ES2865262T3

ES2865262T3 - Solución oftálmica

Info

Publication number: ES2865262T3
Application number: ES14839905T
Authority: ES
Inventors: Shunsuke Sakurai; Koji Miyamoto; Yohei Takada; Yoshihisa Shimamura; Mao Maruhashi; Nobuyuki Sakamoto
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 2013-08-30
Filing date: 2014-08-05
Publication date: 2021-10-15
Anticipated expiration: 2034-08-05
Also published as: KR20160048189A; AU2014313287B2; EP3040085A4; US20160199526A1; US10471171B2; TWI637753B; EP3040085A1; TW201536349A; AU2014313287A1; WO2015029717A1; KR102293485B1; JPWO2015029717A1; SG11201601436YA; JP6477474B2; EP3040085B1; SG10201801458VA; CN105492029A

Abstract

Una solución oftálmica, que consiste en: (A) Hidroxipropil metilcelulosa que tiene 28,0 a 30,0% en masa de grupos metoxi y 7,0 a 12,0% en masa de grupos hidroxipropoxi, ambos con respecto a la cantidad total de dicha hidroxipropilmetilcelulosa, en una relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 2,5 a 4,0 en masa, en la que una solución acuosa al 2% en masa de dicha hidroxipropilmetilcelulosa a 20ºC tiene una viscosidad de 50 a 4000 mPa·s; (B) Cloruro de sodio y/o cloruro de potasio; (C) Hexametilen-biguanida representada por la fórmula (1) o una sal de la misma: **(Ver fórmula)** en donde k indica el número de unidades repetidas y es un número entero de 3 a 40; (D) Un copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo representado por la fórmula (2): **(Ver fórmula)** en donde m y n denota cada uno una relación molar de la unidad constitucional respectiva, y m/n es 70/30 a 90/10 en moles; (E) Agua; y uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en: tensioactivos, alcoholes polihídricos, algefacientes, agentes quelantes, sales inorgánicas, sales de ácidos orgánicos, ácidos, bases, agentes de tonicidad, antioxidantes o conservantes distintos de las biguanidas, en donde los tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en: ácidos grasos superiores o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfónicos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos polioxietilenados o sales de los mismos, polioxietilen alquil éteres, ésteres de azúcares, éteres de azúcares, imidazolina o betaína, en donde los alcoholes polihídricos se seleccionan del grupo que consiste en: propilenglicol, glicerina, glucosa, manitol, sorbitol, xilitol o trehalosa, en donde los algefacientes se seleccionan del grupo que consiste en: mentol o alcanfor, en donde los agentes quelantes se seleccionan del grupo que consiste en: ácido etilendiaminotetraacético, ácido cítrico o ácido etidrónico, en donde la sal inorgánica se selecciona del grupo que consiste en bórax, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno- fosfato de sodio o dihidrógeno-fosfato de sodio anhidro, en donde las sales de ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en citrato de sodio, donde los ácidos se seleccionan del grupo que consiste en: ácido bórico, fosfórico, sulfúrico, acético o clorhídrico, en donde las bases se seleccionan del grupo que consiste en: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trometamol o monoetanolamina, y en donde un contenido de (A) es de 0,1 a 0,2% p/v, un contenido de (B) es de 0,01 a 1,5% p/v, un contenido de (C) es de 0,00005 a 0,00015% p/v, y un contenido de (D) es de 0,05 a 0,15% p/v, todo con respecto a la cantidad total de dicha solución oftálmica.

Description

DESCRIPCIÓN

Solución oftálmica

La presente invención se refiere a una solución oftálmica en la que se inhibe la adsorción del componente conservante, hexametilen-biguanida, en lentes de contacto blandas o cuentagotas.

Se sabe que los síntomas del ojo seco son causados por una tasa reducida de parpadeo debido al uso excesivo de los ojos al "mirar" la televisión, la pantalla de una computadora, las computadoras móviles o similares, o por la evaporación del líquido lagrimal debido al aire seco creado por el aire acondicionado. Se ha informado que los usuarios de lentes de contacto blandas, en comparación con los usuarios de lentes de contacto no blandas, tienden a sufrir síntomas de ojo seco, debido al aumento de la evaporación del líquido lagrimal de la superficie de las lentes de contacto blandas (Publicación no de Patente 1). Para el alivio o el tratamiento de los síntomas del ojo seco, se emplea comúnmente la suplementación de fluido lagrimal con una solución oftálmica, es decir, preparaciones de lágrimas artificiales. Casi todas estas soluciones oftálmicas contienen conservantes para garantizar la calidad del producto durante un cierto período de circulación (Publicación no de patente 1).

Los conservantes típicos contenidos en las soluciones oftálmicas son el cloruro de benzalconio y el hidrocloruro de hexametilen-biguanida. Incluso con un contenido tan bajo como no más que 0,01% p/v (peso/volumen), se sabe que el cloruro de benzalconio y el hidrocloruro de hexametilen-biguanida se adsorben en lentes de contacto blandas (Publicaciones no de Patente 2 y 3). También se informa que estos compuestos tienen efectos adversos sobre las células de la córnea y pueden causar además daños oculares (Publicación no de Patente 4). En este sentido, se han realizado investigaciones para reducir los efectos adversos de los compuestos sobre las células de la córnea (Publicaciones no de Patente 1, 2 y 3).

Por otro lado, también se sabe que los conservantes traza se adsorben en cuentagotas o similares, como se describe en las Publicaciones de Patente 4 y 5, y esto puede causar una disminución gradual de los conservantes activos en el cuentagotas, dando como resultado un efecto conservante debilitado.

