CN111346162A - 一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药制剂领域，公开了一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法，所述微囊制剂由小儿消积止咳提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂制成，所述小儿消积止咳微囊制剂的制备方法包括小儿消积止咳提取物细粉的制备及微囊的制备。本发明小儿消积止咳微囊呈球形或类球形，引湿性小，流动性好，不易结块；所得的微囊制剂具有明显缓释作用，生物利用度高，且不受胃肠节律的影响，可发挥最佳的治疗咳嗽的效果；同时通过囊材的包埋，可掩盖小儿消积止咳制剂固有的不良气味，改善口感，提升了患儿用药的依从性性。

Description

一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。
背景技术
中国专利CN1201786C公开了一种具有消食导滞、化痰止咳双重功效的中药组合物及制备方法，产品为治疗小儿食积咳嗽的中药复方制剂“小儿消积止咳口服液”。小儿消积止咳口服液为鲁南厚普制药有限公司研制开发的中药Ⅲ类新药，为独家产品，具有处方、工艺、质量标准和用途等核心技术自主知识产权，产品已收载于《中国药典》2010年版一 部第一增补本和《国家基本药物目录(2012年版)》，商品名为
Figure BDA0002419272360000011
小儿消积止咳口服液由炒山楂、槟榔、枳实、蜜枇杷叶、瓜蒌、炒莱菔子、炒葶苈子、桔梗、连翘、蝉蜕十味中药制备而成，具有清热肃肺、消积止咳的功能，用于小儿饮食积 滞、痰热蕴肺所致的咳嗽、夜间加重、喉间痰鸣、腹胀、口臭，具有确切的临床疗效。该 药针对小儿食积郁热引起的咳嗽，合理组方，具有消食导滞、化痰止咳双重功效， 并首次提出了“消积止咳”的治疗方法，为中医治疗食积咳嗽开辟了一条新的途径， 填补了市售药物中缺乏治疗食积咳嗽药物的空白，并完善了咳嗽病的中医理论体系。 多年的临床应用表明其疗效确切，尤其适合食积咳嗽的小儿患者服用，深得医患好评。
微囊化技术系利用天然或合成的高分子包囊材料(统称囊材)作为囊膜壁壳，将固态 药物或液态药物(统称芯材)包在微小、半透性或密封的囊内，从而形成药库型微型胶囊， 因其粒径在1～250μm，属微米级，故名微囊。微囊化技术使内容物在特定条件下以可控的 速率释放，使药物具有控释或靶向作用。药品的微囊化方法很多，大致可归纳为物理化学 法、物理机械法和化学法三大类，其中物理机械法中的喷雾干燥法是应用广泛且实用的制 备微囊的方法之一。喷雾干燥法(spray dry ing)又称液滴喷雾干燥法，能直接将乳状液、混悬液干燥成粉末或颗粒，省去进一步蒸发、 粉碎等步骤，可用于固态或液态药物的微囊化。其原理是将芯材均匀分散于囊材溶液，进 一步乳化形成悬浮液或乳浊液，经进样泵到达喷嘴，在压缩气流的作用下，于干燥室热气 流中喷雾雾化，形成微小的液滴，比表面积显著增大，液滴中的溶剂与热气体接触迅速挥 散而使囊材析出成囊，经旋涡分离器分离后可得到药物微囊。喷雾干燥法可连续操作、干 燥迅速、操作控制简便、适于热敏性物质等诸多优点，被广泛应用于食品和药品领域中的 微囊产品工业化批量生产，所得微囊产品性能优良，颗粒基本保持球形，呈现较好的分散 性和流动性，同时采用水溶液系统，避免了有机溶剂的残留。
喷雾干燥法制备微囊是一个相当复杂的过程，这一方面是由于芯材和囊材的多样性决定的，另一方面是由于乳化液的制备及喷雾干燥过程中的参数多元化造成的。小 儿消积止咳口服液为中药复方制剂，其处方由多味中药配伍构成，能充分体现中医对疾病 辨证施治的特点，具有较好的临床优势和实用价值。然而，中药复方物质基础的多样性构 成决定了小儿消积止咳提取物化学成分的复杂性，且受到小儿消积止咳提取物固有性质的 影响，将其制备成微囊的过程中，囊材、抗黏剂和增塑剂的种类及用量的少许改变，含有 芯材和囊材的乳浊型料液性质往往会产生很大变化，可造成微囊载药量小、包封率低、流 动性差和制剂不稳定等问题，甚至会出现空囊和无法成囊的情况。此外，在微囊制备中， 囊材及囊心物的制备、喷雾干燥过程的操作及产品的收集等因素都会对微囊产生影 响。因此，喷雾干燥法制备微囊必须重视各种影响因素，同时对工艺流程和参数进行 优化，以此获得良好的微囊产品。
现有中药微囊的研究主要集中在中药单体化合物，对成分比较复杂的单味中药有效成分提取物及中药复方的研究很少。中药复方的药效成分复杂多样，发挥疗效的机制 也不甚明确，因而在囊材的选择、处方设计、制剂稳定性的提升、质量检测指标和方法建 立等方面都面临较大困难。在小儿消积止咳微囊制备过程中，发明人曾尝试参照现有微囊 制备工艺进行小儿消积止咳微囊的制备，但由于处方构成的差异及中药浸膏制备工艺的不 同，小儿消积止咳微囊制剂成型效果不甚理想。
发明内容
针对现有小儿消积止咳口服液存在的不足和产品升级换代的需要，以期增加小儿消积 止咳产品的剂型序列，充分发挥产品的临床治疗价值，有必要发明一种不同于普通口服液 剂特性和释药机制的微囊化产品。
一种小儿消积止咳微囊制剂，按重量百分比计，微囊制剂配方包括以下组分：
A、小儿消积止咳提取物细粉9.7％-18.5％
B、囊材74.8％-85.2％
C、抗粘剂0.7％-2.3％
D、增塑剂3.9％-4.7％
所述囊材按重量计为阿拉伯胶、麦芽糊精、辛烯基琥珀酸酯化淀粉、β-乳球蛋白、大 豆分离蛋白、黄原胶中的一种或几种；
所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、二氧化钛中的一种或几种；
所述增塑剂为聚乙二醇6000、丙二醇、柠檬酸中的一种或几种。
其中，所述小儿消积止咳提取物细粉由下列原料制成：
Figure BDA0002419272360000031
优选地，所述小儿消积止咳提取物细粉由下列原料制成：
Figure BDA0002419272360000032
优选地，按重量百分比计，制剂配方包含以下成分：
A、小儿消积止咳提取物细粉11.2％-16.5％
B、囊材78.1％-83.5％
C、抗粘剂1.2％-1.7％
D、增塑剂4.1％-4.5％
