CN102068454B - 一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂及其制备方法，涉及动物科学营养领域。原料组分质量为：碳酸氢钠0.3～0.5g；氧化镁0.15～0.17g；烟酸、硫酸钴、硫酸锌、羟丙基甲基纤维素0.01～0.03g；淀粉0.3～1.5g。制备步骤：1、取碳酸氢钠、氧化镁、烟酸、硫酸钴、硫酸锌粉剂过筛；2、与适量淀粉混匀；3、加适量无水乙醇搅拌制粒；4、干燥、称重；5、加入硬脂酸镁混匀；6、计算片重，压片即得。本发明改变了传统的直接灌注碳酸氢钠或者添加氧化镁来中和瘤胃内过量产生的挥发性脂肪酸的方法。预防了瘤胃酸中毒，增强了瘤胃酸中毒的治疗效果，减少了对反刍动物瘤胃壁膜及瘤胃内微生物菌群的直接伤害。

Description

一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及动物科学营养领域，尤其涉及反刍动物瘤胃发酵调控所需的一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂及其制备方法。

背景技术

缓释调控剂又称缓控释制剂(Sustained Release Dosage Forms，SRDF)，是一种在预定时间内，将药物浓度长时间维持在有效浓度范围内的剂型。由于其药物释放速率符合一级动力学，药物能在体内较长时间内发挥药效从而延长药物有效浓度的作用时间并且消减了体内药物浓度的峰谷现象，这样就可减少不良反应发生的次数与程度，提高安全性。

缓释技术在人药中已有较多的应用，目前该技术在兽药中的应用也逐渐呈现扩大的趋势，这主要是因为同许多传统剂型相比，兽药缓控释制剂有给药次数少、给药剂量可控、峰谷血药浓度波动小、毒副作用小、可以提高生物利用度、疗效持久、安全的几大优点(王艳玲等2008.08)。

在畜牧业实际生产中，生产者为了追求奶牛的高产奶、高生长速度，往往过量给予反刍动物富含碳水化合物的谷物饲料，从而造成瘤胃内高度发酵产生大量挥发性脂肪酸而引起瘤胃酸中毒。在我国较大型及大型的农场和肉牛饲养场中，牛群因过食谷物引发的瘤胃酸中毒发病率达10％-50％，年淘汰率高达45％以上。(李永清.奶牛亚急性瘤胃酸中毒[J].国外畜牧科技，1997，24：54-56)。据统计在美国由于瘤胃亚急性酸中毒造成的经济损失高达5亿到10亿美元(

M.D.Enemark The monitoring，prevention and treatment of sub-acute ruminalacidosis(SARA)：A review 2009)。

我们在国家肉牛产业技术体系对本研究的大力支持下进行了新设计。针对产生反刍动物瘤胃酸中毒的发病机理，采用缓释材料包被瘤胃调控剂及反刍动物生长营养素，改变了传统的直接灌注碳酸氢钠或者添加氧化镁来中和瘤胃内过量产生的挥发性脂肪酸的方法，不仅可以增强瘤胃酸中毒的治疗效果，减少对反刍动物的直接伤害，而且可提高实际生产中的经济效益。根据文献检索分析表明，国外研究的口服长效制剂主要为控释胶囊和缓释大丸剂。最早投放市场的是瘤胃巨丸剂PARATECTBolus(辉瑞公司生产)，是一种甲噻嘧啶持续释放丸，其构造为在聚乙二醇惰性载体中含有22.7克酒石酸莫化太。药物借助化学扩散作用释放，可持续释药约90天，主要用于驱除胃肠道线虫，以防治寄生虫性能。应用较广的有伊维菌素控释胶囊和缓释大丸剂(李伟，2010.07)。经检索，国家知识产权局专利局数据库中，目前暂时还没有针对预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂的公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂及其方法，制备一种含有缓释材料、辅料及营养物质比的被包被处理的瘤胃调控剂，能在瘤胃内发挥改善反刍动物瘤胃发酵功能的作用，尤其是一种预防瘤胃酸中毒的瘤胃调控剂。

实现本发明之目的的技术解决措施是这样的：一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂，由缓释材料、辅料及营养物质原料组份构成，其特征在于：原料组分质量分别为：