En vista de lo anterior, para evitar la contaminación de los ojos con microorganismos incluso cuando se debilita el efecto conservante de las soluciones oftálmicas, los prospectos de las soluciones oftálmicas proporcionan advertencias para la administración y la fecha de caducidad. Independientemente de esto, se informa que algunos pacientes administran una solución oftálmica con la punta de la boquilla del gotero en contacto con su superficie ocular (Publicación no de Patente 5). Al poner en contacto la punta de la boquilla del cuentagotas con la superficie ocular, el interior del cuentagotas puede contaminarse con microorganismos, lo que da lugar a un riesgo no pequeño de desarrollar enfermedades oculares infecciosas.

Publicación de Patente 1: JP-2006-282586-A

Publicación de Patente 2: JP-H10-324634-A

Publicación de Patente 3: JP-H07-166154-A

Publicación de Patente 4: JP-2010-106015-A

Publicación de Patente 5: JP-2008-88174-A

Publicación no de Patente 1: Supervisado por Yoshihisa Oguchi, Editado por Kazuo Tsubota, Ocular Surface no Shindan to Chiryo (Diagnosis and Treatment of Ocular Surface), Medical-Aoi Publications, Inc., págs. 83-87, 1993.

Publicación no de Patente 2: Charles H. Powell et al., Lipophilic versus hydrodynamic modes of uptake and release by contact lenses of active entities used in multipurpose solutions, Contact Lens & Anterior Eye, 33, 9-18, 2010.

Publicación no de Patente 3: Takashi Sakimoto, Chiryo-you Kontakuto Renzu heno Boufuzai no Kyuchaku (Adsorption of Preservatives on Therapeutic Soft Contact Lenses), Journal of Japan Contact Lens Society, 35, pp. 177-182, 1993.

Publicación no de Patente 4: Editado por Yuichi Ohashi, Ganka (Ophtalmology) New Insight 2, Tengan-yaku - Joshiki to Hijoshiki (Ophthalmic Solution Common sense and Preposterousness), Medical View Co., Ltd., pp. 36-43, 1994.

Publicación no de Patente 5: Yuichi Ohashi, Ganka (Ophtalmology) New Insight 2, Tengan-yaku - Joshiki to Hijoshiki (Solution - Common sense and Preposterousness), Medical View Co., Ltd., pp. 56-65, 1994.

En el documento US 2003/0153622 A1 se describe una solución oftálmica o solución para lentes de contacto que comprende al menos un componente germicida/conservante. La solución oftálmica comprende además al menos un componente basado en aminoácidos seleccionado, 0-0,2% en peso de cloruro de sodio y 0-0,5% en peso de fosfato. La solución para lentes de contacto comprende además al menos un componente ácido seleccionado y 0-0,2% en peso de cloruro de sodio. Alternativamente, la solución para lentes de contacto comprende además al menos un componente basado en aminoácidos seleccionado, al menos un compuesto ácido seleccionado y 0-0,2% en peso de cloruro de sodio.

Otra composición oftálmica se describe en el documento US 2006/0035842 A1. La composición oftálmica asegura un grado suficientemente alto de seguridad para los ojos del usuario de lentes y reduce síntomas tales como una sensación desagradable o sequedad de los ojos. Además, la composición oftálmica no afecta adversamente a una lente de contacto, tal como un cambio en el tamaño de la lente de contacto. La composición oftálmica mejora la humectabilidad con agua de las superficies de la lente de contacto, y la composición oftálmica para la lente de contacto se prepara añadiendo al menos un derivado amino-azúcar específico a un medio acuoso.

Una composición oftálmica que reduce la citotoxicidad de la polihexametilen-biguanida (PHMB) mediante una formulación con un polímero MPC se describe en la publicación de Ryota Ando-Kobayashi, et al.: "Reducing the Cytotoxicity of Polyhexamethylene Biguanide (PHMB) by Formulation with an MPC Polymer", Journal of Japan Contact Lens Society, vol. 52, No. 4, 2010, páginas 265-269. Como resultado, se encontró que el polímero MPC (Lipidure, NOF Corporation), que tiene una estructura similar a un fosfolípido, redujo la citotoxicidad de PHMB para las células epiteliales de la córnea de conejo. El estudio indica que el polímero MPC reduce la absorción de PHMB en las lentes, El documento JP 2002258223 A describe otra solución oftálmica. Para ello, la composición oftálmica descrita contiene un monoterpeno y un agente antibacteriano polimérico.

Finalmente, en el documento WO 02/058668 A2 se describe una solución acuosa de lágrimas artificiales/gotas rehumectantes. La solución se basa en el uso de un sistema tampón de ácido cítrico/citrato de sodio para evitar la unión u otra complejación entre los conservantes antimicrobianos catiónicos y las lentes de contacto blandas, lo que permite aplicar la solución directamente a las lentes de contacto mientras se están usando.

Nunca se ha obtenido una solución oftálmica eficaz en la que se inhiba la adsorción de conservantes en lentes de contacto blandas para mejorar la seguridad en la córnea, y cuyo efecto conservante se mantenga para un uso seguro incluso si la solución oftálmica está contaminada con microorganismos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una solución oftálmica en la que se inhibe la adsorción de su componente conservante, hexametilen-biguanida, contenido en la misma, en lentes de contacto blandas y cuentagotas.

Los presentes inventores han realizado investigaciones intensivas para resolver este problema, para desarrollar una solución oftálmica que contenga hidroxipropilmetilcelulosa y un copolímero de estructura específica, para así completar la presente invención.

El problema anterior se resuelve mediante una solución oftálmica según la reivindicación independiente 1.

