CN112022805A - 一种高稳定性复方醋酸氟轻松酊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种高稳定性的复方醋酸氟轻松酊，所述复方醋酸氟轻松酊以氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂，其pH在5.3～5.7。本发明提供复方醋酸氟轻松酊体系稳定性能良好，长时间存贮过程中，其中的有效成分醋酸氟轻松、水杨酸、间苯二酚、冰片产生的杂质少，关键有效成分醋酸氟轻松含量能够保持在较高的水平。

Description

一种高稳定性复方醋酸氟轻松酊及其制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种高稳定性复方醋酸氟轻松酊及其制备方法。
背景技术
复方醋酸氟轻松的主要组分包括醋酸氟轻松、水杨酸、冰片以及间苯二酚，醋酸氟轻松酊具有较强的抗炎作用，其中水杨酸具有溶解皮肤角质、杀真菌作用，冰片局部擦用后有止痛作用。但是复方醋酸氟轻松酊在储存的过程中，其中的有效成分并不稳定，长时间的储存容易导致药效降低。
发明内容
为了解决以上的技术问题，本发明提供一种性能稳定，能够长时间保持药效的复方醋酸氟轻松酊及其制备方法。
本发明的目的是提供一种高稳定性的复方醋酸氟轻松酊。
本发明的另一目的是提供上述复方醋酸氟轻松酊的制备方法。
本发明提供的高稳定性复方醋酸氟轻松酊的pH为5.3～5.7。
优选地，所述复方醋酸氟轻松酊的pH为5.5～5.7。
优选地，采用氢氧化钠或三乙胺作为pH调节剂。
上述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，优选地，每1000重量份的所述复方醋酸氟轻松酊中包括以下原料制备得到：醋酸氟轻松0.4重量份，水杨酸50重量份，间苯二酚100重量份，冰片20重量份，甘油50体积份，二甲基亚砜20体积份，pH调节剂16～26重量份，余量为无水乙醇；
所述pH调节剂为氢氧化钠。
上述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，优选地，每1000重量份的所述复方醋酸氟轻松酊中包括以下原料制备得到：醋酸氟轻松0.4重量份，水杨酸50重量份，间苯二酚100重量份，冰片20重量份，甘油50体积份，二甲基亚砜20体积份，pH调节剂40～82体积份，余量为无水乙醇；
所述pH调节剂为三乙胺。
本发明中重量份与体积份的对应单位为g/mL或kg/L。
本发明提供上述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水乙醇700体积份，然后依次加入水杨酸和甘油，搅拌至溶解，然后加入pH调节剂将pH调节至5.3～5.7，加入间苯二酚、冰片，搅拌至溶解，得到第一混合液；
(2)取醋酸氟轻松，加入二甲基亚砜，混合均匀，得到第二混合液；
(3)将步骤(1)得到的第一混合液加入到步骤(2)得到的第二混合液中，搅拌，然后加入剩余的无水乙醇，混合均匀，得到所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊。
优选地，步骤(1)中，第一次搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为50～70min。
优选地，步骤(1)中，第二次搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为15～25min。
优选地，步骤(3)中，所述搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为8～15min。
优选地，步骤(3)中，混合均匀之后，还包括过滤，得到的所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊的粒径在5μm以下。
本发明的有益效果为：
本发明提供的高稳定性的复方醋酸氟轻松酊以氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂，其pH在5.3～5.7，本发明提供复方醋酸氟轻松酊体系稳定性能良好，长时间存贮过程中其中的有效成分醋酸氟轻松、水杨酸、间苯二酚、冰片产生的杂质少，关键有效成分醋酸氟轻松含量能够保持在较高的水平。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本发明提供一种高稳定性复方醋酸氟轻松酊，所述复方醋酸氟轻松酊的pH为5.3～5.7。复方醋酸氟轻松中的有效成分醋酸氟轻松的结构中含有醋酸酯，醋酸酯在酸性和碱性条件下容易水解。本发明的实施例中，在水杨酸和甘油混合的过程中，通过将pH调节至5.3～5.7，最终得到的复方氟轻松酊的pH也在5.3～5.7之间，通过不同温度下储存不同的时间，得到的产品在上述的pH范围内，其中的有效成分的稳定性高。
