ES2902834T3 - Fórmulas oftálmicas que comprenden complejos cooperativos de ácido hialurónico de bajo y alto peso molecular - Google Patents
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Abstract
Formulaciones oftálmicas que comprenden como ingredientes activos complejos híbridos cooperativos que se denominan LX/H-HA, obtenibles mediante calentamiento a 100-130 °C durante 10-30 min de una mezcla de una solución acuosa de al menos una fracción (L-X) de queratán sulfato o condroitina, dicha fracción tiene un peso molecular promedio que varía de 1-104 a 1-105 Da, y de una solución acuosa de al menos una fracción (H-HA) de ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio al menos 5 veces superior al de L-X y en cualquier caso que varía de 5-104Da a 5-106 Da, la relación en peso de L-X a H-HA en el complejo L-X/H-HA varía de 0,5 a 2, para su uso como sustitutos de las lágrimas en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
Description
DESCRIPCIÓN
Fórmulas oftálmicas que comprenden complejos cooperativos de ácido hialurónico de bajo y alto peso molecular
La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas que comprenden complejos cooperativos de glicosaminoglicanos de bajo y alto peso molecular.
Estado de la técnica
Los trastornos del aparato ocular aumentan continuamente por la creciente contaminación ambiental, el uso generalizado de lentes de contacto, el aumento de la resistencia a los antibióticos por parte de microorganismos infecciosos y el aumento de trastornos como la diabetes, que causa daños oculares graves.
En consecuencia existe un interés creciente en el desarrollo de productos oftálmicos cada vez más efectivos, que combatan el trastorno sin causar incomodidad al paciente, especialmente cuando el medicamento tiene que aplicarse con frecuencia, de forma crónica.
Los colirios juegan un papel importante entre los productos oftálmicos, por su facilidad de aplicación y su eficacia en ciertos trastornos como el ojo seco, que es altamente incapacitante para el paciente.
Las preparaciones oftálmicas más usadas son las gotas para los ojos, los cuales consisten en una suspensión o solución acuosa u oleosa estéril que contiene uno o más ingredientes activos y varios aditivos e ingredientes reológicos. Los colirios se instilan en el saco conjuntival inferior y representan la forma farmacéutica preferida para el tratamiento de trastornos oculares de diversas etiologías, como ojo seco, inflamación, infección, irritación, glaucoma y conjuntivitis y para su uso antes de procedimientos de diagnóstico o después de operaciones quirúrgicas.
Los colirios contienen los siguientes tipos de excipientes:
1) Reguladores de la tonicidad: los colirios normalmente deben ser isotónicos con el fluido lagrimal. Una solución oftálmica se considera isotónica cuando su tonicidad es igual a la de una solución salina (0,9 % p/p de cloruro de sodio). El cloruro de sodio es el regulador de la tonicidad que más ampliamente se usa, pero el ojo también tolera otros compuestos, siempre y cuando su tonicidad sea equivalente a la de concentraciones de cloruro de sodio que varían entre 0,5 % y 1,8 % p/p.
2) Agentes que controlan la viscosidad - El control de la viscosidad en una formulación oftálmica juega un papel estratégico en la eficacia del producto porque las preparaciones con baja viscosidad reducen la biodisponibilidad de las sustancias activas, por el menor tiempo de residencia del producto en la superficie del ojo, causado por el parpadeo, durante el cual se estima que hay una velocidad de cizallamiento de 20 000 s-1, y por su paso a través del conducto nasolagrimal. Los polímeros tales como ácido hialurónico, poliacrilatos, quitosano, que se derivan de celulosa, pectinas, alginato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, etc. se emplean habitualmente para controlar la viscosidad y la mucoadhesión. En el diseño de una formulación oftálmica, la viscosidad no debe superar los 30 mPa^s, para evitar la incomodidad provocada por la excesiva resistencia de la solución viscosa al movimiento de los párpados y la visión borrosa. Factores como la hidratación, el peso molecular, la forma y concentración del polímero y la presencia de grupos funcionales particulares en la cadena, influyen fuertemente en la mucoadhesión de la formulación, que se genera principalmente por un proceso de entrelazamiento molecular entre las cadenas del polímero y el componente macromolecular de la capa mucosa, especialmente mucina. La longitud mínima de la cadena polimérica del agente de control de la viscosidad debe ser por lo tanto de al menos 100 KDa, y no deben usarse ingredientes macromoleculares con fuerte reticulación, que eviten un entrelazamiento efectivo. En general, cuanto mayor es la flexibilidad de la cadena polimérica del agente que controla la viscosidad, mayor es su extensión en la capa mucosa y el entrelazamiento con la mucina, factores que se combinan para generar una alta mucoadhesión, lo que asegura el tiempo de residencia óptimo del producto que se aplica a la superficie del ojo.
3) Estabilizantes de pH - El propósito de estos excipientes es mantener el producto isohídrico con el fluido lagrimal. Las preparaciones oftálmicas con un pH más abajo de 4 o superior a 10 provocan irritación y lagrimeo intenso, especialmente cuando el pH es fuertemente alcalino. Al elegir el tipo de tampón que se añadirá a la formulación oftálmica, se debe tener en cuenta la estabilidad del ingrediente activo a valores de pH fisiológicos, ya que medicamentos como la pilocarpina, que se usan en el tratamiento del glaucoma, requieren un pH de 4-5 para asegurar una adecuada estabilidad química de la molécula.
