KR101086990B1

KR101086990B1 - 국소 안과 용도를 위한 로테프레드놀 에타보네이트 및토브라마이신의 현탁액제

Info

Publication number: KR101086990B1
Application number: KR1020067010559A
Authority: KR
Inventors: 라메쉬 크리슈나무어티
Original assignee: 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date: 2003-10-31
Filing date: 2004-10-27
Publication date: 2011-11-29
Also published as: HK1092354A1; CA2544139C; AU2004287443A1; DE602004013035D1; KR20060110312A; BRPI0416123B1; BRPI0416123B8; US20050095205A1; TW200526235A; US20100003334A1; WO2005044231A1; EP1677761B1; CA2544139A1; DE602004013035T2; ATE391493T1; JP2007509952A; TWI359022B; AU2004287443B2; JP5726774B2; EP1677761A1

Abstract

본 발명은 항-염증 스테로이드와 조합하여 항생제를 포함하는, 안과 감염 및 부수적 염증을 치료하기 위한 국소용 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 pH 안정화 유효량의 토브라마이신 및 연질 스테로이드 로테프레드놀 에타보네이트를 포함하는 제약 안과 제제에 관한 것이다.

안과 제제, 항-염증 스테로이드, 토브라마이신, 로테프레드놀 에타보네이트, pH 안정화, 국소용 제제.

Description

국소 안과 용도를 위한 로테프레드놀 에타보네이트 및 토브라마이신의 현탁액제 {SUSPENSION OF LOTEPREDNOL ETABONATE AND TOBRAMYCIN FOR TOPICAL OPHTHALMIC USE}

본 발명은 항-염증 스테로이드와 조합한 항생제를 포함하는, 안과 감염 및 부수적 염증의 치료를 위한 국소용 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 pH 안정화 유효량의 토브라마이신 및 연질 스테로이드 로테프레드놀 에타보네이트를 포함하는 제약 안과 제제에 관한 것이다.

국소 스테로이드 (예컨대, 코르티코스테로이드)는 안구의 항-염증 치료를 위해, 특히 눈꺼풀 또는 구근 결막, 각막 및 안구 전방부의 염증성 상태를 치료하기 위해 통상적으로 사용된다. 스테로이드가 적용되는 통상적 치료로는 알레르기성-결막염, 장미여드름 (acne rosacea), 표층성 점상각막염 및 홍채염 모양체염의 치료가 있다. 스테로이드는 또한 화학적 또는 열적 화상에 기인한 각막 손상, 또는 이물질의 관통과 관련된 염증을 완화시키는데 사용된다. 그러한 상태는 안구의 수술, 손상, 알레르기 또는 감염으로 인해 생길 수 있으며, 심각한 불편감을 야기할 수 있다.

이들의 치료적 이점에도 불구하고, 코르티코스테로이드의 국소적 안과 사용 은 후수정체낭하 백내장 형성, 안압 상승, 2차 안구 감염, 각막 상처치유 지연, 포도막염, 동공 산대, 일시적 눈 불편감 및 안검하수증을 비롯한 다수의 합병증과 관련이 있다. 다수의 전신 합병증도 또한 코르티코스테로이드를 안구에 국소적으로 적용함으로써 발생할 수 있다. 이들 합병증으로는 부신 기능부전증, 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome), 소화성 궤양, 골다공증, 고혈압, 근육 약화 또는 위축증, 성장 억제, 당뇨병, 감염의 활성화, 감정 변화 및 상처치유 지연이 있다.

