SK7133Y1 - Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu s obsahom prostaglandínového derivátu F2-alfa, latanoprostu - Google Patents

Abstract

Očné kvapky obsahujú 0,001 až 0,01 % hmotn. latanoprostu, 15 až 40 % hmotn. neiónovej povrchovo aktívnej látky, ďalej 15 až 40 % hmotn. cyklodextrínového derivátu a zvyšok do 100 % hmotn. tvorí voda na injekciu.

Description

Technické riešenie sa týka očných kvapiek na báze prostaglandínového derivátu F2-alfa, ktorým je latanoprost, neiónovej povrchovo aktívnej látky, cyklodextrínového derivátu (hydroxypropylbetadex) bez konzervačnej látky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu.

Doterajší stav techniky

Oftalmické kompozície s obsahom latanoprostu - derivát prostaglandínu F2-alfa s chemickým názvom izopropyl-(Z)-7[(lR,2R,3R,5S)3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-fenylpentyl]cyklopentyl]-5-heptanoát, ako aktívnej látky sú známe a používané na ošetrovanie glaukómu a vysokého očného tlaku. Ale latanoprost je ľahko degradovateľný vo vode a má tendenciu adsorbovať sa na vnútorný povrch skladovacej nádobky pri izbovej teplote. Väčšinou to býva nádobka z plastu a výrobca požaduje skladovanie na chladnom mieste a bez prístupu svetla.

EP1553953 BI opisuje použitie latanoprostu v zmesi s Polysorbátom 80, EDTA a benzalkónium chloridom na výrobu prostriedku na liečenie očnej hypertenzie a glaukómu.

EP2193795 opisuje vodnú farmaceutickú kompozíciu latanoprostu naplnenú v nádobke s filtrom, ktorý zabraňuje adsorpcii latanoprostu.

EP2123278 opisuje zmes latanoprostu v polypropylénovej alebo polyetylénovej nádobke s obsahom benzalkónium chloridu.

Konzervačné prostriedky používané v očných prípravkoch majú preukazovať dostatočnú antimikrobiálnu účinnosť na baktérie, plesne, huby a kvasinky, ako aj vysoký stupeň bezpečnosti. Aj napriek týmto požiadavkám, konzervačné prostriedky, akým je napríklad široko používaný benzalkónium chlorid, spôsobujú niektorým citlivejším pacientom alergie alebo iné ťažkosti.

Použitý obalový materiál udržiava sterilitu očných kvapiek aj bez použitia konzervačnej látky tým, že sa nenasáva kvapka späť do liekovky po aplikácii, ktorá by sa mohla na vzduchu kontaminovať. Potrebný vzduch na vyrovnanie pôvodného tvaru fľaštičky je filtrovaný cez filter s veľkosťou pórov 0,22 μιη. Obalový materiál sa skladá z liekovky vyrobenej z polyetylénu, typ sterilizačného vzduchového filtra hydrofóbna Emflon® PTFE Membrána.

Podstata technického riešenia

Doteraz známe oftalmologické prípravky na báze prostanglandínového derivátu F2-alfa sa rozširujú prípravkom podľa predloženého riešenia, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje 0,001 až 0,01 % hmotn. Latanoprostu, neiónovej povrchovo aktívnej látky 15 až 40 % hmotn., ďalej 15 až 40 % hmotn. cyklodextrínového derivátu (hydroxypropylbetadex) a zvyšok do 100 % hmotn. tvorí voda na injekciu.

Ďalšími farmaceutickými pomocnými látkami môžu byť látky zo skupiny anorganických a organických pufračných látok (upravujúce pH roztoku) 1 až 10 % hmotn., anorganické a organické soli, látky upravujúce osmolalitu roztoku 0,01 až 3 % hmotn., povrchovo aktívne látky 15 až 40 % hmotn., chelatačné činidlá, antioxidanty (vitamín E, tiosíran sodný) 0,01 až 10 % hmotn. a zmesi uvedených látok.

Pomocnými látkami udržujúcimi pH prostredie v rozmedzí 6 až 7 sú kyselina boritá, tertaboritan sodný, octan sodný, hydrogénfosforečnan sodný, dihydrogénfosforečnan sodný, citrát sodný, kyselina citrónová, kyselina vínna, vínan sodný, trometamol, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný jednotlivo alebo v zmesi.

Pomocné látky na úpravu osmotickeho tlaku: chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid vápenatý, sorbitol, manitol, glycerol, glukóza a sacharóza jednotlivo alebo v zmesi.

Povrchovo aktívnymi látkami umožňujúce solubilizáciu latanoprostu sú polyoxyetylénsorbitanmonooleátu, polyoxyl 35 ricínového oleja, polyetylenglykol jednotlivo alebo v zmesi.

Pomocnými látkami udržujúcimi antioxidačnú ochranu prostredia sú vitamín E alebo tiosíran sodný.

Prípravky s obsahom latanoprostu možno využiť v oftalmológii na zníženie zvýšeného tlaku v oku pri glaukóme (zelený zákal) alebo pri očnej hypertenzii (zvýšený vnútroočný tlak). Môže sa používať buď samostatne, alebo s ďalšími očnými kvapkami, ktoré znižujú vnútroočný tlak, napríklad betablokátory.

Príklady uskutočnenia

Príklad 1

Zloženie prostriedku 1:

Latanoprost

Chlorid sodný pg/ml (0,005 %)

0,7 mg/ml (0,7 %)

SK 7133 Υ1

Dihydrogénfosforečnan sodný monohydrát Hydrogénfosforečnan sodný bezvodý Hydroxypropylbetadex Polyetylenglykol 400 Hydroxid sodný, kys. chlorovodíková Voda na injekciu	5,1 mg/ml (5,1 %) 4 mg/ml (4 %) 34 mg/ml (34 %) 30 mg/ml (30 %) q. s pH = 7 ad 1 ml
Príklad 2 Zloženie prostriedku 2 Latanoprost Chlorid draselný Kyselina citrónová Citrát sodný Hydroxypropylbetadex Polysorbát 80 Tiosíran sodný Hydroxid sodný/HCl Voda na injekciu	50 pg/rnl (0,005 %) 0,7 mg/ml (0,7 %) 5,1 mg/ml (5,1 %) 4 mg/ml (4 %) 34 mg/ml (34 %) 30 mg/ml (30 %) 1 mg/ml (1 %) q. s pH = 6,9 ad 1 ml
Príklad 3 Zloženie prostriedku 3 Latanoprost Kyselina vínna Vínan sodný Hydroxypropylbetadex Polyetylenglykol 400 Vitamín E Hydroxid sodný/HCl Voda na injekciu	50 pg/rnl (0,005 %) 5,1 mg/ml (5,1 %) 4 mg/ml (4 %) 34 mg/ml (34 %) 30 mg/ml (30 %) 10 mg/ml (10 %) q. s ad 1 ml

Príklad 4 - testovanie

Oftalmologická kompozícia na báze latanoprostu, neiónovej povrchovo aktívnej látky, cyklodextrínu a bez konzervačnej látky podľa príkladu 1, bola porovnávaná s originálnym liekom XALATAN® (Pfizer) v teste na očnú dráždivosť po opakovanom podávaní počas 28 dní králikom kmeňa NZW x CA.

Prípravky boli podávané 1-krát denne v množstve 50 μΐ (samec) + 100 μΐ (samica).

Klinické pozorovania bola zamerané na detekciu poškodenie orgánov a tkanív vrátane merania očnej tolerancie s cieľom porovnať mieru poškodenia originálneho lieku obsahujúcu konzervačnú látku benzalkónum chlorid s formuláciu predmetného riešenia bez konzervačnej látky.

Tabuľka 1: Závažnosť poškodenia bola hodnotená podľa stupnice nasledovných kritérií

Časť oka	Pozorovanie oka	Stupeň
Rohovka	Zakalenie: stupeň zakalenia	0-4
Dúhovka	Normál - preťaženie - opuchy - hyperémia - reakcia na svetlo	0-2
Spojovka	Začervenanie (odkazuje na očné a poruchy spojovky)	0-3
Chemóza	Opuchy (týka sa viečok)	0-4

Porovnania výsledkov:

Tabuľka 2: Očná reakcia u králikov podávaným oftalmologickej kompozície podľa príkladu 1 bez BAC a XALATAN® po opakovanom podaní po 28 dňoch.

Skupina	Zviera číslo	Časti oka
Rohovka	Dúhovka	Spojovka	Viečka
kompozícia na báze latanoprostu bez BAC, samce	550/1	0	0	0-1	0
550/2	0	0	0-1	0
550/3	0	0	0-1	0
550/4	0	0	0-1	0
550/5	0	0	0-1	0
kompozícia na báze latanoprostu bez BAC, samice	551/1	0	0	0-1	0
551/2	0	0	0-1	0
551/3	0	0	0-1	0

SK 7133 Υ1

Skupina	Zviera číslo	Časti oka
Rohovka	Dúhovka	Spojovka	Viečka
551/4	0	0	0-1	0
551/5	0	0	0-1	0
XALATAN samce	552/1	0	0	0-1	0
552/2	0	0	0-1	0
552/3	0	0	0-1	0
552/4	0	0	0-1	0
552/5	0	0	0-1	0
XALATAN samice	553/1	0	0	0-1	0
553/2	0	0	0-1	0
553/3	0	0	0-1	0
552/4	0	0	0-1	0
552/5	0	0	0-1	0

Histopatologické nálezy v očných štruktúrach boli negatívne, neboli pozorované žiadne významné morfologické tkanivové zmeny.

Iba jeden znak reakcie oka sa spozoroval, bola to hyperémia spojovky (tabuľka 2). Táto hyperémia bola pozorovaná u všetkých zvierat v rámci štúdie.

Testovaná formulácia podľa predmetného riešenia je nedráždivá, nekorozívna a netoxická po opakovanom očnom podaní laboratórnym králikom, v opísaných dávkach bez štatistického rozdielu.

Príklad 5 - stabilitné sledovanie

Oftalmologická kompozícia na báze latanoprostu, neiónového surfaktantu, cyklodextrínu a bez konzervačnej látky podľa príkladu 1, bola testovaná na stabilitu pri podmienkach 25 °C.

Stabilitné sledovanie formulácie UNILAT Preservative Free pri 25 °C +2 °C

Číslo šarže 570101	Špecifikácia limity	Vstup	3 mesiace	6 mesiacov
Aktuálna acidita [pH]	6,2 - 6,9	6,72	6,80	6,67
Osmolalita [mOsm/kg]	270 - 330	303	315	312
Obsah latanoprostu | pg/rnl |	45,0 - 55,0	47,78	48,63	47,93
Obsah nečistoty latanoprost acid [%]	<0,4	ND*	ND*	ND*
Obsah nečistoty 5,6-trans-latanoprost [%]	<0,5	ND*	ND*	ND*
Obsah nečistoty 15(S)-latanoprost [%]	<0,5	ND*	ND*	ND*
Obsah neidentifikovaných nečistôt jednotlivo [%]	<0,5	ND*	ND*	ND*
Suma nečistôt [%]	< 1,0	ND*	ND*	ND*
Sterilita	Sterilný	Vyhovuje	-	Vyhovuje

ND* = pod limitom detekcie

Výsledky stabilitného testovania potvrdzujú stabilitu oftalmologickej kompozícia pri 25 °C.

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (6)

1. Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu s obsahom prostaglandínového derivátu F2-alfa, latanoprostu, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 0,001 až 0,01 % hmotn. latanoprostu, 15 až 40 % hmotn. neiónovej povrchovo aktívnej látky, ďalej 15 až 40 % hmotn. cyklodextrínového derivátu, 0,01 až 10 % hmotn. pomocných látok na úpravu pH roztoku v rozmedzí 6 až 7 a zvyšok do 100 % hmotn. tvorí voda na injekciu.

2. Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pomocnými látkami na úpravu pH roztoku v rozmedzí 6 až 7 sú kyselina boritá, tertaboritan sodný, octan sodný, hydrogénfosforečnan sodný, dihydrogénfosforečnan sodný, citrát sodný, kyselina citrónová, kyselina vínna, vínan sodný, trometamol, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný jednotlivo alebo v zmesi.

3. Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 0,01 až 3 % hmotn. látok upravujúcich osmolalitu roztoku, ktorými sú chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid vápenatý, sorbitol, manitol, glycerol, glukóza a sacharóza jednotlivo alebo v zmesi.

SK 7133 Υ1

4. Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že neiónovou povrchovo aktívnou látkou na solubilizáciu latanoprostu je látka vybraná zo skupiny polyoxyetylénsorbitanmonooleát, polyoxyl 35 ricínového oleja, polyetylenglykol jednotlivo alebo v zmesi.

5. Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 0,01 až 10 % hmotn. Antioxidantov, ktorými sú vitamín E, tiosíran sodný alebo zmes uvedených látok.

6. Očné kvapky na liečbu očnej hypertenzie a glaukómu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že obsahujú:

Latanoprost Chlorid sodný Dihydrogénfosforečnan sodný monohydrát Hydrogénfosforečnan sodný bezvodý Hydroxypropylbetadex Polyetylénglykol 400 Hydroxid sodný, kys. chlorovodíková Voda na injekciu 50 pg/ml (0,005 %) 0,7 mg/ml (0,7 %) 5,1 mg/ml (5,1 %) 4 mg/ml (4 %) 34 mg/ml (34 %) 30 mg/ml (30 %) q. s na pH 7 ad 1 ml

Koniec dokumentu