Según la presente invención, se proporciona una solución oftálmica que consiste en:

(A) Hidroxipropil metilcelulosa que tiene 28,0 a 30,0% en masa de grupos metoxi y 7,0 a 12,0% en masa de grupos hidroxipropoxi, ambos con respecto a la cantidad total de dicha hidroxipropilmetilcelulosa, en una relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 2,5 a 4,0 en masa, en la que una solución acuosa al 2% en masa de dicha hidroxipropilmetilcelulosa a 20°C tiene una viscosidad de 50 a 4000 mPa-s;

(B) Cloruro de sodio y/o cloruro de potasio;

(C) Hexametilen-biguanida representada por la fórmula (1) o una sal de la misma:

en donde k indica el número de unidades repetidas y es un número entero de 3 a 40;

(D) Un copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo representado por la fórmula (2):

CH3 ch3

— (CH2 - C)m — -----------------(CH2 - C)n ------------

en donde m y n denotan cada uno una relación molar de la unidad constitucional respectiva, y m/n es 70/30 a 90/10 en moles;

(E) Agua y

uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en: tensioactivos, alcoholes polihídricos, algefacientes, agentes quelantes, sales inorgánicas, sales de ácidos orgánicos, ácidos, bases, agentes de tonicidad, antioxidantes o conservantes distintos de las biguanidas,

en donde los tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en: ácidos grasos superiores o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfónicos o sales de los mismos, ácidos polioxietilen-alquilsulfúricos o sales de los mismos, polioxietilen alquil éteres, ésteres de azúcares, éteres de azúcares, imidazolina o betaína,

en donde los alcoholes polihídricos se seleccionan del grupo que consiste en: propilenglicol, glicerina, glucosa, manitol, sorbitol, xilitol o trehalosa,

en donde los algefacientes se seleccionan del grupo que consiste en: mentol o alcanfor,

en donde los agentes quelantes se seleccionan del grupo que consiste en: ácido etilendiaminotetraacético, ácido cítrico o ácido etidrónico,

en donde la sal inorgánica se selecciona del grupo que consiste en bórax, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio o dihidrógeno-fosfato de sodio anhidro, en donde las sales de ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en citrato de sodio, en donde los ácidos se seleccionan entre el grupo formado por: ácido bórico, fosfórico, sulfúrico, acético o clorhídrico,

en donde las bases se seleccionan del grupo que consiste en: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trometamol o monoetanolamina, y

en donde un contenido de (A) es de 0,1 a 0,2% p/v, un contenido de (B) es de 0,01 a 1,5% p/v, un contenido de (C) es de 0,00005 a 0,00015% p/v, y un contenido de (D) es de 0,05 a 0,15% p/v, todo con respecto a la cantidad total de dicha solución oftálmica.

Según otro ejemplo, se proporciona un método para producir una solución oftálmica que comprende las etapas de: Dispersar, en agua calentada a 70 a 90°C, (A) hidroxipropilmetilcelulosa que tiene 28,0 a 30,0% en masa de grupos metoxi y 7,0 a 12,0% en masa de grupos hidroxipropoxi, ambos con respecto a la cantidad total de dicha hidroxipropilmetilcelulosa, en una relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 2,5 a 4,0 en masa, para obtener una dispersión, en la que una solución acuosa al 2% en masa de dicha hidroxipropilmetilcelulosa a 20°C tiene una viscosidad de 50 a 4000 mPa-s;

Enfriar dicha dispersión a entre 30 y 50°C; y

Después de dicho enfriamiento, mezclar, con dicha dispersión enfriada, (B) cloruro de sodio o cloruro de potasio, (C) hexametilen-biguanida representada por la fórmula (1) o una sal de la misma:

en donde k indica el número de unidades repetidas y es un número entero de 3 a 40, y (D) copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo representado por la fórmula (2):

en donde m y n representan una relación molar de las respectivas unidades constitucionales, y m/n es de 70/30 a 90/10 en moles.

Según otro ejemplo, se proporciona un método para inhibir la adsorción de un componente conservante de una solución oftálmica en una lente de contacto o un cuentagotas, comprendiendo dicho método preparar una solución oftálmica para ponerla en contacto con una lente de contacto o un cuentagotas mediante las etapas que comprenden: Dispersar, en agua calentada de 70 a 90°C, (A) hidroxipropilmetilcelulosa que tiene 28,0 a 30,0% en masa de grupos metoxi y 7,0 a 12,0% en masa de grupos hidroxipropoxi, ambos con respecto a la cantidad total de dicha hidroxipropilmetilcelulosa, en una relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 2,5 a 4,0 en masa, para obtener una dispersión, en la que una solución acuosa al 2% en masa de dicha hidroxipropilmetilcelulosa a 20°C tiene una viscosidad de 50 a 4000 mPa-s;

Enfriar dicha dispersión a entre 30 y 50°C; y

(1 )

en donde k indica el número de unidades repetidas y es un número entero de 3 a 40, y (D) un copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo representado por la fórmula (2):

La solución oftálmica según la presente invención, que tiene la composición particular que contiene hidroxipropil metilcelulosa y el copolímero, es capaz de inhibir que la hexametilen-biguanida, que es un componente conservante contenido en la solución oftálmica, se adsorba en una lente de contacto blanda o en un cuentagotas, de modo que la solución oftálmica proporciona una seguridad mejorada para la córnea y mantiene el efecto conservante que permite un uso seguro de la solución oftálmica incluso si está contaminada con microorganismos.

El método de producción ejemplar permite la producción de una solución oftálmica que es capaz de inhibir la adsorción de hexametilen-biguanida en una lente de contacto blanda o un cuentagotas, que tiene una mejor seguridad para la córnea y que mantiene el efecto conservante que permite el uso seguro de la solución incluso si está contaminada con microorganismos.