안구 염증 치료를 위한 국소 스테로이드는 연질 약물을 기재로 할 수 있다. 당업계에 공지된 연질 약물은 치료 효과를 최대로 하고, 부작용을 최소화하도록 고안되었다. 한 접근법에 의하면, "연질 약물"의 합성은 공지된 활성 약물의 공지된 비활성 대사 산물을 구조적으로 변형시켜, 생체 내에서 예측가능한 한 단계의 변형으로 비활성 대사 산물인 모체로 돌아가는 활성 대사 산물을 생성시킴으로써 달성될 수 있다 (연질 스테로이드에 대한 미국 특허 제6,610,675호, 동 제4,996,335호 및 동 제4,710,495호 참조). 따라서, "연질 약물"은 치료 효과를 제공한 후에 비-독성 유도체로의 예측가능한 생체 내 대사를 특징으로 하는 생물학적 활성 화학성분이다. 안과 용도로 적합한 코르티코스테로이드 제제는 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,710,495호, 동 제4,996,335호, 동 제5,540,930호, 동 제5,747,061호, 동 제5,916,550호, 동 제6,368,616호 및 동 제6,610,675호에는 연질 스테로이드 및 연질 스테로이드를 함유하는 제제에 대해 기술되어 있으며, 이들 특허의 각 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.

안과 감염 치료에 사용하기 위한 항생제도 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린 및 아미노글리코시드 (예컨대, 아미카신 (amikacin), 겐타마이신 (gentamicin) 및 토브라마이신 (tobramycin))는 안구 감염의 치료에 유용하다고 공지되어 있다. 토브라마이신은 시판되고 있고, 효과적 항생제로 널리 인식되어 있다. 이 특정 항-감염제는 통상의 박테리아성 안구 병원체, 즉 페니실린 내성 균주를 비롯한 에스. 아우레우스 (S. aureus) 및 에스. 에피더미디스 (S. epidermidis)를 비롯한 포도상구균, 에스. 뉴모니아 (S. pneumoniae)를 비롯한 연쇄상구균, 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 에이치. 아에깁티우스 (H. aegyptius), 아시네토박터 칼코아세티쿠스 (Acinetobacter calcoaceticus) 및 몇몇의 네이사리아 (Neissaria) 종에 대해 활성이 있는 것으로 인지된다. 토브라마이신의 항미생물 활성은 30S 리보좀 서브유닛에 결합해서 단백질 합성을 변화시킴으로써, 이로 인해 미생물 유기체의 사멸을 초래하는 능력에 의해 제공된다.

스테로이드 로테프레드놀 에타보네이트 (LE)가 항생제 (예컨대, 토브라마이신)와 조합될 수 있다는 것은 이미 시사된 바 있다. 그러나, LE와 토브라마이신의 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 LE와 조합하여 사용되는 토브라마이신의 양은 시사된 적이 없었다. 또한, 저장 및 사용시 만족스러운 특성을 갖는 토브라마이신과 LE의 조합 제제에 대한 상세한 설명도 전혀 없었다.

스테로이드 함유 제제는 안정성 문제를 경험할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 그러한 안정성 문제로는 저장시의 응집 (clumping) 및 기타 바람직하지 않은 변화가 있다. 미국 특허 제5,916,550호는 장기간 저장시 LE 수성 현탁액제의 pH 저하를 제어하기 위한 C₂-C₇ 지방족 아미노산의 용도를 기술하고 있다. 이와 같이, 저장시 안정한 스테로이드 제약 제제를 제공하고자 하는 필요성이 널리 인식되고 있다. 제약 제제의 안정성을 평가하는데 사용되는 인자 중 하나는 pH이다. 제약 제제의 pH가 시간에 따라 급격히 변화하는 경우, 제제가 효과적으로 저장되고, 저장 후에도 제약 활성이 유지되는지가 의심스러워진다. 저장하는 동안 제제의 안정성을 유지하기 위해 특정 제약 제제에 완충액을 첨가하는 것이 공지되어 있다. 완충액의 예로는 보레이트 완충액, 포스페이트 완충액 등이 있다. 이들 완충액이 pH 안정화에 유용하지만, 이들의 제약 활성이 증명되지는 않았다. 따라서, 연질 스테로이드 로테프레드놀 에타보네이트를 함유하는 제약 안과 제제의 pH를 안정시키는 활성 및 목적하는 항-감염 활성을 제공하는 단일 물질을 사용하는 것이 바람직할 것이다.