碳酸氢钠0.3～0.5g；氧化镁0.15～0.17g；烟酸、硫酸钴、硫酸锌、羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.01～0.03g；淀粉0.3～1.5g。

一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂的制备方法，制备步骤如下：

(1)取碳酸氢钠，氧化镁，烟酸，硫酸钴，硫酸锌粉剂过100目筛；

(2)与适量淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)混匀；

(3)加入适量无水乙醇(添加PVP配成6％浓度)，搅拌制粒；

(4)置干燥设备36-40℃干燥，16目筛整粒、称重；

(5)加入硬脂酸镁混匀；

(6)计算片重，压片即得。

一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂及其制备方法，经过缓释材料包被之后的瘤胃缓释调控剂，在瘤胃内调节瘤胃液酸碱度，改善瘤胃发酵功能，促进瘤胃上皮组织修复和发育，从而有效预防瘤胃酸中毒，促进营养物质在反刍动物瘤胃内消化和吸收。

采用上述方法制得的缓释调控剂，其外观为白色圆形片状。其服用方式为：

1、奶牛每天添加80～150g/头，肉牛每天添加80～100g/头；

2、按照日粮干物质采食量的0.7％～1.5％添加；

3、按照精料饲喂量的1.5％～2％来添加。

由于相关文献中关于预防瘤胃酸中毒添加缓冲剂的添加量目前尚无统一标准，故本发明所述缓释调控剂的用量可根据以上三个方面来确定。

本发明对获得的瘤胃缓释调控剂进行了释放度试验，验证了其性质功能。

释放度试验：取制得的瘤胃调控剂碳酸氢钠缓释片，按照《中华药典》2005版释放度测定方法规定，采用溶出度测定法第二法的装置，以蒸馏水为释放介质，温度37℃±0.5℃，转速为每分钟50r/min，依法操作，经1，2，4，6，8，10，12小时，分别取释放液3ml，用0.8μm微孔滤膜过滤，并及时在溶出杯中补充相同温度的释放介质3ml。取续液1ml，置10ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度。按反滴定法，通过测定缓释片剂中碳酸氢钠的含量来确定缓释片剂的释放度，并以累计释放百分率为纵坐标，时间为横坐标，绘制药物累计释放百分率-时间曲线图。

试验结果：参见图1即瘤胃缓释释放度释放量与释放时间曲线图。

本发明与现有技术比较，有如下优点与有益效果：

1、改变了传统的直接灌注碳酸氢钠或者添加氧化镁来中和瘤胃内过量产生的挥发性脂肪酸的方法。

2、预防了瘤胃酸中毒、增强了瘤胃酸中毒的治疗效果，减少了对反刍动物的直接伤害，改善奶牛或肉牛对饲料的采食量，稳定和提高生产性能。

3、能够使反刍动物瘤胃，肠道内容物和体液中的氢离子浓度保持正常，缓冲瘤胃内过量产生的挥发性脂肪酸，使pH值相对稳定。

附图说明

图1是本发明所述瘤胃缓释调控剂释放量与释放时间曲线图。

图2是所述肉牛瘤胃亚急性酸中毒发生时间与瘤胃内pH变化图(对照组)。

图3是本发明所述缓释调控剂释放时间与瘤胃内pH变化图(试验组)。

具体实施方式

一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂，由缓释材料、辅料及营养物质的原料组份构成，原料组分质量分别为：

碳酸氢钠0.3～0.5g；氧化镁0.15～0.17g；烟酸、硫酸钴、硫酸锌、羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.01～0.03g；淀粉0.3～1.5g。

一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂的制备方法，制备步骤如下：(1)取碳酸氢钠，氧化镁，烟酸，硫酸钴，硫酸锌粉剂过100目筛，(2)与适量淀粉，羟丙基甲基纤维素(HPMC)混匀；(3)加入适量无水乙醇(添加PVP配成6％浓度)，搅拌制粒；(4)置于干燥设备36-40℃干燥，16目筛整粒、称重；(5)加入硬脂酸镁混匀；(6)计算片重，压片即得。

