ES2830152T3 - Colirios - Google Patents

Abstract

Una solucion acuosa oftalmica para su uso en el tratamiento o la prevencion de la epiteliopatia del borde palpebral posterior, comprendiendo la solucion del 0,01 % P/V al 2,0 % P/V de un copolimero (P) que tiene unidades constitutivas representadas por la formula (1a) a la formula (1c), una relacion na:nb:nc de las unidades constitutivas de 100:de 10 a 400:de 2 a 50 y un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000: **(Ver fórmula)** en donde R1, R2 y R5 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o estan unidos entre si para representar un grupo morfolino, y R6 representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 atomos de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN

Colirios

Campo técnico

La presente invención se refiere a una solución oftálmica acuosa para su uso en el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Japonesa N.° 2015-041214

Antecedentes de la técnica

Se dice que el número de pacientes con ojo seco está aumentando debido al aumento del número de usuarios de lentes de contacto y al aumento del trabajo con terminales de presentación visual (TPV) con aire acondicionado con un acondicionador de aire o similar. Se reconoce generalmente que la expresión "ojo seco" se refiere literalmente a un ojo que está seco, pero académicamente tiene una definición más clara proporcionada en una publicación de 2007 (Bibliografía No de Patente 1). De acuerdo con esta definición de "ojo seco", se diagnostica que uno tiene ojo seco solo cuando se encuentran síntomas tales como 1) un síntoma subjetivo, 2) una alteración del líquido lagrimal y 3) epiteliopatía conjuntivocorneal. En particular, para el líquido lagrimal, existe un método de evaluación cuantitativa establecido y se han realizado muchas investigaciones clínicas (Bibliografía No de Patente 2 y Bibliografía No de Patente 3).

En los últimos años, se ha publicado que, entre los pacientes que van al hospital quejándose de síntomas subjetivos de ojo seco, existen casos que no son de ojo seco en los que no se encuentra ninguna alteración en la función lagrimal (Bibliografía No de Patente 4). Este caso se notificó por primera vez por Korb etal. en 2002 y se denominó epiteliopatía del borde palpebral posterior (EBPP) (lid-wiper epitheliopathy (LWE)) (Bibliografía No de Patente 5 y Bibliografía No de Patente 6). Korb et al. nombraron una región, desde el surco subtarsiano hasta la unión mucocutánea, borde palpebral posterior (lidwiper en inglés, siendo wiper escobilla y lid párpado), porque no había un nombre anatómico para esta porción y esta porción se mueve como si barriese la superficie ocular, y le dieron al caso el nombre de EBPP porque el caso era una epiteliopatía en esta porción (Bibliografía No de Patente 5). La EBPP se reconoce como epiteliopatía en la conjuntiva marginal superior e inferior del párpado (Bibliografía No de Patente 5).

En la EBPP, Se considera que la descamación y la degeneración del epitelio cortical de la conjuntiva marginal del párpado son provocadas por un aumento de la fricción entre la conjuntiva marginal del párpado y la superficie ocular debido al parpadeo (Bibliografía No de Patente 6). Para el tratamiento de la EBPP para un usuario de lentes de contacto, se prefiere supuestamente hacer que el usuario deje de llevar lentes de contacto y realizar el tratamiento mediante la administración de una lágrima artificial. Además, para el tratamiento de la EBPP para una persona no usuaria de lentes de contacto, supuestamente es eficaz reducir la fricción en la superficie ocular con una solución oftálmica de ácido hialurónico o una pomada oftálmica.

Como se ha descrito anteriormente, para el tratamiento de la enfermedad relativamente nueva EBPP, es esencial mejorar la lubricidad sobre la superficie corneal. Por consiguiente, hasta ahora se ha realizado investigación y desarrollo de composiciones farmacéuticas, principios activos farmacéuticos y aditivos farmacéuticos que mejoran la lubricidad sobre la superficie corneal.

Por ejemplo, en la Bibliografía de Patente 1, hay una divulgación de un método de mejora de la lubricidad mediante la combinación de cera de jojoba, aceite de espermaceti, aceite de reloj atlántico o similares. Sin embargo, cuando el método se aplica a una solución oftálmica que es principalmente agua, ha sido difícil obtener una composición satisfactoria.

En la Bibliografía de Patente 2, hay una divulgación de una "solución humectante de lentes de contacto que contiene un copolímero obtenido mediante polimerización de una composición monomérica que contiene 2-(met)acriloíloxietil fosforilcolina y un (met)acrilato de alquilo, en el que se fijan específicamente un número de carbonos de un grupo alquílico en el (met)acrilato de alquilo y una fracción molar de una unidad constitutiva derivada del (met)acrilato de alquilo con respecto a una cantidad total de unidades constitutivas derivadas de la 2-(met)acriloíloxietil fosforilcolina y el (met)acrilato de alquilo, y en el que se controla el peso molecular del copolímero. Sin embargo, un copolímero contenido en una solución oftálmica de la presente invención es claramente diferente en estructura con respecto al copolímero desvelado en la Bibliografía de Patente 2.

En la Bibliografía de Patente 3, se mejora la humectabilidad de una lente de contacto blanda y se humedece la superficie de una lente de contacto para mejorar la sensación de uso. Sin embargo, el efecto de mejora de la lubricidad proporcionado por el método de la Bibliografía de Patente 3 es insuficiente.

En la Bibliografía de Patente 4, hay una divulgación de una composición capaz de mejorar significativamente la lubricidad, que se refiere a una preparación para el cuidado de las lentes de contacto, pero no hay ninguna mención de un ejemplo de una solución oftálmica o de la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

En la Bibliografía de Patente 5, se desvela una solución para lentes de contacto que puede usarse para transmitir lubricidad superficial y efectos inhibidores de la adhesión amebiana a una superficie de una lente de contacto. La solución comprende del 0,01 al 2 % en peso/volumen de un polímero que tiene unidades monoméricas que comprenden un grupo de tipo fosforilcolina, en particular unidades derivadas de (met)acrilamida y unidades monoméricas con un grupo hidrófilo.

Lista de citas

Bibliografía de Patentes

[BPT 1] JP 2007-528897 A

[BPT 2] WO 2002/015911 A1

[BPT 3] JP 2011-136923 A

[BPT 4] JP 2012-88524 A

[BPT 5] EP 2821841 A1

Bibliografía No de Patente

[BNP 1] 2007 Report of the International Dry Eye Workshop (DEWS), 2007, Ocul. Surf., 5, 65-204.