<발명의 요약>

놀랍게도, 아미노글리코시드 토브라마이신이 pH를 안정화시키는 양으로 존재하는 경우, 로테프레드놀 에타보네이트 함유 제제를 시간이 경과함에 따라 안정화시켜 우수한 저장성을 제공하는 것을 돕는다는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 치료적 용도에 적합한 수용성 및 수-불용성 약물의 조합 제제를 함유하는 신규 조성물을 제공한다. 본 발명은 장기간의 저장 후에도 안정한 pH 상태를 유지하는 수-불용성 약물의 pH 안정성 수성 현탁액제를 제공한다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 안구, 귀 또는 코에 치료적으로 사용하기에 적합한, 아미노글리코시드 (예컨대, 토브라마이신)와 조합된 연질 스테로이드 (예컨대, 로테프레드놀 에타보네이트)의 수성 현탁액제에 관한 것이다. LE 및 토브라마이신의 수성 현탁액제는 놀랍게도 pH가 안정하고, 장기간의 저장 후에도 pH 안정 상태를 유지시킬 수 있다.

예측가능하게 대사되는 스테로이드 로테프레드놀 에타보네이트와 조합하여 광범위한 스펙트럼의 아미노글리코시드 항생제 토브라마이신을 포함하는 제제는, 염증 및 감염의 치료가 필요한 환자에서 염증 및 감염 치료를 동시에 하도록 할 뿐만 아니라 토브라마이신을 함유하지 않은 유사한 제제와 비교하여 증가된 안정성 (pH 변화 감소에 의해 측정됨)을 갖는 제약 안과 제제를 제공한다.

본원은, 코르티코스테로이드가 처방되며 안구 표면의 박테리아 감염 또는 안구의 박테리아 감염에 대한 위험성이 존재하는 스테로이드-반응성 안과 염증 상태에 대한 국소적 점안 의약을 추가로 제공한다. 상기 의약은 로테프레드놀 에타보네이트/토브라마이신 안과 현탁액제 (0.5％/0.3％)를 포함한다. 이 의약은 안구 표면 감염의 위험이 크거나, 안구에 잠재적으로 위험한 수의 박테리아가 존재하는 경우에 사용하도록 처방된다.

또한 본원은, 조성물이 투여되는 환자에게 치료적 이점을 제공하기 위한 유효량의 연질 스테로이드 (예컨대, 로테프레드놀 에타보네이트) 및 pH를 안정화시킬 수 있는 양의 토브라마이신 (여기서, 토브라마이신은 토브라마이신이 없는 유사한 제제의 pH에 비해 조성물의 pH를 안정화시킬 수 있는 유효량으로 존재함)을 포함하는 치료적으로 유효한 조성물을 제공한다.

또한 본원은, 코르티코스테로이드가 처방되며 안구 표면의 박테리아 감염 또는 안구 박테리아 감염의 위험성이 존재하는 염증성 안구 상태의 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 예측가능하게 대사되는 스테로이드 로테프레드놀 에타보네이트와 조합된 광범위한 스펙트럼의 아미노글리코시드 항생제 토브라마이신을 포함하는 제약 조성물을 치료 유효량으로 국소 투여하는 것을 포함한다.

본 발명을 간단히 요약하였는데, 본 발명은 하기 명세서 및 비제한적인 실시예를 참고하여 상세하게 기술될 것이다. 달리 특정되지 않는 한, 모든 퍼센트는 중량％이고, 모든 온도는 섭씨 온도이다.

