KR102293485B1

KR102293485B1 - 점안제

Info

Publication number: KR102293485B1
Application number: KR1020167008227A
Authority: KR
Inventors: 슌스케 사쿠라이; 스케 사쿠라이; 고지 미야모토; 요헤이 다카다; 요시히사 시마무라; 마오 마루하시; 노부유키 사카모토
Original assignee: 니치유 가부시키가이샤
Priority date: 2013-08-30
Filing date: 2014-08-05
Publication date: 2021-08-24
Also published as: SG11201601436YA; TWI637753B; CN105492029A; US10471171B2; TW201536349A; KR20160048189A; JP6477474B2; JPWO2015029717A1; EP3040085B1; AU2014313287A1; SG10201801458VA; WO2015029717A1; AU2014313287B2; EP3040085A1; EP3040085A4; ES2865262T3; US20160199526A1

Abstract

방부제 성분으로서 점안제에 배합되는 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈 및 점안 용기에 대한 흡착을 억제할 수 있는 점안제를 제공한다.
(A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 전량에 대하여 28.0 ∼ 30.0 질량％ 의 메톡시기, 및 7.0 ∼ 12.0 질량％ 의 하이드록시프로폭시기를 갖고, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값이 질량비로 2.5 ∼ 4.0 이고, 20 ℃ 에 있어서의 2 질량％ 수용액의 점도가 50 ∼ 4000 mPa·s 인, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와, (B) 염화나트륨 또는 염화칼륨과, (C) 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염과, (D) 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체와, (E) 물을 특정한 비율로 함유하는 점안제로 한다.

Description

점안제 {OPHTHALMIC SOLUTION}

본 발명은, 방부제 성분으로서 점안제에 배합되는 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈 및 점안 용기에 대한 흡착을 억제하는 점안제에 관한 것이다.

종래부터 텔레비전, 컴퓨터, 휴대 단말 등의 「보는」 행위에 의해서 눈을 혹사시키는 것으로 인한 깜박임의 저하나, 냉난방으로 인한 공기의 건조에 따른 누액 (淚液) 의 증발에 의해서 드라이아이 증상을 야기하는 것이 널리 알려져 있다. 또한, 소프트 콘택트렌즈 착용자는 비착용자와 비교하여 소프트 콘택트렌즈 표면으로부터의 누액의 증발량이 증대되기 때문에, 드라이아이 증상을 야기하는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 1). 그리고, 드라이아이 증상의 완화·치료에는, 인공 누액이라고 불리는 점안제에 의해 누액을 보충하고, 치료를 실시하는 것이 일반적으로 행해지고 있다. 이 때, 점안제의 일정한 유통 기간 중의 제품 품질을 확보하기 위해서, 거의 모든 점안제에 방부제가 배합되어 있다 (비특허문헌 1).

점안제에 배합되는 방부제의 대표적인 것으로서, 염화벤잘코늄이나 염산헥사메틸렌비구아나이드 등을 들 수 있다. 그 배합량은 0.01 W/V (중량/용량) ％ 이하로 미량이지만, 염화벤잘코늄이나 염산헥사메틸렌비구아나이드 등은 소프트 콘택트렌즈에 흡착되는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 2 및 3). 또한, 각막 세포에 악영향을 미치고, 또한 안구 장애를 야기할 가능성이 있다는 보고가 있다 (비특허문헌 4). 이 때문에, 각막 세포에 대한 악영향을 저감시키는 것을 목적으로 한 검토가 실시되고 있다 (특허문헌 1, 2 및 3).

한편, 미량 성분인 상기 방부제는, 특허문헌 4 및 5 가 개시하고 있는 바와 같이 점안 용기 등에도 흡착되는 것이 알려져 있고, 그 때문에, 점안 용기 중에 있어서, 활성을 가진 방부제량이 경시적으로 감소하여 방부 효력이 저하되는 경우도 있었다.

이 때문에, 방부 효력이 저하된 점안제라도 미생물로 인한 눈에 대한 오염 등이 없도록, 점안제의 첨부 문서에는 점안 방법과 사용 기한 엄수의 기재가 이루어져 있다. 그러나, 사용자가 눈 표면에 점안 용기 노즐 선단을 접촉시켜 점안시키는 예가 보고되어 있다 (비특허문헌 5). 이 경우, 눈 표면에 점안 용기 노즐 선단을 접촉시킴으로써, 점안 용기 내에 미생물이 혼입되어, 눈 감염증을 발증할 우려가 적지 않게 있다.