实施例1：

取碳酸氢钠3kg，氧化镁1.5kg，烟酸、硫酸钴、硫酸锌粉剂0.1kg过100目筛，加淀粉3kg，羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.1kg，搅拌机搅拌10分钟混匀。

加入无水乙醇(添加PVP配成6％浓度)1.5升。(无水乙醇做为黏合剂，只需要能将处方粉末黏合成颗粒状即可)，搅拌30分钟后置于制粒机制粒；并置于干燥设备36～40℃干燥，16目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁0.077kg混匀。计算片重，压片即得。

实施例2：

取碳酸氢钠5kg，氧化镁1.7kg，烟酸、硫酸钴、硫酸锌粉剂0.3kg过100目筛，加淀粉15kg，羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.3kg搅拌机搅拌10分钟混匀。

加入无水乙醇(添加PVP配成6％浓度)4.3升，搅拌30分钟后置于制粒机制粒；并置于干燥设备36～40℃干燥，16目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁0.22kg，混匀。计算片重，压片即得。

实施例3：

取碳酸氢钠4kg，氧化镁1.6kg，烟酸、硫酸钴、硫酸锌粉剂0.2kg过100目筛，加淀粉3kg，羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.2kg搅拌机搅拌10分钟混匀。加入无水乙醇(添加PVP配成6％浓度)1.75升，搅拌30分钟后置于制粒机制粒；并于36～40℃干燥，16目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁0.09kg，混匀。计算片重，压片即得。

下面提供两例应用实施例及试验报告：

适用于生长育肥牛瘤胃酸中毒的瘤胃缓释调控剂：生长育肥牛在快速生长阶段，大量饲喂精料造成瘤胃酸中毒。结合育肥牛的营养需要及干物质采食量(平均为2.5％的自身体重)。在饲喂2～4小时内饲喂瘤胃缓释调控片剂100～200片。片中含有30～60g的碳酸氢钠和15～30g的氧化镁及适量的微量元素，中和与缓解瘤胃内酸性环境，同时为瘤胃微生物的生长提供营养元素，缓解了瘤胃急性及亚急性酸中毒症状。

适用于肉牛的瘤胃缓释调控剂：当奶牛的日粮变为高精料的酸性日粮时，瘤胃内碳水化合物大量发酵产生挥发性脂肪酸产生瘤胃酸中毒症状。在奶牛采食后2～4个小时内根据奶牛采食量及日粮配方，饲喂瘤胃缓释调控片剂80～100片。从而达到缓解瘤胃酸中毒的症状。

试验一：瘤胃亚急性酸中毒体外模型的建立

一：试验目的：

采用短期人工瘤胃发酵装置，在体外模拟瘤胃发酵特性，建立瘤胃亚急性酸中毒的体外模型。

二：试验设计：

采用单因素，每处理5个重复，具体设计方案如下：

	处理组
		添加量	玉米0.5g+鲜酒糟0.5g

三：试验步骤与方法：

人工唾液的制备：人工唾液由蒸馏水、矿物质元素溶液、微量元素溶液、刃天青溶液混合而成。将混合溶液置于三角瓶中，水浴加热至39℃之后加入还原液。将以上混合溶液置于39℃磁力搅拌器上不断搅拌，同时通入CO₂气泡，直至溶液颜色由蓝变至粉红最后变为无色透明，表明人工唾液已呈还原状态。升高CO₂通气管至液面以上，并连续通入CO₂，调整pH值至7.0～7.30。