4) Conservantes - Se usan para garantizar que se mantenga la esterilidad de la formulación, al ser este un requisito crucial para las preparaciones oftálmicas. Este tipo de excipiente solo se usa en formulaciones multidosis, ya que una vez abierto el contenedor, no se garantiza la esterilidad en el tiempo. Ejemplos de conservantes son alcohol fenetílico, acetato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, clorobutanol, cloruro de benzalconio, nitrato fenilmercúrico, etc. Sin embargo, como todos esos conservantes generalmente tienen un impacto adverso en la superficie del ojo, ahora tienden a eliminarse de los sistemas multidosis que usan sistemas de dispensación particulares, provistos con un filtro que aísla la solución oftálmica del ambiente externo cuando el producto se usa.
5) Solubilizantes y agentes de suspensión: se usan para formulaciones en suspensión cuando el ingrediente activo es poco soluble. Ejemplos de tales productos son polisorbatos, lauril sulfato de sodio y monooleato de sorbitán.
El ácido hialurónico y las sales del mismo, que se conocen como hialuronanos (en lo sucesivo se denominarán colectivamente "HA"), se usan ampliamente para preparar productos oftálmicos por su acción en el control de la viscosidad, mucoadhesiva e hidratante.
El comportamiento pseudoplástico del HA es particularmente importante, ya que conduce a valores de viscosidad altos en reposo y valores de viscosidad bajos durante el parpadeo rápido, una característica ideal para reducir la resistencia a los movimientos de los párpados durante el parpadeo, al mismo tiempo que asegura que el producto permanece en la superficie del ojo durante un tiempo suficiente. Numerosos estudios demuestran que el uso de HA en formulaciones oftálmicas aumenta el tiempo de residencia en la zona precorneal de numerosos ingredientes activos, como pilocarpina, timolol, aceclidina (tratamiento del glaucoma), tropicamida (un agente midriático), arecolina (un agente mitótico), gentamicina y tobramicina (antimicrobianos) (Yong-Hong Liao y otros, Hyaluronan: Pharmaceutical Characterization and Drug Delivery 2005, Vol. 12, No 6. páginas 327-342). Las soluciones de HA se usan con éxito como lágrimas artificiales en casos de ojo seco, por la capacidad del polímero para unirse al agua y las células epiteliales, por lo que aumenta así considerablemente la estabilidad del fluido lagrimal, especialmente en los casos en los que el componente mucina es deficiente. Ejemplos de productos oftálmicos que contienen HA, que se diseñan para complementar una secreción de lágrimas deficiente por el estrés mecánico, ambiental o visual y para restaurar las condiciones fisiológicas de la película de lágrimas, son Bluge® y Bluya®, dos marcas de gotas para los ojos que consisten de HA y N-hidroximetilglicinato combinados con edetato de sodio como conservante; Hyalistil® y Irilens®, que se usan para mejorar la tolerabilidad de las lentes de contacto y en el tratamiento sintomático del síndrome del ojo seco; Salpicaduras de Artelac®, un producto calmante, hidratante y revitalizante que se usa para los ojos secos, cansados, irritados y enrojecidos; y Nebuvis®, un lubricante para los ojos cansados y enrojecidos, que se usa en caso de falta de lagrimeo, uso por largos plazos de lentes de contacto, tiempo que se pasa en habitaciones cerradas, con humo o con aire acondicionado y mucho tiempo de trabajo frente a una pantalla de computadora. Estados Unidos 2013/129844 A1 describe composiciones estériles que comprenden una mezcla de ácido hialurónico de alto y bajo peso molecular para la prevención y tratamiento de la sequedad ocular al aplicar la composición sobre el párpado.
A pesar de las indudables ventajas de usar HA para preparar formulaciones oftálmicas, aún no se han resuelto los siguientes problemas:
a) la imposibilidad de optimizar la capacidad hidratante de la formulación oftálmica mediante el uso de concentraciones más altas de HA, ya que no se puede superar el límite de 0,5 % p/p para no superar la viscosidad de 30 mPa^s, por encima del cual la incomodidad se vuelve excesiva por la resistencia de la solución viscosa al movimiento de los párpados y la visión borrosa resultante;
b) la imposibilidad de eludir este límite mediante el uso de HA de bajo peso molecular, que es menos viscoso, porque la reducción del peso molecular tiende a reducir la mucoadhesión de la formulación por la menor capacidad de las cadenas de HA más cortas para entrelazarse con la mucina;
c) la imposibilidad de aprovechar al máximo los efectos biológicos diferenciados de la HA de acuerdo con el peso molecular (Stern R., y otros EUR. J. Cell Biol. 2006; 85 (Suplemento 8): 699-715), porque el uso de mezclas de HA de alto y bajo peso molecular conduciría a una rápida pérdida selectiva de la fracción de menor peso molecular por la reducción de la mucoadhesión con la longitud de la cadena de polisacáridos.
EP 2614090 describe complejos cooperativos de ácido hialurónico con peso molecular alto (H-HA) y bajo (L-HA), que son útiles para tratamientos de biorrevitalización de la piel intradérmica, tratamientos de viscosuplementación intraarticular, tratamientos de cistitis intravesical y tratamientos de trastornos inflamatorios de la vagina, trastornos alveorales y trastornos de la cavidad bucal.