일본 공개특허공보 2006-282586호 일본 공개특허공보 평10-324634호 일본 공개특허공보 평7-166154호 일본 공개특허공보 2010-106015호 일본 공개특허공보 2008-88174호

오구치 요시히사 감수, 츠보타 카즈오 편집, Ocular Surface 의 진단과 치료, 메디컬 아오이 출판, pp.83-87, 1993 Charles H. Powell et al, Lipophilic versus hydrodynamic modes of uptake and release by contact lenses of active entities used in multipurpose solutions, Contact Lens & Anterior Eye, 33, 9-18, 2010 사키모토 다카시, 치료용 콘택트렌즈에 대한 방부제의 흡착, 일본 콘택트렌즈 학회지, 35, pp.177-182, 1993년 오오하시 유이치 편저, 안과 NewInsight 2 점안약-상식과 비상식-, 메디컬뷰, pp.36-43, 1994년 오오하시 유이치 편저, 안과 NewInsight 2 점안약-상식과 비상식-, 메디컬뷰, pp.56-65, 1994년

점안제에 배합되는 방부제의 소프트 콘택트렌즈에 대한 흡착을 억제하여 각막에 대한 안전성을 향상시키고, 또한, 점안제 자체에 미생물이 혼입되어도 안전하게 사용할 수 있도록 방부 효력을 유지시킨 점안제에 대해서는, 아직까지 유효한 것이 얻어지지 않았다.

본 발명은, 방부제 성분으로서 점안제에 배합되는 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈 및 점안 용기에 대한 흡착을 억제할 수 있는 점안제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 특정 구조의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 특정 구조의 공중합체를 함유하는 점안제를 개발하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 의하면, (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 전량에 대하여 28.0 ∼ 30.0 질량％ 의 메톡시기, 및 7.0 ∼ 12.0 질량％ 의 하이드록시프로폭시기를 갖고, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값이 질량비로 2.5 ∼ 4.0 이고, 20 ℃ 에 있어서의 2 질량％ 수용액의 점도가 50 ∼ 4000 mPa·s 인, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와, (B) 염화나트륨 또는 염화칼륨과, (C) 식 (1) 에 나타내는 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염과, (D) 식 (2) 에 나타내는 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체와, (E) 물을 함유하고, 점안제 전량에 대한 함유량은, 상기 (A) 가 0.1 ∼ 0.2 W/V％, 상기 (B) 가 0.01 ∼ 1.5 W/V％, 상기 (C) 가 0.00005 ∼ 0.00015 W/V％, 및 상기 (D) 가 0.05 ∼ 0.15 W/V％ 인, 점안제가 제공된다.

[화학식 1]

[식 (1) 중, k 는 반복 단위를 나타내는 숫자로, 3 ∼ 40 의 정수이다]

[화학식 2]

(m, n 은 각 구성 단위의 몰비를 나타내기 위한 숫자로, 몰비로 m/n = 70/30 ∼ 90/10 이다)

또, 본 발명의 다른 관점에 의한 발명으로서, 70 ∼ 90 ℃ 의 가열수 중에, (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 전량에 대하여 28.0 ∼ 30.0 질량％ 의 메톡시기, 및 7.0 ∼ 12.0 질량％ 의 하이드록시프로폭시기를 갖고, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값이 질량비로 2.5 ∼ 4.0 이고, 20 ℃ 에 있어서의 2 질량％ 수용액의 점도가 50 ∼ 4000 mPa·s 인, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 분산시켜 분산액을 얻는 공정과, 상기 분산액을 30 ∼ 50 ℃ 로 냉각하는 공정과, 당해 냉각 후, (B) 염화나트륨 또는 염화칼륨, (C) 식 (1) 에 나타내는 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염, 및 (D) 식 (2) 에 나타내는 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체를, 상기 냉각 후의 분산액에 배합하는 공정을 갖는, 점안제의 제조 방법이 제공된다.

[화학식 3]

[화학식 4]

본 발명의 또 다른 관점에 의한 발명으로서, 점안제 중의 방부제 성분이 콘택트렌즈 또는 점안 용기에 흡착되는 것을 억제하는 방법으로, 콘택트렌즈 또는 점안 용기에 접촉하는 점안제를, 70 ∼ 90 ℃ 의 가열수 중에, (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 전량에 대하여 28.0 ∼ 30.0 질량％ 의 메톡시기, 및 7.0 ∼ 12.0 질량％ 의 하이드록시프로폭시기를 갖고, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값이 질량비로 2.5 ∼ 4.0 이고, 20 ℃ 에 있어서의 2 질량％ 수용액의 점도가 50 ∼ 4000 mPa·s 인, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 분산시켜 분산액을 얻고, 상기 분산액을 30 ∼ 50 ℃ 로 냉각하고, 당해 냉각 후, (B) 염화나트륨 또는 염화칼륨, (C) 방부제 성분으로서 식 (1) 에 나타내는 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염 및 (D) 식 (2) 에 나타내는 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체를, 상기 냉각 후의 분산액에 배합하는 것을 포함하는 공정에 의해 조제하는 것을 포함하는, 점안제 중의 방부제 성분이 콘택트렌즈 및 점안 용기에 흡착되는 것을 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 점안제는, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 공중합체를 함유하는 특정한 배합 조성으로 함으로써, 방부제 성분으로서 점안제에 배합되는 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈 및 점안 용기에 대한 흡착을 억제할 수 있기 때문에, 각막에 대한 안전성이 향상되고, 또한, 점안제 자체에 미생물이 혼입되어도 안전하게 사용가능한 방부 효력을 유지할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조 방법에 의해, 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈 및 점안 용기에 대한 흡착을 억제할 수 있어, 각막에 대한 안전성이 향상되고, 및 점안제 자체에 미생물이 혼입되어도 안전하게 사용 가능한 방부 효력의 유지가 가능한 점안제를 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 점안제는, (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, (B) 염화나트륨 또는 염화칼륨, (C) 식 (1) 에 나타내는 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염, (D) 식 (2) 에 나타내는 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체, 및 (E) 물을 함유한다. 이후, 상기 (A) 를 A 성분, (B) 를 B 성분, (C) 를 C 성분, 및 (D) 를 D 성분이라고 부르는 경우가 있다.