所述囊材按重量计为麦芽糊精：β-乳球蛋白＝7：3、阿拉伯胶：麦芽糊精＝8：5、大豆 分离蛋白：麦芽糊精：黄原胶＝9：4：1、辛烯基琥珀酸酯化淀粉：β-乳球蛋白＝5：2中的一种；
所述抗粘剂按重量计为十八醇：二氧化钛＝5：3或单硬脂酸甘油酯；
所述增塑剂按重量计为聚乙二醇6000：柠檬酸＝1-4：1或丙二醇。
本发明的另一个目的是提供所述小儿消积止咳微囊制剂的制备方法，主要包括小儿消 积止咳提取物细粉的制备、乳化液的制备以及喷雾干燥。
一种小儿消积止咳微囊制剂的制备方法，包括下列步骤：
1)提取、纯化工艺
A、将炒山楂、槟榔、蜜炙枇杷叶、枳实、炒莱菔子、瓜蒌、炒葶苈子、桔梗、连翘、 蝉蜕加8-10倍量水煎煮2次，每次1.5-2.5小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃ 时密度为1.10-1.15的浸膏，加95％乙醇醇沉，使乙醇含量达到60％-80％，冷藏12-48小 时，过滤，得滤液，备用；
B、步骤A滤液减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.15-1.20的浸膏，加5-7倍量水转溶精提，冷藏24-48小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃时相对密度为1.20-1.25的稠膏，干燥，粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉，备用；
2)制剂工艺
C、按配方量称取步骤B小儿消积止咳提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂，将囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，47℃-60℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为 24％-36％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入小儿消积止咳提取物细粉和乳化剂， 均质乳化，得乳化液，备用；
D、步骤C乳化液在进风温度163℃-172℃、喷雾压力0.34MPa-0.41MPa、进料速度13ml/min-22ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
优选地，步骤1)提取、纯化工艺包括下列步骤：
A、将炒山楂、槟榔、蜜炙枇杷叶、枳实、炒莱菔子、瓜蒌、炒葶苈子、桔梗、连翘、 蝉蜕加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2.5小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合 并煎煮液，过滤，减压浓缩至65℃时密度为1.12的浸膏，加95％乙醇醇沉，使乙醇含量 达到70％，冷藏24小时，过滤，得滤液，备用；
B、步骤A滤液减压浓缩至65℃时密度为1.18的浸膏，加6倍量水转溶精提，冷藏 48小时，过滤，滤液减压浓缩至65℃时相对密度为1.23的稠膏，带式真空干燥，粉碎成 细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉，备用；
优选地，步骤1)B中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度52℃-59℃。
优选地，所述步骤2)制剂工艺包括下列步骤：
C、按配方量称取步骤B小儿消积止咳提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂，将囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入小儿消积止咳提取物细粉和乳化剂，均质乳化，得乳 化液，备用；
D、步骤C乳化液在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
优选地，步骤C所述乳化剂为Tween80、大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆、蔗糖脂肪酸酯中的一种或几种，用量按质量分数计为制剂配方总量的0.5％-1.1％；
优选地，步骤C所述乳化剂按重量计为大豆磷脂：蔗糖脂肪酸酯＝2∶5的复合乳化剂， 用量按质量分数计为制剂配方总量的1.0％。
本发明微囊除了可作为普通散剂或颗粒剂使用外，还可进一步作为中间体灌装成胶囊， 压制成片剂等，从而得到小儿消积止咳微囊胶囊和小儿消积止咳微囊片。
本发明小儿消积止咳微囊制剂，具有以下的特点和有益效果：
1)小儿消积止咳微囊制剂为药库型微型胶囊，呈球形或类球形，流动性好，引湿性小， 稳定性好，不易结块，可改善小儿消积止咳成品口服液易沉淀、制剂不稳定等问题；
2)小儿消积止咳为治疗小儿食积咳嗽的药物，要求起效温和持久，本发明小儿消积止 咳微囊制剂具有明显缓释作用，生物利用度高，且不受胃肠节律的影响，可发挥最佳的治 疗咳嗽的效果；
3)小儿消积止咳提取物细粉通过囊材的包埋和掩盖，可掩盖小儿消积止咳口服液固有 的的不良气味及口感，小儿患者用药依从性好。
本发明小儿消积止咳微囊制剂呈类白色或灰白色粉末，呈疏松状，无不良气味，流动 性较好，分散性和稳定性均佳。微囊颗粒表面除有个别存在凹痕外，颗粒较圆整并接近球 形，表面致密无孔隙，基本无黏连，囊粒径分布相对均匀，粒径分布较窄，多数集中在25μm 附近，且呈近似的正态分布。包封率测定结果表明，本发明制剂配方及制备工艺所得的小儿消积止咳微囊制剂，其包封率均在80％以上，最高达94.1％，微囊化效果较好。
体外累积溶出度试验表明，本发明小儿消积止咳微囊胶囊、小儿消积止咳微囊片在1h 内累积溶出百分率小于53％，2h内均达到84％以上的溶出，3h内基本释放完全。与传统口 服液相比，本发明小儿消积止咳微囊制剂具有一定的缓释作用。
加速稳定性试验结果表明，在加速试验条件(40±2℃、RH 75％±5)下放置6个月，小儿消积止咳微囊片及微囊胶囊性状无变化，含量无明显变化，水分、溶散时限及卫生学各项考察指标均符合要求。由上述实验数据可知，本发明所制备的小儿消积止咳微囊制剂稳定性好，质量可控。