Las moléculas de HA en solución se caracterizan por fenómenos de interacción cooperativa que se basan en la formación de enlaces hidrófobos y enlaces de hidrógeno entre cadenas. La cooperatividad de dichas interacciones depende de la longitud y, por tanto, del peso molecular de las cadenas. Las cadenas largas de H-HA dan interacciones estables entre sí, que afectan a todas las moléculas presentes en solución, lo que da lugar a una red tridimensional, mientras que las moléculas de L-HA dan interacciones menos estables, lo que conduce a sistemas de agregación que no involucran simultáneamente a todas las moléculas presentes, que interactúan entre sí en grupos. Este tipo diferente de agregación de H-HA y L-HA en solución es responsable de comportamientos reológicos muy diferentes, como la viscosidad, una propiedad muy importante para numerosas aplicaciones, especialmente en el campo médico. La rápida disminución de la viscosidad de las soluciones de HA de acuerdo con el peso molecular depende de esta diferente capacidad de interacción intermolecular por lo que, a igualdad de concentración, la viscosidad de las soluciones de H-HA con un peso molecular mayor a V106 Da es órdenes de magnitud mayores que las de las soluciones de L-HA con un peso molecular que varía entre 5^103 y 5^105 Da.
Dichos complejos cooperativos L/H-HA se forman al someter soluciones acuosas que contienen tanto H-HA como L-HA a un ciclo de calor que se configura adecuadamente. Las soluciones de híbridos cooperativos L/H-HA se caracterizan por viscosidades que no cambian con el tiempo y son considerablemente menores que las anteriores al ciclo de calor, en donde se crean condiciones energéticas que son capaces de romper simultáneamente todas las interacciones entre las cadenas H-HA y aquellos entre las cadenas L-HA. Bajo dichas condiciones ya no existen los prerrequisitos para que las interacciones débiles que se desarrollan entre las moléculas en solución sean cooperativas y las cadenas poliméricas actúan como entidades independientes. Subsecuentemente, cuando la solución se enfría durante el ciclo de tratamiento térmico, las interacciones entre cadenas comienzan a formarse cada vez más y en este caso se desarrollan estadísticamente entre todas las moléculas de HA presentes en la solución, ya sean de alto o bajo peso molecular, lo que da lugar a sistemas híbridos que se estabilizan cuando, por el aumento del número de enlaces intermoleculares débiles y su cooperatividad, el sistema de interacción que se establece entre las cadenas poliméricas con diferentes pesos moleculares ya no es modificable en el tiempo. La validez de este mecanismo se demuestra por el hecho de que cuando dos soluciones, una de L-HA y una de H-HA, se someten por separado al ciclo de calor y luego se mezclan después de enfriar, la concentración de las especies en solución es igual, la drástica, inmediata reducción de la viscosidad atribuida a la formación del sistema híbrido no se observa, ya que solo puede formarse si las dos especies moleculares están presentes simultáneamente durante el ciclo de calor. El peso molecular de los HA que se usan y la relación relativa entre L-HA y H-HA influyen críticamente en las características reológicas del complejo L/H-HA que se forma; cuanto mayor sea la diferencia de peso molecular entre el L-HA y H-HA que se usan, y cuanto mayor sea la relación entre L-HA y H-HA, mayor será la reducción de la viscosidad del sistema híbrido.
Se pueden obtener complejos del mismo tipo de L/H-HA al reemplazar L-HA con otros glicosaminoglicanos de bajo peso molecular (15-150 KDa) como sulfato de condroitina (CS), queratán sulfato (KS) y condroitina (C).
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que dichos complejos cooperativos híbridos de glicosaminoglicanos de alto y bajo peso molecular que se conocen por EP 2614090 permiten la preparación de formulaciones oftálmicas que tienen ventajas específicas.
Por tanto la invención se refiere a formulaciones oftálmicas que comprenden, como ingredientes activos, complejos cooperativos híbridos (L-X/H-HA) obtenibles mediante calentamiento, a 100-130 °C durante 10-30 min, de una mezcla de soluciones acuosas de al menos una fracción (LX) de queratán sulfato o condroitina (KS, C), dicha fracción debe tener un peso molecular promedio que varía entre V104 y 1-105 Da y una solución acuosa de al menos una fracción (H-HA) de ácido hialurónico que tenga un peso molecular promedio al menos 5 veces superior al de L-X y en cualquier caso que varíe entre 5^104 Da y 5^10® Da, la relación en peso entre L-X y H-HA en el complejo L-X/H-Ha varía entre 0,5 y 2, para su uso como sustitutos de las lágrimas en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
El peso molecular promedio de la fracción H-HA oscila preferentemente entre intervalos de 5 1^0® Da y 3^10® Da, mientras que el peso molecular promedio de la fracción L-X varía preferentemente entre V104 y 1-105 Da.
Las formulaciones de acuerdo con la invención, típicamente en forma de gotas para los ojos, ungüentos o aerosoles, contienen preferiblemente agua como solvente y se caracterizan por una viscosidad que no excede de 100 mPâ s, preferiblemente que no excede de 30 mPâ s.
La concentración de los complejos que se definieron anteriormente en las formulaciones de acuerdo con la invención puede estar en el intervalo entre el 0,1 y el 1 % en peso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden incluir otros ingredientes activos de uso oftálmico (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, betabloqueantes, antihistamínicos, etc.), sistemas tampón, sales, osmorreguladores, conservantes, agentes calmantes y reactivos reológicos.