La presente invención se explicará ahora en detalle.

La solución oftálmica según la presente invención contiene: (A) hidroxipropilmetilcelulosa, (B) cloruro de sodio y/o cloruro de potasio; (C) hexametilen-biguanida representada por la fórmula (1) o una sal de la misma; (D) un copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo representado por la fórmula (2); y (E) agua como se define en la reivindicación.

A continuación, el ingrediente (A) definido anteriormente puede a veces denominarse Componente A, el (B) identificado anteriormente como Componente B, el (C) identificado anteriormente como Componente C y el (D) identificado anteriormente como Componente D.

El Componente A en la solución oftálmica de la presente invención es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene 28,0 a 30,0% en masa de grupos metoxi y 7,0 a 12,0% en masa de grupos hidroxipropoxi en una relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 2,5 a 4,0 en masa, y una solución acuosa al 2% en masa de hidroxipropilmetilcelulosa a 20°C tiene una viscosidad de 50 a 4000 mPa-s. Preferiblemente, la relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi es de 3,0 a 3,6 en masa. En una relación de masa de menos que 2,5 o más que 4,0, el efecto de inhibir la adsorción del conservante, hexametilen-biguanida, en una lente de contacto blanda o un cuentagotas puede ser insuficiente. Cuando la viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa definida anteriormente es inferior a 50 mPa-s, el efecto de inhibir la adsorción del conservante en una lente de contacto blanda puede ser insuficiente, mientras que cuando la viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa definida anteriormente es superior a 4000 mPas, la filtrabilidad aséptica, que se requiere en la producción de una solución oftálmica, puede ser deficiente, lo que puede resultar en dificultades para producir una solución oftálmica.

Los porcentajes de contenido de los grupos metoxi y los grupos hidroxipropoxi son porcentajes en masa promedio de los grupos metoxi y los grupos hidroxipropoxi que se han introducido en la celulosa, y pueden calcularse mediante un procedimiento cuantitativo descrito en, por ejemplo, la Farmacopea Japonesa o en Japanese Pharmaceutical Excipients. Según la Farmacopea Japonesa, el porcentaje de contenido puede calcularse mediante ensayos de medición utilizando los instrumentos y dispositivos descritos en "(I) Instrumentos y aparatos" a continuación, de acuerdo con el procedimiento cuantitativo descrito en "(II) Procedimiento" a continuación.

(I) Instrumentos y aparatos

Vial de reacción: un vial de suero de 5 mL hermético a la presión, de 20 mm de diámetro exterior, 50 mm de altura, 20 mm de diámetro exterior y 13 mm de diámetro interior en la boca, equipado con un tabique que tiene un caucho butilo recubierto de una fluororresina y un sello hermético al aire usando un engarzado de aluminio o cualquier sistema de estructura similar.

Calentador: Un módulo de calentamiento con un bloque de aluminio de forma cuadrada que tiene orificios de 20 mm de diámetro y 32 mm de profundidad, para que encajen los viales de reacción. El módulo de calentamiento también está equipado con un agitador magnético capaz de mezclar el contenido del vial, o se puede usar un agitador de vaivén que realiza un movimiento alternativo de 100 veces/min.

(II) Procedimiento

1) En un vial de suero, se pesan aproximadamente 65 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, se añaden de 0,06 a 0,10 g de ácido adípico, 2,0 mL de solución de patrón interno y 2,0 mL de ácido yodhídrico, se cierra inmediatamente el vial de forma segura y se pesa el vial y el contenido.

2) Luego, se coloca el vial y el contenido en el bloque de aluminio de forma cuadrada, y se mezcla el contenido del vial durante aproximadamente 1 hora usando el agitador magnético o un agitador de vaivén, mientras calienta el bloque para que la temperatura del contenido se mantenga a 130 ± 2°C. Si no es con el agitador magnético o el de vaivén, se agita el vial a mano a intervalos de 5 minutos durante los primeros 30 minutos del tiempo de calentamiento.

3) Posteriormente, se deja que el vial se enfríe a temperatura ambiente y se vuelve a pesar. Si la pérdida de peso no es más que 0,50% del contenido o no hay evidencia de una fuga, se usa la capa superior de la mezcla como solución de muestra.

4) En un vial de suero separado, se pesan de 0,06 a 0,10 g de ácido adípico, 2,0 mL de solución de patrón interno y 2,0 mL de ácido yodhídrico, e inmediatamente se cierra el vial de forma segura. Se pesa el vial y el contenido, se añaden 45 pL de yodometano y 15 a 22 pL de yoduro de isopropilo con una microjeringa a través del tabique, se pesa nuevamente y se calcula la cantidad (masa) de los componentes añadidos. Se agita bien el vial y se usa la capa superior del contenido como solución de patrón.

5) Se analizan 1 a 2 pL de la solución de muestra y la solución de patrón así obtenidas, mediante medición por cromatografía de gases en las siguientes condiciones, y se calcula las relaciones ÜTa, ÜTb, ÜSa, ÜSb del área del pico de cada sustancia a la del patrón interno (n-octano de la solución del patrón interno).

Condiciones de medición por cromatografía de gases

Sistema: GC-2014 (SHIMADZU CORPORATION)

Detector: conductividad térmica o ionización de llama de hidrógeno

Columna: columna de vidrio de 3 a 4 mm de diámetro x 1,8 a 3 m de altura rellena con polímero de metilsilicona al 10% al 20% para cromatografía de gases en tierra de diatomeas de 125 a 150 pm para cromatografía de gases, p. ej., Silicona DC200 chromosorb W 20% 100/120 AW-DMCS (SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.). Temperatura de la columna: aproximadamente 100°C

Solución de patrón interno: solución de n-octano en o-xileno (preparada para que el n-octano esté al 3% v/v)

Gas portador: helio para el detector de conductividad térmica y helio o nitrógeno para el detector de ionización de llama de hidrógeno

Caudal de gas portador: se ajusta de modo que el tiempo de retención del patrón interno sea de aproximadamente 10 minutos.

