CN1679719A - 一种复方莪术油口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方莪术油口服制剂及其制备方法，它由莪术油和陈皮油组成，并将其混合后分散在适当的辅料中制备而成的颗粒剂、硬胶囊剂、片剂、滴丸、散剂、干混悬剂、微囊剂等口服制剂。制备方法是将药物混合物直接分散于亲水性辅料中或将其制备成环糊精包合物和微囊，再配合以其他辅料制成口服制剂。本发明在胃肠道中易分散，与胃肠道的接触面积大，生物利用度高，起效快，工艺较简单，成本较低，便于贮藏和使用。

Description

一种复方莪术油口服制剂及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说是由莪术油和陈皮油组成的复方莪术油口服制剂，并公开了其制备方法。

背景技术

莪术油是从姜科植物广西莪术、温郁金、蓬莪术提取的挥发油，性温，味苦、辛；具有行气破瘀，消积止痛的作用；用于血滞经闭、食积腹痛、跌打损伤、癓瘕积聚等症。

陈皮油是从芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的成熟果皮中提取的挥发油，性温，味苦、辛；具有理气健脾，燥湿化痰。用于胸脘胀满，食少吐泻，咳嗽痰多。药理研究表明陈皮油对胃肠有温和的刺激作用，能促尽消化腺分泌，排除肠内积气，怯痰、平喘、促进消化液分泌和排除肠内积气等作用。

目前，以莪术油和陈皮油配伍的复方莪术油在市场上只有软胶囊一种剂型，是将以上两味药混匀后直接包于软胶囊中而得，具有行气破瘀，消积止痛，用于气滞血瘀，饮食积滞所致之胃脘疼痛，食欲不振，嘈杂饱胀。然而莪术油和陈皮油两种物质均为挥发油，极性小，在胃肠道中不易分散，因而使药物与胃肠道的接触面积小，从而影响药物的生物利用度和疗效。并且软胶囊制备工艺较复杂，成本较高，温度和湿度对其影响较大，其囊壳材料如明胶等容易变性而导致药物稳定性差，不易贮藏和使用。

发明内容

本发明的目的在于针对以莪术油和陈皮油配伍的复方莪术油现有剂型的上述缺点，提供一种在胃肠道中易分散，与胃肠道的接触面积大，生物利用度高，起效快，工艺较简单，成本较低，便于贮藏和使用的多种口服固体制剂及其制备方法。

本发明的特征是：先将莪术油和陈皮油混合均匀后，分散在适当的辅料中，进而制备成颗粒剂、硬胶囊剂、片剂、滴丸、散剂、干混悬剂和微囊剂。

本发明的特征还在于：先将莪术油和陈皮油混合均匀后直接分散于亲水性辅料中，并可以加入一定量的表面活性剂。亲水性辅料包括聚乙二醇、纤维素衍生物、糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉、微分硅胶、硬脂酸及其盐、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、聚乙稀吡咯烷酮、磷脂、明胶、甘油明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、丙烯酸树脂及其衍生物等。

本发明的特征还在于：可以先将莪术油和陈皮油混合均匀，作为囊心物，制备成微囊(或称微丸)后，再配合以其他辅料，制成颗粒剂、硬胶囊剂、片剂、滴丸、散剂、干混悬剂等口服固体制剂。微囊的囊材可以是天然的、半合成或合成的高分子材料，可以是一种，也可以是两种及两种以上的混合物，或者是市售的各种薄膜包衣材料，并可加入一定量的表面活性剂、增塑剂、抗粘剂。高分子材料包括阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、桃胶、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂及其衍生物、糊精、环糊精及各种纤维素衍生物、变性淀粉等；表面活性剂、增塑剂、抗粘剂包括吐温类、司盘类、阴、阳离子表面活性剂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、硅胶、硬脂酸盐等。

本发明的特征还在于：可以先将莪术油和陈皮油混合均匀后，制备成环糊精包合物，再配合以其他辅料，制成颗粒剂、硬胶囊剂、片剂、滴丸、散剂、干混悬剂等口服固体制剂。莪术油和陈皮油混合物与环糊精组成的重量比为：莪术油和陈皮油混合物∶环糊精＝1～5∶2.5～50，优选1∶3～5。

所述的纤维素衍生物包括乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。

所述的环糊精包括γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、SBE-β-环糊精、以及由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-环糊精等。