본 발명의 점안제에 사용하는 A 성분은, 28.0 ∼ 30.0 질량％ 의 메톡시기, 및 7.0 ∼ 12.0 질량％ 의 하이드록시프로폭시기를 갖고, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값이 질량비로 2.5 ∼ 4.0 이며, 또한 20 ℃ 에 있어서의 2 질량％ 수용액의 점도가 50 ∼ 4000 mPa·s 인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 바람직하게는, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값은 질량비로 3.0 ∼ 3.6 이다. 당해 질량비가 2.5 미만 또는 4.0 을 초과하면, 방부제인 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈 및 점안 용기에 대한 흡착 억제 효과가 불충분해질 우려가 있다.

또한, 상기 점도가 50 mPa·s 미만인 것은, 방부제의 소프트 콘택트렌즈에 대한 흡착 억제 효과가 불충분해질 우려가 있고, 4000 mPa·s 를 초과하는 것은, 점안제를 제조할 때에 필요한 무균 여과성이 나빠져, 점안제로 하기가 곤란해질 우려가 있다.

또, 메톡시기 및 하이드록시프로폭시기의 함유율은, 셀룰로오스에 도입된 메톡시기 및 하이드록시프로폭시기의 평균 질량 백분율을 나타내고, 일본 약국방이나 의약품 첨가물 규격 등에 기재된 정량법에 의해 산출할 수 있다. 일본 약국방에 따르면, 이하의 (Ⅰ) 기구·장치에 기재된 기구 및 장치를 사용하여, (Ⅱ) 조작법에 기재된 정량법에 따라서 측정 시험을 실시하여 산출할 수 있다.

(Ⅰ) 기구·장치

분해 병 : 5 ㎖ 의 내압 세럼 바이알로, 외경 20 ㎜, 높이 50 ㎜, 네크부의 외경 20 ㎜ 및 내경 13 ㎜, 셉텀은 표면이 불소 수지로 가공된 부틸 고무제이고, 알루미늄제의 캡을 사용하여 세럼 바이알에 고정시켜 마개를 단단히 막을 수 있는 것을 사용한다. 또는 동등한 구조를 갖는 것을 사용한다.

가열기 : 각형 금속 알루미늄제 블록에 직경 20 ㎜, 깊이 32 ㎜ 의 구멍을 뚫은 것으로 분해 병의 유지에 적합한 구조이고, 마그네틱 스터러를 사용하여 분해 병의 내용물을 휘저어 섞을 수 있는 구조의 것을 사용한다. 또는 당해 블록을 진탕기에 장착하고, 매분 100 회의 왕복 진탕이 가능한 것을 사용한다.

(Ⅱ) 조작법

1) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 약 65 ㎎ 을 정밀 칭량 (精秤) 하여 분해 병에 넣고, 아디프산 0.06 ∼ 0.10 g, 내표준 용액 2.0 ㎖ 및 요오드화수소산 2.0 ㎖ 를 첨가하고, 즉시 마개를 단단히 막아, 그 질량을 정밀 칭량한다.

2) 다음으로, 분해 병을 각형 금속 알루미늄제 블록에 세팅하고, 분해 병의 내용물의 온도가 130±2 ℃ 가 되도록 블록을 가열하면서, 마그네틱 스터러 또는 진탕기로 약 1 시간 교반한다. 마그네틱 스터러 또는 진탕기 대신에 손으로 흔들어 섞어도 된다. 이 경우에는, 가열 시간의 처음 30 분간, 5 분마다 손으로 흔들어 섞는다.

3) 계속해서, 실온으로 냉각 후, 분해 병 전체의 질량을 측정하여, 감량이 배합한 내용물 질량의 0.50 ％ 이하이거나 또는 내용물의 누출이 없을 때, 혼합물의 상층을 시료 용액으로 한다.

4) 별도로, 아디프산 0.06 ∼ 0.10 g, 내표준 용액 2.0 ㎖ 및 요오드화수소산2.0 ㎖ 를 다른 분해 병에 취하여 즉시 마개를 단단히 막고, 그 질량을 정밀 칭량하여, 마이크로 시린지를 사용하여 셉텀을 통해 요오드메탄 45 ㎕ 및 요오드화이소프로필 15 ∼ 22 ㎕ 를 첨가하고, 이들 각 첨가 성분의 첨가량 (질량) 을 정밀 칭량한다. 분해 병을 잘 흔들어 섞은 후, 내용물의 상층을 표준 용액으로 한다.

5) 이상과 같이 하여 조제한, 시료 용액 및 표준 용액 1 ∼ 2 ㎕ 에 대해 다음에 나타내는 조건으로 가스 크로마토그래피 측정을 실시하여, 내표준 물질 (내표준 용액 중의 n-옥탄) 의 피크 면적에 대한 각 물질의 피크 면적의 비 Q_Ta, Q_Tb, Q_Sa, Q_Sb 를 구한다.

<가스 크로마토그래피 측정 조건>

장치 : GC-2014 (주식회사 시마즈 제작소 제조).

검출기 : 열 전도도형 검출기 또는 수소염 이온화 검출기.

칼럼 : 내경 3 ∼ 4 ㎜, 길이 1.8 ∼ 3 m 의 유리관에, 가스 크로마토그래피용 메틸실리콘 폴리머를 125 ∼ 150 ㎛ 의 가스 크로마토그래피용 규조토에 10 ∼ 20 ％ 의 비율로 피복한 것을 충전한 것. 예를 들어, Silicone DC200 chromosorb W 20 ％ 100/120 AW-DMCS (신와 화공 주식회사 제조).

칼럼 온도 : 약 100 ℃.

내표준 용액 : n-옥탄의 o-자일렌 용액 (n-옥탄을 3 V/V％ 가 되도록 조제한다).

캐리어 가스 : 열 전도도형 검출기를 사용하는 경우에는 헬륨, 수소염 이온화 검출기를 사용하는 경우에는 헬륨 또는 질소.

캐리어 가스 유량 : 내표준 물질의 유지 시간이 약 10 분이 되도록 조정한다.

이상의 측정에서 구한, 피크 면적의 비 Q_Ta, Q_Tb, Q_Sa, Q_Sb 로부터, 메톡시기의 양 (질량％) 및 하이드록시프로폭시기의 양 (질량％) 을 하기 식에 의해 산출한다.

메톡시기의 양 (질량％) = Q_Ta/Q_Sa × M_Sa/M × 21.86

하이드록시프로폭시기의 양 (질량％) = Q_Tb/Q_Sb × M_Sb/M × 44.17

여기서, 각 기호는 이하의 값을 나타낸다.

Q_Ta : 시료 용액의 메톡시기에 대응하는 피크 면적/내표준 물질의 피크 면적.

Q_Sa : 표준 용액의 요오드메탄의 피크 면적/내표준 물질의 피크 면적.

Q_Tb : 시료 용액의 하이드록시프로폭시기에 대응하는 피크 면적/내표준 물질의 피크 면적.

Q_Sb : 표준 용액의 요오드화이소프로필의 피크 면적/내표준 물질의 피크 면적.

M_Sa : 요오드메탄의 채취량 (㎎).

M_Sb : 요오드화이소프로필의 채취량 (㎎).

M : 건조물로 환산한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 채취량 (㎎).

본 발명의 점안제에 사용하는 B 성분인 염화나트륨, 염화칼륨은 모두 공지된 것을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 일본 약국방 적합품이면 어느 것이나 사용할 수 있다. B 성분은 염화나트륨 또는 염화칼륨이지만, 이 양자가 함유되어 있어도 된다.

본 발명의 점안제에 사용하는 C 성분은, 식 (1) 에 나타내는 화합물로 표시되는 헥사메틸렌비구아나이드이다.

[화학식 5]

또한, 헥사메틸렌비구아나이드의 염으로는, 염산염, 붕산염, 아세트산염, 글루콘산염, 술폰산염, 타르타르산염 및 시트르산염 등을 들 수 있다. 시판품으로는, 예를 들어, Cosmocil CQ (등록상표) (아치 케미컬즈사 제조), BG-1 (산요 화성 공업 제조) 을 들 수 있다.

사용하는 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염의 배합량은, 점안제 전량에 대하여 0.00005 ∼ 0.00015 W/V％ 이다. 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염의 배합량이 0.00005 W/V％ 미만이면, 점안제로서의 방부 효과를 충분히 발휘할 수 없을 우려가 있고, 0.00015 W/V％ 를 초과하는 양을 첨가해도 방부 효과의 향상을 기대할 수 없다.

본 발명의 점안제에 사용하는 D 성분은, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (이후, MPC 로 부른다) 과 메타크릴산부틸의 공중합체로, 식 (2) 에 나타내는 화합물이다. MPC 와 메타크릴산부틸의 몰비는 70 : 30 ∼ 90 : 10 이다.

당해 공중합체의 중량 평균 분자량 (Mw) 은 100,000 ∼ 1,000,000 인 것이 바람직하다.

D 성분은, 후술하는 세포 독성을 저감하는 효과를 갖지만, Mw 가 100,000 미만이면 세포 독성을 저감하는 효과가 약해질 우려가 있고, 1,000,000 을 초과하면, 점안제를 제조할 때에 필요한 무균 여과성이 나빠질 우려가 있다.

[화학식 6]

D 성분은, 예를 들어 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, MPC 와 메타크릴산부틸을, 탈기 조건하, 라디칼 중합 개시제의 존재하, 또는 질소 가스, 아르곤 가스, 헬륨 가스, 이산화탄소 가스 등의 불활성 가스 치환 또는 분위기 중, 물, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중에서 가열 또는 빛을 조사함으로써 중합시켜, 제조할 수 있다.