实验例1微囊形态及粒径分布
一、形态
取实施例4、实施例7微囊样品适量，置蒸发皿中，于自然光处或相当于自然光的室内， 观察其色泽、形状。肉眼观测到微囊样品呈白色或灰白色粉末，呈疏松状，无不良气味，流动性较好，分散性和稳定性均佳。
将上述样品分别加入少量丙酮，超声2min(使重叠粘连的微囊分散)，蘸取并滴加在玻 片上，加盖玻片，置于Winner99C型静态颗粒图像仪(济南微纳颗粒仪器股份有限公司)放 大1000倍观察，微囊颗粒表面除有个别存在凹痕外，颗粒较圆整并接近球形，表面致密无 孔隙，基本无黏连，符合微囊要求。
二、粒径分布
取实施例4、实施例7微囊样品约0.03g，以50％乙醇作为分散介质，置Winner2005B智能型激光粒度分析仪(济南微纳颗粒仪器股份有限公司)中测定粒径(D)，结果见表1 (表中D10、D50、D90分别表示分布曲线中累积分布为10％、50％、90％时最大颗粒的 等效直径，Dav表示平均粒径)。
表1小儿消积止咳微囊粒径检测结果
Figure BDA0002419272360000061
从表1可以看出，小儿消积止咳微囊粒径分布相对均匀，多数集中在25μm附近，其中 实施例4微囊的平均粒径为25.84μm，实施例7微囊的平均粒径为25.42μm，两份样品的微囊 粒径分布较窄，且呈近似的正态分布，微囊化效果较好。
实验例2小儿消积止咳微囊包封率测定
包封率指微囊中的实际含药量占微囊样品中总药量(即载药量)的百分比，即制得的 微囊含药量占系统总含药量的百分比。包封率越高，表明药物被包埋的程度越好，小儿消 积止咳微囊包封率测定的具体方法如下。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-磷酸 二氢钾溶液(取磷酸二氢钾0.6g，十二烷基磺酸钠1.0g，冰醋酸1ml，加水溶解并稀释至1000ml)(15：30：55)为流动相；检测波长为224nm。理论板数按辛弗林峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取辛弗林对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取适量小儿消积止咳微囊样品，置100mL容量瓶中，以75％ 的乙醇定容至100mL，摇匀，使微囊外表面小儿消积止咳提取物全部溶解在乙醇溶液中， 精密移取10ml上述溶液置另一25mL容量瓶中，并以75％的乙醇溶液定容至刻度，取5ml样 品溶液，通过聚酰胺柱(
Figure BDA0002419272360000062
2.5g，内径为12.5mm)，用水30ml洗脱，收集洗脱液置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得微囊外辛弗林供试品溶液。
另精密称取适量小儿消积止咳微囊样品，置100mL容量瓶中，以pH＝7.6的磷酸二氢钾- 氢氧化钠缓冲液溶解并定容至100mL，摇匀，使微囊外表面及微囊内小儿消积止咳提取物 全部溶解于缓冲液中，其余操作同上，即得微囊辛弗林供试品溶液。
测定法取标准溶液及供试品溶液，分别进样20ul，采用外标两点法对数方程计算样 品中辛弗林的含量，通过辛弗林的含量计算微囊外表面提取物细粉的量(m)及微囊总提取物细粉的量(M)。包封率＝(微囊样品中总药量M-微囊外药量m)×100％/微囊样品中 总药量M。
表2小儿消积止咳微囊包封率及收率
Figure BDA0002419272360000071
由表2可得，在增塑剂为聚乙二醇6000和柠檬酸复合物，且用量固定为制剂配方总量 4.5％时，随着聚乙二醇6000与柠檬酸用量比例的变化，小儿消积止咳微囊的包封率和合格 微囊的收率也随之变化，从实验结果来看，聚乙二醇6000：柠檬酸＝2：1时，其包封率最 好，成品收率最高，并明显高于增塑剂为单味聚乙二醇6000的对比实施例1以及增塑剂为 单味柠檬酸的对比实施例2。
以现有技术专利及文献所述中药复方微囊制备工艺进行微囊制备的对比实施例7和对 比实施例8所得微囊包封率较差，分别为36.4％和45.7％；其收率较低，分别为38.4％和 41.7％。可见，以现有技术微囊制剂配方及微囊制备方法进行小儿消积止咳口服液的制备， 其包封率及产品收率无法达到相应的要求，无法实现工业化生产。
实验例3体外累积溶出度试验
本发明实施例4小儿消积止咳微囊胶囊、实施例7小儿消积止咳微囊片参照溶出度测 定法(《中国药典》2015年版四部通则0931缓释或控释制剂)于250ml磷酸盐缓冲液(pH6.8) 为溶出介质、水浴温度为37℃±0.5℃、转速100r˙min-1的条件下进行体外溶出试验，以辛 弗林为指标进行考察。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-磷酸 二氢钾溶液(取磷酸二氢钾0.6g，十二烷基磺酸钠1.0g，冰醋酸1ml，加水溶解并稀释至1000ml)(15：30：55)为流动相；检测波长为224nm。理论板数按辛弗林峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备取辛弗林对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取各时间点样品10ml，同时补加10ml的同温蒸馏水，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取5ml续滤液，通过聚酰胺柱(
Figure BDA0002419272360000081
目，2.5g，内径为12.5mm)， 用水30ml洗脱，收集洗脱液置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法取标准溶液，样品溶液，分别进样20ul，采用外标两点法对数方程计算样品中辛弗林的含量，计算各时间点辛弗林的累积溶出百分率，结果见表3。
表3不同样品累积溶出百分率
Figure BDA0002419272360000082
以溶出时间(min)为横坐标，累积溶出百分率(％)为纵坐标，绘制溶出曲线，见 附图1。由附图1可以看出，小儿消积止咳微囊胶囊和小儿消积止咳微囊片在1h内累积 溶出百分率小于56％，2h内均达到了84％以上的溶出，3h内基本释放完全，小儿消积止咳 微囊制剂具有一定的缓释效果。