[BNP 2] T. Goto et al., 2003, Am. J. Ophthalmol, 135, 607-612.

[BNP 3] K. Maruyama et al., 2004, IOVS, 45, 2563-2568.

[BNP 4 ] B. Yenaid et al., 2010, Eye & Contact Lens, 36, 140-143.

[BNP 5] D.R. Korb et al., 2002, CLAO J, 28, 211-216.

[BNP 6] D.R. Korb et al., 2005, Eye & Contact Lens, 31,2-8.

Sumario de la invención

Problema técnico

Ninguno de los métodos de la técnica relacionada proporciona suficiente lubricidad y, en estas circunstancias, no se ha obtenido suficiente lubricidad para una superficie corneal o una superficie de lentes de contacto blandas.

Es decir, en estas circunstancias, no se ha obtenido una solución oftálmica satisfactoria para transmitir suficiente lubricidad a una superficie corneal o a una superficie de lentes de contacto blandas para tratar o prevenir la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

En vista de lo anterior, un objetivo de la presente invención es proporcionar una solución oftálmica para su uso en el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior, que sea capaz de transmitir suficiente lubricidad a una superficie corneal o a una superficie de lentes de contacto blandas.

Solución del problema

Los inventores de la presente invención han hecho investigaciones exhaustivas con el fin de lograr el objetivo mencionado anteriormente y, como resultado, han descubierto que el objetivo puede lograrse mediante el uso de una solución acuosa oftálmica que contiene, en una relación específica, un copolímero que tiene una estructura que tiene tres tipos de unidades constitutivas diferentes en una relación específica. Por tanto, los inventores han completado la presente invención.

Es decir, la presente invención es como se describe a continuación.

1. Una solución acuosa oftálmica para su uso en el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior, incluyendo la solución del 0,01 % P/V al 2,0 % P/V de un copolímero (P) que tiene unidades constitutivas representadas por la fórmula (1a) a la fórmula (1c), una relación na:nb:nc de las unidades constitutivas de 100:de 10 a 400:de 2 a 50 y un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000:

en donde R1, R2 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o están unidos entre sí para representar un grupo morfolino, y R6 *1052representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.

2. Una solución acuosa oftálmica para su uso de acuerdo con el punto 1 mencionado anteriormente, en la que (1a) incluye una unidad constitutiva obtenida a partir de fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo, (1b) incluye una unidad constitutiva obtenida a partir de N,N-dimetil(met)acrilamida y (1c) incluye una unidad constitutiva obtenida de (met)acrilato de estearilo.

3. Una solución acuosa oftálmica para su uso de acuerdo con el punto 1 mencionado anteriormente, en la que (1a) incluye una unidad constitutiva obtenida a partir de fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo, (1b) incluye una unidad constitutiva obtenida a partir de N,N-dimetil(met)acrilamida y (1c) incluye una unidad constitutiva obtenida a partir de (met)acrilato de laurilo.

4. Una solución acuosa oftálmica para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3 mencionados anteriormente, en la que la solución oftálmica es para su uso en un método de tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto es un usuario de lentes de contacto blandas.

5. Una solución acuosa oftálmica para su uso en el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior puede incluir el uso de un copolímero (P) que tiene unidades constitutivas representadas por la fórmula (1a) a la fórmula (1c), una relación na: nb:nc de las unidades constitutivas de 100: de 10 a 400:de 2 a 50 y un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000:

en donde R1, R2 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o están unidos entre sí para representar un grupo morfolino, y R6 representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 átomos de carbono de acuerdo con el punto 1. El punto 5 no forma parte de las reivindicaciones.

Efectos ventajosos de la invención

La solución acuosa oftálmica para su uso en el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior y la solución oftálmica para el uso en el método de tratamiento de un sujeto en donde el sujeto es un usuario de lentes de contacto blandas son capaces de transmitir suficiente lubricidad a la superficie corneal y a una superficie de lentes de contacto blandas y son útiles para el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

Descripción de las realizaciones

Ahora, la presente invención se describe con más detalle.

Un copolímero (P) que ha de usarse en una solución acuosa oftálmica (denominada en lo sucesivo en el presente documento "la solución oftálmica") de la presente invención tiene las siguientes tres unidades constitutivas (1) a (3) y tiene una relación (relación molar) na:nb:nc de las unidades constitutivas de 100:de 10 a 400:de 2 a 50.

<(1) Unidad Constitutiva PC>

El copolímero (P) que ha de usarse en la solución oftálmica de la invención presente tiene una unidad constitutiva representada por la siguiente fórmula (1a) (en lo sucesivo en el presente documento abreviada como "unidad constitutiva PC").

En la fórmula (1a), R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

La unidad constitutiva PC en el copolímero (P) se introduce con el fin de transmitir hidrofilia y capacidad de formación de gel acuoso al copolímero (P) para potenciar la lubricidad.

La unidad constitutiva PC en el copolímero (P) se obtiene a partir de un monómero que contiene un grupo de tipo fosforilcolina representado por la siguiente fórmula (2) (en lo sucesivo en el presente documento denominado "monómero PC") que ha de usarse en el momento de la polimerización del copolímero (P).

En la fórmula (2), X representa un grupo orgánico monovalente que tiene un grupo funcional polimerizable que tiene un enlace insaturado.

Como monómero PC, desde el punto de vista de la disponibilidad, por ejemplo, se prefiere el fosfato de 2-((met)acriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo y se prefiere más el fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo representado por la siguiente fórmula (3) (en lo sucesivo en el presente documento denominado MPC).

El monómero PC puede producirse mediante un método conocido. El monómero PC puede producirse, por ejemplo, mediante un método desvelado en el documento JP 54-63025 A, que implica permitir que un compuesto, que se obtiene permitiendo que un monómero polimerizable que contiene un grupo hidroxi y dicloruro de 2-bromoetilfosforilo reaccionen entre sí en presencia de una base terciaria, y que una amina terciaria reaccione entre sí, o un método desvelado en el documento JP 58-154591 A o similar, que implica obtener un compuesto cíclico mediante una reacción entre un monómero polimerizable que contiene un grupo hidroxi y un compuesto de fósforo cíclico y después someter el compuesto cíclico a una reacción de apertura de anillo con una amina terciaria.