矿物质溶液：

Na₂HPO₄ 5.7g；KH₂PO₄ 6.2g；MgSO₄ 0.6g；加蒸馏水至1升；

微量元素溶液：

CaCl₂·2H₂O 16.12g；MnCl₂·4H₂O 10.0g；CoCl₂·6H₂O 1.0g；

FeCl₂·6H₂O 0.8g；加蒸馏水至1升；

缓冲溶液(pH7.0～7.3)：

NaHCO₃ 35g；(NH₄)HCO₃ 4g；加蒸馏水至1升；

刃天青溶液：

100mg/100ml；

注：人工唾液配置方法参照《反刍动物营养学》(冯仰廉主编)。

瘤胃液制备：抽取瘤胃液(从3头安装有永久性瘘管的黄牛瘤胃中抽取并混合，经三层纱布过滤)。将瘤胃滤液加入到人工唾液中，人工唾液与瘤胃滤液的体积比例为2∶1。

选取100ml发酵产气筒10支，称取玉米0.5，鲜酒糟0.5加入到其中5支发酵产气筒中作为A组对照组。另取5支发酵产气筒加入玉米0.5g与鲜酒糟0.5g，并加入0.5g的瘤胃调控剂作为B组试验组。将10支发酵产气筒加入30ml瘤胃液，排出空气后用橡皮帽封口。置入39℃水溶摇床上发酵。空白对照管仅加入瘤胃液，不加待测样品，以校正产气管。测定pH值的时间为0，2，4，6，8，10，12小时。发酵过程中轻轻混匀发酵管内容物2-3次。

四：测定指标：

pH值：pH计。

五：试验结果：

结果表明在6小时以后发酵产气筒pH下降到了5.5以下，且持续时间超过了6个小时以上，表明已经在体外建立了瘤胃亚急性酸中毒的模型。

六：分析：

本试验采用短期人工瘤胃发酵装置，在体外模拟瘤胃的发酵特性。通过在发酵产气筒中添加0.5g玉米与0.5g鲜酒糟，结果表明在6小时以后发酵产气筒pH下降到了5.5以下，且持续时间超过了6个小时以上，表明已经在体外建立了瘤胃亚急性酸中毒的模型。

试验二：新型瘤胃调控剂对瘤胃亚急性酸中毒的影响：

一：试验目的：

采用试验一建立的瘤胃亚急性酸中毒体外模型，通过添加新型瘤胃调控剂来研究对瘤胃亚急性酸中毒的影响。

二：试验设计：

采用单因素，每处理5个重复，具体设计方案如下：

	A对照组	B试验组
			添加量		瘤胃调控剂0.5g

三：试验步骤与方法：

同试验一。

四：测定指标：

同试验一。

五：试验结果：

A组对照组：详见肉牛瘤胃亚急性酸中毒发生时间与瘤胃内pH值变化图(对照组)图2。

B组试验组：详见调缓释调控剂释放时间与瘤胃内pH值变化图(试验组)即添加瘤胃调控剂之后瘤胃内pH变化示意图3。

六：分析：

本试验参照试验一建立的瘤胃酸中毒体外模型，通过采用A组空白对照组与B组试验组，发现瘤胃pH值在6小时以后持续下降，并维持在5-5.5之间，表明已建立瘤胃酸中毒体外模型。B组试验组通过添加0.5的瘤胃调控剂，有效提高了瘤胃内pH值，并随着瘤胃调控剂的缓慢释放，试验组产气筒内pH值维持在6.5左右，表明添加瘤胃调控剂稳定了瘤胃pH值，减缓了瘤胃酸中毒对瘤胃内环境及瘤胃发酵特性的影响。

Claims (3)

1.一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂，由以下缓释材料、辅料及营养物质的配比组份构成，其特征在于：原料组分质量分别为：

碳酸氢钠0.3～0.5g；氧化镁0.15～0.17g；烟酸、硫酸钴、硫酸锌、羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.01～0.03g；淀粉0.3g～1.5g。

2.一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：

(1)取碳酸氢钠，氧化镁，烟酸，硫酸钴，硫酸锌粉剂过100目筛；

(2)与适量淀粉，羟丙基甲基纤维素(HPMC)混匀；

(3)加入适量无水乙醇，添加PVP配成6％浓度，搅拌制粒；

(4)置干燥设备36～40℃干燥，16目筛整粒，称重；

(5)加入硬脂酸镁、混匀；

(6)计算片重，压片即得。

3.根据权利要求2所述的一种预防瘤胃酸中毒的缓释调控剂的制备方法，其特征在于：所述经过缓释材料包被之后的瘤胃缓释调控剂，在瘤胃内调节瘤胃液酸碱度，改善瘤胃发酵功能，促进瘤胃上皮组织修复和发育，从而有效预防瘤胃酸中毒，促进营养物质在反刍动物瘤胃内消化和吸收。

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