本发明中莪术油和陈皮油的比例按重量计为1～10∶0.1～5，优选9∶1。

本发明可以按如下步骤实现：

1、按比例称取莪术油和陈皮油，混合均匀，得莪术油和陈皮油混合物。

2、环糊精包合物的制备：取一定量的环糊精，加适量的水，搅拌均匀后，加入一定量的1步骤所得物，搅拌或研磨数小时后，干燥；干燥可以采用冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥等方法，也可以先经过放置后，分离，得固体物在常温下干燥，即为莪术油和陈皮油混合物的环糊精包合物。

3、微囊的制备：将1步骤所得物与囊材混合，乳化，制成水包油型(O/W)乳剂，再用凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法、界面缩聚法、辐射化学法；喷雾干燥法、喷雾冻结法、沸腾干燥法或冷冻干燥等方法固化干燥。即为莪术油和陈皮油混合物的微囊。

4、取一定量的步骤1～3所得物，按重量百分比加入聚乙二醇0～20％，纤维素衍生物0～90％，糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉0～90％，微分硅胶0～70％，硬脂酸及其盐0～50％，聚乙稀吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、丙烯酸树脂等天然的、半合成或合成的高分子材料0～40％，VE0～2％，Vc0～1％，葡萄糖0～50％，乳糖0～50％，磷脂0～70％，柠檬酸0～2％，表面活性剂0～20％，搅拌使之均匀；加入适量1～90％熔融的聚乙二醇或加入适量淀粉浆等其他粘性辅料溶液，混合均匀后，放冷后过8～30目筛制成的颗粒，或制粒后按常规方法干燥后整粒，得颗粒。

5、取一定量的步骤2、4所得物，置包衣锅中，滚动，再用浓度为1～70％的高分子材料包衣溶液包衣；或置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将高分子材料包衣溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，得本发明的包衣颗粒。

6、将步骤2～5所得物，直接装胶囊，得本发明的胶囊剂。

7、将步骤4、5所得物，进行分装，得本发明的颗粒剂。

8、取一定量的步骤2～4所得物，按重量百分比加入微晶纤维素0～40％，可压性淀粉0～70％，乳糖0～50％，搅拌使之均匀；再加入0.1～1.5％的硬脂酸镁、微分硅胶等润滑剂，混合均匀，压成片剂，即得本发明的片剂；或再用浓度为5～30％的羟丙基甲基纤维素溶液包衣，或采用浓度为1～70％的高分子材料包衣溶液包衣，即得本发明的包衣片剂。

本发明中的片剂包括普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡腾片、含片、肠溶片等，均可采用上述方法制备。

9、取一定量的步骤2、3所得物，按重量百分比加入糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉0～70％，微分硅胶0～30％，硬脂酸及其盐0～10％，纤维素衍生物、聚乙稀吡咯烷酮、阿拉伯胶粉、海藻酸钠、桃胶粉、丙烯酸树脂等天然的、半合成或合成的高分子材料0～70％，VE0～2％，Vc0～1％，葡萄糖0～70％，乳糖0～70％，柠檬酸0～30％，表面活性剂0～20％，天然或合成香精等矫味剂或芳香剂0～30％，搅拌使之均匀，分装，得本发明的散剂或干混悬剂。

10、取一定量的步骤1或2或3所得物，按与基质重量百分比为1∶0.5～15加入到熔融状态的基质中，混合均匀，得到待滴制的药液；其基质可以是聚乙二醇4000～20000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、虫蜡、氢化有机植物油等中的任何一种，基质中也可以加入一定量的表面活性剂；将上述药液在保持60～100℃恒定温度的条件下地制成滴丸，经冷却、干燥即得本发明的滴丸。

以上制剂，  一般技术人员均可采用上述方法，利用药剂学中的其他通用的药用辅料代替上述辅料进行制备。

以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。

实施例1：

取莪术油135g，陈皮油15g，混合均匀；取β-环糊精450g，加适量水研磨成均匀糊状，加入上述莪术油和陈皮油混合物，充分研磨均匀，继续研磨3小时，经减压干燥，所得固体即为莪术油和陈皮油混合物的环糊精包合物。

实施例2：

取莪术油120g，陈皮油30g，混合均匀；取β-环糊精600g，置于5000ml容器中，加3000ml蒸馏水搅拌均匀，加入上述莪术油和陈皮油混合物，搅拌8小时或超声波震荡2小时，混合液喷雾干燥；或放置过液后，分离，得固体物在常温下干燥或真空干燥，即为莪术油和陈皮油混合物的环糊精包合物。

实施例3：

取阿拉伯胶500g，加水4000g，浸泡过夜后，加热煮沸，放凉，补足失去的水分，加1400g麦芽糊精，混匀；取莪术油1350g，陈皮油150g，混合均匀后加入到上述的胶浆中，混匀后置于胶体磨中乳化、均质，得O/W型乳剂，将乳剂在PGL一3型喷雾干燥机中以喷咀孔径1.0mm，压力2kg/cm²，进风70-80℃，出风40-50℃，进行低温喷雾干燥，得粉状莪术油和陈皮油混合物的微囊3150g。

实施例4：

取12％的明胶液750ml，加变性淀粉150g，搅拌均匀；取莪术油100g，陈皮油50g，混合均匀后加入到上述的胶浆中，剧烈搅拌120min；取乙醇260ml，滴加到上述乳化液中，边加边搅拌，加完后继续搅拌30min后，置50℃真空干燥箱中减压干燥，最后过筛得粉状莪术油和陈皮油混合物的微囊。

实施例5：

取莪术油1350g，陈皮油150g，混合均匀后，加淀粉1000g，微粉硅胶300g，微晶纤维素100g，搅拌使之均匀；加入到100g熔融聚乙二醇6000混匀，放冷，过20目筛后置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将市售胃溶型薄膜衣溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，得本发明的包衣颗粒。将颗粒分装于胶囊内，得本发明的硬胶囊剂。

实施例6：

取莪术油1350g，陈皮油150g，混合均匀后加入干燥淀粉3000g，拌匀，过筛，密闭放置过夜，过20目筛后置于包衣锅中，用浓度为20％的羟丙基甲基纤维素溶液包衣得本发明的包衣颗粒。将颗粒分装于胶囊内，得本发明的硬胶囊剂。

实施例7：

取莪术油1350g，陈皮油150g，混合均匀后，加入到2500g熔融聚乙二醇6000中，再加100g聚乙稀吡咯烷酮，搅拌40分钟，使之均匀，放冷，过20目筛制成颗粒；将颗粒分装于胶囊内，得本发明的胶囊剂。

实施例8：

取莪术油1350g，陈皮油150g，混合均匀后，加可压性淀粉2000g，微粉硅胶300g，微晶纤维素100g，甘露醇200g，低取代-羟丙基甲基纤维素200g，5gTween-80，糊精45g，搅拌使之均匀；加入到150g熔融聚乙二醇6000混匀，放冷，过20目筛，加硬脂酸镁30g，混合均匀，压成片剂，再用浓度为20％的羟丙基甲基纤维素溶液包薄膜衣，得本发明的片剂。

实施例9：

取莪术油1350g，陈皮油150g，混合均匀后，加入到4500g熔融状态的聚乙二醇6000中，混合均匀；将上述药液在保持60～100℃恒定温度的条件下地制成滴丸，经冷却、干燥即得本发明的滴丸。

实施例10：

取实施例1～4所得物，按重量百分比加入羧甲基纤维素10％、乳糖20％、薄荷香精2％，搅拌使之均匀，分装在铝箔袋中，得本发明的干混悬剂。

实施例11：

取实施例1～4所得物，按重量百分比加入木糖醇20％、柠檬香精2％，搅拌使之均匀，分装在铝箔袋中，得本发明的散剂。

实施例12：

取实施例1～4所得物，直接分装于胶囊内，得本发明的胶囊剂。

实施例13：

取实施例5～7所得颗粒，直接分装于铝箔袋中，得本发明的颗粒剂。

实施例14：

取实施例3、4所得物，直接分装于铝箔袋中，得本发明的微囊剂。

实施例15：

取实施例1、2所得物500g，加羧甲基淀粉钠50g，混和均匀后加入10％淀粉浆，制成软材，过20目筛制成颗粒，干燥，整粒，再微分硅胶3g，混合均匀，压成片剂，即得本发明的分散片。

Claims (9)

1.复方莪术油口服制剂，由莪术油和陈皮油组成，其特征在于：将两味药混合后分散在适当的辅料中，进而制备成口服制剂。

2.根据权利要求1所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于其制备方法可以先将莪术油和陈皮油混合均匀后直接分散于亲水性辅料中，并可以加入一定量的表面活性剂。亲水性辅料包括聚乙二醇、纤维素衍生物、糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉、微分硅胶、硬脂酸及其盐、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、聚乙稀吡咯烷酮、磷脂、明胶、甘油明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、丙烯酸树脂及其衍生物等。

3.根据权利要求1所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于其制备方法可以先将莪术油和陈皮油混合均匀后，制备成环糊精包合物。莪术油和陈皮油混合物与环糊精组成的重量比为：莪术油和陈皮油混合物∶环糊精＝1∶1～15，优选1∶3～5。