De las proporciones de las áreas de los picos QTa, QTb, QSa, QSb obtenidas a partir de las mediciones anteriores se calculan las cantidades de los grupos metoxi (% en masa) y los grupos hidroxipropoxi (% en masa) de acuerdo con la fórmula:

Cantidad de grupos metoxi (% en masa) = (QTa/QSa x MSa/M x 21,86

Cantidad de grupos hidropropoxi (% en masa) = QWQSbxMSb/M x 44,17

En este documento, los signos representan los siguientes valores:

QTa: área del pico correspondiente al grupo metoxi en la solución de muestra/área del pico del patrón interno QSa : área de pico de yodometano en la solución de patrón/área de pico del patrón interno

QTb : área del pico correspondiente al grupo hidroxipropoxi en la solución de muestra/área del pico del patrón interno

Qsb : área del pico de yoduro de isopropilo en la solución de patrón/área del pico del patrón interno

MSa : cantidad de yodometano tomado (mg)

MSb : cantidad de yoduro de isopropilo tomado (mg)

M: cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa tomada, calculada sobre base seca (mg).

El cloruro de sodio o el cloruro de potasio, como componente B de la solución oftálmica según la presente invención, pueden ser productos conocidos. Específicamente, se puede utilizar cualquier producto de conformidad con la Farmacopea Japonesa. El componente B es cloruro de sodio o cloruro de potasio, o puede contener ambos.

El componente C de la solución oftálmica según la presente invención es hexametilen-biguanida representada por la fórmula (1):

en donde k denota el número de unidades repetidas y es un número entero de 3 a 40.

Una sal de hexametilen-biguanida puede ser un hidrocloruro, borato, acetato, gluconato, sulfonato, tartrato o citrato. Se pueden utilizar productos comerciales, tales como Cosmocil CQ (marca registrada, ARCH CHEMICALS) o BG-1 (SANYO CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.).

La cantidad de hexametilen-biguanida o una sal de la misma es de 0,00005 a 0,00015% p/v con respecto a la cantidad total de la solución oftálmica. A menos que 0,00005% p/v, puede que no se muestre un efecto conservante suficiente para una solución oftálmica, mientras que a más que 0,00015% p/v no se puede esperar una mejora en el efecto conservante.

El componente D en la solución oftálmica según la presente invención es un copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (denominada MPC en lo sucesivo) y metacrilato de butilo, y está representado por la fórmula (2). La relación molar de MPC y metacrilato de butilo es de 70:30 a 90:10.

El peso molecular promedio en peso (Mw) del copolímero es preferiblemente de 100000 a 1000000.

El componente D tiene el efecto de reducir la citotoxicidad que se tratará más adelante, pero, a un Mw de menos que 100000, el efecto de reducir la citotoxicidad puede ser pequeño. A un Mw de más que 1000000, la filtrabilidad aséptica, que se requiere en la producción de una solución oftálmica, puede ser deficiente.

en donde m y n denotan cada uno una relación molar de la unidad constitucional respectiva, y m/n es 70/30 a 90/10 en moles.

El componente D puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente procedimiento. El componente D se puede producir polimerizando MPC y metacrilato de butilo en condiciones sin aire en presencia de un iniciador de polimerización por radicales, o en sustitución con o en atmósfera de un gas inerte, tal como nitrógeno, argón, helio o dióxido de carbono gaseosos, en un disolvente, tal como agua, metanol o etanol, bajo calentamiento o irradiación con luz.

La solución oftálmica según la presente invención es muy eficaz para inhibir la adsorción de la hexametilen-biguanida, que es un conservante contenido en la solución oftálmica, para que no se adsorba en lentes de contacto blandas y mejora la seguridad en la córnea. Si bien las lentes de contacto blandas se clasifican en cinco grupos, es decir, Grupos I a IV y lentes de hidrogel de silicona, la solución oftálmica según la presente invención es capaz de inhibir significativamente la adsorción de hexametilen-biguanida en lentes de hidrogel de silicona.

A continuación, se analiza un método para producir la solución oftálmica según la presente invención.

La solución oftálmica de la presente invención se produce dispersando el Componente A en agua caliente calentada de 70 a 90°C, enfriándola a entre 30 y 50°C para obtener una solución, agregando los Componentes B, C y D a la solución y mezclando la mezcla resultante. Preferiblemente, los componentes B a D se mezclan en este orden en la producción. Se prefiere que la solución enfriada del Componente A antes de añadir los Componentes B a D, tenga una transmitancia de luz a una longitud de onda de 500 nm del 90 al 100%, más preferiblemente del 95 al 100%, aún más preferiblemente del 98 al 100%. Por el método de producción discutido anteriormente, la transmitancia de luz generalmente cae dentro del intervalo mencionado anteriormente. Cuando la transmitancia de luz es inferior al 90%, es posible que el componente A no se haya disuelto completamente, por lo que se prefiere preparar de nuevo una solución enfriada del componente A.

El calentamiento y enfriamiento en la producción se puede realizar con cualquier instrumento o aparato conocido siempre que se logre un calentamiento y enfriamiento uniformes de toda la solución. La dispersión también puede realizarse con cualquier instrumento o aparato conocido siempre que se logre una dispersión uniforme del componente a dispersar en el medio de dispersión.