实验例4加速稳定性考察
为验证本发明小儿消积止咳微囊制剂的稳定性，发明人对实施例4小儿消积止咳微囊 胶囊和实施例7小儿消积止咳微囊片进行加速稳定性试验研究。需要说明的是，本试验所 用的小儿消积止咳微囊制剂所选取样品为本发明具有代表性的配方及其制备工艺所得的样 品，本发明所包含的其它配方及制备方法所得样品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制， 在此不一一穷举。
本发明两批样品(实施例4微囊胶囊、实施例7微囊片)在铝塑包装下(6粒/版)，采用加 速试验箱(40±2℃、RH75％±5)保存6个月，分别按0个月，1个月，2个月，3个月，6个月取样)进行加速稳定性考查，其中辛弗林含量测定方法与实验例2同，其它指标的检测方法参照《中国药典》2015年版四部。两批产品加速稳定性试验数据见表4、表5。
表4实施例4小儿消积止咳微囊胶囊加速稳定性研究结果
Figure BDA0002419272360000091
表5实施例7小儿消积止咳微囊片加速稳定性研究结果
Figure BDA0002419272360000092
表4、表5加速稳定性试验结果表明，在加速试验条件(40±2℃、RH75％±5)下放置6个月，小儿消积止咳微囊胶囊及微囊片性状无变化，含量无明显变化，水分、崩解(溶 散)时限及卫生学各项考察指标均符合要求。由上述加速稳定性试验结果可知，本发明所 制备的小儿消积止咳微囊制剂稳定性好，质量可控。
附图说明
图1为实施例4小儿消积止咳微囊胶囊、实施例7小儿消积止咳微囊片累积溶出度百 分率曲线图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明并不仅仅限于以下实施例，任何形 式的等同替换对本领域普通技术人员来说都是显而易见且包含在本发明之中的。
实施例1小儿消积止咳微囊胶囊
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000101
以上10味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加10倍量水煎煮2.5小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.13的浸膏，加95％乙醇醇沉，使乙醇含量达到60％，冷藏24小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时密 度为1.19的浸膏，加7倍量水转溶精提，冷藏36小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.24的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度58℃， 粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉112g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：112g
B、阿拉伯胶：835g
C、二氧化钛：11g
D、聚乙二醇6000：42g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，55℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为28％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和蔗糖脂肪酸脂8g，均质乳化，得乳化液，在进风温度170℃、喷雾压力0.37MPa、 进料速度18ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊787g。
取步骤2)微囊，加入淀粉213g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例2小儿消积止咳微囊片
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000102
以上10味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮1.5小时，第二次加9倍量水煎煮1.5小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.15的浸膏，加95％乙醇醇沉，使乙醇含量达到70％，冷藏48小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时密 度为1.17的浸膏，加5倍量水转溶精提，冷藏48小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.2的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度52℃，粉 碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉97g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：97g
B、麦芽糊精：568g
β-乳球蛋白：284g
C、十八醇：11g
D、丙二醇：30g
柠檬酸：10g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，48℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为31％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和泊洛沙姆6g，均质乳化，得乳化液，在进风温度169℃、喷雾压力0.4MPa、进料速度13ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊805g。
取步骤2)微囊，加入蔗糖粉177g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒， 低温干燥，整粒，加入10g硬脂酸镁和8g的滑石粉，混匀，压片，即得。