优选地，所述复方醋酸氟轻松酊的pH为5.5～5.7。本发明实施例中，在水杨酸和甘油混合的过程中，通过将pH调节至5.5～5.7，最终得到的复方氟轻松酊的pH也在5.5～5.7，其得到的复方氟轻松酊产品中杂质的含量较低。
优选地，采用氢氧化钠或三乙胺作为pH调节剂。本发明实施例中提供采用氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂对制备过程进行pH的调节，当以氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂得到的复方氟轻松酊的在40℃放置25天后，其中的关键有效成分醋酸氟轻松降解为氟轻松的含量较少，这说明采用氢氧化钠或三乙胺作为pH调节剂能够提高得到的产物的稳定性能。
上述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，优选地，醋酸氟轻松0.4重量份，水杨酸50重量份，间苯二酚100重量份，冰片20重量份，甘油50体积份，二甲基亚砜20体积份，pH调节剂16-26重量份，余量为无水乙醇；
所述pH调节剂为氢氧化钠。
上述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，优选地，每1000重量份的所述复方醋酸氟轻松酊中包括以下原料制备得到：醋酸氟轻松0.4重量份，水杨酸50重量份，间苯二酚100重量份，冰片20重量份，甘油50体积份，二甲基亚砜20体积份，pH调节剂40～82体积份，余量为无水乙醇；
所述pH调节剂为三乙胺。
本发明的实施例提供以氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂，对比例采用乙醇胺、三乙醇胺为pH调节剂，通过对比发现，以氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂醋酸氟轻松的稳定性高，而以乙醇胺、三乙醇胺为pH调节剂醋酸氟轻松降解量大，稳定性差。
本发明提供上述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水乙醇700体积份，然后依次加入水杨酸和甘油，搅拌至溶解，然后加入pH调节剂将pH调节至5.3～5.7，加入间苯二酚、冰片，搅拌至溶解，得到第一混合液；
(2)取醋酸氟轻松，加入二甲基亚砜，混合均匀，得到第二混合液；
(3)将步骤(1)得到的第一混合液加入到步骤(2)得到的第二混合液中，搅拌，然后加入剩余的无水乙醇，混合均匀，得到所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊。
优选地，步骤(1)中，第一次搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为50～70min。
优选地，步骤(1)中，第二次搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为15～25min。
优选地，步骤(3)中，所述搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为8～15min。
优选地，步骤(3)中，混合均匀之后，还包括过滤，得到的所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊的粒径在5μm以下。
实施例
一种高稳定性醋酸氟轻松酊，每1000ml中包括以下原料制备得到：醋酸氟轻松0.4g，水杨酸50g，间苯二酚100g，冰片20g，甘油50ml，二甲基亚砜20ml，pH调节剂氢氧化钠16～26g或三乙胺40～82ml，余量为无水乙醇。
上述的高稳定性醋酸氟轻松酊的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水乙醇700mL，然后依次加入水杨酸和甘油，以60～70rpm的搅拌速率，搅拌50～70min至溶解，然后加入pH调节剂将pH调节至5.3～5.7，加入间苯二酚、冰片，以60～70rpm的搅拌速率，搅拌15～25min至溶解，得到第一混合液；
(2)取醋酸氟轻松，加入二甲基亚砜，混合均匀，得到第二混合液；
(3)将步骤(1)得到的第一混合液加入到步骤(2)得到的第二混合液中，以60～70rpm的搅拌速率，搅拌8～15min，然后加入剩余的无水乙醇，定容至1000ml，混合均匀，得到所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊。
表1提供实施例1～6的复方氟轻松酊在制备步骤(1)中采用的pH调节剂的种类和用量，表2提供对比例的复方氟轻松酊在制备步骤(1)中，采用的pH的种类和用量。
表1 实施例1～6步骤(1)中的pH调节剂的种类、用量及pH值
Figure BDA0002733989990000051
表2 对比例1～6步骤(1)中的pH调节剂的种类、用量及pH值
Figure BDA0002733989990000052
Figure BDA0002733989990000061
试验例
