JP6413658B2 - 点眼剤 - Google Patents
点眼剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6413658B2 JP6413658B2 JP2014224988A JP2014224988A JP6413658B2 JP 6413658 B2 JP6413658 B2 JP 6413658B2 JP 2014224988 A JP2014224988 A JP 2014224988A JP 2014224988 A JP2014224988 A JP 2014224988A JP 6413658 B2 JP6413658 B2 JP 6413658B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- component
- test
- eye drop
- eye
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Description
眼精疲労を改善する効果を持つ成分として、ビタミンB12類が知られており、中でもシアノコバラミンが広く点眼剤の配合成分として使用されている(特許文献1)。
また、点眼剤には、微生物汚染を防ぐために防腐剤が配合される。しかし、防腐剤は角膜障害等の眼障害を引き起こす原因にもなりうるため、防腐剤の種類とその配合量には細心の注意を払う必要がある(非特許文献1)。このような防腐剤による角膜細胞への悪影響を低減させるために、例えば、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を点眼剤等に配合する検討もなされている(特許文献2、3)。
点眼剤に配合される防腐剤として、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、式(1)で示される化合物又はその塩が知られており、この式(1)で示される化合物は、その慣用名の一つとしてポリヘキサメチレンビグアニドと称されている(以下、式(1)で示される化合物をポリヘキサメチレンビグアニドと称することがある)。
前記ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩は、塩化ベンザルコニウムやパラベン類などの防腐剤よりも角膜細胞への毒性が顕著に低いことが知られ(非特許文献2、3)、点眼剤やソフトコンタクトレンズ用消毒剤等へ使用されている。
通常、点眼剤は一定の流通期間中の品質を確保する必要性があり、この期間中は配合成分の活性維持と微生物汚染とを防止せねばならず、シアノコバラミン及びポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の両者を配合した点眼剤の場合であってもその活性を維持することが必要不可欠である。
これまで、シアノコバラミンと界面活性剤とを組み合わせることで、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのシアノコバラミンの透過性を向上させるとの知見が得られている(特許文献4)ものの、シアノコバラミンとポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の活性を長期間にわたり安定的に維持し、しかも、点眼剤としての優れた防腐性及び抗眼精疲労効果を長期間両立することを可能とした点眼剤に係る技術は知られていない。
(A)シアノコバラミン、
(B)式(1)に示される化合物またはその塩、
(C)式(2 a)に示される2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(以下、MPCと略すことがある)による構成単位と、式(2b)に示されるメタクリル酸ブチル(以下、BMAと略すことがある)による構成単位とからなる共重合体(以下、MPC・BMA共重合体と略すことがある)。
なお、式(1)の化合物は、下記式(1’)のように表すこともでき、式(1)と式(1’)は実質的に同一の化合物を表す。
本発明の点眼剤は、(A)成分としてシアノコバラミンと、(B)成分として上記式(1)に示される化合物、即ち、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩と、(C)成分として上記式(2a)に示されるMPCによる構成単位、及び上記式(2b)に示されるBMA構成単位を特定モル比で有するMPC・BMA共重合体を、特定量含有し、かつ特定のpHを示す。
本発明の点眼剤において、(A)成分の配合量は、0.004〜0.02w/v%である。0.004w/v%未満であると、眼精疲労を改善する効果が弱く、0.02w/v%より多く配合しても配合量に見合った効果が期待できない。
k=(ポリヘキサメチレンビグアニドの重量平均分子量)/(183.25408)−1
(B)成分において塩としては、例えば、塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩が挙げられる。このようなポリヘキサメチレンビグアニドの塩としては、例えば、アーチ・ケミカルズ株式会社製のCosmocil CQ(登録商標)或いはVantocil IB(登録商標)や、三洋化成工業株式会社製のBG‐1等の市販品が挙げられる。これらは、1種類を選択して単独で使用しても良く、2種類以上を任意に組み合わせて使用しても良い。市販されているポリヘキサメチレンビグアニドは、式(1)に示す末端基がシアノグアニジノ基以外にもグアニジン基等の置換基の異なる化合物が少量混ざっているが、問題なく使用できる。
本発明の点眼剤において、(B)成分の配合量は、0.00005〜0.0001w/v%である。0.00005w/v%未満であると、点眼剤としての防腐効果が十分に発揮できず、0.0001w/v%より大きいと、配合量に見合った効果が期待できない。
(C)成分の重量平均分子量(Mw)は、通常100,000〜1,000,000である。
本発明の点眼剤において、(C)成分の配合量は、0.05〜0.15w/v%である。0.05w/v%未満であると有効量の(B)成分の長期間維持が困難であり、十分な細胞毒性を得ることができない恐れがあり、0.15w/v%を超えると、有効量の(A)成分及び(B)成分の長期間維持が困難となる。
このようなMPC・BMA共重合体としては、例えば、日油株式会社より販売されている薬添Lipidure−PMB(登録商標)を使用することができる。