안과 또는 이비인후과 용도의 LE 치료 현탁액제는 무균 제법에 의해 생성된다. 본 발명의 현탁액제에 사용되는 모든 물질의 순도는 98％를 초과한다. 본 발명의 현탁액제는 연질 스테로이드 (성분 (A)), 아미노글리코시드 (성분(B)), 현탁화제 (성분 (C)) 및 표면 활성제 (성분 (D))를 철저히 혼합함으로써 제조된다. 임의로, 장성조절제 (tonicity agent) (성분 (E)) 및 보존제 (성분 (F))를 포함시킬 수 있다.

성분 (A)인 스테로이드, 바람직하게는 연질 스테로이드, 가장 바람직하게는 LE가 사용될 수 있다. 또한 다른 스테로이드 (예컨대, 베클로메타손 (beclomethasone), 베타메타손 (betamethasone), 플루오시놀론 (fluocinolone), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 엑세드니솔론 (exednisolone))가 사용될 수도 있다. 본 발명의 성분 (A)로 이루어진 현탁액의 입자 크기는 평균 직경이 약 0.1-30 ㎛, 바람직하게는 약 1-20 ㎛, 가장 바람직하게는 약 2-10 마이크론이다. 이 크기 범위의 LE는 공급업체, 예컨대 십시 (Sipsy Co.; Avrille, France)사에서 시판하고 있다.

아미노글리코시드 성분 (B)는 제약 등급이다. 아미노글리코시드는 특성 규명이 잘 된 항미생물제의 군으로, 예를 들어 겐타마이신, 네오마이신, 파로모마이신 (paromomycin), 카나마이신 (kanamycin), 토브라마이신, 네틸마이신 (netilmicin) 및 아미카신 (amikacin)이 있다. 이 등급의 토브라마이신은 공급업체, 예컨대 바이오갈 파마슈티칼 웍스 (Biogal Pharmaceutical Works; Debrecen, Hungary)사에서 시판하고 있다. 성분 (B)는, 바람직하게는 성분 (B)가 없는 유사한 조성물의 pH에 비해 당해 조성물의 pH를 안정화시키는 유효량으로 존재한다. 따라서, 성분 (B)의 양은 개별 조성물에 따라 달라질 수 있다. 특정 조성물에 대해 아미노글리코시드가 pH를 안정화시키는 양은 통상적 실험을 통해 용이하게 측정할 수 있고, 이러한 측정은 당업자의 재량 범위 내에 있다.

성분 (C)의 비이온성 중합체는 임의의 비이온성 수용성 중합체일 수 있다. 전형적 화합물 (예컨대, PVP, PVA, HPMC 또는 덱스트란)이 약 0.01-2％, 바람직하게는 약 0.4 내지 1.5％, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1％의 농도로 사용될 수 있다. 간단한 수용액의 점도보다 높게 증가한 점도가, 활성 화합물의 안구 흡수를 증가시키고(거나), 제제 분배시 가변성을 감소시키고(거나), 제제의 현탁액 또는 에멀젼의 성분이 물리적으로 분리되는 것을 감소시키고(거나), 달리 안과 제제를 개선시키는 데 있어 바람직할 수 있다. 그러한 점도 증진제의 예로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 또는 당업자에게 공지된 다른 물질이 있다. 포비돈 (povidone)은 최종 생성물에서 현탁화제로서 바람직하게 사용되고, 수용성 등급이 점도 증진제로서 제약 분야에서 통상적으로 사용된다. 포비돈의 수용성 등급 수용액의 점도는 평균 분자량에 따라 달라진다. 현탁화제의 등급 및 농도에서의 미묘한 변화가 바람직한 특성을 산출할 수 있다. 포비돈은 다양한 등급으로 나누어지고, 그 중 일부는 수용성이다. 포비돈 K-90이 가장 높은 분자량의 수용성 점도 등급 포비돈이다. 이 물질은 포비돈, USP 90,000으로 나열되어 있다. 높은 분자량 등급의 포비돈은 낮은 분자량 등급보다 훨씬 더 천천히 용해된다.