一、pH调节剂的筛选
采用本发明实施例的方法制备复方醋酸氟轻松酊，在步骤(1)中选择不同的pH调节剂将pH调节至4.6(市售复方醋酸氟轻松酊的pH值)，然后将得到的样品在40℃放置25天，检测其中氟轻松的含量，结果见表3。
表3 不同pH调节剂对醋酸氟轻松的影响结果
Figure BDA0002733989990000062
从表3的结果可以看出，在40℃的条件下放置25天，采用乙醇胺和三乙醇胺得到的复方醋酸氟轻松酊中的氟轻松的含量高，这说明在放置的过程中，醋酸氟轻松降解较多，而采用三乙胺和氢氧化钠为pH调节剂得到的复方醋酸氟轻松酊中的有效成分醋酸氟轻松降解为氟轻松的含量少，稳定性高。
二、对实施例1～6以及对比例1～6得到复方醋酸氟轻松酊进行稳定性测试。
1.测试条件：
2.1在60℃下考察：分别取实施例1～6以及对比例1～6得到的复方氟轻松酊，分装于瓶中(25ml/瓶)，分别放置在60℃油浴锅内，于5天、10天、15天及30天取样(若发现样品溶液液面低于刻度线，应采用乙醇补充)，并按照以下各含量、杂质项下方法配制供试品溶液，进行相关检测。
2.2在100℃下考察：将配制好的样品(仅含NaOH调节剂的样品)及供试品分装于500ml圆底烧瓶内(200ml/瓶)，分别在100℃条件下进行回流5天，于1天、2天、3天及5天进行取样(取样前应进行重量复核，并根据上一次放样时间点的重量进行乙醇补充)(每次取样30ml)及称重，按照以下各含量、有关物质项下方法配制供试品溶液，进行相关检测。
2.测试方法：
2.1醋酸氟轻松含量：
按照高效液相色谱法测定醋酸氟轻松的含量，(中国药典2015年版通则0512)。
样品配制：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取醋酸氟轻松对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中含40μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
色谱条件：色谱柱：UltimateLP-C18(编号：ULP003)；以甲醇-乙腈-水-冰醋酸(60：10：30：1)为流动相，等度洗脱；流速为1.0ml/min；检测波长为240nm；柱温为30℃，进样量为10μl。
2.2杂质：
样品配制：取本品，摇匀，作为供试品溶液。取醋酸氟轻松对照品，精密称定，加适量二甲基亚砜振摇使醋酸氟轻松溶解，用乙醇定量稀释制成每1ml中约含醋酸氟轻松4μg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。取醋酸氟轻松对照品约20mg，置50ml量瓶，用少量的二甲亚砜溶解后，加0.01mol/l氢氧化钠溶液5ml，摇匀，室温静置约5min，加0.01mol/l盐酸溶液5ml中和，用乙醇稀释至刻度，摇匀，制得每1ml中约含0.4mg的醋酸氟轻松和其降解杂质氟轻松的混合溶液，作为系统适应性溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，与醋酸氟轻松峰相对保留时间约0.4处的较大降解峰为氟轻松，氟轻松峰与醋酸氟轻松峰的分离度应大于20.0。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐Ultimate LP-C18，250×4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙酸钠溶液(取三水合乙酸钠6.8g，加水1000ml溶解)-甲醇(45：55)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为30℃。进样量为10μl。3.测试结果：
3.1在60℃条件下的测试结果
对60℃条件下的样品体系pH及醋酸氟轻松含量和杂质进行检测，其中在60℃下pH随时间的变化结果如表4所示；醋酸氟轻松含量随时间的变化结果如表5所示；杂质含量随时间的变化结果如表6所示。
表4 pH随时间的变化结果
Figure BDA0002733989990000081
从表4中可以看出，在60℃条件下，以氢氧化钠或三乙胺为pH调节剂，得到的复方醋酸氟轻松的pH值经过30天之后，变化均不是很大。
表5 醋酸氟轻松含量随时间的变化结果
Figure BDA0002733989990000082
Figure BDA0002733989990000091
从表5中可以看出，在60℃条件下，实施例1～6得到的复方醋酸氟轻松酊中的有效成分醋酸氟轻松在经过10天和15天天后含量损失小，而对比例1～6中醋酸氟轻松的含量损失较大，其中当以氢氧化钠为pH调节剂将pH调节至4.6时，在经过30天之后醋酸氟轻松的含量降低至61％，含量损失明显。
表6 杂质含量随时间的变化结果
Figure BDA0002733989990000092
从表6中可以看出，在60℃条件下，实施例1～6得到的复方醋酸氟轻松酊中在经过5天、10天、15天和30天后的杂质含量整体较少，且随时间增长的速度较慢，而对比例1～6中杂质的含量较多，且随时间增加的较快。