Para una dispersión uniforme del Componente A en agua, se prefiere calentar el agua de 70 a 90°C y, para una disolución uniforme del Componente A, se prefiere enfriar el agua a entre 30 a 50°C después de que el Componente A se haya dispersado uniformemente.

Por cierto, la transmitancia de luz (T) es una transmisión (t) en porcentaje, que es, cuando la luz monocromática se hace pasar a través de una solución, una relación entre la intensidad I de la luz transmitida y la intensidad I0 de la luz incidente, y se expresa mediante las siguientes fórmulas:

t = I/Io

T = I/Io x 100 = 100 t

La luz utilizada para determinar la transmitancia de la luz es luz monocromática que tiene una longitud de onda de 500 nm. La transmitancia de luz T se expresa de 0 a 100% sin transmisión de luz monocromática al 0% y transmisión completa de luz monocromática al 100%.

La transmitancia de luz puede determinarse, por ejemplo, con un espectrofotómetro ultravioleta-visible V-550 (JASCO CORPORATION).

Después de preparar la solución enfriada del Componente A, se prefiere agregar los Componentes B, C y D en este orden. Es suficiente que el orden de adición de los componentes B, C y D sea en este orden y, por ejemplo, se pueden agregar componentes distintos de los componentes A a D antes de la adición del componente B, entre la adición de los componentes B y C , o entre la adición de los componentes C y D.

La solución oftálmica según la presente invención puede contener opcionalmente los componentes que se describen a continuación, además de los Componentes A a D.

Para suprimir la sequedad de los ojos y suplementar el líquido lagrimal, puede estar contenido un polímero soluble en agua. El polímero soluble en agua no está particularmente limitado siempre que esté libre de riesgo de irritación ocular. Por ejemplo, poli(vinil alcohol), polivinilpirrolidona, un polímero de carboxivinilo, polietilenglicol, ácido hialurónico o una sal del mismo, sulfato de condroitina o una sal del mismo, ácido algínico o una sal del mismo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, un homopolímero de MPC o un copolímero distinto del Componente C utilizando MPC. De acuerdo con la invención, también están contenidos uno o más de los siguientes componentes siempre que no se alteren los efectos de la presente invención: tensioactivos, alcoholes polihídricos, algefacientes, agentes quelantes, sales inorgánicas, sales de ácidos orgánicos, ácidos, bases, agentes de tonicidad, antioxidantes o conservantes distintos de las biguanidas.

Los tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en ácidos grasos superiores o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfónicos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos polioxietilenados o sales de los mismos, polioxietilen alquil éteres, ésteres de azúcar, éteres de azúcar, imidazolina o betaína. Los alcoholes polihídricos se seleccionan del grupo que consiste en propilenglicol, glicerina, glucosa, manitol, sorbitol, xilitol o trehalosa. Los algefacientes se seleccionan del grupo que consiste en mentol o alcanfor. Los agentes quelantes se seleccionan del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético, ácido cítrico, ácido etidrónico. La sal inorgánica se selecciona del grupo que consiste en bórax, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio o dihidrógeno-fosfato de sodio anhidro. Las sales de ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en citrato de sodio. Los ácidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido bórico, fosfórico, sulfúrico, acético o clorhídrico. Las bases se seleccionan del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trometamol o monoetanolamina. Pueden estar contenidos dos o más de estos componentes.

La presente invención y su efecto se explicarán ahora en detalle con referencia a Ejemplos y Ejemplos Comparativos, que no limitan la presente invención.

1. pH de la solución oftálmica

El pH de las soluciones oftálmicas en los ejemplos y ejemplos comparativos se determinó de acuerdo con La Farmacopea Japonesa, Decimosexta Edición, "General Tests, Processes and Apparatus", " 2.54 pH Determination".

2. Presión osmótica de la solución oftálmica

La presión osmótica de las soluciones oftálmicas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se determinó de acuerdo con La Farmacopea Japonesa, Decimosexta Edición, "General Tests, Processes and Apparatus", "2.47 Osmolarity Determination". En concreto, la presión osmótica se determinó con un osmómetro (osmómetro de micro-muestras Fiske Modelo 210) mediante la depresión del punto de congelación.

3. Transmisión de luz de la solución oftálmica

La transmitancia de luz de las soluciones oftálmicas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se determinó de acuerdo con La farmacopea japonesa, decimosexta edición, "General Tests, Processes and Apparatus", "2.24 Ultraviolet-visible Spectrophotometer ".

Los detalles del Componente A utilizado, hidroxipropilmetilcelulosa, se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Nota: Todos fabricados por SHIN-ETSU CHEMICAL CO., LTD.

Ejemplo 1-1

A 80 g de agua purificada se añadieron uno después de otro, (A) 0,1 g de hidroxipropilmetilcelulosa (1) (METOLOSE (marca registrada) 60SH-50; 29,1% de grupos metoxi, 8,2% de grupos hidroxipropoxi, proporción de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 3,5, viscosidad de la solución acuosa al 2% a 20°C de 50 mPas), (B) 0,63 g de cloruro de sodio, 0,1 g de cloruro de potasio, 0,4 g de ácido bórico, 0,0076 g de hidróxido de sodio, (C) 0,0004 g de Cosmocil CQ (marca registrada) (solución acuosa al 20%, que contiene 0,00008 g de hexametilen-biguanida (peso molecular promedio en peso 2806, del cual el número de unidades k repetidas en la fórmula (1) es 14 en promedio)), y (D) 2,0 g de excipiente médico "Lipidure" (marca registrada) PMB (solución acuosa al 5%, que contiene 0,1 g de copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo (80:20)), y se agitó. Luego, se añadió agua purificada para que el volumen total fuera de 100 mL. Luego, la mezcla resultante se sometió a esterilización por filtración para obtener una solución oftálmica estéril. La presión osmótica de esta solución oftálmica fue 290 mOsm/kg, el pH fue 7,4 y el aspecto fue incoloro y transparente. Los detalles se muestran en la Tabla 2.