<(2) Unidad Constitutiva de Amida>

El copolímero (P) que ha de usarse en la solución oftálmica de la invención presente tiene una unidad constitutiva representada por la siguiente fórmula (1b) (en lo sucesivo en el presente documento abreviada como "unidad constitutiva de amida").

En la fórmula (1b), R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o se unen entre sí para representar un grupo morfolino.

La unidad constitutiva de amida en el copolímero (P) se introduce con el fin de aumentar el peso molecular del copolímero (P) para potenciar la adherencia a una lente de contacto blanda.

Con respecto a la relación de la unidad constitutiva de amida en el copolímero (P), la relación del número de moles nb con respecto al número de moles na de la unidad constitutiva PC se define como 100, es decir, nb/na es de 10/100 a 400/100, preferentemente de 30/100 a 250/100. Cuando nb es excesivamente grande, existe el riesgo de que la filtración aséptica que ha de requerirse en la producción de la solución oftálmica sea difícil. Cuando nb es excesivamente pequeño, no puede esperarse un efecto de mejora de la lubricidad.

La unidad constitutiva de amida en el copolímero (P) se obtiene a partir de un monómero representado por la siguiente fórmula (1b'), es decir, (met)acrilamida o un derivado de (met)acrilamida, que se usa en el momento de la polimerización del copolímero (P).

En la fórmula (1 b'), R2, R3 y R4 son iguales a R2, R3 y R4 en la fórmula (1 b), respectivamente.

Los ejemplos de la (met)acrilamida o el derivado de (met)acrilamida representado por la fórmula (1b') incluyen N,N-dimetil(met)acrilamida, N,N-dietil(met)acrilamida y N-acriloílmorfolina.

<(3) Unidad constitutiva hidrófoba>

El copolímero (P) que ha de usarse en la solución oftálmica de la invención presente tiene una unidad constitutiva representada por la siguiente fórmula (1c) (en lo sucesivo en el presente documento abreviada como "unidad constitutiva hidrófoba").

En la fórmula (1c), R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R6 representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo laurilo, un grupo estearilo o un grupo behenilo.

La unidad constitutiva hidrófoba en el copolímero (P) se introduce con el fin de potenciar una propiedad de adsorción en una lente de contacto blanda, potenciar la capacidad para formar un gel físicamente reticulado a través de una interacción hidrófoba y mejorar la lubricidad.

Con respecto a la relación de la unidad constitutiva hidrófoba en el copolímero (P), la relación del número de moles nc con respecto al número de moles na de la unidad constitutiva PC se define como 100, es decir, nc/na es de 2/100 a 50/100, preferentemente de 5/100 a 25/100. Cuando nc es excesivamente pequeño, el efecto de lubricidad no se sostiene suficientemente. Cuando nc es excesivamente grande, la hidrofilia del copolímero (P) disminuye para disminuir su solubilidad en una solución acuosa, dando como resultado una dificultad para producir la solución oftálmica.

La unidad constitutiva hidrófoba en el copolímero (P) se obtiene a partir de un monómero hidrófobo representado por la siguiente fórmula (1c') que se usa en el momento de la polimerización del copolímero (P).

En la fórmula (1c'), R5 y R6 son iguales que R5 y R6 en la fórmula (1c), respectivamente.

Los ejemplos del monómero hidrófobo representado por la fórmula (1c') incluyen (met)acrilatos de alquilo lineales, tales como (met)acrilato de laurilo, (met)acrilato de estearilo y (met)acrilato de behenilo.

<Otra unidad constitutiva>

Una unidad constitutiva distinta de las unidades constitutivas representadas por la fórmula (1a) a la fórmula (1c) también puede introducirse en el copolímero (P) siempre que los efectos de la presente invención no se vean perjudicados. Cuando el otro monómero polimerizable se combina en la composición monomérica que ha de usarse en la producción del copolímero (P), la relación de combinación del otro monómero polimerizable puede seleccionarse adecuadamente entre una gama en la que los efectos de la presente invención no se ven afectados. Sin embargo, la relación de combinación es preferentemente de 50 o menos en términos de relación molar cuando na de la unidad constitutiva representada por la fórmula (1a) en el copolímero (P) se define como 100.

Los ejemplos del otro monómero polimerizable que puede usarse para la polimerización del copolímero (P) pueden incluir un (met)acrilato de alquilo lineal o ramificado, un (met)acrilato de alquilo cíclico, un (met)acrilato que contiene un grupo aromático, un monómero a base de estireno, un monómero de vinil éter, un monómero de éster vinílico, un (met)acrilato que contiene un grupo hidroxi hidrófilo, un monómero que contiene un grupo ácido, un monómero que contiene un grupo amino, un monómero que contiene un grupo catiónico y un monómero que contiene un grupo que contiene nitrógeno.

Los ejemplos del (met)acrilato de alquilo lineal o ramificado incluyen (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de etilo, (met)acrilato de butilo y (met)acrilato de 2-etilhexilo.

Un ejemplo del (met)acrilato de alquilo cíclico es el (met)acrilato de ciclohexilo.

Los ejemplos del (met)acrilato que contiene un grupo aromático incluyen (met)acrilato de bencilo y (met)acrilato de fenoxietilo.

Los ejemplos del monómero a base de estireno incluyen estireno, metilestireno y clorometilestireno.

Los ejemplos del monómero de vinil éter incluyen metil vinil éter y butil vinil éter.

Los ejemplos de monómero de éster vinílico incluyen acetato de vinilo y propionato de vinilo.

Los ejemplos del (met)acrilato que contiene un grupo hidroxi hidrófilo incluyen (met)acrilato de polietilenglicol, (met)acrilato de polipropilenglicol, (met)acrilato de 2-hidroxietilo, (met)acrilato de 2-hidroxibutilo y (met)acrilato de 4-hidroxibutilo.

Los ejemplos del monómero que contiene un grupo ácido incluyen ácido (met)acrílico, ácido estirenosulfónico y ácido (met)acriloíloxi fosfónico.

Los ejemplos del monómero que contiene un grupo amino incluyen metacrilato de aminoetilo, (met)acrilato de dimetilaminoetilo y N,N-dimetilaminopropil (met)acrilamida.

Un ejemplo del monómero que contiene un grupo catiónico es cloruro de 2-hidroxi-3-(met)acriloiloxipropiltrimetilamonio.