实施例3小儿消积止咳微囊胶囊
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000111
以上10味，加水煎煮2次，第一次加9倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2 小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.12的浸膏，加95％乙醇醇沉， 使乙醇含量达到80％，冷藏12小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时密度为 1.15的浸膏，加6倍量水转溶精提，冷藏24小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃时相 对密度为1.21的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度53℃，粉碎 成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉107g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：107g
B、阿拉伯胶：494g
大豆分离蛋白：329g
C、十八醇：8g
二氧化钛：15
D、丙二醇：47g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，60℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为23％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和Tween80 5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度163℃、喷雾压力0.34MPa、 进料速度19ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊815g。
取步骤2)微囊，加入乳糖185g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例4小儿消积止咳微囊胶囊
1)提取、纯化工艺(15倍处方量)
Figure BDA0002419272360000121
以上10味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2.5小时，第二次加8倍量水煎 煮2小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.12的浸膏，加95％乙醇 醇沉，使乙醇含量达到70％，冷藏24小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时 密度为1.18的浸膏，加6倍量水转溶精提，冷藏48小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.23的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度56℃， 粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉1755g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、聚乙二醇6000：30g
柠檬酸：15g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊872g。
取步骤2)微囊，加入微粉硅胶128g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例5小儿消积止咳微囊片
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000131
以上10味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加9倍量水煎煮 1.5小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.15的浸膏，加95％乙醇醇 沉，使乙醇含量达到70％，冷藏24小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时密 度为1.16的浸膏，加7倍量水转溶精提，冷藏36小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.25的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度57℃， 粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉153g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：153g
B、阿拉伯胶：495g
麦芽糊精：309g
C、十八醇：22g
D、聚乙二醇6000：24g
丙二醇：20g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，50℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为36％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和泊洛沙姆9g，均质乳化，得乳化液，在进风温度165℃、喷雾压力0.35MPa、 进料速度22ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊846g。
取步骤2)微囊，加入糊精135g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒， 低温干燥，整粒，加入7g硬脂酸镁和12g的滑石粉，混匀，压片，即得。
实施例6小儿消积止咳微囊
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000141
以上10味，加水煎煮2次，第一次加9倍量水煎煮2.5小时，第二次加10倍量水煎 煮2小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.14的浸膏，加95％乙醇 醇沉，使乙醇含量达到80％，冷藏48小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时 密度为1.19的浸膏，加5倍量水转溶精提，冷藏24小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.22的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度54℃， 粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉185g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：185g
B、黄原胶：374g
麦芽糊精：374g
C、二氧化钛：22g
D、柠檬酸45g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，58℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为25％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和蔗糖脂肪酸酯6g、卵磷脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度167℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度17ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊833g。
实施例7小儿消积止咳微囊片
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、大豆分离蛋白：530g
麦芽糊精：236g
C、单硬脂酸甘油酯：17g
D、丙二醇：41g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，52℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为35％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和卵磷脂9g，均质乳化，得乳化液，在进风温度166℃、喷雾压力0.39MPa、进 料速度20ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊858g。
取步骤2)微囊，加入微晶纤维素125g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制 颗粒，低温干燥，整粒，加入6g硬脂酸镁和11g的滑石粉，混匀，压片，即得。
实施例8小儿消积止咳微囊片
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000151
以上10味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮1.5小时，第二次加8倍量水煎 煮2.5小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.13的浸膏，加95％乙 醇醇沉，使乙醇含量达到60％，冷藏24小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时密度为1.2的浸膏，加7倍量水转溶精提，冷藏48小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.25的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度56℃， 粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉122g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：122g
B、辛烯基琥珀酸酯化淀粉：596g
β-乳球蛋白：239g
C、十八醇：7g
D、聚乙二6000：36g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，47℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为30％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和Tween80 7g，均质乳化，得乳化液，在进风温度172℃、喷雾压力0.41MPa、 进料速度14ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊820g。
取步骤2)微囊，加入蔗糖粉160g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒， 低温干燥，整粒，加入8g硬脂酸镁和12g的滑石粉，混匀，压片，即得。
实施例9小儿消积止咳微囊胶囊
1)提取、纯化工艺
Figure BDA0002419272360000161
以上10味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加9倍量水煎煮 2小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.12的浸膏，加95％乙醇醇 沉，使乙醇含量达到80％，冷藏48小时，过滤，得滤液，滤液减压浓缩至60℃-65℃时密 度为1.18的浸膏，加6倍量水转溶精提，冷藏36小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃ 时相对密度为1.23的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度58℃， 粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉165g，备用；
2)制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：165g
B、辛烯基琥珀酸酯化淀粉：776g
C、单硬脂酸甘油酯：10g
二氧化钛：10g
D、丙二醇：39g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，56℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为32％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂10g，均质乳化，得乳化液，在进风温度171℃、喷雾压力0.38MPa、进料速度20ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊799g。
取步骤2)微囊，加入糊精201g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
对比实施例1小儿消积止咳微囊
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、聚乙二醇6000：45g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊803g。
对比实施例2小儿消积止咳微囊
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、柠檬酸：45g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊808g。
对比实施例3小儿消积止咳微囊
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、聚乙二醇6000：22.5
柠檬酸：22.5g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊833g。
对比实施例4小儿消积止咳微囊
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、聚乙二醇6000：33.75g
柠檬酸：11.25g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊829g。
对比实施例5小儿消积止咳微囊
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、聚乙二醇6000：36g
柠檬酸：9g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊825g。
对比实施例6小儿消积止咳微囊
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：117g
B、麦芽糊精：578g
β-乳球蛋白：248g
C、二氧化钛：6g
单硬脂酸甘油酯：6g
D、聚乙二醇6000：37.5g
柠檬酸：7.5g
将以上配方量的囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配 置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入配方量的小儿消积止咳提 取物细粉和大豆卵磷脂2g、蔗糖脂肪酸脂5g，均质乳化，得乳化液，在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊819g。
对比实施例7小儿消积止咳颗微囊的制备
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。所用微囊制备方法参照中国专利“一种复方陈醋微囊及其制备方法 与应用(授权公告号CN106036829B)”的最佳效果实施例5，以此考察现有技术微囊制备 方法应用于小儿消积止咳提取物细粉时所达到的制剂效果。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：222g
B、3％海藻酸钠溶液：778g
将上述配方量的小儿消积止咳提取物细粉加入到质量分数为3％的海藻酸钠溶液，制得 微囊囊芯混合液，其中海藻酸钠与小儿消积止咳提取物细粉的重量比为3.5：1；
将上述囊芯混合液混合均匀，在搅拌状态下滴入1.5％的壳聚糖与3.5％的氯化钙混合液 体系中进行微囊化包埋；
用泵将上述制得的微囊送到喷雾干燥机进行喷雾干燥，控制进风口温度为185℃，喷 雾压力0.185MPa，最终微囊沥出得到微囊成品384g。
对比实施例8小儿消积止咳微囊的制备
本实施例所用小儿消积止咳提取物细粉为实施例4步骤1)提取、纯化工艺所得的小 儿消积止咳提取物细粉。所用微囊制备方法参照“胡锐，周广萍，宋维春.喷雾干燥法中药益 生元微囊的制备及体外控释分析[J].安徽农业科学，2016，44(29)：89-94.”中最佳的微囊 制备工艺，即囊材为明胶：海藻酸钠＝1：3，芯材质量分数为20％，进风口温度187℃、出 风口温度60℃、进料速度为32mL/min。
制剂工艺
A、小儿消积止咳提取物细粉：200g
B、明胶：200g
海藻酸钠：600g
将以上配方量的明胶、海藻酸钠加入纯化水，50℃条件下加热搅拌使溶解，配制成质 量分数为4％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入小儿消积止咳提取物细粉，均质乳 化，得乳化液，在进风温度187℃、出风口温度60℃、喷雾压力0.39MPa、进料速度32ml/min 条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，得微囊417g。

Claims (9)

1.一种小儿消积止咳微囊制剂，其特征在于，按重量百分比计，微囊制剂配方包括以下组分：
A、小儿消积止咳提取物细粉9.7％-18.5％
B、囊材74.8％-85.2％
C、抗粘剂0.7％-2.3％
D、增塑剂3.9％-4.7％
所述囊材为阿拉伯胶、麦芽糊精、辛烯基琥珀酸酯化淀粉、β-乳球蛋白、大豆分离蛋白、黄原胶中的一种或几种；所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、二氧化钛中的一种或几种；所述增塑剂为聚乙二醇6000、丙二醇、柠檬酸中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的微囊制剂，其特征在于，所述小儿消积止咳提取物细粉由下列原料制成：
山楂50-200重量份 槟榔50-200重量份 枇杷叶50-200重量份
枳实50-200重量份 莱菔子80-150重量份 瓜蒌67-268重量份
葶苈子80-150重量份 桔梗80-150重量份 连翘80-150重量份
蝉蜕50-100重量份；优选之一，所述小儿消积止咳提取物细粉由下列原料制成：
山楂100重量份 槟榔100重量份 枇杷叶100重量份
枳实100重量份 莱菔子100重量份 全瓜蒌134重量份
葶苈子100重量份 桔梗100重量份 连翘100重量份
蝉蜕66重量份。
3.如权利要求1或2所述的微囊制剂，其特征在于，按重量百分比计，制剂配方包含以下成分：
A、小儿消积止咳提取物细粉11.2％-16.5％
B、囊材78.1％-83.5％
C、抗粘剂1.2％-1.7％
D、增塑剂4.1％-4.5％
所述囊材按重量计为麦芽糊精：β-乳球蛋白＝7：3、阿拉伯胶：麦芽糊精＝8：5、大豆分离蛋白：麦芽糊精：黄原胶＝9：4：1、辛烯基琥珀酸酯化淀粉：β-乳球蛋白＝5：2中的一种；
所述抗粘剂按重量计为十八醇：二氧化钛＝5：3或单硬脂酸甘油酯；
述增塑剂按重量计为聚乙二醇6000：柠檬酸＝1-5：1或丙二醇。
4.如权利要求1-3中任一项所述小儿消积止咳微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
1)提取、纯化工艺
A、将炒山楂、槟榔、蜜炙枇杷叶、枳实、炒莱菔子、瓜蒌、炒葶苈子、桔梗、连翘、蝉蜕加8-10倍量水煎煮2次，每次1.5-2.5小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.10-1.15的浸膏，加95％乙醇醇沉，使乙醇含量达到60％-80％，冷藏12-48小时，过滤，得滤液，备用；
B、步骤A滤液减压浓缩至60℃-65℃时密度为1.15-1.20的浸膏，加5-7倍量水转溶精提，冷藏24-48小时，过滤，滤液减压浓缩至60℃-65℃时相对密度为1.20-1.25的稠膏，干燥，粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉，备用；
2)制剂工艺
C、按配方量称取步骤B小儿消积止咳提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂，将囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，47℃-60℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为24％-36％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入小儿消积止咳提取物细粉和乳化剂，均质乳化，得乳化液，备用；
D、步骤C乳化液在进风温度163℃-172℃、喷雾压力0.34MPa-0.41MPa、进料速度13ml/min
-22ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)所述提取、纯化工艺包括下列步骤：
A、将炒山楂、槟榔、蜜炙枇杷叶、枳实、炒莱菔子、瓜蒌、炒葶苈子、桔梗、连翘、蝉蜕加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2.5小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并煎煮液，过滤，减压浓缩至65℃时密度为1.12的浸膏，加95％乙醇醇沉，使乙醇含量达到70％，冷藏24小时，过滤，得滤液，备用；
B、步骤A滤液减压浓缩至65℃时密度为1.18的浸膏，加6倍量水转溶精提，冷藏48小时，过滤，滤液减压浓缩至65℃时相对密度为1.23的稠膏，带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，即得小儿消积止咳提取物细粉，备用。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)B中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度52℃-59℃。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)所述制剂工艺包括下列步骤：
C、按配方量称取步骤B小儿消积止咳提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂，将囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入小儿消积止咳提取物细粉和乳化剂，均质乳化，得乳化液，备用；
D、步骤C乳化液在进风温度168℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤C所述乳化剂为Tween80、大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆、蔗糖脂肪酸酯中的一种或几种，用量按质量分数计为制剂配方总量的0.5％-1.1％。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤C所述乳化剂按重量计为大豆磷脂：蔗糖脂肪酸酯＝2∶5的复合乳化剂，用量按质量分数计为制剂配方总量的1.0％。
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