BE1024339A1 - Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide - Google Patents

Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide Download PDF

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BE1024339A1 BE20165555A BE201605555A BE1024339A1 BE 1024339 A1 BE1024339 A1 BE 1024339A1 BE 20165555 A BE20165555 A BE 20165555A BE 201605555 A BE201605555 A BE 201605555A BE 1024339 A1 BE1024339 A1 BE 1024339A1
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Jonathan Goole
Karim Amighi
Georges Guillaume
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Abstract

La présente invention concerne une microparticule multicouche à libération contrôlée contenant un composé pharmaceutiquement actif, ladite microparticule étant destinée à l'administration orale ou l'administration directe dans l'estomac sous la forme d'une composition pharmaceutique liquide. Elle concerne en outre la composition pharmaceutique liquide la contenant, un kit pour la préparation de ladite composition pharmaceutique liquide, une composition pharmaceutique solide destinée à être reconstituée sous la forme de ladite composition liquide et un procédé de préparation de ladite composition liquide

Description

(30) Données de priorité :
(71) Demandeur(s) :
BE PHARBEL MANUFACTURING SA
6180, COURCELLES
Belgique (72) Inventeur(s) :
RONCHI Federica 20124 MILAN Italie
GOOLE Jonathan
1200 WOLUWE-SAINT-LAMBERT
Belgique
AMIGHI Karim
1150 WOLUWE-SAINT-PIERRE Belgique
GUILLAUME Georges 1421 OPHAIN Belgique
STEPHENNE Vincent 1470 BAISY-THY Belgique (54) MICROPARTICULES MULTICOUCHES LIBÉRANT UN COMPOSÉ
PHARMACEUTIQUEMENT ACTIF DANS UNE FORME PHARMACEUTIQUE LIQUIDE (57) La présente invention concerne une microparticule multicouche à libération contrôlée contenant un composé pharmaceutiquement actif, ladite microparticule étant destinée à l'administration orale ou l'administration directe dans l'estomac sous la forme d'une composition pharmaceutique liquide. Elle concerne en outre la composition pharmaceutique liquide la contenant, un kit pour la préparation de ladite composition pharmaceutique liquide, une composition pharmaceutique solide destinée à être reconstituée sous la forme de ladite composition liquide et un procédé de préparation de ladite composition liquide
Figure BE1024339A1_D0001
Temps (h) ~4-ULB12h2ül4 Lose c 40 mg (100
FIG 1
B E2016/5555
MICROPARTICULES MULTICOUCHES LIBÉRANT UN COMPOSÉ PHARMACEUTIQUEMENT ACTIF DANS UNE FORME PHARMACEUTIQUE
LIQUIDE
L'invention concerne le domaine technique d'une composition à libération contrôlée de composé pharmaceutiquement actif. En particulier, elle concerne une microparticule multicouche libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une composition pharmaceutique liquide.
L'administration orale de composés pharmaceutiquement actifs améliorent la qualité de vie des patients, en particulier en améliorant la facilité d'administration et en augmentant l'observance du patient et le rapport coûtefficacité. La flexibilité de conception d'une grande variété de compositions pharmaceutiques différentes rend en outre l'administration orale attractive pour formuler une grande variété de substances actives.
Un grand nombre de composés pharmaceutiquement actifs peuvent atteindre un effet pharmacologique maximal ou limiter les effets secondaires indésirables lorsqu'ils sont libérés depuis la composition pharmaceutique dans l'intestin (c'est-à-dire, la région proximale ou distale de l'intestin).
En particulier de nombreux composés pharmaceutiquement actifs «fragiles» présentent une stabilité insuffisante dans l'environnement acide de l'estomac.
Ils sont appelés composés acido-labiles. Des exemples de composés acidolabiles sont des antibiotiques (tels que l'érythromycine) ou des inhibiteurs de pompe à protons (IPP) tels que l'oméprazole, le lansoprazole, le ténatoprazole, l'ésoméprazole, le rabéprazole, le pantoprazole etc. Les composés acido-labiles administrés dans l'environnement acide de l'estomac (par administration orale ou par perfusion ou injection directe dans l'estomac) sont susceptibles de dégradation avant d'atteindre la région entérique où ils peuvent être absorbés dans la circulation systémique.
D'autres composés pharmaceutiquement actifs administrés par voie orale peuvent provoquer une irritation de la muqueuse gastrique et doivent être, par conséquent, de préférence protégés contre les environnements gastriques jusqu'à leur libération dans l'intestin (par exemple, libération intestinale et
BE2016/5555 colique) où ils peuvent être absorbés dans la circulation systémique. C'est le cas pour des composés pharmaceutiquement actifs tels que des composés pharmaceutiquement actifs anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple diclofénac, acéclofénac, ibuprofène, kétoprofène, oxaprozine, indométhacine, méloxicam, piroxicam, ténoxicam, célécoxib, étoricoxib, nabumétone, naproxène ou aspirine).
D'autre composés pharmaceutiquement actifs administrés par voie orale doivent cibler spécifiquement une section du tractus gastro-intestinal autre que l'estomac, telle que le côlon ou l'intestin. C'est le cas d'agents chimiothérapeutiques pour le traitement du cancer (du côlon) (par exemple, des pyrimidines fluorées telles que l'hexycarbamoyl-5-fluorouracile (carmofur), uracile/tégafur, uracile/tégafur/leucovorine, la capécitabine etc.) ou pour le traitement de maladies intestinales telles que la rectocolite hémorragique ou la maladie de Crohn tels que des médicaments anti-inflammatoires (par exemple, mésalazine, sulfasalazine) ou des corticostéroïdes oraux (par exemple budésonide, béclométasone).
Enfin, d'autres composés pharmaceutiquement actifs administrés par voie orale ont une efficacité thérapeutique améliorée ou prolongée par utilisation d'une composition pharmaceutique à libération prolongée, tels que des antibiotiques (par exemple, amoxicilline, céfadroxil, céfazoline, céfuroxime, céfotaxime, méropénem, aztréonam, érythromycine, azithromycine, Clarithromycine, roxithromycine, spiramycine, doxycycline, minocycline, clindamycine, lincomycine, Ciprofloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine, ofloxacine, sulfaméthazole et triméthroprim, isoniazide, rifampicine, éthambutol, gentamicine), des antihypertenseurs (par exemple, nifédipine, amlodipine, barnidipine, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, vérapamil, diltiazem), des antiarythmiques (par exemple, flécaïnide, amiodarone, cibenzoline, disopyramide, sotalol), des bêta-bloquants (par exemple, métoprolol, aténolol, bisoprolol, carvédilol, céliprolol, esmolol, labétalol, nébivolol, propranolol), des diurétiques (par exemple, furosémide, torasémide, spironolactone), des médicaments anti-inflammatoires (par exemple, ibuprofène, diclofénac) ou des analgésiques (par exemple, tramadol, oxycodone, morphine).
BE2016/5555
Par conséquent, les avantages de l'utilisation d'une administration orale combinés au besoin de protéger les composés pharmaceutiquement actifs contre l'environnement gastrique, afin de cibler une libération à un site spécifique ou pour prolonger leur action explique que les compositions pharmaceutiques orales actuelles présentent souvent des propriétés de libération contrôlée (par exemple, libération retardée, libération prolongée, libération continue, etc.).
Cependant, comme c'est le cas pour les composés pharmaceutiquement actifs, les compositions pharmaceutiques administrées par voie orale sont également exposées à la large plage de conditions hautement variables pendant leur transit à travers le tractus gastro-intestinal. L'ingestion d'aliments et le type de repas (teneur calorique, volume, viscosité, état physique) influencent la physiologie gastrique et, par conséquent, la libération du composé pharmaceutiquement actif à partir de la composition pharmaceutique. En effet, le pH gastrique fluctue autour de pH 1-3 à jeun et dans une plage de pH de 3 à 7 après un repas, tandis que le pH intestinal est dans une plage comprise entre 6 et 8.
Des compositions pharmaceutiques orales peuvent être des compositions pharmaceutiques liquides (suspensions, émulsions, dispersion d'un solide dans un liquide, solutions, pâtes, gels) ou des compositions pharmaceutiques solides (par exemple, des comprimés, des microparticules (également appelées granules), des capsules, des poudres).
Les compositions pharmaceutiques orales solides sont généralement préférées aux compositions pharmaceutiques liquides parce qu'elles permettent d'obtenir une stabilité accrue du composé pharmaceutique incorporé pendant la stockage. En effet, il est connu que la présence d'eau ou d'un autre solvant dans les compositions pharmaceutiques liquides, et même, la présence d'une quantité substantielle d'humidité résiduelle dans les formes pharmaceutiques solides augmente à la fois la contamination biologique et la dégradation physico-chimique des composés pharmaceutiquement actifs. Les compositions pharmaceutiques orales solides comprennent des compositions pharmaceutiques unitaires individuelles telles que des comprimés, des capsules ou des poudres et des compositions pharmaceutiques unitaires multiples telles
BE2016/5555 que des microparticules (granules). Les compositions pharmaceutiques unitaires individuelles et unitaires multiples peuvent toutes deux être enrobées afin de résoudre les problèmes physiologiques rencontrés dans le tractus gastro-intestinal tels que la modification du pH ou les activité enzymatiques et microbiologiques. Des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée unitaires multiples (c'est-à-dire, à libération retardée ou prolongée ou continue) contenues dans une capsule ou un comprimé (par exemple MUPS®), qui peuvent être ouvertes ou dispersées avant leur administration, sont particulièrement pratiques pour le développement de compositions îo pharmaceutiques à libération contrôlée étant donné qu'elles permettent de réduire la variabilité inter-sujet de la dose absorbée du composé pharmaceutiquement actif et la probabilité de réduction rapide (« dumping ») de dose, d'avoir un temps de séjour gastrique plus reproductible et de présenter une meilleure dispersion dans l'ensemble du tractus gastro-intestinal.
Les compositions pharmaceutiques unitaires multiples sont particulièrement pratiques pour la préparation de systèmes d'administration contrôlée de composés pharmaceutiquement actifs acido-labiles tels que, par exemple, des IPP. Il existe plusieurs approches pour améliorer les propriétés de l'enrobage entérique des microparticules, conduisant à la fois à une protection des composés pharmaceutiquement actifs acido-labiles et un contrôle de leur libération dans la région intestinale optimisés.
Bien que l'utilisation de compositions pharmaceutiques orales solides présente de nombreux avantages, des compositions pharmaceutiques orales solides de grande taille telles que des comprimés ou des capsules peuvent difficilement être administrées par voie orale à des patients jeunes (patients pédiatriques) et à d'autres patients ayant des difficultés à avaler ou qui ne peuvent pas avaler (tels que des patients dans un état critique). Ceux-ci comprennent des patients pédiatriques et gériatriques qui ont des difficultés à avaler ou à mâcher des compositions pharmaceutiques solides ; des patients qui refusent de prendre des compositions pharmaceutiques solides en raison de la peur de s'étrangler ; des patients très âgés qui ne peuvent pas avaler une dose quotidienne d'un composé pharmaceutiquement actif ou des patients schizophrènes dans un contexte institutionnel qui peuvent tenter de dissimuler un comprimé
BE2016/5555 conventionnel sous leur langue afin d'éviter de prendre leur dose quotidienne d'agents thérapeutiques. Les jeunes enfants et les patients âgés et malades ont souvent besoin de compositions pharmaceutiques à libération contrôlée afin de simplifier la posologie.
Pour les patients ayant des difficultés à avaler ou un trouble de déglutition, l'administration orale de compositions pharmaceutiques à libération contrôlée unitaires multiples (c'est-à-dire, à libération retardée ou prolongée) contenues dans une capsule ou un comprimé (par exemple, MUPS®) présente également des problèmes. Dans ces cas, avant leur administration, les microparticules îo contenues dans la capsule ou le comprimé peuvent parfois être dispersées dans un véhicule liquide approprié tel que l'eau, du yogourt, un jus de fruits ou de la compote de pommes. Cependant, il existe un risque que les microparticules soient mâchées avant d'être avalées, ce qui conduit à la dégradation potentielle des composés pharmaceutiquement actifs (tels que des composés pharmaceutiquement actifs acido-labiles) dans l'environnement gastrique acide une fois ingérés et, par conséquent, à l'absence de contrôle des doses administrées. D'autres inconvénients de la dispersion de microparticules dans un véhicule liquide avant ingestion sont une erreur de manipulation (par exemple, dispersion inappropriée, perte de fractions de microparticules) due à la manipulation répétée de la forme pharmaceutique, le goût désagréable éventuel (dans le cas où les microparticules sont mâchées) et une palatabilité déplaisante due, en particulier, à la taille des microparticules, qui causent une posologie inappropriée ou un rejet par les patients, en particulier par les jeunes patients.
Dans certains autres cas, les compositions pharmaceutiques à libération contrôlée unitaires multiples (c'est-à-dire, à libération retardée ou prolongée) contenues dans une capsule ou un comprimé (par exemple, MUPS®) sont mélangées avec une solution aqueuse (telle que de l'eau stérile pour injection) et administrées directement dans l'estomac au moyen d'un tubes naso30 gastrique ou d'un tube de gastrostomie. Cependant, dans ce cas, il existe des problèmes d'agrégation des microparticules et d'obstructions.
Une dose prise à partir du mélange des microparticules à libération contrôlée avec un véhicule liquide (mélange reconstitué) est généralement administrée
BE2016/5555 rapidement au patient parce que les enrobages (par exemple, des enrobages entériques) se dissolvent fréquemment à un pH supérieur à 6 (tel que celui qui est observé dans la région intestinale), ce qui conduit à la dégradation du composé pharmaceutiquement actif.
D'autres problèmes sont associés à une telle préparation telle que l'absence de commodité et, par conséquent, une observance faible, l'absence de doses administrées reproductibles, les risques de mâcher les microparticules, ce qui cause la dégradation du composé pharmaceutiquement actif, même avant ingestion.
Par conséquent, il existe un besoin de développer une composition pharmaceutique liquide contenant des microparticules multicouches à libération contrôlée qui maintient les composés pharmaceutiquement actifs inchangés (non dégradés, pharmacologiquement actifs) pendant de longues durées à 4 °C, avantageusement à température ambiante (c'est-à-dire, 20 à 25 °C), par exemple plusieurs jours (tels que 7 jours), en particulier plusieurs semaines (par exemple, deux semaines), plus particulièrement 28 jours et qui garantit que plusieurs doses uniformes sont prises (par exemple, 1 à 2 doses par jour pendant 28 jours), chaque dose contenant sensiblement la même concentration du composé pharmaceutiquement actif.
Cela est grandement nécessaire pour répondre au besoin de l'administration de microparticules à libération contrôlée multicouches comprenant des composés pharmaceutiquement actifs à des patients ayant des difficultés à avaler, tels que des patients pédiatriques, des patients âgés, des patients dans un état critique et des sujets handicapés.
WO 2004/04718 décrit une formulation liquide de substances actives acidolabiles consistant à disperser des microgranules à enrobage entérique (taille de 100 à 900 pm) dans une phase aqueuse acide ayant un pH inférieur à 6,0 et, en conséquence, empêcher le microgranule de se dissoudre. Les inventeurs revendiquent une stabilité améliorée, des volumes de liquide nécessaires faibles et la conformité pour une administration ad-hoc par l'intermédiaire de tubes naso-gastriques ou de tubes de gastrostomie. L'un quelconque des
BE2016/5555 matériaux d'enrobage entérique connus sont adaptés pour utilisation dans cette invention. D'autres composants tels que des agents aromatisants, des tensioactifs, des édulcorants et d'autres excipients connus peuvent être ajoutés. WO 2004/04718 décrit en outre un kit comprenant 2 récipients, l'un pour le liquide et l'autre pour les microgranules, ce qui permet de préparer la formulation liquide avant utilisation.
Cependant, WO 2004/04718 décrit principalement la préparation d'une suspension aqueuse extemporanée de microgranules, en particulier pour son injection au moyen d'un tube naso-gastrique. Par conséquent, la préparation est utilisée dans un délai court après le mélange des microgranules avec le véhicule liquide (60 minutes au maximum). Par conséquent, ce document ne décrit pas une composition pharmaceutique liquide qui est stable pendant plus de quelques heures lorsqu'elle est stockée à température ambiante avant son administration.
WO 2004/04719 décrit une composition comprenant un IPP (lansoprazole) et un véhicule liquide dont le pH est supérieur à 6,5 et dont la viscosité est d'au moins 50 cP (Brookfield). Il est revendiqué que la formulation comprenant ΙΊΡΡ, un tampon de sel métallique et un agent épaississant et ayant une viscosité d'au moins 50 cP maintient une concentration appropriée et homogène d'IPP dans l'ensemble de la formulation pendant 15 minutes. Il est revendiqué que la formulation est aisément administrée à des patients ayant des difficultés à avaler. Par conséquent, de façon similaire à WO 2004/04718, ce document concerne la préparation de compositions pharmaceutiques liquides qui sont stables seulement pendant de très courtes durées. Par conséquent, WO 2004/04719 n'apporte pas une solution au problème de préparation d'une composition pharmaceutique liquide qui est stable pendant plus de 15 minutes.
EP 1830816 concerne une composition pharmaceutique orale à gélification rapide solide comprenant un composé IPP en tant que substance active distribuée dans une multitude de granules à enrobage entérique et un granulat de modification de suspension. EP1830816 décrit l'utilisation d'un granulat de modification de suspension sec et les particules à enrobage entérique contenant un IPP sont dissoutes/suspendues dans un véhicule aqueux pour
BE2016/5555 obtenir une formulation liquide visqueuse pour administration orale. Le granulat de modification de suspension, lorsqu'il est mis en suspension dans l'eau, forme rapidement et de façon reproductible un véhicule aqueux ayant le pH souhaité, une viscosité stable et une viscoélasticité. Par conséquent, l'objectif de EP 1830816 est d'assurer que la composition pharmaceutique liquide est stable pendant seulement de courtes durées avant son administration (à savoir, par l'intermédiaire de, par exemple, tubes nasogastriques). La solution proposée par EP 1830816 est l'utilisation du granulat de modification de suspension décrit dans celui-ci et il est revendiqué qu'elle est appropriée pour permettre la formation rapide et reproductible d'un environnement liquide visqueux pour les microparticules qui garantit l'administration de la dose appropriée de composés pharmaceutiquement actifs peu après la préparation du liquide visqueux. Les microparticules, en tant que telles, ne sont pas modifiés. En particulier, la couche externe des microparticules est l'enrobage entérique et celui-ci n'est pas entouré par une surcouche additionnelle comme mentionné dans le paragraphe [0045] de ce document. EP 1830816 ne donne une aucune indication sur le fait que l'enrobage entérique sera stable au cours du temps une fois que la composition pharmaceutique liquide est préparée. De plus, aucune indication n'est donnée sur le fait que la concentration du composé pharmacologiquement actif restera essentiellement inchangée au cours du temps.
EP 1051174 décrit une formulation de microgranules contenant de l'oméprazole, à enrobage entérique, ladite formulation contenant au moins une substance hydrophobe choisie pour augmenter la stabilité de l'oméprazole, à savoir en protégeant celui-ci contre l'humidité ambiante (40 à 75 % d'humidité à 25 °C) et pour obtenir le profil de dissolution du composé pharmaceutiquement actif. La substance hydrophobe (Gelucire, silicone) peut être situé dans les différentes couches de l'ensemble multicouche, y compris dans l'enrobage entérique externe. Dans ce dernier cas, EP 1051174 décrit l'utilisation d'agents hydrophobes tels que des glycérides en association avec les composants conventionnellement utilisés pour préparer l'enrobage entérique. Par conséquent, un tel enrobage, qui est encore un enrobage entérique, ne devrait pas être stable dans un environnement aqueux d'un
BE2016/5555 liquide ayant un pH supérieur à 6. De plus, en tant que tel, EP 1051174 ne donne aucune indication sur le fait que les microparticules de EP 1051174 sont capables de résister à l'action hydrolytique de l'eau contenue dans la phase liquide lorsqu'elles sont dispersées dans celle-ci.
EP 1728512 décrit l'utilisation de cires pour améliorer la libération contrôlée de substances actives contenues dans des compositions pharmaceutiques. Ce document décrit une composition pharmaceutique à libération contrôlée comprenant : 1) un noyau contenant une substance physiologiquement active instable en milieu acide et un délitant ; et 2) un enrobage à libération contrôlée îo qui recouvre le noyau, et qui contient un polymère insoluble dans l'eau, un polymère entérique et une cire hydrophobe. De façon similaire à EP 1051174, l'objectif de l'invention est d'obtenir des profils de dissolution de composé pharmaceutiquement actif appropriés et ne vise pas à augmenter la stabilité des microparticules multicouches à libération modifiée dans une composition pharmaceutique liquide. De plus, un tel enrobage possède encore la fonction d'une couche d'enrobage entérique et, par conséquent, ne devrait pas être stable au cours du temps dans une préparation liquide ayant un pH supérieur à
6.
Par conséquent, il existe encore un besoin de formuler des microparticules à libération contrôlée sous la forme d'une composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration orale qui doivent être stables pendant une durée plus longue que l'art antérieur et, en particulier, pendant plus de quelques heures à température ambiante.
Cela est particulièrement nécessaire dans le cas de composés pharmaceutiquement actifs qui ne doivent pas être libérés dans l'estomac, tels que des composés pharmaceutiquement actifs acido-labiles ou agressifs pour la muqueuse gastrique et qui, par conséquent, requièrent une protection contre l'environnement gastrique après ingestion. Cela est également nécessaire dans le cas de composés pharmaceutiquement actifs administrés par voie orale qui doivent cibler spécifiquement une section du tractus gastro-intestinal autre que l'estomac ou dans le cas de composés pharmaceutiquement actifs administrés
BE2016/5555 par voie orale ayant une efficacité thérapeutique améliorée ou prolongée par utilisation d'une composition pharmaceutique à libération prolongée.
Les inventeurs ont découvert de façon inattendue qu'il est possible de formuler une telle composition par enrobage des microparticules avec une couche d'enrobage extérieure qui protège les particules contre l'effet délétère du milieu liquide et, par conséquent, prévient la libération des composés pharmaceutiquement actifs dans la composition pharmaceutique liquide avant son ingestion tout en maintenant l'efficacité dudit composé pharmaceutiquement actif, la couche d'enrobage extérieure étant soluble dans le fluide gastrique afin que les particules récupèrent leur caractéristique de libération contrôlée qui était protégée par cette couche, après administration dans l'estomac.
Par conséquent, les particules obtenues ainsi, simultanément :
- sont stables dans la composition pharmaceutique liquide pendant au moins plusieurs heures, de préférence plusieurs jours, et plus préférablement plusieurs semaines, lorsqu'elle est stockée à 4 °C et
- ont une caractéristique de libération contrôlée après ingestion, en particulier afin d'éviter la libération du composé pharmaceutiquement actif contenu dans celles-ci dans l'estomac ou pour démarrer la libération uniquement dans l'estomac, la libération étant terminée à l'extérieur de l'estomac (libération prolongée).
Afin d'avoir cette fonction, les inventeurs ont découvert que la couche d'enrobage extérieure doit contenir un mélange de
a) un composant gastro-soluble hydrophile qui est insoluble en milieu aqueux à un pH compris entre 6,5 et 7,5, avantageusement à un pH > 5, et
b) un composant hydrophobe et/ou insoluble.
Par conséquent, la présente invention concerne une microparticule multicouche à libération contrôlée contenant un composé pharmaceutiquement actif, ladite microparticule étant destinée à l'administration orale ou l'administration directe dans l'estomac sous la forme d'une composition pharmaceutique liquide et ladite microparticule comprenant :
BE2016/5555
- un noyau comprenant le composé pharmaceutiquement actif ;
- une couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée ;
- une couche d'enrobage de protection externe extérieure entourant la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée et contenant un mélange de
a) un composant gastro-soluble hydrophile qui est insoluble en milieu aqueux à un pH compris entre 6,5 et 7,5, avantageusement à un pH > 6,5, plus avantageusement à un pH > 6, en particulier à un pH > 5,0 et
b) un composant hydrophobe et/ou insoluble.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « microparticule à libération contrôlée » est destiné à signifier que la libération du composé pharmaceutiquement actif contenu dans la microparticule est contrôlée et, en particulier, que la libération de la quantité totale du composé pharmaceutiquement actif contenu dans celle-ci ne devrait pas survenir dans l'estomac (par exemple, des formes pharmaceutiques à libération entérique, ciblant le côlon ou à libération prolongée). Par conséquent, ce n'est pas une microparticule à libération immédiate. Dans certains cas, la libération du composé pharmaceutiquement actif pourrait commencer dans l'estomac (par exemple, forme pharmaceutique à libération prolongée) et continuer ensuite dans une autre partie du tractus gastro-intestinal mais, de préférence, la libération ne se produit pas du tout dans l'estomac.
Par conséquent, la « microparticule à libération contrôlée » peut être une microparticule à libération retardée ou prolongée. Dans le cas d'une libération retardée, la libération du composé pharmaceutiquement actif peut survenir dans l'intestin ou même dans le côlon.
Le terme « composé pharmaceutiquement actif » est destiné à désigner un composé quelconque ayant une activité pharmaceutique dans l'organisme d'un animal, en particulier dans l'organisme d'un être humain.
En particulier, le composé pharmaceutiquement actif est :
- un composé pharmaceutiquement actif acido-labile ou un composé pharmaceutiquement actif instable dans des conditions acides tel qu'un inhibiteur de pompe à protons, en particulier choisi dans le groupe constitué des oméprazole, lansoprazole, ténatoprazole, ésoméprazole, rabéprazole et
BE2016/5555 pantoprazole, ou un antibiotique tel que l'érythromycine ou un agent antirétroviral (tel que la didanosine) ou des peptides et des protéines (tels que l'insuline, la pancréatine) ;
- un composé pharmaceutiquement actif qui est agressif pour la muqueuse gastrique tel qu'un composé pharmaceutiquement actif anti-inflammatoire non stéroïdien (par exemple, diclofénac, acéclofénac, ibuprofène, kétoprofène, oxaprozine, indométhacine, méloxicam, piroxicam, ténoxicam, célécoxib, étoricoxib, nabumétone, naproxène ou aspirine).