Un ejemplo del monómero que contienen un grupo que contiene nitrógeno es N-vinilpirrolidona.

<Combinación de unidad constitutiva PC, unidad constitutiva de amida y unidad constitutiva hidrófoba>

Las combinaciones preferidas de la unidad constitutiva PC, la unidad constitutiva de amida y la unidad constitutiva hidrófoba del copolímero (P) que han de usarse en la presente invención son como se describen a continuación, pero no se limitan particularmente a lo siguiente:

un copolímero (P) en el que la unidad constitutiva PC es una unidad constitutiva obtenida a partir de fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo, la unidad constitutiva de amida es una unidad constitutiva obtenida a partir de N,N-dimetil(met)acrilamida y la unidad constitutiva hidrófoba es una unidad constitutiva obtenida a partir de (met)acrilato de estearilo; y

un copolímero (P) en el que la unidad constitutiva PC es una unidad constitutiva obtenida a partir de fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo, la unidad constitutiva de amida es una unidad constitutiva obtenida a partir de N,N-dimetil(met)acrilamida y la unidad constitutiva hidrófoba es una unidad constitutiva obtenida a partir de (met)acrilato de laurilo.

Adicionalmente, la relación (relación molar na:nb:nc) de las unidades constitutivas que son la unidad constitutiva PC, la unidad constitutiva de amida y la unidad constitutiva hidrófoba en cada uno de los copolímeros (P) es 100:de 10 a 400:de 2 a 50. Más específicamente, nb/na es de 10/100 a 400/100, preferentemente de 30/100 a 250/100 y nc/na es de 2/100 a 50/100, preferentemente de 5/100 a 25/100.

<Peso molecular del copolímero (P)>

El copolímero (P) que ha de usarse en la presente invención es un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000, preferentemente de 100.000 a 1.500.000. Cuando el peso molecular promedio en peso es inferior a 5.000, existe el riesgo de que el poder de adsorción del polímero en la superficie de una lente de contacto no sea suficiente y, por tanto, no pueda esperarse una mejora de la lubricidad. Cuando el peso molecular promedio en peso es superior a 2.000.000, existe el riesgo de que la filtración aséptica que ha de requerirse en la producción de la solución oftálmica sea difícil.

<Método de producción para el copolímero (P)>

El copolímero (P) puede obtenerse mediante la polimerización radicalaria de una combinación de los monómeros mencionados anteriormente. La producción del copolímero (P) puede realizarse, por ejemplo, mediante la polimerización radicalaria de la composición monomérica en presencia de un iniciador de la polimerización radicalaria en una purga con, o en una atmósfera de, un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno, dióxido de carbono, argón o helio. La polimerización puede realizarse mediante un método conocido, por ejemplo, polimerización en masa, polimerización en suspensión, polimerización en emulsión o polimerización en solución. El método de polimerización es preferentemente la polimerización en solución desde el punto de vista, por ejemplo, de la purificación. El copolímero (P) puede purificarse mediante un método de purificación conocido, por ejemplo, un método de reprecipitación, un método de diálisis o un método de ultrafiltración.

Los ejemplos del iniciador de polimerización radicalaria pueden incluir un iniciador azoico de la polimerización radicalaria, un peróxido orgánico y un persulfato.

Los ejemplos del iniciador azoico de la polimerización radicalaria incluyen diclorhidrato de 2,2-azobis(2-diaminopropilo), diclorhidrato de 2,2-azobis(2-(5-metil-2-imidazolin-2-il)propano), 4,4-azobis(ácido 4-cianovalérico), dihidrato de 2,2-azobisisobutilamida, 2,2-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) y 2,2-azobisisobutironitrilo (AIBN).

Los ejemplos del peróxido orgánico incluyen peroxineodecanoato de t-butilo, peróxido de benzoílo, peroxidicarbonato de diisopropilo, peroxi-2-etilhexanoato de t-butilo, peroxipivalato de t-butilo, peroxidiisobutirato de t-butilo, peróxido de lauroílo, peroxineodecanato de t-butilo y peróxido de ácido succínico (= peróxido de succinilo).

Los ejemplos del persulfato incluyen persulfato de amonio, persulfato de potasio y persulfato de sodio.

Los iniciadores de la polimerización radicalaria pueden usarse solos o como una mezcla de los mismos. El iniciador de la polimerización se usa generalmente en una cantidad de 0,001 partes en masa a 10 partes en masa, preferentemente de 0,01 partes en masa a 5,0 partes en masa con respecto a 100 partes en masa de la composición monomérica.

El copolímero (P) puede producirse en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea capaz de disolver la composición monomérica y que no reaccione con la composición. Los ejemplos del mismo pueden incluir agua, un disolvente a base de alcohol, un disolvente a base de cetona, un disolvente a base de éster, un disolvente a base de éter lineal o cíclico y un disolvente que contiene nitrógeno.

Los ejemplos del disolvente a base de alcohol incluyen metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.

Los ejemplos del disolvente a base de cetona incluyen acetona, metil etil cetona y dietil cetona.

Un ejemplo del disolvente a base de éster es acetato de etilo.

Los ejemplos del disolvente a base de éter lineal o cíclico incluyen etil cellosolve y tetrahidrofurano.

Los ejemplos del disolvente que contiene nitrógeno incluyen acetonitrilo, nitrometano y N-metilpirrolidona.

Preferentemente se proporciona agua o un disolvente a base de alcohol, o un disolvente mixto de los mismos.

La solución oftálmica de la presente invención se obtiene disolviendo el copolímero (P) en agua del 0,01 % P/V al 2,0 % P/V. Cuando la concentración del copolímero (P) es inferior al 0,01 % P/V, el efecto de mejora de la lubricidad no es suficiente. Cuando la concentración es superior al 2,0 % P/V, existe el riesgo de que la filtración aséptica que ha de realizarse en la producción de la solución oftálmica sea difícil.

Además, la concentración del copolímero (P) en la solución oftálmica de la presente invención es más preferentemente del 0,1 % P/V al 2,0 % P/V o del 0,01 % P/V al 1,5 % P/V, aún más preferentemente del 0,1 % P/V al 1,5 % P/V. Como componente de la solución oftálmica de la presente invención, además del copolímero (P), puede combinarse cualquier otro componente, o un componente utilizado generalmente para una solución oftálmica, en una cantidad adecuada como sea adecuado de acuerdo con el fin o similar, siempre que los efectos de la presente invención no se vean perjudicados y en expectativa de otros efectos.