4.根据权利要求1所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于其制备方法可以先将莪术油和陈皮油混合均匀，作为囊心物，制备成微囊(或称微丸)。

5.根据权利要求1所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于其中莪术油和陈皮油的比例按重量计为1～10∶0.1～5，优选9∶1。

6.根据权利要求1所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于其制备方法包括以下步骤：

①按比例称取莪术油和陈皮油，混合均匀，得莪术油和陈皮油混合物。

②环糊精包合物的制备：取一定量的环糊精，加适量的水，搅拌均匀后，加入一定量的步骤①所得物，搅拌或研磨数小时后，干燥；干燥可以采用冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥等方法，也可以先经过放置后，分离，得固体物在常温下干燥，即为莪术油和陈皮油混合物的环糊精包合物。

③微囊的制备：将①步骤所得物与囊材混合，乳化，制成水包油型(O/W)乳剂，再用凝聚法、溶剂—非溶剂法、复乳包囊法、界面缩聚法、辐射化学法；喷雾干燥法、喷雾冻结法、沸腾干燥法或冷冻干燥等方法固化干燥。即为莪术油和陈皮油混合物的微囊。

④取一定量的步骤①～③所得物，按重量百分比加入聚乙二醇0～20％，纤维素衍生物0～90％，糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉0～90％，微分硅胶0～70％，硬脂酸及其盐0～50％，聚乙稀吡咯烷酮、阿拉伯胶、海藻酸钠、桃胶、丙烯酸树脂等天然的、半合成或合成的高分子材料0～40％，VE 0～2％，Vc0～1％，葡萄糖0～50％，乳糖0～50％，磷脂0～70％，柠檬酸0～2％，表面活性剂0～20％，搅拌使之均匀；加入适量1～90％熔融的聚乙二醇或加入适量淀粉浆等其他粘性辅料溶液，混合均匀后，放冷后过8～30目筛制成的颗粒，或制粒后按常规方法干燥后整粒，得颗粒。

⑤取一定量的步骤②、④所得物，置包衣锅中，滚动，再用浓度为1～70％的高分子材料包衣溶液包衣；或置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将高分子材料包衣溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，得本发明的包衣颗粒。

⑥将步骤②～⑤所得物，直接装胶囊，得本发明的胶囊剂。

⑦将步骤④、⑤所得物，进行分装，得本发明的颗粒剂。

⑧取一定量的步骤②～④所得物，按重量百分比加入微晶纤维素0～40％，可压性淀粉0～70％，乳糖0～50％，搅拌使之均匀；再加入0.1～3％的硬脂酸镁、微粉硅胶等润滑剂，混合均匀，压成片剂，即得本发明的片剂；或再用浓度为5～30％的羟丙基甲基纤维素溶液包衣，或采用浓度为1～70％的高分子材料包衣溶液包衣，即得本发明的包衣片剂。

⑨取一定量的步骤②、③所得物，按重量百分比加入糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉0～70％，微分硅胶0～30％，硬脂酸及其盐0～10％，纤维素衍生物、聚乙稀吡咯烷酮、阿拉伯胶粉、海藻酸钠、桃胶粉、丙烯酸树脂等天然的、半合成或合成的高分子材料0～70％，VE 0～2％，Vc0～1％，葡萄糖0～70％，乳糖0～70％，柠檬酸0～30％，表面活性剂0～20％，天然或合成香精等矫味剂或芳香剂0～30％，搅拌使之均匀，分装，得本发明的散剂或干混悬剂。

⑩取一定量的步骤①～③所得物，按与基质重量百分比为1∶0.5～15加入到熔融状态的基质中，混合均匀，得到待滴制的药液；其基质可以是聚乙二醇4000～20000、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、虫蜡、氢化有机植物油等中的任何一种，基质中也可以加入一定量的表面活性剂；将上述药液在保持60～100℃恒定温度的条件下地制成滴丸，经冷却、干燥即得本发明的滴丸。

7.根据权利要求1所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于所述的口服制剂包括颗粒剂、硬胶囊剂、片剂、滴丸、散剂、干混悬剂和微囊剂。其中的片剂包括普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡腾片、含片、肠溶片。

8.根据权利要求3所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于所述的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、SBE-β-环糊精、γ-环糊精以及由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-环糊精等。

9.根据权利要求4所述的复方莪术油口服制剂，其特征在于所述的微囊的囊材可以是天然的、半合成或合成的高分子材料，可以是一中，也可以是两种及两种以上的混合物，或者是市售的各种薄膜包衣材料，并可加入一定量的表面活性剂、增塑剂、抗粘剂。