本発明の点眼剤において、(D)成分を含有させる場合の配合量は、0.001〜0.1w/v%が好ましい。0.001w/v%未満であると配合効果が十分でない恐れがあり、0.1w/v%を超えると、配合量に見合った効果が期待できない。
その他の成分としては、例えば、多価アルコール、清涼化剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、等張化剤、酸化防止剤を挙げることができる。
多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースが挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフルが挙げられる。
無機塩としては、例えば、ホウ砂、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
有機酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
酸としては、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、塩酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロメタモール、モノエタノールアミンが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、前述の多価アルコールが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
本発明の点眼剤において、その表面張力は特に限定されず、好ましくは35〜70dyne/cm、より好ましくは40〜65dyne/cmである。
実施例及び比較例の点眼剤における各種測定は以下の方法で行った。
<pH>
第16改正日本薬局方 一般試験法 2.54 pH測定法に従い、pH測定計((株)堀場製作所製、pHメータD−51型)を用いて測定した。
<浸透圧>
第16改正日本薬局方 一般試験法 2.47 浸透圧測定法(オスモル濃度測定法)に従い行った。具体的には、氷点測定法によるオズモメーター(アドバンスド インストルメンツ社製、オズモメーター フィスケ210)を用いて測定した。
<表面張力>
Wilhelmy平板法による表面張力計(協和界面科学(株)製、自動表面張力計 CBVP−A3型)を用いて測定した。
<(A)成分のシアノコバラミンの含量>
第16改正日本薬局方 医薬品各条シアノコバラミンの純度試験の項目の方法を参考に、高速液体クロマトグラフィー(東ソー(株)製、8020シリーズ)を用いて測定した。
<(B)成分のポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の含量>
紫外可視分光光度計(日本分光(株)製、V−560)を用いて測定した。
<点眼剤の保存効力>
第16改正日本薬局方 参考情報 保存効力試験法に従い以下の方法で評価した。
細菌として、Escherichia coli(大腸菌)(NBRC3972)、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌) (NBRC13275)、Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)(NBRC13276)の3種を用い、真菌として、Candida albicans(カンジダ菌)(NBRC1594)、Aspergillus brasiliensis(クロコウジカビ)(NBRC9455)の2種を用いた。
上記大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌、クロコウジカビを1mL当たり約108個となるようにあらかじめ培養し、試験菌液とした。この試験菌液の1/100量を実施例1−1〜実施例1−12、実施例2−1〜実施例2−4及び比較例1−1〜比較例1−6に対して添加し、接種菌数が1mL当たり105〜106個となるように調製し、25℃にて保管した。接種から28日後にサンプリングを行い、培養して、生菌数を測定した。
精製水70gを50℃に昇温し、ホウ酸0.4g、水酸化ナトリウム0.000896g、塩化ナトリウム0.55g、塩化カリウム0.1g、シアノコバラミン0.02g、タウリン0.1g、Cosmocil CQ(登録商標)0.0004g(20%ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩であるため、純分は0.00008gとなる。(重量平均分子量は2806であり、換算することにより、繰り返し単位であるkは平均14))、薬添Lipidure- PMB(登録商標)2.0g(5%MPC・BMA共重合体水溶液、MPCによる構成単位とBMA構成単位のモル比は80:20、MPC・BMA共重合体は0.1g)となるように順次加え、均一になるように攪拌した後、これを全量100mLとなるように精製水を加え、50℃で1時間攪拌した。これを冷却後、ろ過滅菌を行い、ポリエチレンテレフタレート製15mL点眼容器へと充てんし、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の性状は赤色澄明、pHは6.3、浸透圧は274、表面張力は58.5dyne/cmであった。結果を表1に示す。
表1に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例1−1と同様の手順に従って無菌の点眼剤を製造し、表1に示す点眼容器の素材で容量が15mLの容器へと充てんした。各点眼剤の性状、pH、浸透圧及び表面張力を表1に示す。
表2に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例1−1と同様の手順に従って無菌の点眼剤を製造し、表2に示す点眼容器の素材で容量が15mLの容器へと充てんした。各点眼剤の性状、pH、浸透圧及び表面張力を表2に示す。
表3に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例1−1と同様の手順に従って無菌の点眼剤を製造し、表3に示す点眼容器の素材で容量が15mLの容器へと充てんした。各点眼剤の性状、pH、浸透圧及び表面張力を表3に示す。
実施例1−1〜実施例1−12、比較例1−1〜比較例1−6及び実施例2−1〜実施例2−4で調製した点眼剤をICHガイドラインに準じて、温度40±2℃、湿度75±5%RHの保管庫内に6箇月間保管した。これは室温での3年保管相当となる。充てんしたものにつき、シアノコバラミンの含量、pH、防腐剤(ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩)の含量及び保存効力を、試験開始時、3箇月保管後及び6箇月保管後に測定した。