Los ejemplos del otro componente pueden incluir un componente descongestivo, un componente antiinflamatorio y astringente, una vitamina, un aminoácido, una sulfonamida, un sacárido, un agente viscosizante, un agente refrescante, una sal inorgánica, una sal de ácido orgánico, un ácido, una base, un antioxidante, un estabilizante, un antiséptico, un mucopolisacárido y un secretagogo de mucina.

Los ejemplos del componente descongestivo incluyen epinefrina o sales de la misma, clorhidrato de efedrina, clorhidrato de tetrahidrozolina, nafazolina o sales de la misma, fenilefrina y clorhidrato de metilefedrina.

Los ejemplos del componente antiinflamatorio y astringente incluyen ácido £-aminocaproico, alantoína, berberina o sales de la misma, azuleno sulfonato de sodio, ácido glicirrícico o sales del mismo, lactato de cinc, sulfato de cinc y cloruro de lisozima.

Los ejemplos de la vitamina incluyen dinucleótido de flavina adenina de sodio, cianocobalamina, acetato de retinol, palmitato de retinol, clorhidrato de piridoxina, pantenol, pantotenato de sodio y pantotenato de calcio.

Los ejemplos del aminoácido incluyen ácido aspártico o sales del mismo y ácido aminoetilsulfónico.

Los ejemplos de la sulfamida incluyen sulfametoxazol o sales del mismo, sulfisoxazol y sulfisomidina de sodio. Los ejemplos del sacárido incluyen glucosa, manitol, sorbitol, xilitol y trehalosa.

Un ejemplo del agente viscosizante es hidroxipropilmetilcelulosa.

Los ejemplos del agente refrescante incluyen mentol y alcanfor.

Los ejemplos de la sal inorgánica incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, bórax, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de sodio anhidro.

Un ejemplo de la sal de ácido orgánico es citrato de sodio.

Los ejemplos del ácido incluyen ácido bórico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido clorhídrico.

Los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trishidroximetilaminometano y monoetanolamina.

Los ejemplos del antioxidante incluyen acetato de tocoferol y dibutilhidroxitolueno.

Los ejemplos del estabilizante incluyen edetato de sodio y glicina.

Los ejemplos del antiséptico incluyen cloruro de benzalconio, gluconato de clorhexidina, sorbato de potasio y clorhidrato de polihexanida.

Los ejemplos del mucopolisacárido incluyen hialuronato de sodio y sulfato de condroitina de sodio.

Los ejemplos del secretagogo de mucina incluyen dicuafosol de sodio y rebamipida.

La solución oftálmica de la presente invención tiene la forma de una solución acuosa en la que el copolímero (P) y, según se desee, los otros componentes mencionados anteriormente se disuelven en agua. El agua es preferentemente agua pura, agua sometida a intercambio iónico o similares, desde el punto de vista de la seguridad.

Las formas de producto específicas de la solución oftálmica de la presente invención pueden ejemplificarse por las siguientes: colirios en general, colirios antibióticos, lavados oculares, soluciones humectantes para lentes de contacto, lágrimas artificiales y similares.

Las lentes de contacto blandas se clasifican en los siguientes cuatro grupos de acuerdo con la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE.UU.: Grupo I (lentes de contacto blandas que tienen cada una un contenido de agua inferior al 50 % y que no son iónicas), Grupo II (lentes de contacto blandas que tienen cada una un contenido de agua del 50 % o más y que no son iónicas), Grupo III (lentes de contacto blandas que tienen cada una un contenido de agua inferior al 50 % y que son iónicas) y Grupo IV (lentes de contacto blandas que tienen cada una un contenido de agua del 50 % o más y que son iónicas).

La solución oftálmica de la presente invención puede usarse para todas esas lentes de contacto blandas. Sin embargo, desde el punto de vista de un efecto de mejora de la lubricidad sobre la superficie de lentes de contacto blandas, la solución oftálmica de la presente invención se usa preferentemente para lentes de contacto blandas del Grupo IV.

Se describe un método de producción para la solución oftálmica de la presente invención.

La solución oftálmica de la presente invención puede producirse añadiendo copolímero (P) y, según se desee, los otros componentes mencionados anteriormente, en agua a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C, y agitando la mezcla hasta su disolución. Además, el orden en el que se añaden el copolímero (P) y los otros componentes mencionados anteriormente no se limita en cuanto a qué componente se añade en primer lugar.

Con respecto al calentamiento, el enfriamiento y la agitación en la producción, solo es necesario que toda la solución pueda calentarse, enfriarse y agitarse uniformemente. El calentamiento, el enfriamiento y la agitación pueden realizarse cada uno usando un instrumento o aparato conocido.

La producción de una solución oftálmica, incluye usar un copolímero (P) que tiene unidades constitutivas representadas por la fórmula (1a) a la fórmula (1c), una relación na:nb:nc de las unidades constitutivas de 100:de 10 a 400:de 2 a 50 y un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000:

en donde R1, R2 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o están unidos entre sí para representar un grupo morfolino, y R6 representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.

Se describe un método de administración de solución oftálmica de la presente invención, pero no forma parte de las reivindicaciones.

El método de administración de la solución oftálmica de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un sujeto contiene del 0,01 % P/V al 2,0 % P/V de un copolímero (P) que tiene unidades constitutivas representadas por la fórmula (1a) a la fórmula (1c), una relación na:nb:nc de las unidades constitutivas de 100:de 10 a 400:de 2 a 50 y un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000:

en donde R1, R2 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o están unidos entre sí para representar un grupo morfolino, y R6 representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.

El método de tratamiento con la solución oftálmica (método de goteo) de la presente invención no se limita particularmente y la solución oftálmica de la presente invención puede hacerse gotear a una dosis única de 0,01 ml a 0. 2 ml a un ojo (globo ocular) desde cualquier ángulo de 1 a 10 veces, de 1 a 8 veces, de 1 a 6 veces, de 1 a 4 veces o de 1 a 3 veces al día (preferentemente por la mañana, la tarde y la noche).

Un objetivo del método de administración de la solución oftálmica es un usuario de lentes de contacto blandas. Además, el objetivo es un paciente que necesita el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

Ejemplos

Ahora, la presente invención y los efectos de la misma se describen específicamente por medio de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos de la invención presente.