Ejemplos 1-2 a 1-10

Se preparó una solución oftálmica estéril de la misma manera que en el Ejemplo 1-1, excepto que se usaron los componentes de los tipos y cantidades mostrados en la Tabla 2. El aspecto, el pH y la presión osmótica de la solución obtenida se muestran en la Tabla 2.

Ejemplos comparativos 1 a 7

Se preparó una solución oftálmica estéril de la misma forma que en el Ejemplo 1-1, excepto que se usaron los componentes de los tipos y cantidades mostrados en la Tabla 3. El aspecto, el pH y la presión osmótica de la solución obtenida se muestran en la Tabla 3.

Ensayo de citotoxicidad en extracto de lentes de contacto blandos utilizando células V79

Se remojaron cíclicamente lentes de contacto blandas en la solución oftálmica del Ejemplo o Ejemplo Comparativo y en solución salina según la norma ISO 11981, para que los componentes de la solución oftálmica del Ejemplo o Ejemplo Comparativo se absorbieran en las lentes de contacto blandas.

Luego, de acuerdo con la norma ISO 10993-5 y la Notificación 0301 No. 20 emitida por el Director de la Office of Medical Devices Evaluation, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan, titulada "Policy for Biological Safety Assessment Required for Application for Manufacturing and Marketing Approval of Medical Device", se extrajeron las sustancias adsorbidas en las lentes de contacto blandas y se sometieron a un ensayo de citotoxicidad (ensayo de formación de colonias) utilizando células de fibroblasto de pulmón de hámster chino (V79, JCRB0603).

Las lentes de contacto blandas utilizadas en el ensayo de citotoxicidad fueron 2-WEEK ACUVUE (marca registrada) (categorías de lentes de contacto: Grupo IV) y ACUVUE OASYS (marca registrada) (categorías de lentes de contacto: lentes de hidrogel de silicona) (ambas JOHNSON & JOHNSON).

Los procedimientos de ensayo específicos son los siguientes:

1) Se colocó una lente de contacto blanda en 1 mL de la solución oftálmica del Ejemplo o Ejemplo Comparativo en un estuche de lentes de contacto, se remojó a 35°C y 65% de HR durante más de una hora y luego se sacó.

2) La lente de contacto blanda extraída en 1) se colocó en 1 mL de solución iso-salina en un estuche para lentes de contacto separado y se remojó durante una hora. Las operaciones anteriores, como un ciclo, se repitieron durante 14 ciclos.

3) Luego, se sacó la lente de contacto blanda del estuche para lentes de contacto en 2), se remojó en el medio esencial mínimo de Eagle (medio MEM 10) que contenía suero bovino fetal al 10% en volumen y se almacenó en una incubadora con CO2 al 5,0% a 37°C durante 24 horas para extraer las sustancias adsorbidas en la lente de contacto blanda.

4) Se cultivaron células V79 en este medio de extracción durante 24 horas, se fijaron con metanol y se tiñeron con Giemsa. Se contaron las colonias de las células V79 y se calculó la capacidad de formación de colonias.

5) A diferencia de las células V79 cultivadas solo en un medio fresco como grupo de control, el grupo tratado con el extracto de lentes de contacto blandas tiene una capacidad de formación de colonias inferior a la del grupo de control en más del 30%, es decir, tiene una capacidad de formación de colonias de no más que 70%, se evaluó como citotóxico.

Los resultados del ensayo de citotoxicidad en el extracto de lentes de contacto blandas usando células V79 se muestran en las Tablas 4 y 5. La Tabla 4 muestra que las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 1-1 a 1-10 tenían baja citotoxicidad, mientras que la Tabla 5 muestra que las capacidades de formación de colonias de las soluciones oftálmicas de los ejemplos comparativos 1 a 7 no fueron superiores al 70%, lo cual se evaluó como citotóxico.

En los Ejemplos 1-3 a 1-10 se demostró que la lente de hidrógeno de silicona, ACUVUE OASYS (marca registrada), exhibía una mayor capacidad de formación de colonias y, por tanto, una menor citotoxicidad. En los Ejemplos 1-1 y 1 2, se demostró poca citotoxicidad y alta seguridad.

Tabla 4

Tabla 5

Ejemplo 2-1

En 80 g de agua purificada calentada a 802C, se introdujo (A) 0,1 g de hidroxipropilmetilcelulosa (1) en pequeñas porciones y se agitó vigorosamente con un agitador magnético durante 30 minutos para obtener una dispersión. La transmitancia de luz a 500 nm de esta dispersión a 80°C fue 53,0%. Esta dispersión se enfrió a 50°C para obtener una solución uniforme. La transmitancia de luz a 500 nm de esta solución a 50°C fue del 99,4%. A esta solución, se añadieron uno tras otro (B) 0,63 g de cloruro de sodio, 0,1 g de cloruro de potasio, 0,4 g de ácido bórico y 0,0076 g de hidróxido de sodio, (C) 0,0004 g de Cosmocil CQ (marca registrada) (solución acuosa al 20%, que contiene 0,00008 g de hexametilen-biguanida), (D) 2,0 g de excipiente médico ''Lipidure'' (marca registrada) PMB (solución acuosa al 5%, que contiene 0,1 g de copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo (80:20)), y se agitó. La solución resultante, mientras se mantenía a 50°C, se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió agua purificada para que el volumen total fuera de 100 mL. La transmitancia de luz a 500 nm de la solución resultante a 30°C fue del 100,0%. Esta solución se sometió a esterilización por filtración para obtener una solución oftálmica estéril. La presión osmótica de esta solución oftálmica fue 290 mOsm/kg, el pH fue 7,4 y el aspecto fue incoloro y transparente. Los detalles se muestran en la Tabla 6.

Ejemplo 2-2

En 80 g de agua purificada calentada a 80°C se introdujo en pequeñas porciones (A) 0,2 g de hidroxipropilmetilcelulosa (2) (METOLOSE (marca comercial registrada) 60SH-4000; 29,0% de grupos metoxi, 9,3% de grupos hidroxipropoxi, relación de grupos metoxi/grupos hidroxipropoxi de 3,1, viscosidad de una solución acuosa al 2% a 20°C de 4000 mPas), y se agitó vigorosamente con un agitador magnético durante 30 minutos para obtener una dispersión. La transmitancia de la luz a 500 nm de esta dispersión a 80°C fue del 1,2%. Esta dispersión se enfrió a 50°C para obtener una solución uniforme. La transmitancia de la luz a 500 nm de esta solución a 50°C fue del 98,3%. A esta solución, se añadieron uno tras otro (B) 0,74 g de cloruro de sodio, 0,13 g de cloruro de potasio y 0,0058 g de hidróxido de sodio, 0,05 g de edetato de disodio dihidrato, (C) 0,0004 g de Cosmocil CQ (marca registrada) (solución acuosa al 20%, que contiene 0,00008 g de hexametilen-biguanida) y (D) 2,0 g de excipiente médico "Lipidure" (marca registrada) p Mb (solución acuosa al 5%, que contiene 0,1 g de copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo (80:20)), y se agitó. La solución resultante, mientras se mantenía a 50°C, se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió agua purificada para que el volumen total fuera de 100 mL. La transmitancia de la luz a 500 nm de la solución resultante a 30°C fue del 98,4%. Esta solución se sometió a esterilización por filtración para obtener una solución oftálmica estéril. La presión osmótica de esta solución oftálmica fue 278 mOsm/kg, el pH fue 7,2 y el aspecto fue incoloro y transparente. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Los resultados del ensayo de citotoxicidad en el extracto de lentes de contacto blandas usando células V79 con respecto a las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 2-1 y 2-2 se muestran en la Tabla 7. La Tabla 7 muestra que se demostró que las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 2-1 y 2 -2 tienen poca citotoxicidad y alta seguridad.

Tabla 6

Componente C: Cosmocil CQ (marca registrada ARCH Chemicals, disolución acuosa al 20% de hidrocloruro de hexametilen-biguanida

Componente S: Excipiente médico “Lipidure” (marca registrada, NOF Corporation) PMB, solución de copolímero de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina/metacrilato de butilo, solución acuosa al 5%

Tabla 7

Ensayo de estabilidad durante el almacenamiento en solución oftálmica

Se cargó un cuentagotas de poli(tereftalato de etileno) de 15 mL con cada solución oftálmica preparada en los Ejemplos 1-1 a 1-10, 2-1 y 2-2, y los productos farmacéuticos de la presente invención se almacenaron en un depósito a 40°C al 75% de HR de acuerdo con las Directrices de la ICH durante 6 meses. Este almacenamiento es equivalente a un almacenamiento de tres años a temperatura ambiente. La hexametilen-biguanida en la solución cargada se cuantificó al comienzo del ensayo y al cabo de 6 meses. Los resultados del ensayo de estabilidad durante el almacenamiento se evaluaron de manera que, asumiendo que el porcentaje de la cantidad real al comienzo del ensayo con respecto a la cantidad indicada era 100% de actividad, se determinó que la solución oftálmica era conforme cuando la actividad después del vencimiento de 6 meses estuvo dentro del intervalo de 90 a 110% de la cantidad real al comienzo del ensayo con respecto a la cantidad indicada. Los resultados del ensayo de estabilidad durante el almacenamiento se muestran en las Tablas 8 y 9.

Tabla 8

Tabla 9

La actividad de la hexametilen-biguanida al cabo de 6 meses fue del 90 al 94% en los Ejemplos 1-1 a 1-10, lo cual fue conforme. La actividad al cabo de 6 meses fue del 99% (conforme) en ambos Ejemplos 2-1 y 2-2 y, por consiguiente, se observó una pequeña disminución de hexametilen-biguanida, lo que indicó una estabilidad durante el almacenamiento significativamente buena.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una solución oftálmica, que consiste en:

(B) Cloruro de sodio y/o cloruro de potasio;

en donde m y n denota cada uno una relación molar de la unidad constitucional respectiva, y m/n es 70/30 a 90/10 en moles;

(E) Agua; y

en donde los tensioactivos se seleccionan del grupo que consiste en: ácidos grasos superiores o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfónicos o sales de los mismos, ácidos alquilsulfúricos polioxietilenados o sales de los mismos, polioxietilen alquil éteres, ásteres de azúcares, éteres de azúcares, imidazolina o betaína,

en donde la sal inorgánica se selecciona del grupo que consiste en bórax, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógenofosfato de sodio o dihidrógeno-fosfato de sodio anhidro,

en donde las sales de ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en citrato de sodio,

donde los ácidos se seleccionan del grupo que consiste en: ácido bórico, fosfórico, sulfúrico, acético o clorhídrico, en donde las bases se seleccionan del grupo que consiste en: hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trometamol o monoetanolamina, y