評価は、次の(1)〜(4)の判定基準を満たすとき、試験適合とした。
(1)シアノコバラミンの含量:試験開始時の含量を100%として、6箇月間保管後の含量が、試験開始時の含量に対して90〜110%の範囲内である。
(2)pH:試験開始時を基準値として、6箇月間保管後の値が基準値の±1.0以内である。
(3)防腐剤の含量:試験開始時の含量を100%として、6箇月間保管後の含量が、試験開始時の含量に対して90〜110%の範囲内である。
(4)保存効力:第16改正 日本薬局方 参考情報 保存効力試験に従い試験を行い、6箇月間保管後の結果が次の2点を満たす。
細菌:生菌数が1.0×102個以下である。
真菌:生菌数が1.0×105個以下である。
実施例1−1〜実施例1−12、比較例1−1〜比較例1−6及び実施例2−1〜実施例2−4における保存安定性試験のシアノコバラミンの含量、pH、防腐剤の含量に関する結果を表4及び表5に示し、保存効力試験の結果に関して28日後に観測された各菌における生菌数を表6及び表7に示す。
表5及び表7の結果より、比較例1−2及び比較例1−6については、試験開始時から保存効力が判定基準を満たさず、保存安定性試験は不適合であった。比較例1−3については、シアノコバラミンの含量及び防腐剤の含量が10%以上低下したため、保存安定性試験は不適合であった。比較例1−4については、シアノコバラミンの含量が10%以上低下したため、保存安定性試験は不適合であった。比較例1−1及び比較例1−5については防腐剤の含量が10%以上低下し、保存効力が判定基準を満たさず、このため保存安定性試験は不適合であった。
実施例2−1〜実施例2−4の点眼剤については、シアノコバラミンの含量、pH、保存効力、防腐剤の含量の全ての項目について、3箇月後、6箇月後ともに判定基準を満たし、実施例2−1〜実施例2−4の点眼剤について、実施例1−1〜実施例1−12よりも更に良好な安定性を示した。
以下の文献を参考に、SIRC細胞(ウサギ角膜上皮細胞)を用いて、実施例1−1の安全性評価を以下の(a)〜(g)の手順に従い実施した。
(文献)
N. Tani et al、Toxicology in Vitro, 13, 175−187, (1999)。
M. Kitagawa et al, The Journal of Toxicological Science, 31, 4, 371−379, (2006)。
H. Torishima et al, AATEX, 3(1), 29−36, (1995)。
(a)あらかじめ培養したSIRC細胞を細胞培養用培地へ懸濁させ、この懸濁液を105cells/ウェルとなるように調製し、96ウェルプレートに100μLずつ播種し、24時間培養した。
(b)実施例1−1の点眼剤の濃度が100%、75%、50%、25%、12.5%、0%となるように調製し、それぞれを試験液(1)、試験液(2)、試験液(3)、試験液(4)、試験液(5)及び試験液(6)とした。
(c)(a)でSIRC細胞を培養した96ウェルプレートから細胞培養用培地を除いた。
(d)(b)で調製した各試験液、陰性対照として生理食塩液及び細胞培養用培地を96ウェルプレートに100μLずつ添加し、24時間培養した。
(e)各試験液、陰性対照及び細胞培養用培地を96ウェルプレートから除き、ニュートラルレッド混合培地(ニュートラルレッドを5mg/mLとなるように精製水で溶解させ、この液を細胞培養用培地で100倍希釈して、ニュートラルレッド混合培地とした。)を96ウェルプレートに100μLずつ添加し、3時間静置した。
(f)96ウェルプレートからニュートラルレッド混合培地を除いた。この後、エタノール/精製水/酢酸=50/49/1の体積比で調製したニュートラルレッド抽出液を96ウェルプレートに100μLずつ添加し、振盪機で5分間攪拌し、SIRC細胞からニュートラルレッドを抽出した。
(g)(f)にて抽出した液について540nmにおける吸光度を測定した。得られた吸光度から下記式(I)を用いて、試験液(1)〜(6)の各濃度におけるSIRC細胞の生存率を算出した。続いて、式(I)より算出した、試験液(1)〜(6)の各濃度におけるSIRC細胞の生存率から、下記式(II)を用いて実施例1−1のIC50(SIRC細胞が50%死滅する濃度)を算出した。さらに、この算出したIC50から安全性スコアを算出する下記式(III)を用いて実施例1−1の安全性スコアを算出した。結果を表8に示す。
試験液(1)〜(6)のSIRC細胞の生存率(%)=
(試験液(1)〜(6)で試験した吸光度−陰性対照で試験した吸光度)/(細胞培養用培地で試験した吸光度−陰性対照で試験した吸光度)×100
式(II)
IC50=10α
ここで、α=(log(A/B)×(50−C)/(C−D)+logB)
A:試験液(1)〜(6)の中で細胞生存率50%を越える試験液の最低濃度、
B:試験液(1)〜(6)の中で細胞生存率50%を下回る試験液の最高濃度、
C:Bにおける細胞生存率、
D:Aにおける細胞生存率。
式(III)
安全性スコア=−0.412×(IC50)+3.05
算出した安全性スコアを以下のように分類した。
安全性スコアの分類
0〜1.4:非常に高い安全性、1.5〜2.4:高い安全性、2.5〜3.4:中程度の安全性、3.5以上:低度の安全性
Claims (2)
- (D)成分としてエチレンジアミン四酢酸またはその塩を0.001〜0.1w/v%更に含有する請求項1記載の点眼剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014224988A JP6413658B2 (ja) | 2014-01-08 | 2014-11-05 | 点眼剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014001422 | 2014-01-08 | ||
JP2014001422 | 2014-01-08 | ||
JP2014224988A JP6413658B2 (ja) | 2014-01-08 | 2014-11-05 | 点眼剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015147760A JP2015147760A (ja) | 2015-08-20 |
JP6413658B2 true JP6413658B2 (ja) | 2018-10-31 |
Family
ID=53891467