1. Medición del peso molecular del polímero

Se disolvieron 5 mg de cada polímero obtenido en un líquido mixto de metanol/cloroformo (80:20) para preparar una solución de muestra. Se usaron las siguientes condiciones de análisis.

Columna: PLgel MIXED-C

Sustancia patrón: polietilenglicol

Detector: refractómetro diferencial IR-8020 (fabricado por Tosoh Corporation)

Método de cálculo del peso molecular promedio en peso: programa de cálculo de peso molecular (programa de CPG para SC-8020)

Caudal: 1 ml/min Cantidad de inyección: 100 pl

Horno de columna: temperatura constante de aproximadamente 40 °C

El peso molecular promedio en peso del polímero es un valor de peso molecular promedio en peso medido con un cromatógrafo de permeación en gel (CPG) usando polietilenglicol como muestra patrón.

La solución de polímero resultante se diluyó al 0,5 % en masa con agua y el líquido resultante se filtró a través de un filtro de membrana de 0,45 pm antes de la medición.

2. pH de la solución oftálmica

El pH de una solución oftálmica de cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se midió de acuerdo con la "Farmacopea Japonesa", decimosexta edición, Ensayos generales, Procesos y aparatos, 2.54 Determinación del pH".

3. Presión osmótica de la solución oftálmica

La presión osmótica de la solución oftálmica de cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se midió de acuerdo con la "Farmacopea Japonesa", decimosexta edición, Ensayos generales, Procesos y aparatos, 2.47 Determinación de la osmolaridad". Específicamente, la medición se realizó con un osmómetro (Fiske Model 210 MicroSample Osmometer) basándose en un método de medición del punto de congelación.

[Ejemplo de Síntesis 1]

Se colocaron 31,8 g de MPC (fabricado por NOF Corporation), 3,6 g de metacrilato de estearilo (SMA, fabricado por NOF Corporation) y 9,6 g de N,N-dimetilacrilamida (DMAA, fabricado por KOHJIN Film & Chemicals Co., Ltd.) en un matraz de cuatro bocas y se disolvieron con 55,0 g de etanol, seguido de nitrógeno gaseoso soplando durante 30 minutos. Después de eso, se añadieron 0,10 g de peroxineodecanoato de t-butilo (PERBUTYL (marca comercial registrada en Japón) ND (PB-ND), fabricado por NOF Corporation) como iniciador de la polimerización y la mezcla se sometió a una reacción de polimerización durante 8 horas. Después de la reacción de polimerización, el líquido de polimerización se añadió gota a gota en 3 l de dietil éter con agitación y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 48 horas para obtener un polvo. El rendimiento fue de 40,2 g. El análisis del peso molecular del producto de la polimerización se realizó mediante CPG y se encontró que su peso molecular promedio en peso fue de 1.000.000. El producto de polimerización se definió como un polímero 1. Los resultados analíticos del análisis por IR, del análisis por RMN y del análisis elemental se muestran a continuación.

Resultados del análisis por IR: 2.964 cm-1 (-CH), 1.733 cm-1 (O-C=O), 1.651 cm-1 (N-C=O), 1.458 cm-1 (-CH), 1.253 cm-1 (P=O), 1.168 cm-1 (C-O-C) y 997 cm-1 (P-O-C).

Resultados del análisis por RMN: 0,8-1,2 ppm (CH3-C-), 1,4 ppm (-CH2-), 3,3 ppm (-N(CH3)3), 2,8-3,2 ppm (-N-(CH3)2) y 3,7-4,4 ppm (-CH2CH2-).

Resultados del análisis elemental:

Valor teórico: C; 53,55 %, H; 8,44 %, N; 8,74 %

Valor medido real: C; 53,40 %, H; 8,52 %, N; 8,80 %

Los resultados mencionados anteriormente revelaron que el polímero 1 obtenido era, en términos de estructura química, un polímero en el que se copolimerizaron MPC, DMAA y SMA a relaciones del 50 % en moles, el 45 % en moles y el 5 % en moles, respectivamente.

[Ejemplo de Síntesis 2]

Se produjo un polímero de acuerdo con el mismo procedimiento que el del Ejemplo de Síntesis 1 excepto por que se usaron componentes cuyos tipos y cantidades fueron las que se muestran en la Tabla 1 a continuación. El peso molecular promedio en peso del polímero fue de 1.200.000 y su rendimiento fue de 42,4 g. Los resultados analíticos del análisis por IR, del análisis por RMN y del análisis elemental se muestran a continuación.

Resultados del análisis por IR: 2.964 cm-1 (-CH), 1.733 cm-1 (O-C=O), 1.651 cm-1 (N-C=O), 1.458 cm-1 (-CH), 1.253 cm-1 (P=O), 1.168 cm-1 (C-O-C) y 997 cm-1 (P-O-C).

Resultados del análisis por RMN: 0,8-1,2 ppm (CH3-C-), 1,4 ppm (-CH2-), 3,3 ppm (-N(CH3)3), 2,8-3,2 ppm (-N-(CH3)2) y 3,7-4,4 ppm (-CH2CH2-).

Resultados del análisis elemental:

Valor teórico: C; 56,37 %, H; 8,70 %, N; 10,90 %

Valor medido real: C; 56,41 %, H; 8,69 %, N; 10,87 %

Los resultados mencionados anteriormente revelaron que el polímero 2 obtenido era, en términos de estructura química, un polímero en el que se copolimerizaron MPC, DMAA y SMA a relaciones del 30 % en moles, el 67 % en moles y el 3 % en moles, respectivamente.

[Ejemplo de Síntesis 3]

Se produjo un polímero de acuerdo con el mismo procedimiento que el del Ejemplo de Síntesis 1 excepto por que se usaron componentes cuyos tipos y cantidades fueron las que se muestran en la Tabla 1 a continuación. El peso molecular promedio en peso del polímero fue de 700.000 y su rendimiento fue de 36,1 g. Los resultados analíticos del análisis por IR, del análisis por RMN y del análisis elemental se muestran a continuación.

Resultados del análisis por IR: 2.964 cm-1 (-CH), 1.733 cm-1 (O-C=O), 1.651 cm-1 (N-C=O), 1.458 cm-1 (-CH), 1.253 cm-1 (P=O), 1.168 cm-1 (C-O-C) y 997 cm-1 (P-O-C).

Resultados del análisis por RMN: 0,8-1,2 ppm (CH3-C-), 1,4 ppm (-CH2-), 3,3 ppm (-N(CH3)3), 2,8-3,2 ppm (-N-(CH3)2) y 3,7-4,4 ppm (-CH2CH2-).

Resultados del análisis elemental:

Valor teórico: C; 50,55 %, H; 8,15 %, N; 6,72 %

Valor medido real: C; 50,46 %, H; 8,14 %, N; 6,72 %

Los resultados mencionados anteriormente revelaron que el polímero 3 obtenido era, en términos de estructura química, un polímero en el que se copolimerizaron MPC, DMAA y SMA a relaciones del 70 % en moles, el 24 % en moles y el 6 % en moles, respectivamente.

[Ejemplo de Síntesis 4]

Se produjo un polímero de acuerdo con el mismo procedimiento que el del Ejemplo de Síntesis 1 excepto por que se usaron componentes cuyos tipos y cantidades fueron las que se muestran en la Tabla 1 a continuación. El peso molecular promedio en peso del polímero fue de 1.000.000 y su rendimiento fue de 39,9 g. Los resultados analíticos del análisis por IR, del análisis por RMN y del análisis elemental se muestran a continuación.

Resultados del análisis por IR: 2.964 cm-1 (-CH), 1.733 cm-1 (O-C=O), 1.651 cm-1 (N-C=O), 1.458 cm-1 (-CH), 1.253 cm-1 (P=O), 1.168 cm-1 (C-O-C) y 997 cm-1 (P-O-C).

Resultados del análisis por RMN: 0,8-1,2 ppm (CH3-C-), 1,4 ppm (-CH2-), 3,3 ppm (-N(CH3)3), 2,8-3,2 ppm (-N-(CH3)2) y 3,7-4,4 ppm (-CH2CH2-).

Resultados del análisis elemental:

Valor teórico: C; 54,17 %, H; 8,55 %, N; 8,03 %

Valor medido real: C; 54,12 %, H; 8,54 %, N; 8,04 %

Los resultados mencionados anteriormente revelaron que el polímero 4 obtenido era, en términos de estructura química, un polímero en el que se copolimerizaron MPC, DMAA y metacrilato de laurilo (LMA) a relaciones del 50 % en moles, el 40 % en moles y el 10 % en moles, respectivamente.

Tabla 1

(continuación)

[Ejemplo 1]

Aproximadamente 80 g de agua purificada se calentaron a 45 °C. Al agua calentada se le añadieron secuencialmente 0,4 g de ácido bórico, 0,0072 g de hidróxido de sodio, 0,55 g de cloruro de sodio, 0,1 g de cloruro de potasio, 0,0004 g de Cosmocil CQ (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)) (que era una solución acuosa al 20 % y, por tanto, contenía 0,00008 g de clorhidrato de poliéster) y 0,1 g del polímero 1 y la mezcla se agitó. La solución se agitó y se mezcló durante 1 hora mientras se mantenía a 45 °C. Después de eso, se añadió agua purificada a un volumen total de 100 ml. Después de eso, la mezcla se sometió a esterilización por filtro para obtener una solución oftálmica estéril. La solución oftálmica tenía una presión osmótica de 281 mOsm/kg, un pH de 7,4 y un aspecto externo incoloro y transparente. Los detalles de la misma se muestran en la Tabla 2 a continuación.

[Ejemplo 2 a Ejemplo 6]

Se produjeron soluciones oftálmicas estériles de acuerdo con el mismo procedimiento que el del Ejemplo 1 excepto por que se usaron componentes cuyos tipos y cantidades fueron las que se muestran en la Tabla 2. El aspecto externo, el pH y la presión osmótica de cada uno de los Ejemplos se muestran en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

(continuación)

[Ejemplo Comparativo 1 a Ejemplo Comparativo 5]

Se produjeron soluciones oftálmicas estériles de acuerdo con el mismo procedimiento que el de los Ejemplos excepto por que se usaron componentes cuyos tipos y cantidades fueron las que se muestran en la Tabla 3 a continuación. El aspecto externo, el pH y la presión osmótica de cada uno de los Ejemplos Comparativos se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

(continuación)

<Investigación del efecto de mejora de la lubricidad sobre LCB>

De acuerdo con la bibliografía "D.R. Korb et al., 2005, Eye & Contact Lens, 31,2-8", puede ser eficaz reducir la fricción sobre una superficie corneal para el tratamiento de la epiteliopatía conjuntival del párpado en algunos casos. Sin embargo, un efecto de reducción de la fricción sobre la superficie corneal es difícil de verificar. Por tanto, se empleó el siguiente procedimiento para investigar un efecto de mejora de la lubricidad en el momento del uso de una lente de contacto blanda suponiendo el uso real.

Para la investigación del efecto de mejora de la lubricidad sobre las LCB, se usaron 1 Day ACUVUE (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)) (fabricado por Johnson & Johnson, Clasificación de la FDA: Grupo IV) y Medalist Plus (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)) (fabricado por B.L.J. Company, Ltd., Clasificación de la FDA: Grupo I).

(Procedimiento)

1) La solución oftálmica del Ejemplo 1 se diluyó 10 veces con solución salina.

2) Se retiró una lente de contacto blanda de ensayo de un blíster y se colocó en un tubo de centrifugadora de 15 ml.

3) Se añadieron al mismo 10 ml de solución salina y se agitó todo durante la noche.

4) Después de eso, se retiró la solución salina y se añadieron 10 ml de la solución preparada en 1), seguido de agitación durante la noche.

5) Después de la agitación, la lente de contacto blanda se retiró y se colocó en el dedo índice para evaluar la lubricidad.

Las soluciones oftálmicas del Ejemplo 2 al Ejemplo 6 y del Ejemplo Comparativo 1 al Ejemplo Comparativo 5 también se evaluaron de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente.

Un método para la evaluación de la lubricidad fue el siguiente: con el uso de 1-Day ACUVUE (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)) que se acababa de retirar de un blíster como referencia (4 puntos), la puntuación de evaluación aumentaba a medida que mejoraba la lubricidad y la puntuación de evaluación disminuía a medida que disminuía la lubricidad. La puntuación de evaluación se proporcionó dentro del intervalo de 1 punto a 10 puntos.