본 발명의 점안제는, 배합되는 방부제인 헥사메틸렌비구아나이드의 소프트 콘택트렌즈에 대한 흡착을 억제하는 효과가 높아, 각막에 대한 안전성을 높이는 것이다. 소프트 콘택트렌즈는 그룹 Ⅰ ∼ Ⅳ, 및 실리콘 하이드로겔 렌즈의 5 개로 분류되는데, 본 발명의 점안제는, 특히 실리콘 하이드로겔 렌즈에 대한 헥사메틸렌비구아나이드의 흡착을 현저히 억제할 수 있다.

계속해서, 본 발명의 점안제의 제조 방법에 대해서 설명한다.

본 발명의 점안제는, 70 ∼ 90 ℃ 로 가열한 열수 중에 A 성분을 분산시킨 후, 이것을 30 ∼ 50 ℃ 까지 냉각하여 얻어지는 용액에, B 성분, C 성분 및 D 성분을 첨가하고, 혼화함으로써 제조한다. B ∼ D 성분은 이 순서대로 혼화하여 제조하는 것이 바람직하다. 여기서, B ∼ D 성분 혼화 전의 A 성분 함유 냉각 용액은, 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율이 90 ∼ 100 ％ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 95 ∼ 100 ％, 더욱 바람직하게는 98 ∼ 100 ％ 이다. 상기 제조 방법에 의하면, 통상 광선 투과율은 그 범위 내가 된다. 광선 투과율이 90 ％ 미만인 경우에는, A 성분이 충분히 용해되어 있지 않을 우려가 있기 때문에, A 성분 함유 냉각 용액을 재조제하는 것이 바람직하다.

제조에 있어서의 가열, 냉각은 용액 전체를 균일하게 가열, 냉각할 수 있으면 되고, 모두 공지된 기구, 장치를 사용할 수 있다. 또한, 분산에 있어서도 분산질을 분산매 중에 균일하게 분산시킬 수 있으면 되고, 공지된 기구, 장치를 사용할 수 있다.

A 성분을 수중에 균일하게 분산시키기 위해서 70 ∼ 90 ℃ 로 가열하는 것이 바람직하고, 또한, 균일하게 분산시킨 후, A 성분을 균일하게 용해시키기 위해서 30 ∼ 50 ℃ 로 냉각하는 것이 바람직하다.

또한, 광선 투과율 (T) 은, 단색광이 용액을 통과할 때에 있어서의, 투과광의 강도 (I) 의 입사광의 강도 (I₀) 에 대한 비율인 투과도 (t) 를 백분율로 나타낸 것으로, 하기 식으로 표현된다.

t = I/I₀

T = I/I₀ × 100 = 100t

또, 광선 투과율을 측정할 때에 사용하는 광으로는, 파장이 500 ㎚ 의 단색광을 사용한다.

광선 투과율 (T) 은 0 ∼ 100 ％ 의 수치로 표시되고, 0 ％ 일 때 단색광을 전혀 투과시키지 못하고, 100 ％ 일 때 단색광을 모두 투과시키는 것을 의미한다.

광선 투과율은, 예를 들어, 자외 가시 분광 광도계 V-550 (닛폰 분광 주식회사 제조) 등을 사용하여 측정할 수 있다.

A 성분의 냉각 용액을 조제한 후, B 성분, C 성분 및 D 성분을 이 순서대로 첨가하는 것이 바람직하지만, B, C 및 D 의 첨가 순서가 이 순서이면 되고, 예를 들어, B 첨가 전, B 와 C 의 사이, 또는 C 와 D 의 사이에, A ∼ D 성분 이외의 성분을 첨가해도 된다.

본 발명의 점안제는, A ∼ D 성분 이외에 다음에 나타내는 성분을 함유할 수 있다.

먼저, 눈의 건조를 억제하고, 누액을 보조할 목적으로 수용성 고분자를 첨가할 수 있다. 수용성 고분자로는, 눈에 자극을 줄 우려가 없는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 히알루론산과 그 염, 콘드로이틴황산과 그 염, 알긴산과 그 염, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, MPC 의 호모폴리머, C 성분 이외의 MPC 를 사용한 공중합체 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에 있어서, 다음에 나타내는 성분을 배합할 수 있다. 즉, 계면 활성제, 다가 알코올, 청량화제, 금속 봉쇄제, 무기염, 유기산의 염, 산, 염기, 등장화제, 산화 방지제, 및 비구아나이드계 이외의 방부제를 첨가할 수 있다.

계면 활성제로는, 예를 들어, 고급 지방산 또는 그 염, 알킬황산 또는 그 염, 알킬술폰산 또는 그 염, 폴리옥시에틸렌알킬황산 또는 그 염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 당에스테르, 당에테르, 당아미드, 이미다졸린, 베타인 등을 들 수 있다. 다가 알코올로는, 프로필렌글리콜, 글리세린, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 트레할로오스 등을 들 수 있다. 청량화제로는, 멘솔, 캄퍼 등을 들 수 있다. 금속 봉쇄제로는, 에틸렌디아민사아세트산, 시트르산, 에티드론산 등을 들 수 있다. 무기염으로는, 붕사, 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다. 유기산의 염으로는, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다. 산으로는, 붕산, 인산, 황산, 아세트산, 염산 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰, 모노에탄올아민 등을 들 수 있다. 또, 이들 성분을 2 종 이상 첨가해도 된다.