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014224988A Active JP6413658B2 (ja) | 2014-01-08 | 2014-11-05 | 点眼剤 |
JP2014224987A Pending JP2015147759A (ja) | 2014-01-08 | 2014-11-05 | 点眼剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014224987A Pending JP2015147759A (ja) | 2014-01-08 | 2014-11-05 | 点眼剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6413658B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI634205B (zh) * | 2016-06-27 | 2018-09-01 | 晶碩光學股份有限公司 | 用以處理隱形眼鏡之溶液 |
JP7218689B2 (ja) * | 2019-07-24 | 2023-02-07 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109762A0 (en) * | 1993-06-18 | 1994-08-26 | Allergan Inc | Method for treating hypoxia-associated ocular complications |
JP4536175B2 (ja) * | 1998-09-18 | 2010-09-01 | 日油株式会社 | 防腐剤組成物 |
WO2002015911A1 (fr) * | 2000-08-22 | 2002-02-28 | Nof Corporation | Agent lubrifiant et solution permettant de faciliter l'insertion de verres de contact |
DE60141039D1 (de) * | 2000-11-08 | 2010-02-25 | Fxs Ventures Llc | L-histidin in ophthalmologischen lösungen |
JP5398452B2 (ja) * | 2008-09-30 | 2014-01-29 | 大正製薬株式会社 | 点眼剤 |
JP5846716B2 (ja) * | 2009-10-15 | 2016-01-20 | ロート製薬株式会社 | ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物 |
-
2014
- 2014-11-05 JP JP2014224988A patent/JP6413658B2/ja active Active
- 2014-11-05 JP JP2014224987A patent/JP2015147759A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015147759A (ja) | 2015-08-20 |
JP2015147760A (ja) | 2015-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5700994B2 (ja) | 眼科組成物 | |
JP2016028077A (ja) | 水性眼科組成物 | |
AU2014313287B2 (en) | Ophthalmic solution | |
JP6190503B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
JP2019218395A (ja) | 眼科用組成物 | |
CN108883064B (zh) | 包含pvp-i的眼用组合物 | |
JP6394957B2 (ja) | 点眼剤 | |
JP6413658B2 (ja) | 点眼剤 | |
JP6417774B2 (ja) | ソフトコンタクトレンズケア用品 | |
TW201722437A (zh) | 眼科組成物 | |
EP2730292A1 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
JP2014015451A (ja) | 水性眼科組成物 | |
JP4248172B2 (ja) | ソフトコンタクトレンズケア用品 | |
JP5922505B2 (ja) | グリチルリチン酸含有水性眼科組成物 | |
JP5650397B2 (ja) | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
JP5064114B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
JP6150510B2 (ja) | 眼科用水性組成物 | |
JP2017165778A (ja) | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
JP2003300871A (ja) | 眼科用組成物 | |
JP6091780B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
WO2023195543A1 (ja) | 眼科用水性組成物及び防腐効力を付与する方法 | |
JP2023155169A (ja) | 眼科用水性組成物 | |
JP2016041749A (ja) | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
JP2014210812A (ja) | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170925 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180704 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180904 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180917 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6413658 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |