述之用以預防或治療肥胖的醫藥組成物，其中該胜肽促進脂肪細胞中的脂解酶蛋白(lipolytic enzyme proteins)、脂肪三酸甘油脂解酶(adipose triglyceride lipase; ATGL)、磷酸化荷爾蒙敏感性脂解酶(phosphorylated hormone-sensitive lipase; pHSL)或脂滴包被蛋白(perilipin; PLIN; lipid droplet-associated protein)的表現。
- 一種用以控制血糖值的機能性食品組成物，包含如請求項1所述之胜肽作為有效成分。
- 如請求項9所述之用以控制血糖值的機能性食品組成物，其中該胜肽抑制胰島素阻抗訊息或提升胰島素敏感訊息。
- 一種用以預防或改善肥胖的機能性食品組成物，包含如請求項1所述之胜肽作為有效成分。
- 如請求項11所述之用以預防或改善肥胖的機能性食品組成物，其中該胜肽促進脂肪細胞中的脂肪分解。
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