실시예

이하, 본 발명에 관해서 실시예 및 비교예에 의해 본 발명 및 그 효과를 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

1. 점안제의 pH

각 실시예 및 비교예의 점안제의 pH 는, 제 16 개정 일본 약국방 일반 시험법 2.54 pH 측정법에 따라서 측정하였다.

2. 점안제의 침투압

각 실시예 및 비교예의 점안제의 침투압은, 제 16 개정 일본 약국방 일반 시험법 2.47 침투압 측정법 (오스몰 농도 측정법) 에 따라서 실시하였다. 구체적으로는, 빙점 측정법에 의한 오스모미터 (Fiske Model 210 마이크로샘플·오스모미터) 를 사용하여 측정하였다.

3. 점안제의 광선 투과율

각 실시예 및 비교예의 점안제의 광선 투과율은, 제 16 개정 일본 약국방 일반 시험법 2.24 자외 가시 흡광도 측정법에 따라서 측정하였다.

사용한 A 성분인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 상세를 표 1 에 나타낸다.

실시예 1-1

정제수 80 g 에 (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (1) (메토로즈 (등록상표) 60SH-50 (메톡시기 29.1 ％, 하이드록시프로폭시기 8.2 ％, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 비가 3.5, 20 ℃ 에 있어서의 2 ％ 수용액의 점도가 50 mPa·s)) 0.1 g, (B) 염화나트륨 0.63 g, 염화칼륨 0.1 g, 붕산 0.4 g, 수산화나트륨 0.0076 g, (C) Cosmocil CQ (등록상표) 0.0004 g (20 ％ 수용액이기 때문에, 헥사메틸렌비구아나이드로는 0.00008 g 을 함유한다 (중량 평균 분자량은 2806 이고, 환산함으로써, 식 (1) 에 있어서의 반복 단위인 k 는 평균 14)), (D) 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체 (80 : 20) 0.1 g 을 순차적으로 첨가하고, 교반하였다. 이 후, 이것에 전량 100 ㎖ 가 되도록 정제수를 첨가하였다. 이 후, 여과 멸균을 실시하여, 무균의 점안제로 하였다. 이 점안제의 침투압은 290 mOsm/㎏, pH 는 7.4, 외관은 무색 투명하였다. 상세를 표 2 에 나타낸다.

실시예 1-2 ∼ 1-10

표 2 에 나타내는 종류 및 양의 성분을 사용한 것 이외에는, 실시예 1-1 과 동일한 순서에 따라서 제조하여, 무균의 점안제로 하였다. 각 실시예의 외관, pH 및 침투압을 표 2 에 나타낸다.

비교예 1 ∼ 7

표 3 에 나타내는 종류 및 양의 성분을 사용한 것 이외에는, 실시예 1-1 과 동일한 순서에 따라서 제조하여, 무균의 점안제로 하였다. 이 때의 외관, pH 및 침투압을 표 3 에 나타낸다.

ISO11981 에 준거하여, 소프트 콘택트렌즈를 각 실시예 또는 비교예의 점안제와 생리 식염액에 의해 반복해서 침지시켜, 각 실시예 또는 비교예의 점안제의 배합 성분을 소프트 콘택트렌즈에 흡착시켰다.

이 후, ISO10993-5 및 약식기발 (Pharmaceutical and Food Safety Bureau) 0301 제20호 「의료 기기의 제조 판매 승인 신청 등에 필요한 생물학적 안전성 평가의 사고 방식에 관해서」의 방법에 준거하여, 소프트 콘택트렌즈에 흡착된 물질을 추출하여 취득하고, 차이니즈 햄스터 폐 유래 섬유아세포 (V79, JCRB0603) 를 사용한 세포 독성 시험 (콜로니 형성법) 을 실시하였다.

그 세포 독성 시험에 사용한 소프트 콘택트렌즈는, 2 위크 아큐브 (등록상표) (콘택트렌즈 분류 : 그룹 Ⅳ) 및 아큐브 오아시스 (등록상표) (콘택트렌즈 분류 : 실리콘 하이드로겔 렌즈) (모두 존슨 앤드 존슨 주식회사 제조) 이다.

이하에, 구체적인 시험 방법을 나타낸다.

1) 콘택트렌즈 케이스에 각 실시예 또는 비교예의 점안제를 1 ㎖, 및 소프트 콘택트렌즈를 넣고, 35 ℃, 65 ％RH 에서 1 시간 이상 침지시킨 후, 소프트 콘택트렌즈를 꺼내었다.

2) 따로 콘택트렌즈 케이스를 준비하여, 이것에 ISO 생리 식염액을 1 ㎖ 넣고, 1) 에서 꺼낸 소프트 콘택트렌즈를 1 시간 이내로 침지하였다. 이 조작을 1 회로 하여 14 회 반복하였다.

3) 이 후, 2) 의 콘택트렌즈 케이스로부터 소프트 콘택트렌즈를 꺼내어, 이것을 소태아 혈청을 10 vol％ 첨가한 Eagle 의 Minimum Essential Medium (MEM10 배지) 에 침지시키고, 37 ℃, 5.0 ％ CO₂인큐베이터에서 24 시간 보관하여, 소프트 콘택트렌즈에 흡착된 물질을 추출하였다.

4) 이 추출한 배지를 사용하여 V79 세포를 24 시간 배양한 후, 메탄올을 사용하여 V79 세포를 고정화하고, 김자 염색하여, V79 세포의 콜로니수를 계측하고, 콜로니 형성률을 산출하였다.

5) 신선한 배지만으로 V79 세포를 배양시킨 군을 컨트롤군으로 하여, 컨트롤군에 대한 소프트 콘택트렌즈 추출액 처리군의 콜로니 형성률이 30 ％ 를 넘어 저하된 경우, 요컨대, 콜로니 형성률 70 ％ 이하가 되었을 때, 세포 독성 작용 있음으로 평가하였다.

V79 세포를 사용한 소프트 콘택트렌즈 추출물 세포 독성 시험 결과를, 표 4 및 표 5 에 나타낸다. 표 4 로부터 분명한 바와 같이, 실시예 1-1 ∼ 1-10 의 점안제는, 세포 독성 작용이 낮은 평가가 되었다. 한편, 표 5 로부터 분명한 바와 같이, 비교예 1 ∼ 7 의 점안제에 관해서는, 콜로니 형성률이 70 ％ 이하가 되어, 세포 독성 작용 있음이란 평가 결과가 되었다.

또한, 실시예 1-3 ∼ 1-10 에 관해서는 실리콘 하이드로겔 렌즈인 아큐브 오아시스 (등록상표) 에 있어서, 콜로니 형성률이 높고, 보다 세포 독성 작용이 낮은 것으로 나타났다. 그리고, 실시예 1-1 및 실시예 1-2 에 관해서는, 세포 독성 작용을 거의 나타내지 않고, 높은 안전성을 갖는 것으로 나타났다.

실시예 2-1

정제수 80 g 을 80 ℃ 로 가온하고, 이것에 (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (1) 0.1 g 을 조금씩 투입하여 마그네틱 스터러로 30 분간 격하게 교반하여, 분산체를 얻었다. 이 분산체의 80 ℃ 에서의 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율은 53.0 ％ 였다. 이것을 50 ℃ 까지 냉각하여, 균일하게 용해되어 있는 용액으로 하였다. 이 용액의 50 ℃ 에서의 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율은 99.4 ％ 였다. 이 후, (B) 염화나트륨 0.63 g, 염화칼륨 0.1 g, 붕산 0.4 g, 수산화나트륨 0.0076 g, (C) Cosmocil CQ (등록상표) 0.0004 g (20 ％ 수용액이기 때문에, 헥사메틸렌비구아나이드로는 0.00008 g 을 함유한다), (D) 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체 (80 : 20) 0.1 g 를 순차적으로 첨가하고, 교반하였다. 이 용액을 50 ℃ 그대로, 1 시간 교반 혼합하였다. 이 후, 이것에 전량 100 ㎖ 가 되도록 정제수를 첨가하였다. 이 용액의 30 ℃ 에서의 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율은 100.0 ％ 였다. 이 후, 여과 멸균을 실시하여, 무균의 점안제로 하였다. 이 점안제의 침투압은 290 mOsm/㎏, pH 는 7.4, 외관은 무색 투명하였다. 상세를 표 6 에 나타낸다.

실시예 2-2

정제수 80 g 을 80 ℃ 로 가온하고, 이것에 (A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (2) (메토로즈 (등록상표) 60SH-4000 (메톡시기 29.0 ％, 하이드록시프로폭시기 9.3 ％, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 비가 3.1, 20 ℃ 에 있어서의 2 ％ 수용액의 점도가 4000 mPa·s)) 0.2 g 을 조금씩 투입하여 마그네틱 스터러로 30 분간 격하게 교반하여, 분산체를 얻었다. 이 분산체의 80 ℃ 에서의 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율은 1.2 ％ 였다. 이것을 50 ℃ 까지 냉각하여, 균일하게 용해되어 있는 용액으로 하였다. 이 용액의 50 ℃ 에서의 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율은 98.3 ％ 였다. 이 후, (B) 염화나트륨 0.74 g, 염화칼륨 0.13 g, 수산화나트륨 0.0058 g, 에데트산나트륨 수화물 0.05 g, (C) Cosmocil CQ (등록상표) 0.0004 g (20 ％ 수용액이기 때문에, 헥사메틸렌비구아나이드로는 0.00008 g 을 함유한다), (D) 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체 (80 : 20) 0.1 g 를 순차적으로 첨가하고, 교반하였다. 이 용액을 50 ℃ 그대로, 1 시간 교반 혼합하였다. 이 후, 이것에 전량 100 ㎖ 가 되도록 정제수를 첨가하였다. 이 용액의 30 ℃ 에서의 파장 500 ㎚ 에 있어서의 광선 투과율은 98.4 ％ 였다. 이 후, 여과 멸균을 실시하여, 무균의 점안제로 하였다. 이 점안제의 침투압은 278 mOsm/㎏, pH 는 7.2, 외관은 무색 투명하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.

실시예 2-1 및 실시예 2-2 의 점안제에 관한, V79 세포를 사용한 소프트 콘택트렌즈 추출물 세포 독성 시험 결과를, 표 7 에 나타낸다. 표 7 로부터 분명한 바와 같이, 실시예 2-1 및 실시예 2-2 의 점안제에 관해서는, 세포 독성 작용을 거의 나타내지 않고, 높은 안전성을 갖는 것으로 나타났다.

<점안제의 보존 안정성 시험>

실시예 1-1 ∼ 1-10, 실시예 2-1 및 실시예 2-2 에서 조제한 점안제를 폴리에틸렌테레프탈레이트제 15 ㎖ 점안 용기에 충전하고, ICH 가이드라인에 준하여 40 ℃, 75 ％RH 의 보관고 내에 본 발명의 제제를 6 개월간 보관하였다. 이것은 실온에서의 3 년 보관에 상당한다. 충전한 것에 관해서, 헥사메틸렌비구아나이드의 정량을 시험 개시시 및 6 개월째에 실시하였다. 보존 안정성 시험의 시험 판정은, 시험 개시시의 대 (對) 표시량을 활성치 100 ％ 로 하여, 6 개월 후의 활성치가, 시험 개시시의 대 표시량에 대하여 90 ∼ 110 ％ 의 범위 내일 때 적합으로 하였다. 보존 안정성 시험 결과를, 표 8 및 표 9 에 나타낸다.

실시예 1-1 ∼ 1-10 에 관해서는, 6 개월째에 있어서의 헥사메틸렌비구아나이드의 활성치가 90 ∼ 94 ％ 가 되어 적합이었다. 또한, 실시예 2-1 및 실시예 2-2 는, 6 개월째에 있어서의 활성치가 모두 99 ％ 이고 (적합), 헥사메틸렌비구아나이드의 감소가 거의 인정되지 않아, 매우 양호한 보존 안정성을 나타내었다.

Claims

(A) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 전량에 대하여 28.0 ∼ 30.0 질량％ 의 메톡시기, 및 7.0 ∼ 12.0 질량％ 의 하이드록시프로폭시기를 갖고, 메톡시기/하이드록시프로폭시기의 값이 질량비로 2.5 ∼ 4.0 이고, 20 ℃ 에 있어서의 2 질량％ 수용액의 점도가 50 ∼ 4000 mPa·s 인, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와,
(B) 염화나트륨 또는 염화칼륨과,
(C) 식 (1) 에 나타내는 헥사메틸렌비구아나이드 또는 그 염과,
(D) 식 (2) 에 나타내는 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린·메타크릴산부틸 공중합체와,
(E) 물과, 그리고
계면 활성제, 다가 알코올, 청량화제, 금속 봉쇄제, 무기염, 유기산의 염, 산, 염기, 등장화제, 산화 방지제, 및 비구아나이드계 이외의 방부제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 성분으로 이루어지고,
상기 계면 활성제는, 고급 지방산 또는 그 염, 알킬황산 또는 그 염, 알킬술폰산 또는 그 염, 폴리옥시에틸렌알킬황산 또는 그 염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 당에스테르, 당에테르, 이미다졸린, 및 베타인으로 이루어지는 군에서 선택되고,
상기 다가 알코올은, 프로필렌글리콜, 글리세린, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되고,
상기 청량화제는, 멘솔 및 캄퍼로 이루어지는 군에서 선택되고,
상기 금속 봉쇄제는, 에틸렌디아민사아세트산, 시트르산, 및 에티드론산으로 이루어지는 군에서 선택되고,
상기 무기염은, 붕사, 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨, 및 무수 인산이수소나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되고,
상기 유기산의 염은 시트르산나트륨이고,
상기 산은, 붕산, 인산, 황산, 아세트산, 및 염산으로 이루어지는 군에서 선택되고,
상기 염기는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트로메타몰, 및 모노에탄올아민으로 이루어지는 군에서 선택되고,
점안제 전량에 대한 함유량은, 상기 (A) 가 0.1 ∼ 0.2 W/V％, 상기 (B) 가 0.01 ∼ 1.5 W/V％, 상기 (C) 가 0.00005 ∼ 0.00015 W/V％, 및 상기 (D) 가 0.05 ∼ 0.15 W/V％ 인, 점안제.
[화학식 1]

[식 (1) 중, k 는 반복 단위를 나타내는 숫자로, 3 ∼ 40 의 정수이다]
[화학식 2]

(m, n 은 각 구성 단위의 몰비를 나타내기 위한 숫자로, 몰비로 m/n = 70/30 ∼ 90/10 이다)
삭제
삭제