JP2015205829A - ホルモン分泌促進剤 - Google Patents

Abstract

【課題】グレリン分泌促進作用及びグレリン分泌促進作用を介した成長ホルモン分泌促進作用を有し、摂食亢進や消化管運動調節、心機能亢進、骨や筋肉等の組織・器官の成長促進や生体の恒常性維持等に有用であるホルモン分泌促進剤並びに、該ホルモン分泌促進剤を配合したホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料を提供することを課題とする。【解決手段】脱脂乳を有効成分とするホルモン分泌促進剤。本発明のホルモン分泌促進剤は、哺乳類の乳を原料としているため、簡便かつ経済的に製造することができ日常的に安全に長期間摂取することが可能である。【選択図】なし

Description

本発明は、生体内でグレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）の分泌を促進する作用を有し、摂食亢進や消化管運動調節、心機能亢進等に有用なホルモン分泌促進剤に関する。また、本発明は、生体内でのグレリン分泌促進作用を介して、成長ホルモンの分泌を促進し、骨や筋肉等の組織・器官の成長を促進したり、タンパク質や脂質、炭水化物等の代謝をコントロールして、生体の恒常性維持に有用なホルモン分泌促進剤に関する。さらに、本発明は、ホルモン分泌促進剤を配合したホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料に関する。

グレリンは、１９９９年にラットとヒトの胃から発見された新規な成長ホルモン分泌促進物質であり、主に胃内分泌細胞で産生され、血液または迷走神経を介して脳下垂体での成長ホルモンの分泌を強力に促進する。また、グレリンは２８のアミノ酸残基からなる生理活性ペプチドで、３番目のセリン残基が脂肪酸（ｎ−オクタン酸）でエステル化されているという特徴的な構造を有している（非特許文献１）。グレリンの分泌は、絶食や低アミノ酸食、成長ホルモンの分泌低下による刺激や交感・副交感神経ならびにその受容体への刺激、コレシストキニンやガストリンの刺激により、促進されることが報告されている（非特許文献２）。この強力な成長ホルモン分泌促進効果を有するグレリンには、摂食亢進作用や消化管運動の調節作用、エネルギー代謝の調節作用、心機能亢進作用等があることが知られている。また、最近では、グレリンやその誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤（特許文献１）やうっ血性心不全の治療剤（特許文献２）、成長ホルモン分泌促進剤（特許文献３、４）が報告されている。しかし、それらの薬剤は、グレリンあるいはその誘導体を直接投与することにより、それらの生体内での濃度を高めるものであり、生体におけるグレリン分泌促進効果を有するものではない。

一方、成長ホルモンは１９１のアミノ酸残基からなる生理活性タンパク質で、肝臓でのインスリン様増殖因子−１の産生を促進し、生体の成長に関する作用と代謝をコントロールする作用の２つの生体の恒常性維持に関係する作用を有する。成長に関する作用では、骨端軟骨組織の骨組織への置換を促進する骨の伸長作用や、特定のアミノ酸の取り込みならびにタンパク質の合成を促進する筋肉合成促進作用等が知られている。また、代謝をコントロールする作用としては、タンパク質や脂質、炭水化物等の代謝を促進する作用や肝臓グリコーゲンの分解を促進して血糖値を一定に保つ作用、生体内のカルシウム濃度を一定に保持する作用等が報告されている。

ＷＯ２００４／００４７７２号公報 特許公表２００５−５０７９４９号公報 特許公表２００５−５３５７０７号公報 特開２００５−８２４８９号公報

Ｋｏｊｉｍａ Ｍ． ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ，１９９９， ４０２， ６５６−６６０ Ｎａｋａｚａｔｏ Ｍ． ＆ Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｎ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２００１，４０９， １９４−１９８

このように、様々な作用を有するホルモンであるグレリンや成長ホルモンの生体内での濃度を高めるためには、一般に、前述のような薬剤を投与する方法が考えられているものの、この場合、副作用を伴うことがあり、安全性などの面から現在のところ飲食品に添加することができない。また、成長ホルモンやグレリンはタンパク質あるいはペプチドであり、そのまま経口摂取した場合、消化酵素により分解され、それらの効果を発揮することができない。そこで、日常的に安全に摂取することが可能で、長期間摂取しても安全上の問題がない、生体でのグレリンや成長ホルモンの分泌を促進するような飲食品や飼料の開発が望まれている。

本発明は、日常的に安全に摂取することが可能で、長期間摂取しても安全上問題なく、生体でのグレリンや成長ホルモンの分泌を促進するホルモン分泌促進剤及びホルモン分泌促進剤を配合したホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討を進めたところ、脱脂乳に優れたグレリンや成長ホルモンの分泌促進効果があることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下の構成によるものである。
（１）脱脂乳を有効成分とするホルモン分泌促進剤。
（２）前記ホルモンがグレリン又は成長ホルモンである上記（１）に記載のホルモン分泌促進剤。
（３）前記脱脂乳が牛乳由来であることを特徴とする上記（１）乃至（２）に記載のホルモン分泌促進剤。
（４）前記脱脂乳を一日あたり少なくとも５ｇ投与することを特徴とする上記（１）乃至（３）に記載のホルモン分泌促進剤。
（５）上記（１）乃至（４）のいずれかに記載のホルモン分泌促進剤を含むことを特徴とするホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料。
（６）上記（１）乃至（４）のいずれかに記載のホルモン分泌促進剤を経口摂取することによるホルモンの分泌を促進する方法。

本発明のホルモン分泌促進剤は、顕著な生体内でのグレリン分泌促進作用を有するとともに、生体内でのグレリン分泌促進作用を介した成長ホルモンの分泌を促進する効果が顕著である。

本発明のホルモン分泌促進剤の有効成分である脱脂乳は、乳等省令（乳及び乳製品の成分規格等に関する省令、昭和二十六年十二月二十七日厚生省令第五十二号、以下同じ。）にて定義されるものであり、公知の方法で調製されたものを使用することが可能である。例えば、クリームセパレーター等を用いて生乳や牛乳、特別牛乳から、乳脂肪を０．５重量％未満になるように分離することにより調製することができる。

本発明の脱脂乳は、ヒト、ウシ、水牛、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類の乳から調製されるものや、市販されている脱脂乳等、すべての脱脂乳を使用することが可能である。

本発明の脱脂乳は、そのままホルモン分泌促進剤として使用してもよいが、必要に応じて、常法に従い、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤等に製剤化して用いることも出来る。また、脱脂乳を製剤化した後に、これを栄養剤やヨーグルト、飲料、ウエハース等の飲食品、栄養組成物、飼料及び医薬品に配合することも可能である。

本発明のホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料及びホルモン分泌促進用医薬品とは、この脱脂乳のみを含む場合の他に、安定剤や糖類、脂質、フレーバー、ビタミン、ミネラル、フラボノイド、ポリフェノール等、他の飲食品、飼料及び医薬に通常含まれる原材料等を含有することができる。また、本発明の有効成分である脱脂乳に加えて、ホルモン分泌促進作用を示す他の成分、例えば、乳由来の塩基性タンパク質画分（特許第５２４７６７８号公報）等とともに使用することも可能である。

ホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料及びホルモン分泌促進用医薬品における脱脂乳の配合量については、脱脂乳が乳に由来する食品であることから、特に制限はなく、多量の摂取によっても安全性に問題はない。但し、本発明でグレリンや成長ホルモンの分泌促進効果を発揮させるためには、成人一人一日あたり本発明の脱脂乳を少なくとも５ｇ以上、好ましくは５ｇから８０ｇ経口摂取できるように、飲食品や栄養組成物、飼料及び医薬等への配合量を調整すれば良い。

本発明のホルモン分泌促進剤は、上記の有効成分に適当な助剤を添加して任意の形態に製剤化して、経口投与が可能なホルモン分泌促進用組成物とすることができる。製剤化に際して、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤を用いることができる。賦形剤としては、例えばショ糖、乳糖、デンプン、結晶性セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム等の１種又は２種以上を組み合わせて加えることができる。

以下に実施例、試験例を示し、本発明について詳細に説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

（脱脂乳の製造）
クリームセパレーターを用いて分離温度５５℃で、生乳１０ｋｇから乳脂肪を分離して、本発明の脱脂乳（実施例品１）８．２ｋｇを得た。この脱脂乳には、水分が９１．０％、脂肪が０．１％、タンパク質が３．５％、炭水化物が４．７％、灰分が０．７％含まれていた。このようにして得られた脱脂乳は、そのまま本発明のホルモン分泌促進剤として使用可能である。

［試験例１］
胃粘膜層組織片を用いてグレリン分泌促進効果を調べた。
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを深麻酔下で開腹し、胃を摘出した。摘出した胃を縦割して生理食塩水で洗浄した後、粘膜層を分離し、氷冷したフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（ｇｉｂｃｏ製）内で細切して１〜２ｍｍ角の胃粘膜層の組織片を作成した。組織片をＤ−ＭＥＭを用いて洗浄した後、２４穴培養プレートに１ウェルあたり５０片ずつ播種した。ウェル中の培地を完全に除いた後、新鮮なＤ−ＭＥＭを９００μｌ添加し、実施例品１の脱脂乳を１００μｌ添加して混和した（脱脂乳１００ｍｇ／ｍｌ群）。また、陰性対照として、ＰＢＳ（−）を１００μｌ添加する群（コントロール）を設けた。３７℃、５%ＣＯ２雰囲気のインキュベータ内で１時間培養した後、培養上清を回収し、培養上清中のグレリン濃度の測定をＡｃｔｉｖｅ Ｇｈｒｅｌｉｎ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（三菱化学メディエンス製）で測定した。その結果を表１に示す。脱脂乳の添加により、胃粘膜細切片の培養上清に含まれるグレリン濃度が有意に高い値を示した。したがって、本発明の脱脂乳は、優れたグレリン分泌促進効果を有することがわかった。

数値は、平均値±標準偏差を示す。
※コントロールと比較して有意差があることを示す（ｎ＝４、ｐ＜０．０５）。

［試験例２］
ラットを用いてグレリン分泌促進効果を調べた。
６週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを１０匹ずつ、実施例品１の脱脂乳をラット体重１ｋｇあたり５ｇ／日投与する群、実施例品１の脱脂乳をラット体重１ｋｇあたり２０ｇ／日投与する群、及び実施例品１の脱脂乳をラット体重１ｋｇあたり８０ｇ／日投与する群に分け、２週間、１日８回に分けてゾンデで経口投与し、イオン交換水を投与する群（コントロール）とグレリン分泌に対する効果を比較検証した。投与期間終了後に腹部大動脈からの採血により屠殺し、血漿を分離した後、血液に分泌されたグレリン量をＡｃｔｉｖｅ Ｇｈｒｅｌｉｎ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（三菱化学メディエンス製）で測定した。その結果を表２に示す。脱脂乳を投与したいずれの群も、血漿中のグレリン濃度が、コントロールに比べ有意に高い値を示した。したがって、脱脂乳は、優れたグレリン分泌促進効果を有し、その効果は、ラット体重１ｋｇあたり５ｇ／日以上摂取した場合に認められることが明らかとなった。

数値は、平均値±標準偏差を示す。
※コントロールと比較して有意差があることを示す（ｎ＝１０、ｐ＜０．０５）。

（ホルモン分泌促進用錠剤の調製）
表３に示す配合で原材料を混合後、常法により造粒し、カプセルに充填して、本発明のホルモン分泌促進用錠剤を製造した。

（ホルモン分泌促進用栄養組成物の調製）
実施例品１の脱脂乳２，０００ｇを３，０００ｇの脱イオン水に添加し、５０℃まで加熱後、ＴＫホモミクサー（ＴＫ ＲＯＢＯ ＭＩＣＳ；特殊機化工業社製）にて、６，０００ｒｐｍで３０分間撹拌混合して、実施例品１の脱脂乳を２ｋｇ／５ｋｇ含有する溶液を得た。この溶液５．０ｋｇに、表４の原材料を混合し、２００ｍｌのレトルトパウチに充填し、レトルト殺菌機（第１種圧力容器、ＴＹＰＥ:ＲＣＳ−４ＣＲＴＧＮ、日阪製作所製）で１２１℃、２０分間殺菌して、本発明のホルモン分泌促進用液状栄養組成物５０ｋｇを製造した。

（ホルモン分泌促進用飲料の調製）
実施例品１の脱脂乳５０ｇを６６０ｇの脱イオン水に添加し、５０℃まで加熱後、ウルトラディスパーサー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ−２５；ＩＫＡジャパン社製）にて、９，５００ｒｐｍで３０分間撹拌混合した。表５の原材料を添加した後、１００ｍｌのガラス瓶に充填し、９５℃、１５秒間殺菌後、密栓し、本発明のホルモン分泌促進用飲料１０本（１００ｍｌ入り）を調製した。

（イヌ用ホルモン分泌促進用飼料の調製）
実施例品１の脱脂乳５０ｋｇを５０ｋｇの脱イオン水に添加し、５０℃まで加熱後、ＴＫホモミクサー（ＭＡＲＫ ＩＩ １６０型；特殊機化工業社製）にて、３，６００ｒｐｍで４０分間撹拌混合して、実施例品１の脱脂乳を５０ｇ／１００ｇ含有する溶液を得た。この溶液１０ｋｇに表６の原材料を配合し、１２０℃、４分間殺菌して、本発明のイヌ用ホルモン分泌促進用飼料１００ｋｇを製造した。

Claims (6)

1. 脱脂乳を有効成分とするホルモン分泌促進剤。
2. 前記ホルモンがグレリン又は成長ホルモンである請求項１に記載のホルモン分泌促進剤。
3. 前記脱脂乳が牛乳由来であることを特徴とする請求項１乃至２に記載のホルモン分泌促進剤。
4. 前記脱脂乳を一日あたり少なくとも５ｇ投与することを特徴とする請求項１乃至３に記載のホルモン分泌促進剤。
5. 請求項１乃至４のいずれかに記載のホルモン分泌促進剤を含むことを特徴とするホルモン分泌促進用飲食品、ホルモン分泌促進用栄養組成物、ホルモン分泌促進用飼料。
6. 請求項１乃至４のいずれかに記載のホルモン分泌促進剤を経口摂取することによるホルモンの分泌を促進する方法。