3.2在100℃条件下测试的结果
对100℃条件下的样品体系pH及醋酸氟轻松含量和杂质进行检测，其中在100℃下pH随时间的变化结果如表7所示；醋酸氟轻松含量随时间的变化结果如表8所示；杂质含量随时间的变化结果如表9所示。
表7 pH随时间的变化结果
Figure BDA0002733989990000101
从表7中可以看出，在100℃条件下，以氢氧化钠为pH调节剂，得到的复方醋酸氟轻松的pH值经过30天之后，变化不是很大。
表8 醋酸氟轻松含量随时间的变化结果
Figure BDA0002733989990000102
从表8中可以看出，在100℃条件下，实施例1～3以及对比例3得到的复方醋酸氟轻松酊中的有效成分醋酸氟轻松在经过1天、2天、3天和5天后含量损失小，而对比例1～2中醋酸氟轻松的含量损失较大，其中当以氢氧化钠为pH调节剂将pH调节至4.6时，在经过30天之后醋酸氟轻松的含量降低至61％，含量损失明显。
表9 杂质含量随时间的变化结果
Figure BDA0002733989990000111
从表9中可以看出，在100℃条件下，实施例1～3得到的复方醋酸氟轻松酊中在经过1天、2天、3天和5天后的杂质含量整体较少，且随时间增长的速度较慢，而对比例1～3中杂质的含量较多，且随时间增加的较快。
表4～9的结果说明，采用氢氧化钠和三乙胺为pH调节剂，将pH调节至5.3～5.7得到的复方醋酸氟轻松酊中醋酸氟轻松的含量保持在较高的水平，杂质较少，且杂质随时间增长的慢。
本发明提供的复方醋酸氟轻松酊以氢氧化钠或者三乙胺作为pH调节剂，当pH为5.3～5.7范围内时，体系稳定性好，醋酸氟轻松处方中主要有效成分醋酸氟轻松、水杨酸、间苯二酚等产生的杂质少，醋酸氟轻松含量在一定时间内可以保持较高水平。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种高稳定性复方醋酸氟轻松酊，其特征在于，所述复方醋酸氟轻松酊的pH为5.3～5.7。
2.根据权利要求1所述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，其特征在于，所述复方醋酸氟轻松酊的pH为5.5～5.7。
3.根据权利要求1或2所述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，其特征在于，采用氢氧化钠或三乙胺作为pH调节剂。
4.根据权利要求1所述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，其特征在于，每1000重量份的所述复方醋酸氟轻松酊中包括以下原料制备得到：醋酸氟轻松0.4重量份，水杨酸50重量份，间苯二酚100重量份，冰片20重量份，甘油50体积份，二甲基亚砜20体积份，pH调节剂16～26重量份，余量为无水乙醇；
所述pH调节剂为氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊，其特征在于，每1000重量份的所述复方醋酸氟轻松酊中包括以下原料制备得到：醋酸氟轻松0.4重量份，水杨酸50重量份，间苯二酚100重量份，冰片20重量份，甘油50体积份，二甲基亚砜20体积份，pH调节剂40～82体积份，余量为无水乙醇；
所述pH调节剂为三乙胺。
6.权利要求1～5任一所述的高稳定性复方醋酸氟轻松酊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取无水乙醇700体积份，然后依次加入水杨酸和甘油，搅拌至溶解，然后加入pH调节剂将pH调节至5.3～5.7，加入间苯二酚、冰片，搅拌至溶解，得到第一混合液；
(2)取醋酸氟轻松，加入二甲基亚砜，混合均匀，得到第二混合液；
(3)将步骤(1)得到的第一混合液加入到步骤(2)得到的第二混合液中，搅拌，然后加入剩余的无水乙醇，混合均匀，得到所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，第一次搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为50～70min。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，第二次搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为15～25min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述搅拌的速率为60～70rpm，搅拌的时间为8～15min。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，混合均匀之后，还包括过滤，得到的所述高稳定性复方醋酸氟轻松酊的粒径在5μm以下。
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