- un composé pharmaceutiquement actif dont l'efficacité thérapeutique doit être améliorée ou prolongée avec une couche à libération prolongée, tel qu'un antibiotique (par exemple amoxicilline, céfadroxil, céfazoline, céfuroxime, céfotaxime, méropénem, aztréonam, érythromycine, azithromycine, Clarithromycine, roxithromycine, spiramycine, doxycycline, minocycline, clindamycine, lincomycine, Ciprofloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine, ofloxacine, sulfaméthazole et triméthroprim, isoniazide, rifampicine, éthambutol, gentamicine), un antihypertenseur (par exemple, nifédipine, amlodipine, barnidipine, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, vérapamil, diltiazem), un antiarythmique (par exemple, flécaïnide, amiodarone, cibenzoline, disopyramide, sotalol), un bêta-bloquant (par exemple, métoprolol, aténolol, bisoprolol, carvédilol, céliprolol, esmolol, labétalol, nébivolol, propranolol), un diurétique (par exemple, furosémide, torasémide, spironolactone), un médicament cardiovasculaire (par exemple, la doxazosine), un médicament anti-inflammatoire (par exemple, ibuprofène, diclofénac) ou un analgésique (par exemple, tramadol, oxycodone, morphine)
- un composé pharmaceutiquement actif qui doit cibler une section du tractus gastro-intestinal autre que l'estomac tel qu'un agent chimiothérapeutique pour le traitement du cancer (du côlon) (par exemple, des pyrimidines fluorées telles que rhexycarbamoyl-5-fluorouracile (carmofur), uracile/tégafur, uracile/tégafur/leucovorine, la capécitabine etc.) ou pour le traitement de maladies intestinales telles que la rectocolite hémorragique ou la maladie de Crohn tel qu'un médicament anti-inflammatoire (par exemple, mésalazine,
BE2016/5555 sulfasalazine) ou un corticostéroïde oral (par exemple budésonide, béclométasone).
Avantageusement le composé pharmaceutiquement actif est un composé pharmaceutiquement actif acido-labile ou un composé pharmaceutiquement actif instable dans des conditions acides tel qu'un inhibiteur de pompe à protons, en particulier choisi dans le groupe constitué des oméprazole, lansoprazole, ténatoprazole, ésoméprazole, rabéprazole et pantoprazole, ou un antibiotique tel que l'érythromycine. Plus avantageusement, c'est un inhibiteur de pompe à protons, en particulier choisi dans le groupe constitué des oméprazole, lansoprazole, ténatoprazole, ésoméprazole, rabéprazole et pantoprazole. Encore plus avantageusement, il s'agit de l'oméprazole.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le composé pharmaceutiquement actif est choisi dans le groupe constitué du diclofénac, du furosémide et du tramadol.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « microparticule multicouche » est destiné à désigner une particule contenant au moins deux couches, en particulier plus de deux couches, entourant son noyau.
En fait, la microparticule selon la présente invention comprend :
- un noyau comprenant le composé pharmaceutiquement actif ;
- une couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée ;
- une couche d'enrobage de protection externe extérieure entourant la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée et contenant un mélange de
a) un composant gastro-soluble hydrophile qui est insoluble en milieu aqueux à un pH compris entre 6,5 et 7,5, avantageusement à un pH > 5,0 et
b) un composant hydrophobe et/ou insoluble.
Par conséquent, la microparticule multicouche a une structure « de type oignon », et, en particulier, est préparé selon des étapes d'enrobage discontinu ou continu en utilisant une ou plusieurs techniques d'enrobage connues de l'homme du métier telles que l'extrusion-sphéronisation, des techniques de pelliculage telles que le pelliculage par poudre, le pelliculage en solution, le pelliculage en suspension, la sphéronisation, des techniques de coagulation ou des techniques de coagulation par pulvérisation. Un équipement adapté tel
BE2016/5555 qu'une turbine d'enrobage, un granulateur d'enrobage ou un appareil d'enrobage à lit fluidisé utilisant de l'eau et/ou des solvants organiques peut être utilisé.
Le noyau de la microparticule selon la présente invention comprend le composé pharmaceutiquement actif.
Le composé pharmaceutiquement actif peut donc être, par exemple, incorporé dans le granule neutre qui est le noyau de la microparticule (partie interne) et/ou dans une ou plusieurs couches de la microparticule multicouche qui sont, îo par exemple, pulvérisé sur le granule. Dans ce dernier cas, le noyau consiste en un noyau multicouche.
Le noyau de la microparticule qui doit être pelliculé peut être constitué de granules utilisés en tant que support pour les enrobages successifs. Le lactose et les sucres sont, de préférence, évités afin de permettre l'administration de la composition pharmaceutique liquide stable à des patients diabétiques.
Les granules peuvent être, par exemple, de la cellulose microcristalline et des dérivés de cellulose, du mannitol (tel que Μ-Cell®), de l'amidon, de la silice ou différent oxyde, des polymères organiques, des sels inorganiques seuls ou dans des mélanges, des non-pareils, un lipide ou de la cire de carnauba (par exemple C-Wax Pellets®) ou de l'hydrogénophosphate de calcium, avantageusement, les granules sont en cellulose microcristalline, en particulier commercialisées sous le nom commercial Cellets®, tel que Cellets® 1000, 700,
500, 350, 200, 100.
Elles peuvent être fabriquées par un procédé connu dans l'art tel que l'extrusion-sphéronisation, des techniques de pelliculage ou des techniques de coagulation par pulvérisation.
En variante, le noyau peut déjà contenir le composé pharmaceutiquement actif (par exemple, s'il est produit par un processus d'extrusion/sphéronisation). Le noyau peut comprendre les composés pharmaceutiquement actifs sous la forme d'agglomérats, formes compactées, etc.
Avantageusement, le noyau de la microparticule est un noyau pelliculé constitué d'un granule neutre sur lequel une couche contenant le composé pharmaceutiquement actif est appliquée par une technique connue dans l'art,
BE2016/5555 par exemple par pulvérisation. La couche contenant le composé pharmaceutiquement actif peut également contenir un liant et d'autres excipients adaptés. Des liants sont, par exemple, des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrrolidone (PVP), des polyéthylène glycols, des alcools polyvinyliques, des sucres (de préférence, pas le lactose), des amidons, etc. Elle peut comprendre en outre un lubrifiant ou un agent antiadhérent tel que le talc ou un antioxydant tel que le palmitate d'ascorbyle.
Dans le cas où le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole, la couche contenant de l'oméprazole qui entoure le noyau peut contenir en outre de la polyvinylpyrrolidone (PVP), du palmitate d'ascorbyle et du talc.
Le noyau selon la présente invention peut comprendre un autre matériau tel que des tensioactifs, des charges, des agents délitants, des additifs alcalins, seuls ou dans des mélanges.
Les tensioactifs sont, par exemple, choisi dans le groupe d'un tensioactif non ionique tel que, par exemple, Polysorbate 80 ou de tensioactifs ioniques tels que, par exemple, le laurylsulfate de sodium.
Des charges peuvent être utilisées dans le noyau de la microparticule. Des exemples de charges comprennent, par exemple, le mannitol et le phosphate dicalcique.
Un agent délitant peut être utilisé dans le noyau de la microparticule. Des exemples d'agents délitants qui peuvent être utilisés sont, par exemple, la polyvinylpyrrolidone réticulée (c'est-à-dire, Crospovidone), l'amidon prégélatinisé, la cellulose microcristalline et la carboxyméthylcellulose réticulée (c'est-à-dire, Croscarmellose sodium).
Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé pharmaceutiquement actif peut également être mélangé avec une substance (ou des substances) pharmaceutiquement acceptable alcaline. De telles substances peuvent, après exclusion des sels de bicarbonate ou des sels de carbonate, être choisies parmi, mais ne sont pas restreintes à, des substances telles que les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium et aluminium d'acide phosphorique, d'acide citrique ou d'autres acides faibles inorganiques ou organiques adaptés ; des substances normalement utilisées dans des préparations antiacides telles
BE2016/5555 que les hydroxydes d'aluminium, de calcium et de magnésium ; l'oxyde de magnésium ; des substances tampons de pH organiques telles que le trihydroxyméthylaminométhane, des amines ou des acides aminés basiques et leurs sels ou d'autres substances tampons de pH pharmaceutiquement acceptables similaires.
Dans un autre mode de réalisation particulier, une autre couche peut être incluse entre le noyau et la couche contenant le composé pharmaceutiquement actif. Une telle couche peut comprendre un agent filmogène tel que l'éthylcellulose (en particulier ethocel EP), des charges telles que le talc et/ou le dioxyde de titane, un plastifiant tel que le citrate de triéthyle (TEC) ou citrate de triéthyle d'acétyle (ATEC), un liant et/ou un lubrifiant comme décrit cidessus.
Une telle couche est destinée à protéger le noyau contre l'effet osmotique.
Dans le cas où le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole, une telle couche peut comprendre de l'éthylcellulose (telle qu'ethocel EP), le citrate de triéthyle (TEC), le talc et le dioxyde de titane.
La microparticule selon la présente invention comprend une couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée. Cette couche confère le profil de libération contrôlée (libération retardée, prolongée ou continue au moyen de couches entériques, coliques ou insolubles) suivant le composé pharmaceutique devant être administré. Elle comprend un polymère filmogène pour obtenir les propriétés de libération contrôlée, tel qu'un polymère entérique (par exemple, pour un IPP tel que l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, le ténatoprazole, le rabéprazole), colique (par exemple, pour la mésalazine), insoluble (par exemple, pour des médicaments analgésiques tels que le tramadol).
Les polymères filmogènes entériques sont des polymères pharmaceutiquement acceptable tel que des polymères d'acide stéarique, d'acide palmitique ou d'acide béhénique, des polymères tels que le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate de polyacétate de vinyle, l'acétatephtalate de cellulose, des copolymères d'acide méthacrylique (par exemple, poly(acide méthacrylique-co-acrylate d'éthyle) 1:1 tel que Eudragit® L30D-55,
BE2016/5555 poly(acide méthacrylique-co-méthacrylate de méthyle) 1:1 et 1:2 tel que Eudragit® L-100 et S-100), l'acétate-trimellitate de cellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme laque ou d'autres polymères entériques adaptés.
Les polymères filmogènes coliques sont des polymères pharmaceutiquement acceptables tels que des copolymères dérivés d'acide acrylique (par exemple, poly(acide méthacrylique-co-méthacrylate de méthyle) 1:1 et 1:2, Eudragit® L100 et S-100, poly(acrylate de méthyle-co-méthacrylate de méthyle-co-acide méthacrylique) 7:3:1, Eudragit® FS30D) ou des polymères qui peuvent être îo dégradés par l'activité enzymatique de la microflore intestinale proximale (par exemple, des azopolymères ou des polysaccharides tels que la gomme de guar, la pectine, le sulfate de chondroïtine, le dextrane, le chitosane).
Les polymères filmogènes insolubles sont des polymères pharmaceutiquement acceptable tels que des dérivés d'ester de polyméthacrylate neutres insolubles (poly(acrylate d'éthyle-co-méthacrylate de méthyle) 2:1, Eudragit® NE30D) ou légèrement cationiques (poly(acrylate d'éthyle-co-méthacrylate de méthyle-cochlorure de méthacrylate de triméthylammonioéthyle), 1:2:0,1 et 1:2:0,2, Eudragit® RS et RL) ou des dérivés de cellulose insolubles tels que l'éthylcellulose.
Par conséquent, avantageusement, la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée est une couche d'enrobage à libération retardée telle qu'une couche d'enrobage entérique, une couche d'enrobage colique ou une couche d'enrobage insoluble ou une couche d'enrobage à libération continue, en particulier c'est une couche d'enrobage entérique.
Une telle couche à libération contrôlée peut également comprendre un lubrifiant tel que le talc, une charge telle que le dioxyde de titane, un tensioactif, par exemple, choisi dans le groupe d'un tensioactif non ionique tel que, par exemple, le polysorbate 80 et/ou un agent antimousse tel qu'une huile de silicone.
Elle peut contenir en outre des plastifiants pharmaceutiquement acceptables pour obtenir les propriétés mécaniques souhaitées, telles que la flexibilité et la dureté de la couche d'enrobage entérique. De tels plastifiants sont, par exemple, mais non limités à, la triacétine, des esters d'acide citrique tel que le
BE2016/5555 citrate de triéthyle (TEC) ou le citrate de triéthyle d'acétyle (ATEC), des esters d'acide phtalique, le sébacate de dibutyle, l'alcool cétylique, des polyéthylène glycols, des polysorbates ou d'autres plastifiants.
La couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée peut être appliquée sur le matériau de noyau par des procédures d'enrobage ou de pelliculage adaptées dans un équipement adapté tel qu'une turbine d'enrobage, un granulateur d'enrobage ou un appareil d'enrobage à lit fluidisé utilisant de l'eau et/ou des solvants organiques pour le processus d'enrobage. En variante, la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée peut être appliquée sur îo le matériau de noyau au moyen d'une technique d'enrobage de poudre.
Dans le cas où le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole, la couche d'enrobage entérique peut comprendre un copolymère anionique à base d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit® L30D55, par exemple), le talc, le polysorbate 80, l'huile de silicone et le citrate de triéthyle d'acétyle (ATEC).
La couche à libération contrôlée peut être directement revêtue sur le noyau (qui peut être un noyau pelliculé comme précédemment décrit) ou une autre couche intermédiaire peut être incluse entre le noyau et la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée.
Par conséquent, dans un mode de réalisation particulier, la microparticule selon la présente invention contient au moins une autre couche intermédiaire entre le noyau et la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée, en particulier une couche d'enrobage protectrice intermédiaire.
Par conséquent, dans ce dernier cas, facultativement, une ou plusieurs couches protectrices peuvent être ajoutées, qui peuvent être composées d'un ou plusieurs polymère(s) hydrophile(s) neutre(s) capable(s) de protéger le médicament incorporé dans le noyau (ou dans la couche entourant le noyau dans le cas d'un noyau pelliculé) contre une dégradation précoce potentielle due aux composants contenus dans les autres couches (par exemple, les couches adjacentes). À titre d'illustration, c'est le cas pour des médicaments acido-labiles tels que, par exemple, l'oméprazole dont le contact avec les polymères entériques compris dans la couche suivante contenant des groupes
BE2016/5555 acides dans leur structure chimique est suffisant pour inactiver le médicament.
Une ou plusieurs couches de séparation peuvent également être utilisées pour éviter les interactions/incompatibilités potentielles indésirables entre le polymère (tel que des polymères filmogènes) et les constituants des couches adjacentes. À titre d'illustration, c'est le cas d'un polymère entérique contenant des groupes acides d'une première couche qui peut interagir avec des polymères gastro-solubles contenant des groupes alcalins de la couche suivante.
Les matériaux pour la ou les couche(s) protectrice(s) ou de séparation sont îo connus de l'homme du métier et sont, par exemple, des sucres, le polyéthylène glycol, la polyvinylpyrrolidone (PVP), l'alcool polyvinylique, l'acétate de polyvinyle, l'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et similaire, utilisés seuls ou en mélange.
Des additifs tels que des plastifiant, des colorants, des pigments, des charges, des agents antiadhérents et antistatiques, tels que, par exemple, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, la silice pyrogénée, le talc et d'autres additifs peuvent également être inclus dans la ou les couche(s) de séparation ou protectrices.
La ou les couche(s) de séparations peuvent servir de barrière de diffusion et peuvent agir comme une zone de tampon de pH. Les propriétés de tampon de pH de la ou les couche(s) de séparation peuvent être renforcées plus avant par introduction dans la ou les couche(s) de substances modifiant ou tamponnant le pH, après exclusion des sels de bicarbonate ou des sels de carbonate, choisies dans un groupe de composés couramment utilisés dans des formulations antiacides tels que, par exemple, l'oxyde ou l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde ou silicates d'aluminium ou de calcium ; des composés composites d'aluminium/magnésium tels que, par exemple MgO.AI2O3,2SiO2.nH2O, ou d'autres composés de tampon de pH pharmaceutiquement acceptables tels que, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium et aluminium d'acide phosphorique, citrique ou d'autres acides faibles inorganiques ou organiques adaptés ; ou des bases organiques adaptées, comprenant des acides aminés basiques ou des amines
BE2016/5555 et des sels de ceux-ci. Le talc ou d'autres composés peuvent être ajoutés pour augmenter l'épaisseur de la ou les couche(s) et renforcer ainsi la barrière de diffusion.
La ou les couche(s) de séparation ou protectrice(s) peuvent être appliquées sur le matériau de noyau par des procédures d'enrobage ou de pelliculage adaptées dans un équipement adapté tel qu'une turbine d'enrobage, un granulateur d'enrobage ou un appareil d'enrobage à lit fluidisé utilisant de l'eau et/ou des solvants organiques pour le processus d'enrobage. En variante, la ou les couche(s) de séparation ou protectrice(s) peuvent être appliquées sur le îo matériau de noyau au moyen d'une technique d'enrobage de poudre.
Dans le cas où le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole, la microparticule selon l'invention peut contenir au moins une couche de séparation intermédiaire. Ladite couche protectrice peut contenir du dioxyde de titane, du talc et du PVP.
La microparticule selon la présente invention comprend en outre une couche d'enrobage de protection externe extérieure entourant la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée.
Cette couche d'enrobage de protection externe extérieure peut être disposée juste au-dessus de la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée sans couche intermédiaire entre la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée et la couche de protection externe extérieure.
De manière avantageuse et en particulier dans le cas où le composé pharmaceutiquement actif est un inhibiteur de pompe à protons, il y a au moins une couche intermédiaire entre la couche d'enrobage de protection externe extérieure et la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée.
La couche d'enrobage intermédiaire est une couche protectrice intermédiaire telle que décrite ci-dessus. Dans le cas où le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole, la microparticule selon l'invention peut contenir au moins une couche protectrice intermédiaire. Ladite couche protectrice peut contenir du talc et du PVP.
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Dans tous les cas, cette couche d'enrobage de protection externe extérieure sera la seule couche de la microparticule en contact direct avec le milieu liquide ayant un pH > 6 lorsque les microparticules sont dispersées dans celui-ci afin de former la composition pharmaceutique liquide.
Ladite couche de protection externe extérieure possède des propriétés de barrière, c'est-à-dire qu'elle protège le composé pharmaceutiquement actif incorporé contre la dégradation provoquée par l'eau, un solvant ou d'autres composants en phase liquide du milieu liquide ayant un pH > 6 de la composition pharmaceutique liquide dans laquelle les microparticules sont dispersées et évite la diffusion/libération précoce du composé pharmaceutiquement actif depuis les microparticules dans le milieu liquide pendant sa stockage et donc, avant son administration.
Cette couche de protection externe extérieure protège également la couche à libération contrôlée contre le milieu liquide ayant un pH > 6 de la composition pharmaceutique liquide dans laquelle les microparticules sont dispersées. Par conséquent, elle évite la dissolution et/ou la dégradation de cette couche dans ledit liquide.
Cette couche de protection externe extérieure est également susceptible de dégradation dans l'environnement acide de la région gastro-entérique et, par conséquent, disparaîtra (sera dégradée ou dissoute) rapidement dans l'estomac, avantageusement en moins de 3 heures, plus avantageusement en 2 heures, encore plus avantageusement immédiatement (c'est-à-dire, < 45 min), après son contact avec l'environnement gastrique. Par conséquent, les microparticules, peu après avoir atteint l'environnement gastrique, seront dans un état comme si la couche de protection externe extérieure n'avait jamais été présente et récupéreront leurs propriétés de libération contrôlée.
Par conséquent, les microparticules selon la présente invention reprendront les mêmes caractéristiques (comprenant, par exemple, les profils de libération de composé pharmaceutiquement actif) que celles obtenues lorsque les microparticules multicouches sans la couche d'enrobage de protection externe extérieure sont administrées par voie orale sous la forme d'une composition pharmaceutique orale solide (ingestion d'un comprimé ou d'une capsule contenant des microparticules, tel que les MUPS).
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Enfin, la couche de protection externe extérieure aidera également les particules à rester en suspension dans le milieu liquide ayant un pH > 6 dans lequel elles sont dispersées. Par conséquent, elle évitera leur agrégation et leur décantation.
Pour obtenir ces caractéristiques, la couche de protection extérieure doit contenir un mélange de deux composants :
a) un composant gastro-soluble hydrophile qui est insoluble en milieu aqueux à un pH compris entre 6,5 et 7,5, avantageusement à un pH > 5,0 et
b) un composant hydrophobe et/ou insoluble.
Le composé a) est responsable de la dégradation des microparticules dans l'estomac et aide les microparticules à rester en suspension dans le milieu liquide ayant un pH > 6 dans lequel elles sont dispersées.
Le composé b) est responsable de l'effet de barrière au liquide du milieu liquide vers le noyau de la particule.
Dans le contexte de la présente invention le terme « composant hydrophile » est destiné à désigner un composant quelconque qui est attiré et a tendance à être dissous par l'eau.
Dans le contexte de la présente invention le terme « insoluble » est destiné à signifier que pas plus de 10000 parties de solvant (volume) est nécessaire pour dissoudre une partie du composant (poids).
Dans le contexte de la présente invention le terme « composant hydrophobe » est destiné à désigner un composant qui n'a pas d'affinité avec l'eau.
Le comportement hydrophile et hydrophobe d'une molécule peut être caractérisé par sa valeur de l'équilibre hydrophile-lipophile (HLB). Actuellement mesurée par la méthode de Griffin, une valeur de HLB de 0 correspond à une molécule totalement lipophile/hydrophobe, et une valeur de 20 correspond à une molécule totalement hydrophile/lipophobe.
Le composant hydrophile gastro-soluble (a) est, par conséquent, insoluble dans un milieu aqueux à un pH compris entre 6,5 et 7,5, avantageusement à un pH >6, en particulier à un pH > 5. D'autre part, c'est un composant gastrosoluble, ce qui est signifie qu'il est au moins soluble dans un environnement gastrique, c'est-à-dire, à un pH < 6, plus avantageusement à un pH < 5,5, en particulier à un pH < 5.
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Dans le contexte de la présente invention le terme « soluble dans un environnement gastrique » signifie que 10 à 30 parties du fluide gastrique (en volume) va dissoudre une partie d'un composant (en poids).
Dans un mode de réalisation avantageux, le composant gastro-soluble hydrophile est un polymère cationique synthétique ou naturel, en particulier choisi dans le groupe constitué d'un polymère cationique, tel qu'un polymère à base de méthacrylate de diméthylaminométhyle, méthacrylate de butyle et méthacrylate de méthyle, de chitosane et de chitine. En particulier, c'est un polymère cationique à base de méthacrylate de diméthylaminométhyle, méthacrylate de butyle et méthacrylate de méthyle, plus particulièrement avec un rapport méthacrylate de diméthylaminométhyle/méthacrylate de butyle/méthacrylate de méthyle de 2/1/1 tel que, par exemple, l'Eudragit E® (par exemple l'Eudragit® E100, l'Eudragit® E12,5 et l'Eudragit® E PO). Un tel polymère a la formule suivante :
Figure BE1024339A1_D0002
et une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) basé sur le procédé SEC d'environ 47 000 g/mol. L'Eudragit E® est soluble dans des fluides aqueux jusqu'à pH 5,0. Cependant, il est également gonflable et perméable au-dessus de pH 5,0 ce qui le rend inadapté pour agir en tant que barrière dans un liquide pendant une durée prolongée lorsqu'il est utilisé seul dans la couche d'enrobage externe extérieure comme exemplifié dans l'exemple 1.
Dans un mode de réalisation avantageux, le composant hydrophobe et/ou insoluble (b) est choisi dans le groupe constitué de glycérides tels que le monostéarate de glycéryle ou le dibéhénate de glycéryle (par exemple, Compritol® 888 ATO), une cire, le stéarate de magnésium, un alcool gras, l'éthylcellulose, un copolymère à base d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle, en particulier un copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de
BE2016/5555 méthyle et une faible teneur d'ester d'acide méthacrylique avec des groupes ammonium quaternaire (le rapport molaire d'acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle/méthacrylate de triméthylammonioéthyle étant, par exemple, d'environ 1:2:0,1, plus avantageusement avec une masse moléculaire moyenne en poids Mw sur la base du procédé SEC de 32 000 g/mol) tel que l'Eudragit® RS 100, une silicone, l'acide stéarique et, en particulier, dans le groupe constitué de glycérides, de l'acide stéarique et du stéarate de magnésium, plus avantageusement dans le groupe constitué du stéarate de magnésium et du monostéarate de glycéryle, encore plus avantageusement, c'est le monostéarate de glycéryle.
Dans un mode de réalisation avantageux, le rapport en poids composant gastro-soluble hydrophile / composant hydrophobe et/ou insoluble dans la couche d'enrobage de protection externe extérieure est compris entre 200/1 et 1/1, en particulier de 50/1 à 5/1, plus avantageusement compris entre 10/1 et 30/1, encore plus avantageusement d'environ 20/1.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la couche d'enrobage de protection externe extérieure représente 8 à 20 %, en particulier 8 à 10 % en poids du poids total de la microparticule.
Dans encore un autre mode de réalisation avantageux, le % en poids du composant hydrophobe et/ou insoluble sur la base du poids total du mélange de composant gastro-soluble + composant hydrophobe et/ou insoluble est compris entre 1 et 20 %.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la couche d'enrobage de protection externe extérieure de la microparticule selon l'invention contient un autre excipient, en particulier un lubrifiant tel que le talc.
Avantageusement, la microparticule selon la présente invention a un diamètre moyen D50 en volume mesuré par le granulomètre laser Malvern Mastersizer 3000, avec l'unité de dispersion sèche Aero S (Malvern Instruments, RoyaumeUni) compris entre 80 pm et 2000 pm, avantageusement compris entre 100 pm et 1000 pm, plus avantageusement compris entre 200 pm et 500 pm. Ces
BE2016/5555 dernières dimensions permettent d'éviter la gêne de palatabilité et les risques de mastication involontaire de l'enrobage de protection extérieure ou des microparticules avant de les avaler.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration orale ou l'administration directe dans l'estomac comprenant les microparticules selon la présente invention dispersées de façon homogène dans un milieu liquide ayant un pH > 6, avantageusement ayant un pH > 6,5, en particulier un pH compris entre 6,5 et 7,5. Le milieu liquide peut être un milieu liquide organique ou aqueux. Avantageusement, c'est un milieu liquide aqueux.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « distribué de façon homogène » (ou distribution uniforme) signifie que la distribution des microparticules multicouches à libération contrôlée selon la présente invention dans la première dose prise de la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention et les doses suivantes jusqu'à la dernière dose prélevée à partir de ladite composition pharmaceutique liquide selon la présente invention est similaire (c'est-à-dire, comprise entre 85 % et 115 % de la dose nominale, avantageusement comprise entre 90 et 110 % de la dose nominale).
Le milieu liquide peut comprendre de l'eau en tant que phase liquide. Il peut comprendre en outre d'autres composants hormis les microparticules et le liquide, comme cela est connu de l'homme du métier, tels que des agents viscosifiants, des agents osmotiques et/ou des agents tampons, en particulier, il comprend des agents viscosifiants, des agent osmotiques et des agents tampons. Il peut comprendre en outre d'autre excipient connu de l'homme du métier tel que des édulcorants, des gommes, des dérivés de cellulose ou d'acrylique, des agents thixotropes ou pseudoplastiques, des stabilisants, des agents conservateurs, etc.
Avantageusement, l'agent viscosifiant est choisi dans le groupe constitué de la cellulose microcristalline, la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrrolidone (PVP) et un mélange de celles-ci. Plus avantageusement, c'est la polyvinylpyrrolidone (PVP) ou un mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose sodique qui peut être aisément dispersé dans un
BE2016/5555 milieu aqueux, de préférence à température ambiante et sous dispersion douce, en particulier sous la forme d'un mélange séché par pulvérisation tel que, par exemple, Avicel® RC-951 ou Avicel® CL-611. Encore plus avantageusement, c'est la PVP, en particulier en une quantité de 16 % p/p sur la base du poids total de la composition.
Avantageusement, l'agent osmotique est un polyol, tel que le mannitol, le sorbitol ou le xylitol, plus avantageusement c'est le sorbitol, encore plus avantageusement en une quantité de 30 % en poids, sur la base du poids total du mélange.
Avantageusement l'agent tampon est choisi dans le groupe constitué de la glycine ou d'un tampon borate, en particulier le borate. Avantageusement, la concentration de tampon borate est de 0,01 M. Avantageusement, la concentration de tampon glycine est comprise entre 0,1 M et 0,2 M, plus avantageusement elle est de 0,1 M.
La composition liquide peut, par exemple, être une suspension, une émulsion, telle qu'une micro-émulsion, une dispersion, un gel ou une pâte, encore plus avantageusement, c'est une suspension, par exemple, une suspension dans un milieu aqueux tel qu'une solution tamponnée, un sirop ou un milieu huileux. En particulier, la composition liquide présente un comportement thixotrope ou pseudoplastique.
Dans un mode de réalisation avantageux, le composé pharmaceutiquement actif contenu dans les microparticules de la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention est chimiquement stable pendant au moins 1 jour lorsqu'elle est stockée à 4 °C, avantageusement à température ambiante (environ 20 à 25 °C), avantageusement au moins une semaine, plus avantageusement au moins 1 mois.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « composé pharmaceutiquement actif chimiquement stable » est destiné à signifier que la stabilité physico-chimique du composé pharmaceutiquement actif reste inchangée dans la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention pendant sa stockage (par exemple, structure chimique, profil de
BE2016/5555 dissolution, structure cristalline/amorphe, activité pharmacologique). En conséquence, le taux de composé pharmaceutiquement actif non dégradé incorporé dans les microparticules ne diminue pas au-dessous de 70 % en poids, de préférence pas au-dessous de 80 %, encore plus préférablement, pas au-dessous de 85 % par rapport au taux du composé pharmaceutiquement actif contenu dans la microparticule correspondante, avant leur mélange avec le milieu liquide.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, moins de 20% en poids, avantageusement moins de 10 %, plus avantageusement moins de 5 % du composé pharmaceutiquement actif contenu dans les microparticules est libéré dans le milieu liquide de la composition liquide selon la présente invention lorsque la composition est stockée pendant au moins 1 jour à 4 °C, avantageusement à température ambiante, avantageusement au moins une semaine, plus avantageusement au moins 1 mois.
Dans un mode de réalisation avantageux, le composé pharmaceutiquement actif contenu dans les microparticules de la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention est physiquement stable pendant au moins 10 secondes, de préférence 20 secondes, encore plus préférablement 30 secondes après homogénéisation par mélange doux avant d'être pris par le patient. Dans le contexte de la présente invention, le terme « physiquement stable » signifie que les microparticules restent distribuées de façon uniforme ou homogène dans l'ensemble du volume total du milieu liquide au moins 10 secondes, de préférence 20 secondes, encore plus préférablement 30 secondes après homogénéisation par mélange doux et que la sédimentation, la séparation de phase, l'agrégation, la formation de structures stratifiées de microparticules agrégées et similaire sont évitées.
La présente invention concerne en outre un kit pour la préparation d'une composition pharmaceutique liquide pour administration orale ou administration directe dans l'estomac selon la présente invention comprenant :
- les microparticules selon la présente invention et
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- un milieu liquide ayant un pH > 6, avantageusement un pH > 6,5, plus avantageusement compris entre 6,5 et 7,5, en particulier comme décrit cidessus.
Les microparticules et le milieu liquide peuvent être contenus dans des récipients séparés et doivent être mélangés conjointement avant utilisation. Par conséquent, le kit peut être fourni avec des instructions appropriées pour le mélange des particules avec le milieu liquide.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, d'autres excipients connus de l'homme du métier tel que des édulcorants, des gommes, des dérivés de cellulose ou d'acrylique, des agents thixotropes, des agents pseudoplastiques, des stabilisants, des agents conservateurs, etc., et, en particulier, un agent tampon, un agent osmotique et/ou un agent viscosifiant, avantageusement comme décrit ci-dessus, peuvent être ajoutés aux microparticules et, par conséquent, le kit contient un mélange des microparticules avec ces excipients et/ou des agents viscosifiants et/ou tampons et/ou un agent osmotique et un milieu liquide, qui doivent être mélangés par le patient ou par une personne compétente (par exemple le pharmacien, une infirmière, ...) avant administration ou avant le début du traitement avec le composé pharmaceutiquement actif.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique solide destinée à être reconstituée sous la forme d'une composition pharmaceutique liquide pour administration orale ou administration directe dans l'estomac, ladite composition solide comprenant les microparticules selon la présente invention, facultativement en mélange avec un agent viscosifiant et/ou un agent tampon et/ou un agent osmotique. Avantageusement, l'agent viscosifiant est comme décrit ci-dessus. Plus avantageusement l'agent tampon est comme décrit ci-dessus. Encore plus avantageusement, l'agent osmotique est comme décrit ci-dessus.
La composition pharmaceutique solide selon l'invention peut avoir la forme d'un sirop sec, d'une poudre ou de granulats ou même d'un comprimé à dispersion rapide.
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Dans le cas où elle a la forme d'une poudre ou de granules, elle peut être conditionnée dans des sachets.
Afin de préparer la composition pharmaceutique liquide selon l'invention, il est simplement nécessaire d'ajouter un milieu liquide ayant un pH > 6, avantageusement un pH > 6,5, en particulier un pH compris entre 6,5 et 7,5, à la composition pharmaceutique solide selon l'invention et de les mélanger conjointement, en particulier sous agitation douce. Le milieu liquide peut être comme décrit ci-dessus ou il peut simplement être de l'eau purifiée, minérale ou du robinet.
Par conséquent, la présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'une composition liquide pour administration orale ou administration directe dans l'estomac selon la présente invention comprenant l'ajout d'un liquide ayant un pH > 6, avantageusement un pH > 6,5, en particulier un pH compris entre 6,5 et 7,5, dans la composition pharmaceutique solide selon la présente invention. Ensuite, la composition résultante est mélangée, avantageusement sous agitation douce, en particulier par le patient ou par une personne compétente (par exemple, le pharmacien, une infirmière, ...) avant administration ou avant le début du traitement avec le composé pharmaceutiquement actif.
La composition pharmaceutique liquide reconstituée obtenue ainsi peut être administrée sous la forme d'une dose unique (administration unique) ou sous la forme de doses multiples (administration chronique).
La composition pharmaceutique liquide selon la présente invention peut être administrée à un patient en ayant besoin par voie orale ou directement dans l'estomac au moyen d'un dispositif de perfusion appropriée quelconque tel qu'un tube naso-gastrique ou un tube de gastrostomie ou un autre dispositif adapté quelconque connu de l'homme du métier.
La composition pharmaceutique liquide selon la présente invention est particulièrement appropriée pour les patients pédiatriques et gériatriques qui ont des difficultés à avaler ou à mâcher des compositions pharmaceutiques
BE2016/5555 solides ; des patients qui refusent de prendre des compositions pharmaceutiques solides en raison de la peur de s'étrangler ; des patients très âgés qui ne peuvent pas avaler une dose quotidienne d'un composé pharmaceutiquement actif ou des patients malades mentaux dans un contexte institutionnel qui peuvent tenter de dissimuler un comprimé conventionnel sous leur langue afin d'éviter de prendre leur dose quotidienne d'agents thérapeutiques.
Si le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole, la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention est destinée à être utilisée en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement de troubles gastro-intestinaux, en particulier pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique chez des mammifères et chez l'homme. Dans un sens plus général, elle peut être utilisée pour la prévention et le traitement de maladies associées à l'acide gastrique chez des mammifères et chez l'homme, comprenant, par exemple, l'œsophagite par reflux, la gastrite, la duodénite, l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. De plus, elle peut être utilisée pour le traitement d'autres troubles gastro-intestinaux lorsqu'un effet inhibiteur d'acide gastrique est souhaitable, par exemple, chez des patients sous traitement par AINS, chez des patients atteints de dyspepsie non ulcéreuse, chez des patients atteints d'une maladie de reflux gastro-œsophagien symptomatique, et chez des patients atteints de gastrinomes. Elle peut également être utilisée chez des patients dans des situations de soins intensifs, chez des patients atteints de saignements gastrointestinales supérieures aiguës, de façon pré- et postopératoire à fin de prévenir l'aspiration acide d'acide gastrique et prévenir et traiter l'ulcération liée au stress. De plus, elle peut être utile pour la prévention et le traitement du syndrome du côlon irritable (IBS), d'une maladie inflammatoire intestinale (IBD), de la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn, l'asthme, la laryngite, le syndrome de Barrett, l'apnée du sommeil, un trouble du sommeil, le psoriasis et est également utile pour la prévention et le traitement d'infections par Helicobacter et de maladies liées aux états décrits ci-dessus.
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L'invention apparaîtra plus clairement à la lecture de la description des figures et des exemples qui sont présentés à titre non limitatif.
La figure 1 représente l'évolution de la quantité d'oméprazole (en % en poids), libérée pendant un essai de dissolution en milieu aqueux (11, 37 °C, procédé à palettes, 100 trs/min), à partir des microparticules 12H2014 comme décrit dans l'exemple 1 et des microparticules contenant de l'oméprazole commercialisées de référence (Losec 40 mg d'AstraZeneca) en fonction des conditions de pH.
Les microparticules sont placées dans du tampon phosphate (pH 7,0) pendant îo 2 heures, puis en milieu acide (pH 1,2) pendant 2 heures et finalement dans du tampon phosphate pH 6,8 (exemple 1).
La figure 2 représente le profil de dissolution du lot 1612014 des microparticules selon la présente invention (exemple 1) en utilisant la recommandation de la pharmacopée européenne VUIème édition pour une forme pharmaceutique entérique : 2 heures en milieu acide suivies par 45 min dans du tampon phosphate pH 6,8 (11, 37 °C, procédé à palettes, 100 trs/min) (exemple 1).
La figure 3 représente la comparaison entre 3 microparticules contenant de l'oméprazole en suspension dans de l'eau (2 microparticules selon la présente invention : lot n° 02B2015 et 16C2015 et une microparticule à enrobage entérique commerciale : Omeprazole-Sandoz 40 mg) de l'oméprazole retenu (dans les microparticules : culot) et l'oméprazole libéré (dans le milieu aqueux :
surnageant) après 7 jours de stockage dans un réfrigérateur (4 à 8 °C) (exemple 3).
La figure 4 représente l'évolution de la quantité d'oméprazole (en % en poids) libérée dans le milieu aqueux entourant les microparticules 02B2015 selon la présente invention et les microparticules commercialisées de référence contenant de l'oméprazole (Omeprazole-Sandoz) selon l'essai de dissolution à 3 étapes, c'est-à-dire, l'étape 1 (de 0 à 4 h ; pH 7,0 - état de stockage de type sirop), l'étape 2 (de 4 heures à 6 heures en milieu acide pH 1,2 (conditions
BE2016/5555 gastriques)) et l'étape 3 (45 min dans du tampon phosphate pH 6,8 (conditions intestinales) (exemple 4).
La figure 5 représente le profil rhéologique (viscosité (cp) vs. contrainte de cisaillement (trs/min)) d'une solution aqueuse contenant du PVP 16 % p/p + sorbitol 30 % p/p + tampon borate 0,01 M pH 7,4 à température ambiante, 12-2,5-5-10-30-40-50-75-100 trs/min (Brookfield, États-Unis).
Matériaux et procédés
Les microparticules utilisées en tant que noyau inerte pour les formulations enrobées développées selon les exemples ci-dessous sont constitués de microsphères de cellulose microcristalline appelées Cellets® qui sont caractérisés par différentes granulométries (d(0,5) mesurées par diffraction laser) :
Cellets® 1000 : 1000-1400 pm
Cellets® 700 : 700-1000 pm
Cellets® 500 : 500-710 pm
Cellets® 350 : 350-500 pm
Cellets® 200 : 200-355 pm
Cellets® 100 : 100-200 pm
De l'oméprazole en vrac a été acheté à Aurobindo Pharma (Inde), les polymères dérivés d'acide acrylique filmogènes Eudragit® ont été achetés à Evonik (Royaume-Uni), tous les autres excipients sont de qualité pharmaceutique.
Les produits commercialisés utilisés en tant que références sont Losec 40 mg d'Astrazeneca et Omeprazole-Sandoz 40 mg.
Paramètres d'enrobage
Les enrobages sont effectués dans un séchoir à lit fluidisé : appareil d'enrobage à lit fluidisé de laboratoire Aeromatic, GEA (Suisse) et un appareil à lit fluidisé SLFLL-5, LLeal (Espagne).
Brièvement, selon la nature des substances utilisées, des solutions/suspensions sont dissoutes ou dispersées dans les solvants. Les solutions/suspensions sont
BE2016/5555 préparées avec un homogénéisateur à cisaillement élevé Ultra-Turrax®. Les solutions/dispersions sont agitées magnétiquement en continu pour éviter la sédimentation des particules insolubles pendant le processus. Entre 500 et 1500 g de Cellets® (type spécifié dans les exemples) sont introduits à l'intérieur de l'appareil à lit fluidisé. La pression d'air de séchage est réglée à 40-45 °C et 50-55 °C pour les solutions/dispersions organiques et aqueuses, respectivement. La pression d'air est dans la plage comprise entre 0,5 et 3,0 bar. Le débit d'air de séchage est réglé afin d'obtenir un mouvement optimal des microparticules et le débit est dans la plage comprise entre 5 et 10 g/min. lorsqu'un polymère acrylique est présent dans l'enrobage, une étape de durcissement est conduite pendant 12 heures à 30 °C.
Procédé de quantification
Approximativement 1 g de microparticules durcies est broyé et une quantité exacte d'approximativement 55 mg est placée dans une fiole avec 200 ml de tampon phosphate 0,2 M, pH 6,8. Après 20 minutes de sonication, le volume est amené à 200 ml. 10 ml de chaque échantillon sont prélevés et placés dans un tube Falcon contenant 2 ml de NaOH 0,25 N. Après mélange, les suspensions finales sont filtrées au moyen de filtres Millipore de 0,45 pm. Un faible volume de chaque solution filtrée est placé dans des flacons et chargé dans le système CLHP. Les essais sont conduits en quintuple.
Libération d'oméprazole dans l'eau
En général, 5 à 20 g de microparticules d'oméprazole sont dispersés dans une fiole de 100 ml contenant de l'eau purifiée et stockés à 5 °C. Cependant, dans l'exemple 2, seulement 100 mg sont dispersés dans la fiole de 100 ml contenant de l'eau purifiée. Après la durée nécessaire spécifiée dans les exemples, la quantité d'oméprazole est quantifiée par CLHP dans la solution (évaluation de sa libération) et à l'intérieur des microparticules (évaluation de sa capacité à être retenu dans la forme pharmaceutique).
Essai de dissolution
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Le volume indiqué du milieu de dissolution (± 11) est placée dans chaque cuve de l'appareil 2, 100 trs/min, n = 3 (système de dissolution Distek 2100C,
Malvern Instrument, Royaume-Uni). Le milieu de dissolution est équilibré à °C et la quantité correcte de microparticules est placée dans chaque cuve.
Les cuves sont protégées de la lumière pendant la totalité de l'essai. Aux temps spécifiés, 10 ml de chaque échantillon sont prélevés, dilués avec 2 ml de NaOH 0,25 N. Les solutions finales sont filtrées au moyen de filtres Millipore 0,45 pm. Un faible volume de chaque solution filtrée est placé dans des flacons et chargé dans le système CLHP afin d'évaluer la libération d'oméprazole. Les îo échantillons sont immédiatement filtrés après le prélèvement avec un filtre 0,45 pm. Le milieu utilisé pour l'essai de dissolution est un tampon préparé
avec : Acide acétique : 3,0 g
- K2HPO4 : 8,7 g
- Polysorbate 20 : 1,0 g
15 - Eau : 1,0 1
pour l'étape acide, le tampon décrit ci-dessus est amené à pH 1,2 grâce à l'ajout de HCl 1 N. Les échantillons de microparticules restent dans ce milieu pendant 2 heures. Pour l'étape de tampon, le même tampon est amené à pH 6,8 par ajout de NaOH 8 N. Les échantillons de microparticules restent dans ce milieu pendant 45 minutes. À la fin de l'essai de dissolution, la quantité d'oméprazole non libéré est quantifiée. Si nécessaire, les microparticules sont préalablement dispersées dans du tampon phosphate pH 7,0 pendant 2 heures avant d'être placées dans un milieu acide.
Analyse thermogravimétrique
L'analyse ATG est effectuée afin d'évaluer le solvant résiduel dans le lot final de microparticules. Un équipement d'ATG Q500 Hig. Res. (TA Instruments, ÉtatsUnis) est utilisé à cet effet. Les essais (~10 mg d'échantillon) sont conduits avec des plateaux en platine de 25 °C à 200 °C à un taux de chauffage de
10 °C/min à haute résolution. Le taux d'humidité est déterminé par la perte de poids obtenue entre 25 °C et 160 °C.
Chromatographie liquide haute performance (CLHP)
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Le système CLHP est constitué d'un système de chromatographie liquide haute performance (Agilent Technologies), équipée d'une pompe unique, d'un injecteur automatique et d'un détecteur UV à barrette de diodes. La colonne est Nucleosil C8 125 mm x 4,6 mm (5 pm) Lot n° : 21007023 (MachereyNagel). La phase mobile est un tampon acétate d'ammonium 0,05 M pH 7,6 et la phase de dilution est un tampon phosphate 0,2 M pH 6,8. La longueur d'onde est réglée à 305 nm ; le débit à 1 ml/min ; la température à 25 °C ; le volume injecté est de 20 pl et la durée de l'essai est de 20 min.
Exemple 1 : développement d'une microparticule enrobée a 5 couches selon l'invention
500 g de Cellets® 1000 sont versés dans l'appareil à lit fluidisé.
La première couche contient de l'oméprazole en tant que médicament modèle (le composé pharmaceutiquement actif selon l'invention), du palmitate d'ascorbyle en tant qu'agent antioxydant, du PVP en tant que liant, du talc en tant qu'agent diluant. Les matériaux sont dispersés dans de l'éthanol. Par conséquent, le Cellets® enrobé avec la première couche correspond au noyau comprenant le composé pharmaceutiquement actif selon l'invention.
La deuxième couche a pour objectif d'isoler le médicament du polymère filmogène Eudragit® type L. Elle contient du PVP à la fois en tant que polymère isolant et liant, du dioxyde de titane en tant qu'agent opacifiant et du talc en tant qu'agent diluant. Les matériaux sont dispersés dans de l'éthanol. Cette deuxième couche correspond à la couche d'enrobage intermédiaire protectrice selon l'invention.
La troisième couche est la couche efficace qui confère les caractéristiques de libération finales au produit : il s'agit de la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée selon l'invention. La dispersion aqueuse contient Eudragit® L30D55 en tant que polymère filmogène entérique, du citrate de triéthyle d'acétyle (ATEC) en tant que plastifiant, du polysorbate 80 en tant qu'agent tensioactif, de la silicone en tant qu'agent antimousse et du talc en tant qu'agent diluant. La quatrième couche a pour fonction d'isoler les deux dérivés d'acide acrylique, Eudragit® type L et type E, l'un de l'autre. La solution éthanolique contient du PVP en tant qu'agent isolant et du talc en tant
BE2016/5555 qu'agent diluant. La quatrième couche correspond à une autre couche d'enrobage intermédiaire protectrice selon la présente invention. La couche externe extérieure contient de l'Eudragit® E100 en tant que polymère filmogène gastro-soluble, de la silicone en tant qu'agent antimousse et du talc en tant qu'agent diluant.
La composition des couches de la microparticule (lot 12H2014) est indiqué dans le tableau 1.1 suivant.
Tableau 1.1. Composition du lot 12H2014
Couche 1 (g) Couche 2 (g) Couche 3(g)
Oméprazole 50 PVP 10 Eudragit® L30D55 100
Palmitate d'ascorbyle 0,025 TiO2 5 ATEC 15
PVP 20 Talc 5 Polysorbate 80 1
Talc 20 Silicone 1
Éthanol 400 Éthanol 150 Talc 20
Eau 500
Résidu sec 90,025 Résidu sec 20 Résidu sec 120
Couche 4(g) Couche 5(g)
PVP 15 Eudragit® E 100 120
Talc 10 Silicone 1
Éthanol 150 Talc 30
Éthanol 1200
Résidu sec 25 Résidu sec 150
îo Le procédé de préparation (enrobage du noyau et des couches suivantes) est tel que décrit ci-dessus dans la partie de paramètres d'enrobage de la section Matériaux et procédés.
Les études de dissolution utilisant le procédé d'essai de dissolution indiquée ci15 dessus dans la section Matériaux et procédés montrent que l'enrobage externe
BE2016/5555 extérieur semble résister pendant 2 heures dans du tampon phosphate pH 7,0 (figure 1). En fait, il est démontré que le nouveau système d'enrobage à couches développé est capable d'éviter la libération précoce d'oméprazole pendant 2 heures dans du tampon pH 7,0. Cela signifie que la couche externe extérieure agit en tant que barrière. Ensuite, l'oméprazole n'est pas du tout libéré pendant 2 heures dans un milieu acide. L'enrobage entérique résiste à un pH inférieur à 6,0. Finalement, le médicament est efficacement libéré dans du tampon pH 6,8 étant donné que l'enrobage entérique est dissous. Par contre, le produit commercialisé d'oméprazole (Losec 40 mg) libère îo l'oméprazole qui est déjà partiellement dégradée dans des conditions acides. Cependant, les microparticules ne sont pas stables durant le stockage à 4 °C. Ainsi, 5 g de lot 12H2014 sont dispersés dans 100 ml d'eau pendant 1 jour. La libération d'oméprazole est quantifiée par CLHP seion le procédé indiqué cidessus dans la section Matériaux et procédés. Il est observé que les microparticules enrobées ne sont pas stables lorsqu'elles sont placées dans le réfrigérateur (4 °C) et à température ambiante. La couche externe extérieure composée d'Eudragit® E gonfle fortement, ce qui rend les microparticules poreuses. Par conséquent, plus de 60 % d'oméprazole est libéré dans le milieu externe.
Par conséquent, l'utilisation uniquement d'un composant gastro-soluble hydrophile dans la couche externe extérieure n'est pas suffisante pour obtenir les caractéristiques requises : en effet, même si le profil de dissolution semble satisfaisant, les microparticules ne sont pas stables pendant le stockage à 4 °C dans les milieux aqueux.
Afin de résoudre ce problème, le stéarate de magnésium est ajouté dans la couche d'enrobage externe extérieure dans le lot 1612014 (tableau 1.2).
Tableau 1.2. Composition du lot 1612014
Couche 1 (g) Couche 2 (g) Couche 3 (g)
Oméprazole 50 PVP 12 Eudragit® L30D55 125
Palmitate d'ascorbyle 0,025 TiO2 5 ATEC 19
PVP 20 Talc 5 Polysorbate 80 1
BE2016/5555
Talc 20 Silicone 1
Éthanol 400 Éthanol 150 Talc 20
Eau 500
Résidu sec 90,025 Résidu sec 22 Résidu sec 145
Couche 4 (g) Couche 5(g)
PVP 15 Eudragit E 100 240
Talc 10 Stéarate de Mg 15
Éthanol 200 Isopropanol 1152
Acétone 768
Résidu sec 25 Résidu sec 255
De manière inattendue, lorsque 5 g de lot 1612014 sont dispersés dans 100 ml d'eau pendant 3 jours selon le procédé indiqué ci-dessus dans la partie de libération d'oméprazole dans l'eau de la section Matériaux et procédés, il est observé que les microsphères enrobées semblent stables lorsqu'elles sont placées à la fois dans le réfrigérateur (4 °C) et à température ambiante. En effet, le gonflement de l'Eudragit® E semble être évité. De manière plus inattendue, l'ajout de stéarate de magnésium ne modifie pas le profil de dissolution des microparticules (figure 2) lors de l'utilisation de l'essai de dissolution décrit ci-dessus dans la section Matériaux et procédés. En effet, îo comme décrit sur cette figure, la microparticule enrobée à 5 couches est capable d'éviter la libération d'oméprazole en milieu acide. La quantité totale du médicament est ensuite libérée en 45 min dans du tampon phosphate pH
6,8.
Par conséquent, il a été décidé d'optimiser le cinquième enrobage en combinant le polymère fiimogène gastro-soluble Eudragit® E avec un agent hydrophobe tel que le stéarate de magnésium afin d'augmenter la stabilité des microsphères d'enrobage pendant le stockage.
Exemple 2 : compositions adaptées pour préparer la couche externe extérieure selon l'invention
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Afin d'évaluer les propriétés de barrière de compositions de couche externe extérieure, des microparticules contenant de l'oméprazole sont préparées sur lesquelles différentes compositions comprenant des polymères gastro-solubles et des agents hydrophobes ont été déposées.
Les microparticules sont préparées comme suit : dans une première étape, 500 g de Cellets® 1000 (granules de cellulose microcristalline) sont versés à l'intérieur d'un appareil d'enrobage à lit fluidisé (Aeromatic, STREA-l™ ; échelle du laboratoire) et une solution/suspension contenant de l'oméprazole, du PVP, du palmitate d'ascorbyle dans de l'éthanol est pulvérisée avec une pompe îo péristaltique à un débit de 8 g/min. Ensuite, la couche externe extérieure est déposée par pulvérisation de solutions comprenant des compositions d'Eudragit® E (le polymère gastro-soluble polycationique (a) selon l'invention) avec de l'éthylcellulose, de l'Eudragit® RS, de l'acide stéarique, du Compritol® 888 ATO, du stéarate de magnésium ou GMS (monostéarate de glycéryle) en tant que composant hydrophobe et/ou insoluble (b) selon l'invention.
Le tableau 2.1 présente la composition des microparticules contenant de l'oméprazole avant enrobage par la couche externe extérieure.
Tableau 2.1
Première couche déposée sur Cellets®
Oméprazole 50 g
PVP 20 g
Talc 20 g
Palmitate d'ascorbyle (Palm. 0,025 g
Asc)
Ethanol 400 g
Résidu sec 90,025 g
Le tableau 2.2 présente la composition de la couche externe extérieure 20 déposée sur les microparticules contenant de l'oméprazole.
Tableau 2.2
(g) Lot n° N°1 N° 2 N° 3 N° 4 N° 5 N°6 N°7 N°8 N°9 N°1O
Eudragit® E 31,25 31,25 31,25 31,25 31,25 31,25 31,25 62,5 62,5 62,5
Talc 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 5,2 5,2 13,5
Éthylcellulose 0,15
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Eudragit® RS Acide stéarique 3,12 6,24 0,15 1,5 3,125
Compritol® 888 ATO Stéarate de Mg 0,31 1,5 5,2
GMS* 13,5
Isopropanol 300,0 300,0 300,0 300,0 300,0 300,0 300,0 300,0
Acétone 195,3 195,3 195,3 195,3 195,3 195,3 195,3 195,3
Résidu sec (g) 34,00 36,97 40,09 34,00 35,35 34,16 35,35 39,57 72,9 79,12
Rapport en poids des composés (a)/(b) 20/1 10/1 5/1 200/1 20/1 100/1 20/1 20/1 12/1 4,6/1
% de 5,0 5,0 4,95 5,0 5,0 5,0 5,0 10,0 9,4 9,3
polymère
GMS* : monostéarate de glycéryle
Les microparticules ont été caractérisées comme suit :
v Oméprazoie libéré et non libéré après 3 jours de stockage à 5 °C 5 La quantité d'oméprazole non libéré/libérée est mesurée pour chacun des lots :
Afin de mesurer la quantité d'oméprazole libérée par les microparticules multicouches dans la solution aqueuse, 100 mg des lots 1 à 10 sont dispersés dans 100 ml d'eau purifiée et stockés à 5 °C. À 24 heures d'intervalle, 10 ml îo d'un échantillon filtré sont prélevés et placés dans un tube Falcon contenant ml de NaOH 0,25 N. Après mélange, les solutions sont filtrées (filtres
Millipore 0,45 pm) et soumise à une quantification d'oméprazole par CLHP. Les quantités d'oméprazole libérées après 3 jours de stockage sont présentées dans le tableau 2.3.
La quantité d'oméprazole non libéré après 3 jours de stockage à 5 °C est présentée dans le tableau 2.3.
v Évolution du pH du milieu aqueux environnant au cours du stockage
Le pH est régulièrement mesuré au cours du stockage à 5 °C en tant que moyen aisé pour évaluer la solubilisation possible de la couche externe extérieure due à une modification du pH. Les valeurs de pH du milieu aqueux entourant les microparticules des 10 lots après 3 jours de stockage à 5 °C sont présentées dans le tableau 2.3.
Tableau 2.3 : taux d'oméprazole libéré et non libéré après 3 jours de stockage des microparticules selon l'invention obtenues par enrobage des microparticules du tableau 2.1 avec les couches externes extérieures (lots 1 à îo 10) du tableau 2.2. et valeurs de pH de la solution aqueuse après 3 jours de stockage à 5 °C.
BE2016/5555
Lot n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Quantité d'oméprazole dans le granule (% en poids) >93 82 90 83 >98 95 70 >98 95 >93
Quantité d'oméprazole dans l'eau (% en poids) 7 18 10 3 2,5 3 13,5 1,5 1,5 <0,5
PH 6,02 5,84 5,92 6,04 6,4 5,78 5,94 6,06 6,07 6,1
Conclusion :
Tous les mélanges testés d'Eudragit® E (polymère cationique) avec un composé hydrophobe (tel que l'éthylcellulose, l'acide stéarique, Compritol® 888 ATO, le stéarate de Mg et le monostéarate de glycéryle) confère les propriétés de barrière contre l'eau aux microparticules selon la présente invention. Les meilleurs résultats sont obtenus avec l'acide stéarique, le monostéarate de glycéryle et le stéarate de Mg (la plus faible quantité du médicament dans le milieu aqueux et la quantité la plus élevée du médicament à l'intérieur des Cellets®). Étant donné que l'acide stéarique n'est pas facile à manipuler, le monostéarate de glycéryle et le stéarate de Mg sont les meilleurs choix en tant que composant hydrophobe (b) de la couche de protection externe extérieure. En particulier, le monostéarate de glycéryle (GMS) est le choix préféré étant
BE2016/5555 donné que les résultats indiquent une libération d'oméprazole dans l'eau inférieure à 0,5 % en poids.
Exemple 3 : microparticules multicouches contenant de l'oméprazole avec la couche externe extérieure comprenant du GMS et de l'Eudragit® E (02B2015 et 16C2015^
Deux lots de microparticules multicouches contenant de l'oméprazole enrobées par une couche externe extérieure comprenant à la fois de l'Eudragit® E et du GMS selon la présente invention sont préparés (échantillon 02B2015 et échantillon 16C2015). Les échantillons diffèrent par la présence, dans l'échantillon 16C2015, d'une couche additionnelle d'éthylcellulose déposé directement sur la surface des granules de cellulose microcristalline (Cellets®) afin de contribuer plus avant à limiter la diffusion d'eau depuis le milieu aqueux environnant vers le noyau des microparticules.
Préparation :
La préparation du noyau et de la couche n°l de l'échantillon 02B2015 est identique à la préparation du noyau et de la première couche selon l'exemple 2 et comme décrit dans les paramètres d'enrobage de la section Matériaux et procédés. Ainsi, 500 g de Cellets® 1000 sont placés à l'intérieur de l'appareil à lit fluidisé (Aeromatic, Suisse). Les paramètres l'enrobage sont décrits dans la section Matériaux et procédés.
La composition de l'échantillon 02B2015 est présentée dans le tableau 3.1.
Tableau 3.1 :
Couche 1 Couche 2 Couche 3 Couche 4 Couche 5
Omeprazole 50 g no2 5g Eudragit® 100 g Talc 10 g Eudragit® 62,5 g
L30D55 ΞΡΟ
Talc 20 g Talc 5g Talc 20 g PVP 10 g laïc 13,5 g
PVP 20 g 3VP 10 g ATEC* 15 g SMS 3,125 g
Palm. Asc. 0,025 g Polysorbate i g
80
Huile de i g
silicone
BE2016/5555
Éthanol 400 g Éthanol 150 g eau 500 g Éthanol 150 g Isopropanol 300 g
Acétone 195,3 g
Résidu sec 90,025 g 20 g 120 g 20 g 79,125 g
Résidu sec total comprenant les 500 g de Cellets® 1000 = 829,15 g
% 6,0 d'oméprazole par rapport au résidu sec total des microparticules % 12,0 Eudragit®L par rapport au résidu sec total des microparticule s % 7,5 Eudragit® E par 'apport au 'ésidu sec total tes Tiicroparticules
*ATEC = : citrate de triéthyle d'acétyle
La composition de l'échantillon 16C2015 est présentée dans le tableau 3.2.
Tableau 3.2 :
Couche 1 Couche 2 Couche 3 Couche 4 Couche 5 Couche 6
Ethocel 35 g Dméprazole 50 g TiO2 5g Eudragit® 200 g Talc 10 g Eudragit® 62,5 g
FP L30D55 E
prem.
TEC* 7g Talc 20 g Talc 5g Talc 48 g PVP 10 g Talc 26 g
Talc 20 g PVP 20 g PVP 10 g ATEC* 15 g GMS 3,125 g
TiO2 5g ’aim. Asc. 0,025 ’VP 23 g
g no2 10 g
Polysorbate ig
30
Huile de i g
silicone
Ethanol 600 g Éthanol 400 g Ethanol 150 g Eau 400 g Éthanol 150 Isopropanol 300 g
g
Acétone 195,3 g
Résidu 60 g 90,025 20 g 281g 20 g 91,625 g
sec g
Résidu sec total comprenant les 500 g de Cellets® 1000 = 1062,65 g
% 4,7 % 18,8 % 5,9
améprazole Eudragit® L Eudragit® E
aar rapport au aar rapport aar rapport
'ésidu sec au résidu sec au résidu sec
:otal des :otal des rotai des
•nicroparticule nicroparticule •nicroparticule
3 3 3
BE2016/5555 *ATEC = : citrate de triéthyle d'acétyle *TEC = : citrate de triéthyle
La rétention d'oméprazole non dégradé à l'intérieur des microparticules selon la présente invention des lots 02B2015 et 16C2015 après 8 jours de stockage dans de l'eau purifiée à 5 °C est comparée à la rétention d'oméprazole, dans les mêmes conditions, à l'intérieur d'unités a enrobage entérique d'oméprazole commercialisées (c'est-à-dire, les microparticules de microsphères d'oméprazole commercialisées Omeprazole-Sandoz 40 mg). Ces dernières microparticules sont conçues pour se dissoudre au pH élevé de l'intestin grêle pour libérer l'oméprazole pour absorption mais pour rester inchangées dans l'environnement à pH acide de l'estomac. La couche externe entérique de ces microparticules commercialisées est, par conséquent, incapable de conférer une capacité de barrière contre l'eau si lesdites microparticules commercialisées sont stockés dans l'eau, même pendant de courtes durées.
La libération d'oméprazole dans l'eau a été quantifiée par CLHP en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans la partie de libération d'oméprazole dans l'eau de la section Matériaux et procédés.
Ainsi, 5 g de chacun des 3 échantillons sont dispersés dans un volume de 100 ml d'eau purifiée et stockés à 5 °C. Après 8 jours de stockage, l'oméprazole est mesuré par CLHP (i) dans le milieu aqueux et (ii) à l'intérieur des microparticules.
Les résultats sont présentés sur la figure 3.
Par rapport aux microparticules commercialisées (sans la couche externe extérieure de l'invention comprenant Eudragit® E et GMS), le taux d'oméprazole non libéré dans les deux échantillons de 02B2015 et 16C2015 selon la présente invention après une période de stockage de 8 jours dans l'eau (5 °C) augmente d'approximativement 35 % (échantillon commercial) à 73 % et 85 %, respectivement. Par conséquent, la quantité la plus élevée d'oméprazole qui est déjà libérée dans le milieu aqueux est obtenue avec l'Oméprazole-Sandoz®, qui n'est pas capable d'éviter la libération précoce du médicament pendant le stockage. Par contre, les deux lots 02B2015 et 16C2015 sont capables de diminuer la libération d'oméprazole pendant le
BE2016/5555 stockage. En conséquence, la quantité d'oméprazole qui reste à l'intérieur des formes pharmaceutiques est plus élevée dans les microparticules selon la présente invention que dans les microparticules commercialisées contenant de l'oméprazole.
L'augmentation de 73 % (02B2015) à 85 % (16C2015) montre l'effet de la couche additionnelle facultative d'éthylcellulose déposée sur les Cellets® qui renforce le rôle de la couche externe extérieure pour augmenter le taux d'oméprazole non dégradé dans les microparticules.
L'essai de dissolution de 02B2015 selon la présente invention et des microparticules commercialisées contenant de l'oméprazole (OméprazoleSandoz 40 mg) est effectuée pour comparer la quantité d'oméprazole libérée après 3 étapes successives :
- étape 1 - 4 heures de stockage à 37 °C dans de l'eau purifiée (50 trs/min ; 750 ml contenant 650 mg de microparticules). L'étape 1 mime les conditions de stockage des microparticules dans des conditions de type sirop à pH neutre. Par rapport à l'exemple 3, le stockage est effectuée pendant une durée plus courte (4 heures) mais à une température plus élevée (37 °C) pour simuler des conditions de stockage accélérée ;
- étape 2 - 2 heures de stockage à 37 °C dans une solution aqueuse acide (pH 1,2, HCl 0,1 N ; 100 trs/min ; 1000 ml contenant les 650 mg de microparticules de l'étape 1. L'étape 2 mime l'environnement gastrique ;
- étape 3 - 45 minutes de stockage à 37 °C dans une solution aqueuse neutre (pH 6,8 ; tampon phosphate 0,05 M ; 100 trs/min ; 1000 ml contenant les mêmes 650 mg de microparticules de l'étape 2). L'étape 3 mime les conditions de la phase de libération intestinale du médicament (les recommandations classiques stipulent que pas moins de 75 % de l'oméprazole doit être libéré dans ces conditions).
À la fin de chacune des étapes 1, 2 et 3, un volume de 10 ml de la solution aqueuse est prélevé, dilué avec 2 ml de NaOH 0,25 N. La quantité d'oméprazole est mesurée par CLHP. Chaque dosage est effectué en triple.
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La figure 4 montre que l'oméprazole est déjà partiellement libéré après 4 heures dans du tampon à pH 7,0 étant donné que l'enrobage entérique d'Oméprazole-Sandoz® est dissous. Dans des conditions gastriques, le médicament est dégradé. Par conséquent, dans des conditions entériques (tampon phosphate 6,8), la quantité d'oméprazole, qui reste dans le milieu aqueux, atteint seulement 31 %. Par contre, l'oméprazole n'est pas libéré pendant les deux étapes 1 et 2 avec les microparticules 02B2015 selon la présente invention. Par conséquent, dans les conditions intestinales, la quantité totale du médicament est correctement libérée.
Par conséquent, par rapport aux microparticules commercialisées contenant de l'oméprazole, les microparticules multicouches 02B2015 enrobées avec la couche externe extérieure comprenant Eudragit E et GMS selon la présente invention permettent de supprimer la libération d'oméprazole depuis la partie interne de la microparticule vers le milieu aqueux pendant leur stockage à 37 °C pendant 4 heures. Ces conditions miment des longues durées de stockage desdites microparticules dans des conditions de type sirop stockées à température ambiante ou à 4-5 °C. Le comportement des mêmes microparticules (après leurs 4 heures de stockage dans l'eau à 37 °C), lorsqu'elles sont placées dans des conditions acides pendant 2 heures (environnement gastrique) est ie même que celui des microparticules commercialisées contenant de l'oméprazole, ce qui signifie que les microparticules de l'invention résistent aux conditions acides en restaurant la gastro-résistance des granules gastro-résistants de l'état de l'art. Lorsque les mêmes microparticules rencontrent les conditions intestinales à pH neutre, la quantité d'oméprazole prévue (pas moins de 75 %) est libérée en 45 minutes.