El uso de complejos cooperativos L/H-HA y sus análogos estructurales en donde L-HA se reemplaza por otros glicosaminoglicanos de bajo peso molecular como CS, KS y C presenta las siguientes ventajas sobre las formulaciones convencionales basadas en H-HA:
a) la viscosidad de la formulación se puede variar continuamente al modular el peso molecular y la relación relativa de las especies de HA usadas para formar el complejo L/H-HA;
b) esto en la práctica hace que la concentración de HA sea independiente de la viscosidad de la solución y mejora la acción hidratante y lubricante de la formulación oftálmica, al aumentar la cantidad de HA que se usa como complejo L/H-HA sin sobrepasar el límite de 30 mPâ s más que, en presencia de alta viscosidad, la incomodidad excesiva es causada por la resistencia de la solución al movimiento de los párpados y la visión borrosa resultante;
c) se pueden optimizar los efectos biológicos que se asocian al uso simultáneo de HA con diferentes pesos moleculares, porque en contacto con la superficie del ojo, los complejos L/H-HA actúan como sistemas de liberación
lenta de L-HA y H-HA; se garantiza una alta mucoadhesión aunque está presente una fracción de L-HA que, tomada individualmente, es menos mucoadhesiva por su bajo peso molecular;
d) sorprendentemente, las pruebas en modelos de estrés por deshidratación celular demuestran que los complejos L/H-HA son muy superiores al H-HA solo en términos funcionales.
e) las pruebas en voluntarios demuestran la superioridad de la formulación de acuerdo con la invención sobre las formulaciones oftálmicas convencionales basadas en H-HA.
La invención se ilustra en detalles en los ejemplos que se presentan más abajo.
Ejemplo 1 - Ejemplo de referencia
Preparación de formulaciones oftálmicas a base de complejos L/H-HA con estequiometría variable y viscosidad predeterminada.
Se preparan 4 formulaciones oftálmicas con base acuosa que tienen como ingrediente activo y componente reológico complejos L/H-HA de diferentes composiciones. H-HA (MW 1,36^10® Da; Mw/Mn 1,43) y L-HA (MW 8,4V104 Da; Mw/Mn 1,75) se disuelven en 100 mL de agua en las cantidades reportadas en la Tabla 1. Las soluciones resultantes, todas las cuales contienen la misma cantidad de H-HA y cantidades crecientes de L-HA, se someten al siguiente ciclo de calor en un sistema presurizado: de 20 °C a 120 °C en 12 min, durante 1 min a 120 °C, de 120 °C a 20 °C en 15 min. La viscosidad dinámica de las muestras, el MW y el índice de polidispersidad Mw/Mn de L-HA, H-HA y L/H-HA se determinan con el sistema Viscotek que se describe en detalle más abajo. Los datos de la Tabla 1 demuestran que la viscosidad de los complejos cooperativos L/H-HA depende de la relación L-HA/H-HA; cuanto mayor sea la relación, menor será la viscosidad. En cualquier caso la variación más importante de n tiene lugar con la formación del complejo L/H-HA, que ya es significativo a partir del valor más bajo de la relación (L-HA/H-HA p/p). Las formulaciones oftálmicas que comprenden los complejos L/H-HA descritos pueden usarse para preparar nuevas gotas para los ojos en donde la cantidad total de HA se puede variar de forma sencilla, sin causar incomodidad al paciente.
Tabla 1 - Medición de la viscosidad dinámica n de complejos cooperativos híbridos L/H-HA con diferente relación L-HA/H-HA. Las mediciones de n se toman inmediatamente después del tratamiento térmico.
Mediciones Viscotek - el MW y el índice de polidispersidad Mw/Mn se determinan con un sistema de cromatografía de exclusión por tamaño equipado con un detector múltiple, que consiste de un viscosímetro de cuatro puentes, un refractómetro, un detector de dispersión de luz en ángulo recto (RALS) y un detector de dispersión de luz de ángulo bajo (LALS), hecho por Viscotek (www.viscotek.com). La señal medida con LALS es proporcional al peso molecular y la concentración, y la señal medida con el detector viscosimétrico es proporcional a la concentración de la muestra y la viscosidad intrínseca, mientras que el refractómetro mide la concentración. El aparato Viscotek no solo determina el peso molecular de HA, sino que también permite evaluar el grado de heterogeneidad del peso molecular en la población de moléculas presentes, descrito por el índice de polidispersidad Mw/Mn, que se calcula automáticamente por el aparato Viscotek y que se define como la relación entre el peso molecular promedio (Mw = I miMi / I mi en donde mi es la masa de polímero con peso molecular Mi y I m es la masa total del polímero, cuya expresión, al tomar mi= niMi, también puede presentarse como Mw = I^ M i2 / Z¡ni Mi) y el peso promedio del peso molecular (Mn = I^ M i / I¡ni en donde niMi es la masa de polímero con peso molecular Mi y Iini, es el número total de moles de polímero presentes).
Las medidas de viscosidad dinámica n se realizan con un reómetro Anton Paar Physica MCR 301, mediante el uso de geometría coaxial. n se determina a 25 °C a una velocidad de cizallamiento constante (y'= 2s_1) que cae en el intervalo de viscosidad newtoniana de la solución de polímero (n es constante con relación a y' y solo depende de la conformación del polímero en solución). Las mediciones de viscosidad dinámica en función de la velocidad de
cizallamiento se miden en un intervalo de 0,1 s-1 hasta 1000 s-1, se obtienen 50 puntos en modo "sin ajuste de tiempo" por cada medición.
Ejemplo 2 - Ejemplo de referencia
Preparación de formulaciones oftálmicas que comprenden complejos L/H-HA con diferentes valores de peso molecular de L-HA y H-HA y viscosidad predeterminada.
Se preparan 4 formulaciones oftálmicas con base acuosa que tienen, como ingrediente activo y componente reológico, complejos L/H-HA con la misma relación 1:1 p/p entre H-HAy L-HA pero usan L/HA de un peso molecular diferente. Soluciones acuosas de H-HA (MW 1,36^106 Da; Mw/Mn 1,43) y L-HA (MW 8,41-104 Da; Mw/Mn 1,75); L-HA (MW 2,12^105 Da; Mw/Mn 1,61) se preparan a una concentración del 2 % p/v en agua destilada y se usan para preparar las diversas soluciones reportadas en la Tabla 2. Las soluciones resultantes se someten al siguiente ciclo de calor en un sistema presurizado: de 20 °C a 120 °C en 12 min, durante 1 min a 120 °C, de 120 °C a 20 °C en 15 min. La viscosidad dinámica n de las muestras, el MW y el índice de polidispersidad Mw/Mn de L-HA, H-HA y L/H-HA se determinan como se describe en el Ejemplo 1.
Los datos de la Tabla 2 demuestran que, al ser iguales todos los demás parámetros, cuanto menor sea el MW del L-HA que se usa para formar el complejo L/H-HA, mayor será la reducción de n. En la comparación entre los valores de n de complejos híbridos L/H-HA mediante el uso de L-HA con MW 8,4V104 Da o 2,20^105 Da, el valor de la relación nH-HA/nL/H-HA aumenta unas 50 veces.
Tabla 2 - Medición de la viscosidad dinámica n de complejos L/H-HA con relación L-HA/H-HA de 1 p/p, que se construyen con L-HA de diferentes MW. Las mediciones de n se toman inmediatamente después del tratamiento térmico.
Los datos de la Tabla 2 demuestran que la viscosidad de los complejos cooperativos L/H-HA depende del peso molecular del L-HA que se usa para formar el complejo; cuanto menor es el MW de L-HA, menor es la viscosidad del complejo. Si se generaliza este concepto, cuanto mayor sea la diferencia en MW entre H-HA y L-HA, mayor será el valor de nH-HA/nL/H-HA. Las formulaciones oftálmicas que comprenden el complejo L/H-HA descrito en este ejemplo pueden usarse para preparar nuevas gotas para los ojos en donde se puede aumentar la cantidad de HA, sin alcanzar valores de n que causen incomodidad al paciente, mediante el uso de pares H-HA y L-HA con una mayor diferencia en MW.
Ejemplo 3 - Preparación de formulaciones oftálmicas que comprenden complejos cooperativos entre H-HA y glicosaminoglicanos de bajo peso molecular.
Se preparan 4 formulaciones oftálmicas con base acuosa que tienen complejos entre H-HA y glicosaminoglicanos de bajo peso molecular como ingrediente activo y componente reológico. H-HA (MW 1,36^106 Da; Mw/Mn 1,43), L-HA (MW 8 ,4 M 04 Da; Mw/Mn 1,75), CS (MW 3 ,8 M 04 Da; Mw/Mn 1,65), KS (MW 3,45^104 Da, Mw/Mn 1,52), C (Mw 2,9^104 Da Mw/Mn 1,66) se disuelven en 100 mL de agua en las cantidades reportadas en la Tabla 3. Las soluciones resultantes, todas las cuales contienen la misma cantidad de H-HA, y contienen, como componente, L-HA, CS, KS o C de bajo peso molecular, se someten al siguiente ciclo de calor en un sistema presurizado: desde 20 °C a 120 °C en 12 min, durante 1 min a 120 °C, de 120 °C a 20 °C en 15 min. Las viscosidades dinámicas de las muestras, el MW y el índice de polidispersidad se determinan con el sistema Viscotek, como se reporta en detalle en el Ejemplo 1. Los datos de la Tabla 3 demuestran que los glicosaminoglicanos distintos de L-HA, como CS, KS y C, forman complejos cooperativos con H-HA, aunque con una fenomenología que implica una reducción de la viscosidad tras la formación del complejo que es menos marcada que cuando el componente de bajo peso molecular es L-HA. Las formulaciones oftálmicas que comprenden complejos entre H-HA y CS (ejemplo de referencia), KS o C (ejemplos de la invención) pueden usarse para preparar gotas para los ojos en donde la cantidad total de HA se puede variar simplemente, sin causar incomodidad al paciente.
Tabla 3 - Medición de la viscosidad dinámica n de complejos cooperativos híbridos L/H-HA, CS/H-HA, KS/H-HAy C/H-HA que se caracterizan por una estequiometría 1:1 p/p entre glicosaminoglicano de bajo peso molecular y H-HA. Las mediciones de n se toman inmediatamente después del tratamiento térmico.
Ejemplo 4 - Ejemplo de referencia
Mucoadhesión de los complejos L/H-HA que se mencionan en los ejemplos 1 y 2
La mucoadhesión se determina según lo que se reporta por Hassan y otros. (1990, Pharm Res. May;7(5):491-5) y Oechsnery otros. (1999, Eur J Pharm Biopharm. Mar;47(2): 113-8).
Se usa mucina M2378 PCode 1001622405 de Sigma.
Se preparan las siguientes soluciones y se mide su viscosidad:
1) primero, una suspensión de 15 % (p/p) de mucina en agua estéril, que tiene un pH de aproximadamente 3,8-4,0, que se corrige a 7,4 al añadir 0,35 M Na3Po4. La solución neutra se diluye con agua al 10 % p/p.
2) una solución de polímero cuya mucoadhesión se va a evaluar en tampón fosfato a pH 7,4;
3) una mezcla que contiene 10 % p/p de mucina y polímero de modo que el polímero tenga una concentración final igual a la de la solución 2.
Un polímero puede describirse como mucoadhesivo si el valor de viscosidad de la solución que contiene el polímero y la mucina (solución 3) es mayor que la suma de las viscosidades de la solución de polímero (solución 2) y la solución de mucina (solución 1). Este aumento de viscosidad es atribuible a la interacción polímero-mucina; la extensión de ese aumento indica la resistencia mucoadhesiva del polímero (2015, Biomacromolecules. Mar 9;16(3):924-35. doi: 0.1021/bm501832y. Epub2015 Feb 18).
Cuando se preparan las tres soluciones, es importante mantener el pH en el intervalo de 7,0-7,6 y la conductividad en el intervalo de 12,0-14,0 mScm-1, para asegurar que las variaciones en esos intervalos de pH y conductividad no afecten significativamente la viscosidad de las soluciones analizadas.
La mucoadhesión se calcula en términos de A% mediante el uso de la siguiente fórmula:
En donde:
nmuc+HAS es la viscosidad de la solución que contiene tanto mucina como HA (solución 3);
nmuc es la viscosidad de la solución de mucina solamente (solución 1);
nHA es la viscosidad de la solución de HA solamente (solución 2).
Las mediciones de viscosidad se toman en 8 soluciones de mucina preparadas de forma independientemente. Las soluciones de H-HA (MW 1,36«106 Da; Mw/Mn 1,43), L-HA (MW 8 ,4 M 04 Da; Mw/Mn 1,75) y L/H-HA 1:1 p/p, obtenidas mediante el uso de los H-HA y L-HA que se mencionan anteriormente, se preparan al disolver la muestra
en tampón fosfato a un pH de 7,4. El tampón fosfato que se usa se prepara al añadir HCl 0,5 M a una solución 0,35 M de Na3 PO4 hasta alcanzar un pH de 7,4, para dar una concentración de sal similar a la de la solución de mucina (solución 1).
Las soluciones de H-HA se preparan al 0,15, 0,23, 0,28 y 0,30 % p/p, y las soluciones de L-HA y L/H-HA se preparan al 0,15, 0,30, 0,45, 0,80 y 1,03 % p/p; cada solución se prepara por duplicado.
Se añade una solución concentrada de la muestra de HA en agua a la solución de mucina tamponada para obtener, después de mezclar, HA a la concentración de la solución 2. La solución se completa con agua hasta la marca de graduación. Cada solución se prepara por duplicado.
La Tabla 4 muestra los valores de A% para soluciones de H-HA, L-HA y el complejo L/H-HA al mismo valor de concentración (0,30 %) y a dos valores de velocidad de cizallamiento diferentes (33,9 y 222,2 s_1).
La Tabla 5 muestra los valores de A% para soluciones de H-HA, L-HA y el complejo L/H-HA a concentraciones con el mismo valor de viscosidad dinámica (n).
Tabla 4 - Índice de mucoadhesión (A%) a dos valores de velocidad de cizallamiento de H-HA(MW 1,36^10® Da; Mw/Mn 1,43), L-HA (MW 8 ,4 M 04 Da; Mw/Mn 1,75) y L/H-HA, estequiometría L-HA/H-HA 1:1 p/p, todos a la misma concentración (0,30 % p p).
Tabla 5 - Índice de mucoadhesión (A%) a una velocidad de cizallamiento de 33,9 s_1 de H-HA(MW 1,36^10® Da; Mw/Mn 1,43), L-HA (MW 8,41^104 Da; Mw/Mn 1,75) y estequiometría de L/H-HA y L-HA/H-HA 1:1 p/p, a concentraciones que tienen el mismo valor de viscosidad (n).
Los datos de las tablas 4 y 5, en su conjunto, demuestran que: a) a igualdad de concentración, H-HA es la forma más mucoadhesiva del biopolímero en un amplio intervalo de velocidad de cizallamiento (3-200 s_1), mientras que a valores más altos los valores de mucoadhesión de las diversas formas se vuelven comparables; b) a igualdad de viscosidad dinámica, L/H-HA y L-HA son más mucoadhesivos que H-HA durante el intervalo de velocidad de cizallamiento.
Ejemplo 5 - Ejemplo de referencia
Evaluación de la respuesta biológica en células corneales primarias porcinas: análisis de cicatrización de heridas.
Preparación de cultivos primarios de células epiteliales corneales de ojo porcino - Los ojos de los cerdos pequeños que se usan para el entrenamiento quirúrgico se extraen en el momento de la eutanasia y se extraen las córneas. Las córneas se someten a digestión enzimática con una solución de 3 mg/ml de colagenasa y 4 mg/ml de dispasa diluida 1:5 en medio de cultivo DMEM/F12 (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco/Mezcla de Nutrientes F-12, GIBCO Invitrogen USA) 15 % de FBS (GIBCO Invitrogen, EE. UU.) bajo agitación (600 rpm) a 37 °C. El medio que se usa para el crecimiento de las células epiteliales de la córnea porcina es DMEM/F12 con la adición de 15 % de suero fetal bovino (FBS), 10 ng/mL de EGF (factor de crecimiento epidérmico, GIBCO Invitrogen, EE. UU.) y 40 p (g/mL de sulfato de gentamicina (Fisiopharma, Italia). Después de 20 h las células se filtran a través de filtros de 0,70 pm y se centrifugan a 1500 rpm durante 10 min. El sedimento se resuspende en medio de cultivo y las células se siembran para amplificar el cultivo, que consiste principalmente, 4 días después de la siembra, en células endoteliales con contaminación fibroblastoide insignificante.
Prueba de cicatrización de heridas - La actividad biológica y el efecto del complejo L/H-HA, que se prepara como se describe en el Ejemplo 1, en comparación con H-HA solo, se evalúa con una prueba de cicatrización de heridas, al monitorear el proceso de cicatrización de heridas con microscopía de video de lapso de tiempo (TLVM) en donde la etapa de incubación se mantiene a 37 °C en una atmósfera de 5 % de CO2. La prueba de cicatrización de heridas implica sembrar aproximadamente 1*105 células endoteliales corneales porcinas en cada pocillo de una placa de 12 pocillos. Las células alcanzan un 100 % de confluencia después de dos días. Se crea una herida mecánicamente en
la monocapa celular, mediante el uso de una punta estéril (0 = 0,1 mm). Las células lesionadas se tratan con: a) 0,3 % p/v de H-HA (1300-1400 KDa); b) el complejo L/H-HA al 0,3 %, estequiometría 1:1 p/p H-HA/L-HA; c) el complejo L/H-HA al 0,6 %, estequiometría 1:1 p/p H-Ha /L-HA) en medio de crecimiento DMEM 1,5 % FBS; el medio de cultivo solo se usa por lo tanto como control (CTR).
La comparación de a y b proporciona indicaciones, el contenido de HA es igual, independientemente de su MW, mientras que la comparación de a y c analiza dos formulaciones que tienen la misma cantidad de H-HA solo. Las soluciones se esterilizan por filtración, mediante el uso de filtros de 0,22 pm. La placa así preparada se aloja en la etapa de incubación de la estación TLVM y se seleccionan 5 campos de visión para cada pocillo, estableciéndose un tiempo de retardo de 60 min. Cada ensayo se realiza por triplicado y la duración total del experimento se establece en 24 h, observándose que la reparación completa de la herida tiene lugar después de aproximadamente 12 h para todos los tratamientos.
El análisis cuantitativo que se realiza sobre las imágenes grabadas, obtenidas con el software OKO-Vision2009 (OKOLAB Italia), muestra que el tratamiento con el complejo 0,6 % H-HA/L-HA conduce a un 95 % de cicatrización de la herida después de solo 6 h, mientras que al mismo tiempo, el tratamiento con concentraciones del complejo H-HA/L-HA menores que el 0,3 % y con 0,3 % de H-HA solo produce una cicatrización de la herida del 70 % y 62 % respectivamente. Las células no tratadas con HA (CTR) solo presentan un 50 % de curación después de 6 h.
Ejemplo 6 - Ejemplo de referencia
Pruebas en modelo celular de corneocitos de explantes de ojos porcinos: un modelo in vitro del síndrome del ojo seco.
Una suspensión que contiene 5*104 células corneales de explantes de mini cerdos, preparada como se describe en el Ejemplo 4, se siembra en cada pocillo de una placa de 24 pocillos, y las células, crecen en medio DMEM 15 % FBS, alcanzan el 70 % de confluencia después de un día a 37 °C en una atmósfera que contiene un 5 % de CO2. Las células se tratan durante 2 h con 0,3 % p/p de H-HA y el 0,6 % p/p del complejo H-HA/L-HA que se usa en la relación de 1:1 p/p de H-HA y L-HA como se muestra en la Tabla 1. En la prueba, las soluciones se usan "tal cual" y se diluyen 1:3, 1:10 y 1:30. Todas las soluciones se preparan en el medio de crecimiento corneal. Después del tratamiento, las células se someten a estrés por deshidratación, incubándose secas y sin tapa a 37 °C durante 20 min. El control positivo (CTR) se representa por las células no sometidas a deshidratación, mientras que las células del control negativo (NC) se someten a deshidratación, pero no a pretratamiento protector con H-HA o L/H-HA.
Al final de la prueba, la viabilidad celular se determina con el ensayo de viabilidad Presto Blue (Invitrogen, GIBCO), que se realiza al añadir 1 mL de una solución de Presto Blue diluida 1:10 en medio de crecimiento a cada pocillo. La presencia de células metabólicamente activas se demuestra mediante la conversión del reactivo Presto Blue (resazurina azul) en un compuesto de color fucsia (resorufina). Las lecturas espectrofotométricas a 570 nm (pico de absorción máximo para resazurina) y 600 nm (pico de absorción máximo para resorufina) permiten cuantificar la viabilidad celular en base al número de células capaces de activar la reacción. Todas las muestras a las diferentes concentraciones se analizaron por triplicado. Los resultados, que se expresan como porcentaje de viabilidad celular en comparación con el control positivo, demuestran que el pretratamiento con el complejo L/H-Ha garantiza una mejor protección de la capa de células corneales que el pretratamiento con H-HA y esta diferencia se acentúa cuando el ingrediente activo está diluido: NC (48 %), 0,3 % H-HA (94 %) y 0,6 % L/H-HA (98 %); NC (56 %), 0,1 % H-HA (80 %) y 0,2 % L/H-HA (100 %); NC (40 %), 0,03 % H-HA (52 %) y 0,06 % L/H-HA (98 %); NC (45 %), 0,001 % H-HA (48 %) y 0,002 % L/H-HA (62 %).
Ejemplo 7 - Formulaciones oftálmicas que comprenden complejos L/H-HA (los colirios 1-3 y 6 más abajo son ejemplos de referencia; los colirios 4 y 5 son ejemplos de la invención).
Colirios 1 - 0,6 % p/p de complejo L/H-HA (estequiometría L-HA/H-HA 1,5:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 1, en solución acuosa, pH 7,2, para tampón fosfato, osmolaridad final 300 mOsmL'1, que se corrige con NaCl u otro osmolito biocompatible que contiene 0,05 % p/p de sal sódica PUFA.
Colirios 2 - 0,6 % p/p de complejo L/H-HA (estequiometría L-HA/H-HA 1:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 1, en solución acuosa, pH 7,2, para tampón fosfato, osmolaridad final 300 mOsmL'1, que se corrige con NaCl u otro osmolito biocompatible que contiene una concentración adecuada de un ingrediente activo con actividad antimicrobiana que se usa comúnmente en el campo oftálmico.
Colirios 3 - 0,6 % p/p de complejo L/H-HA (estequiometría L-HA/H-HA 0,5:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 1, en solución acuosa, pH 7,2, para tampón fosfato, osmolaridad final 300 mOsmL’1, que se corrige con NaCl u otro osmolito biocompatible que contiene una concentración adecuada de un ingrediente activo con actividad antiinflamatoria que se usa comúnmente en el campo oftálmico.
Colirios 4 - 0,4 % p/p de complejo C/H-HA (estequiometría C/H-HA 1:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 3, en solución acuosa, pH 7,2, para tampón fosfato, osmolaridad final 300 mOsmL-1, que se corrige con NaCl u otro osmolito biocompatible que contiene 0,1 % p/p de cortisona.
Colirios 5 - 0,3 % p/p de complejo KS/H-HA (estequiometría KS/H-HA 1:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 3, en solución acuosa, pH 7,2, paratampón fosfato, osmolaridad final 300 mOsiriL'1, que se corrige con NaCl u otro osmolito biocompatible que contiene dexametasona al 0,1 % p/p.
Colirios 6 - 0,3 % p/p de complejo CS/H-HA (estequiometría CS/H-HA 0,5:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 3, en solución acuosa, pH 7,2, para tampón fosfato, osmolaridad final 300 mOsmL’1, que se corrige con NaCl u otro osmolito biocompatible que contiene 0,1 % p/p de hidrocloruro de tetrazolina.
Ejemplo 8 - Ejemplo de referencia
Otras formulaciones oftálmicas
a) Ungüento oftálmico con matriz grasa, que contiene en forma dispersa una solución acuosa de 300 mOsm, pH 7, de complejo L/H-HA al 1,0 % p/p (estequiometría L-HA/H-HA 0,5:1 p/p, que se preparan como se reporta en el Ejemplo 1, que contiene uno o más ingredientes activos de interés en el campo oftálmico.
b) Aerosol ocular que consiste de en una solución acuosa de 300 mOsm, pH 7, de complejo L/H-HA al 0,5 % p/p (estequiometría L-Ha /H-HA 1,5:1 p/p, que se prepara como se reporta en el Ejemplo 1, que contiene uno o más ingredientes activos de interés en el campo oftálmico.
Claims (5)
1. Formulaciones oftálmicas que comprenden como ingredientes activos complejos híbridos cooperativos que se denominan LX/H-HA, obtenibles mediante calentamiento a 100-130 °C durante 10-30 min de una mezcla de una solución acuosa de al menos una fracción (L-X) de queratán sulfato o condroitina, dicha fracción tiene un peso molecular promedio que varía de V104 a V105 Da, y de una solución acuosa de al menos una fracción (H-HA) de ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio al menos 5 veces superior al de L-X y en cualquier caso que varía de 5^104Da a 5^10® Da, la relación en peso de L-X a H-HA en el complejo L-X/H-HA varía de 0,5 a 2, para su uso como sustitutos de las lágrimas en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
2. Formulaciones oftálmicas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprenden agua como solvente y caracterizadas por una viscosidad menor que 100 mPa-S determinada a 25 °C a una velocidad de cizallamiento constante (y'= 2s_1).
3. Formulaciones oftálmicas para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en forma de gotas para los ojos, ungüentos o aerosoles oftálmicos.
4. Formulaciones oftálmicas para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizadas por una viscosidad menor que 30 mPâ s determinada a 25 °C a una velocidad de cizallamiento constante (y' = 2s_1).
5. Formulaciones oftálmicas para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, que comprenden otros ingredientes activos para uso oftálmico, agentes tamponantes, sales, agentes de ajuste de la osmolaridad, conservantes, lenitivos y agentes reológicos.
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