Los resultados de la evaluación de la lubricidad se muestran en la Tabla 4 a continuación. En el caso de 1-Day ACUVUE (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)), en el Ejemplo 4, la puntuación de evaluación fue de 6 puntos, es decir, se observó una mejora en la lubricidad y, además, en cada uno del Ejemplo 1 al Ejemplo 3, el Ejemplo 5 y el Ejemplo 6, la puntuación de evaluación fue de 10 puntos, es decir, se obtuvo el mejor resultado de evaluación. En cada uno del Ejemplo Comparativo 1 al Ejemplo Comparativo 5, el resultado fue inferior a la referencia de 4 puntos, es decir, se obtuvo un resultado de disminución de la lubricidad.

En el caso de Medalist Plus (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)), en el Ejemplo 4, la puntuación de evaluación fue de 5 puntos y en cada uno de los Ejemplos 1 a 3, el Ejemplo 5 y el Ejemplo 6, la puntuación de evaluación fue de 9 puntos. En cada uno del Ejemplo Comparativo 1 al Ejemplo Comparativo 5, el resultado fue inferior a la referencia de 4 puntos como en el caso de 1-Day ACUVUE (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)), es decir, se obtuvo un resultado de disminución de la lubricidad.

Comparando los resultados para 1-Day ACUVUE (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)) y Medalist Plus (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)), se descubrió que 1-Day ACUVUE (marca comercial registrada en Japón (marca comercial)) tenía una lubricidad mejorada.

Lo anterior revela que la solución oftálmica de la presente invención presenta un excelente rendimiento lubricante.

Tabla 4

investigación sobre el tratamiento y la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior usando un modelo de ojo seco en conejo>

Se investigó el efecto del tratamiento sobre la epiteliopatía conjuntival del párpado. La investigación se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento con referencia a la bibliografía "T. Nagano et al., Atarashii Ganka (Journal of the Eye), 13, 267-270, 1996", la bibliografía "A. Shiraishi et al., Nippon Ganka Gakkai Zasshi (J. Jpn. Ophthalmol Soc.), 113, 596-600, 2009", y la bibliografía "D.R. Korb et al., CLAO J, 28, 211-216, 2002".

(Procedimiento)

1) Se retrajo por la fuerza un párpado de un conejo y después se insertó una lente de contacto blanda (1-Day ACUVUE (fabricada por Johnson & Johnson) (marca comercial registrada en Japón (marca comercial))).

2) La lente de contacto blanda se mantuvo insertada durante 16 horas para provocar la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

3) Después de eso, la lente de contacto blanda se retiró y los tejidos epiteliales de la conjuntiva del párpado superior y la conjuntiva del párpado inferior se tiñeron con azul de metileno, seguido de la observación del grado de epiteliopatía del borde palpebral posterior. El grado de epiteliopatía se puntuó basándose en la tinción.

0 puntos: No hay ningún hallazgo anormal

1 punto: Leve

2 puntos: Moderada

3 puntos: Grave

Para el ensayo, se usaron conejos que tenían una puntuación global para los párpados superior e inferior de 5 puntos o más.

4) La solución oftálmica del Ejemplo 1 se administró a cada uno de los conejos que tenían cada uno una puntuación de 5 puntos o más a una sola dosis de una gota 3 veces al día durante 3 días.

5) Después de la administración durante 3 días, se volvió a realizar la tinción con azul de metileno y se observó el grado de epiteliopatía del borde palpebral posterior.

Se realizó la puntuación tanto para la conjuntiva del párpado superior como para la conjuntiva del párpado inferior y la evaluación se realizó basándose en la puntuación total. Las soluciones oftálmicas del Ejemplo 2 al Ejemplo 6 y del Ejemplo Comparativo 1 al Ejemplo Comparativo 5 también se evaluaron de acuerdo con este procedimiento.

Los resultados de la evaluación se muestran en la Tabla 5, a continuación. En el Ejemplo 4, la puntuación después del ensayo fue de 3 puntos, es decir, se mostró una mejora, y en cada uno del Ejemplo 1 al Ejemplo 3, el Ejemplo 5 y el Ejemplo 6, la puntuación después del ensayo fue de 1 punto, es decir, se mostró un efecto de mejora significativo. Por otra parte, en cada uno del Ejemplo Comparativo 1 al Ejemplo Comparativo 4, se mostró una tendencia a la mejora, pero el grado de mejora fue pequeño, y en el Ejemplo Comparativo 5, no se mostró ninguna tendencia a la mejora.

Lo anterior revela que la solución oftálmica y el método de tratamiento con la solución oftálmica de la presente invención presentan excelentes efectos de tratamiento y prevención sobre la epiteliopatía del borde palpebral posterior.

Tabla 5

Aplicabilidad industrial

La presente invención puede proporcionar la solución oftálmica novedosa y un método de tratamiento con la solución oftálmica.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Una solución acuosa oftálmica para su uso en el tratamiento o la prevención de la epiteliopatía del borde palpebral posterior, comprendiendo la solución del 0,01 % P/V al 2,0 % P/V de un copolímero (P) que tiene unidades constitutivas representadas por la fórmula (1a) a la fórmula (1c), una relación na:nb:nc de las unidades constitutivas de 100:de 10 a 400:de 2 a 50 y un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 2.000.000:

en donde R1, R2 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o están unidos entre sí para representar un grupo morfolino, y R6 representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 12 a 24 átomos de carbono.

2. Una solución acuosa oftálmica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la (1a) comprende una unidad constitutiva obtenida a partir de fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo, la (1b) comprende una unidad constitutiva obtenida a partir de N,N-dimetil(met)acrilamida y la (1c) comprende una unidad constitutiva obtenida de (met)acrilato de estearilo.

3. Una solución acuosa oftálmica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la (1a) comprende una unidad constitutiva obtenida a partir de fosfato de 2-(metacriloiloxi)etil-2'-(trimetilamonio)etilo, la (1b) comprende una unidad constitutiva obtenida a partir de N,N-dimetil(met)acrilamida y la (1c) comprende una unidad constitutiva obtenida de (met)acrilato de laurilo.

4. Una solución acuosa oftálmica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la solución oftálmica es para su uso en un método de tratamiento de un sujeto, en donde el sujeto es un usuario de lentes de contacto blandas.