Exemple 4 : utilisation d'un mélange d'AVICEL® RC-591 + SORBITOL en tant qu'agent viscosifiant dans la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention
Une composition pharmaceutique liquide selon la présente invention est préparée en utilisant les microparticules du lot 02B2015 selon l'invention comme décrit dans l'exemple 3 qui ont été mises en suspension dans l'eau en utilisant différents agents viscosifiants approuvés par la FDA pour utilisation
BE2016/5555 orale. Ceux-ci comprennent ; PVP de 1 à 20 % p/p ; Avicel® RC-951 de 1 à % p/p ; utilisés en combinaison avec le sorbitol 30 % p/p en tant qu'agent osmotique. L'objectif est de sélectionner le meilleur agent viscosifiant, en combinaison avec un agent osmotique, facile à disperser, afin d'obtenir un système aqueux final ayant une viscosité adaptée.
g de Cellets® 350 neutres est placé dans une éprouvette de 100 ml remplie d'une solution aqueuse visqueuse contenant les agents viscosifiants en combinaison avec le sorbitol. Après dispersion par agitation manuelle, le temps de sédimentation est évalué. Les deux mélanges suivants permettent de préserver la stabilité pendant plus de 30 secondes :
- PVP 16 % p/p + sorbitol 30 % p/p
- Avicel® RC-951 2 % p/p + sorbitol 30 % p/p
Ensuite, 5 g de microparticules 02B2015 sont dispersés dans une fiole de 100 ml contenant le système aqueux visqueux présélectionné et placés à 4 °C. Après une semaine, les deux systèmes aqueux composés de PVP 16 % p/p + sorbitol 30 % p/p et Avicel® RC-951 + 30 % p/p sorbitol permette la stabilisation des microparticules enrobées. En effet, aucune couleur violette intense n'apparaît, qui correspond à la dégradation de l'oméprazole.
Exemple 5 : utilisation d'agent tampon dans la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention g de microparticules d'oméprazole 02B2015 selon la présente invention telles que décrites dans l'exemple 3 sont dispersés dans une fiole de 100 mi contenant un tampon et stockés à 4 °C. Les tampons sélectionnés ne sont pas préparés avec un sel de phosphate en raison de son interaction avec l'Eudragit® E.
Les tampons sélectionnés ont une plage de pH comprise entre 6,5 et 7,5.
Après une semaine, la quantité d'oméprazole est quantifiée dans la solution (évaluation de sa libération) et à l'intérieur des microparticules enrobées (évaluation de sa capacité à être retenu dans la forme pharmaceutique).
Les tampons testés sont :
Borate (0,1 M, 0,05 M, 0,01 M)
Glycine (0,2 M, 0,1 M).
De plus, un échantillon dans l'eau est analysé en tant que référence.
Le tableau 5.1 ci-dessous présente les résultats obtenus en termes de quantités d'oméprazole en pourcentage en poids libérées dans la fiole et restant à l'intérieur des microparticules 02B2015 après 7 jours à 4 °C dans des tampons ou dans de l'eau du robinet.
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Tableau 5.1 :
TAMPON MOYENNE + ÉCART TYPE % D'OMÉPRAZOLE LIBÉRÉ (EN POIDS) MOYENNE + ÉCART TYPE % D'OMÉPRAZOLE À L'INTÉRIEUR DES MICROPARTICULES (EN POIDS)
Borate 0,1 M 2,18 ± 0,00 61,29 ± 0,27
Borate 0,05 M 1,68 ± 0,01 72,22 ± 0,71
Borate 0,01 M 0,53 ± 0,00 89,22 ± 0,14
Glycine 0,2 M 0,55 ± 0,00 78,91 ± 0,18
Glycine 0,1 M 0,48 ± 0,01 83,78 ± 0,55
Eau du robinet 0,37 ± 0,01 52,62 ± 0,54
Pendant l'essai, les valeurs de pH sont déterminées. En fait, les composés io présents à l'intérieur des différentes formulations peuvent modifier le pH du milieu dans la fiole, ce qui peut influencer la résistance de l'Eudragit® E en tant que barrière et, par conséquent, la libération d'oméprazole.
Le tableau 5.2 ci-dessous présente ies valeurs de pH de différentes compositions pharmaceutiques liquides selon l'invention contenant différents tampons ou uniquement de l'eau avant stockage et après 7 jours de stockage à 5 °C.
Tableau 5.2 :
TAMPON pH pH APRÈS 7 JOURS
Borate 0,1 M 7,4 7,34
Borate 0,05 M 7,4 7,34
Borate 0,01 M 7,4 6,99
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Glycine 0,2 M 7,4 6,83
Glycine 0,1 M 7,4 6,74
eau 6,8 6,47
L'essai montre que les tampons peuvent maintenir stable le pH de la composition pharmaceutique liquide selon la présente invention.
Le tampon le plus adapté selon la quantité d'oméprazole qui reste encore à l'intérieur des microparticules après une semaine à 4 °C semble être le tampon borate 0,01 M.
Ensuite, 5 g de microparticules 02B2015 sont dispersés dans une fiole de 100 ml contenant une solution aqueuse contenant PVP 16 % p/p ou Avicel® RC-951 + sorbitol 30 % p/p + tampon borate 0,01 M pH 7,4 afin d'évaluer la îo quantité d'oméprazole qui reste encore à l'intérieur des microparticules enrobées.
Après une semaine, 86 % p/p et 72 % p/p de l'oméprazole reste dans les microparticules 02B2015 lorsqu'elles sont dispersées dans un milieu aqueux contenant respectivement du PVP et de l'Avicel® RC-951 en tant qu'agents viscosifiants,. Après deux semaines, 80 % p/p et seulement 34 % p/p d'oméprazole reste dans les microparticules 02B2015 lorsqu'elles sont dispersées dans un milieu aqueux contenant respectivement du PVP et de l'Avicel® RC-951 en tant qu'agents viscosifiants.
Par conséquent, l'évaluation rhéologique (figure 5) d'une solution aqueuse contenant PVP 16 % p/p + sorbitol 30 % p/p + tampon borate 0,01 M pH 7,4 est conduite à température ambiante avec un rhéomètre Brookfield. Il est observé que le système est caractérisé par un comportement pseudoplastique. En effet, la viscosité diminue rapidement aux valeurs les plus faibles de contraintes de cisaillement (1-2,5 trs/min). Cela signifie que ie sirop présente des propriétés rhéologiques adaptées pour être administré étant donné qu'il semble s'écouler correctement après une contrainte de cisaillement faible (par exemple, agitation manuelle avant administration).
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Dans tous ces exemples, l'inhibiteur de pompe à protons oméprazole est principalement utilisé en tant que le pire cas modèle en raison de sa sensibilité élevée à la température et la photo-oxydation. La preuve de concept réalisée avec un tel médicament labile permet un développement similaire pour d'autres composés plus stables tels que, par exemple, le diclofénac, le furosémide et le tramadol.
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Claims (18)

  1. REVENDICATIONS
    1. Microparticule multicouche à libération contrôlée contenant un composé pharmaceutiquement actif, ladite microparticule étant destinée à l'administration orale ou l'administration directe dans l'estomac sous la forme d'une composition pharmaceutique liquide et ladite microparticule comprenant :
    - un noyau comprenant le composé pharmaceutiquement actif ;
    - une couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée ;
    - une couche d'enrobage de protection externe extérieure entourant la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée et contenant un mélange de
    a) un composant gastro-soluble hydrophile qui est insoluble en milieu aqueux à un pH compris entre 6,5 et 7,5, avantageusement à un pH> 5 et
    b) un composant hydrophobe et/ou insoluble.
  2. 2. Microparticule selon la revendication 1, dans laquelle le composé pharmaceutiquement actif est un composé pharmaceutiquement actif acidolabile ou un composé pharmaceutiquement actif instable dans des conditions acides tel qu'un inhibiteur de pompe à protons, un agent antirétroviral, un peptide, une protéine ou un antibiotique, un composé pharmaceutiquement actif qui est agressif pour la muqueuse gastrique tel qu'un composé pharmaceutiquement actif anti-inflammatoire non stéroïdien, un composé pharmaceutiquement actif dont l'efficacité thérapeutique doit être améliorée ou prolongée avec une couche à libération prolongée, tel qu'un antibiotique, un antihypertenseur, un antiarythmique, un bêta-bloquant, un diurétique, un médicament cardiovasculaire, un médicament anti-inflammatoire ou un analgésique ou un composé pharmaceutiquement actif qui doit cibler une section du tractus gastro-intestinal autre que l'estomac tel qu'un agent chimiothérapeutique pour le traitement du cancer du côlon ou pour le traitement de maladies intestinales telles qu'un médicament anti-inflammatoire ou un corticostéroïde oral, avantageusement le composé pharmaceutiquement actif est l'oméprazole.
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  3. 3. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans laquelle la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée est une couche d'enrobage à libération retardée telle qu'une couche d'enrobage entérique, une couche d'enrobage colique ou une couche d'enrobage insoluble ou une couche d'enrobage à libération prolongée, en particulier il s'agit d'une couche d'enrobage entérique.
  4. 4. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composant gastro-soluble hydrophile est un polymère cationique synthétique ou naturel, en particulier choisi dans le groupe constitué d'un polymère cationique à base de méthacrylate de diméthylaminométhyle, méthacrylate de butyle et méthacrylate de méthyle, de chitosane et de chitine.
  5. 5. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le composant hydrophobe et/ou insoluble est choisi dans le groupe constitué de glycérides, de cire, de stéarate de magnésium, d'alcool gras, d'éthylcellulose, d'un copolymère à base d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle, de silicone, d'acide stéarique, en particulier dans le groupe constitué du stéarate de magnésium et du monostéarate de glycéryle, plus avantageusement il s'agit du monostéarate de glycéryle.
  6. 6. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le rapport en poids composant gastro-soluble hydrophile / composant hydrophobe et/ou insoluble est compris entre 200/1 et 1/1, en particulier de 50/1 à 5/1.
  7. 7. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, contenant au moins une autre couche intermédiaire entre la couche de noyau et la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée et/ou entre la couche d'enrobage intermédiaire à libération contrôlée et la couche de protection externe extérieure, en particulier une couche d'enrobage protectrice intermédiaire.
    BE2016/5555
  8. 8. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une microparticule à libération retardée ou prolongée.
  9. 9. Microparticule selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle son diamètre moyen en volume mesuré par le granulomètre laser Malvern Mastersizer est compris entre 80 pm et 2 000 pm, avantageusement compris entre 100 pm et 1 000 pm, plus avantageusement compris entre 200 pm et 500 pm.
  10. 10. Composition pharmaceutique liquide destinée à l'administration orale ou l'administration directe dans l'estomac comprenant les microparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dispersées de façon homogène dans un milieu liquide ayant un pH >6, avantageusement un milieu liquide aqueux.
  11. 11. Composition liquide selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une suspension, d'une émulsion, d'une dispersion, d'un gel ou d'une pâte, avantageusement d'une suspension.
  12. 12. Composition liquide selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, dans laquelle le composé pharmaceutiquement actif contenu dans les microparticules est chimiquement stable pendant au moins 1 jour lorsqu'il est stocké à 4 °C, avantageusement à température ambiante, avantageusement au moins une semaine, plus avantageusement au moins 1 mois.
  13. 13. Composition liquide selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans laquelle moins de 20 % en poids, avantageusement moins de 10 %, plus avantageusement moins de 5 % du composé pharmaceutiquement actif contenu dans les microparticules est libéré dans le milieu liquide lorsqu'il est stocké pendant au moins 1 jour à 4 °C, avantageusement à température ambiante, avantageusement au moins une semaine, plus avantageusement au moins 1 mois.
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  14. 14. Composition liquide selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, dans laquelle le milieu liquide contient un agent viscosifiant, un agent tampon, et/ou un agent osmotique, avantageusement l'agent viscosifiant est choisi dans le groupe constitué de la polyvinylpyrrolidone, de la cellulose microcristalline,
    5 de la carboxyméthylcellulose sodique et d'un mélange de celles-ci, l'agent osmotique est le sorbitol et l'agent tampon est choisi dans le groupe constitué de la glycine ou un tampon borate.
  15. 15. Kit pour la préparation d'une composition pharmaceutique liquide pour îo administration orale ou administration directe dans l'estomac comprenant :
    - les microparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et
    - un milieu liquide ayant un pH > 6, en particulier tel que décrit dans la revendication 14.
    15
  16. 16. Composition pharmaceutique solide destinée à être reconstituée sous la forme d'une composition liquide pour administration orale ou administration directe dans l'estomac, ladite composition solide comprenant les microparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, facultativement en mélange avec un agent viscosifiant, un agent osmotique
    20 et/ou un agent tampon, avantageusement l'agent viscosifiant, l'agent osmotique et l'agent tampon sont tels que décrits dans la revendication 14.
  17. 17. Composition pharmaceutique solide selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un sirop sec, d'une poudre ou d'un granulat.
  18. 18. Procédé de préparation d'une composition liquide pour administration orale ou administration directe dans l'estomac selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 comprenant l'ajout d'un liquide ayant un pH > 6 dans la composition pharmaceutique solide selon l'une quelconque des
    30 revendications 16 ou 17 et le mélange, avantageusement sous agitation douce.
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    Pourcentage dissous (%) Pourcentage dissous |%)
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