성분 (D)는 안과 또는 이비인후과 용도로 허용되는 표면-활성제이다. 바람직하게는, 이 계면활성제는 비이온성이다. 유용한 표면 활성제로는 폴리소르베이트 (polysorbate) 80, 틸록사폴 (tyloxapol), 트윈 (TWEEN) 80 (ICI 어메리카사 (ICI America Inc.; Wilmington, Del.)), 플루로닉 (PLURONIC) F-68 (바스프 (BASF; Ludwigshafen, Germany)사에서 판매) 및 폴록사머 (poloxamer) 계면활성제가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 계면활성제는 히드록실기를 함유하는 유기 화합물의 비이온성 알칼리 산화물 축합물이다. 표면 활성제가 사용될 수 있는 농도는 수반되는 보존제에 대한 살균 효과의 중화, 또는 염증을 유발할 수 있는 농도에 의해서만 제한된다. 바람직하게는, 성분 (D)의 농도는 현탁액의 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 1 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.6 중량％이다. 본 발명의 조성물 중 (A):(C):(D)의 몰비가 약 1:20:1 내지 약 1:0.01:0.5인 것이 전적으로 적합하다.

성분 (E)의 장성조절제는 등장성을 달성하기에 충분한 양의 비이온성 디올, 바람직하게는 글리세롤일 수 있다. 비이온성 장성조절제는 약 2 내지 2.8 중량％, 바람직하게는 약 2.2 내지 2.6 중량％의 양으로 존재할 수 있다.

성분 (C)의 비이온성 중합체 화합물 및 성분 (D)의 표면 활성제는 물에서 우수한 용해도를 가지고, 스테로이드와 상호작용하기에 충분한 수의 히드록실기를 가지며, 현탁액의 점도에 가벼운 영향을 미친다. 최종 점도는 80-센티푸아즈 (centipoise)를 초과하지 않아야 한다.

본 발명의 현탁액은 또한 추가의 치료 약물, 예컨대 녹내장을 치료하기 위한 약물, 항-염증 약물, 항-암 약물, 항-진균 약물 및 항-바이러스 약물을 포함할 수 있다. 항-녹내장 약물의 예로는 티몰롤-베이스 (timolol-base), 베탁살롤 (betaxalol), 아테놀롤 (athenolol), 레보바놀롤 (levobanolol), 에피네프린, 디피발릴 (dipivalyl), 옥소놀롤 (oxonolol), 아세타졸아미드-베이스 (acetazolamide-base) 및 메타졸아미드 (methazolamide)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 항-염증 약물의 예로는 비-스테로이드, 예컨대 피록시캄 (piroxicam), 인도메타신 (indomethacin), 나프록센 (naproxen), 페닐부타존 (phenylbutazone), 이부프로펜 (ibuprofen) 및 디클로페낙 (diclofenac)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

다양한 국가에서 건강 규정상 일반적으로 안과 제제가 보존제를 포함할 것을 요구하고 있다. 그러나, 종래의 안과 제제에 사용되어 온 널리 공지되어 있는 다수의 보존제는 본 발명의 제제에 사용할 수 없는데, 그 이유는 이들 보존제가 더이상 안과적 용도에 안전하다고 간주되지 않기 때문이거나, 또는 현탁액에 사용되는 계면활성제와 상호작용하여 보존제의 살균 활성을 감소시키는 복합체를 형성할 수 있기 때문이다.

따라서, 본 발명의 현탁액에 사용되는 성분 (F)인 보존제는, 이 보존제가 현탁액을 미생물 오염으로부터 보호하는 것을 방지하는 정도까지 표면 활성제와 상호작용하지 않도록 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 염화벤잘코늄은 안전한 보존제로서 사용될 수 있고, 가장 바람직하게는 염화벤잘코늄을 EDTA와 함께 사용하는 것이다. 다른 가능한 보존제로는 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 티머로살 (thimerosal), 클로로부탄올 및 염화벤제토늄 (benzethonium chloride)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 통상적으로, 그러한 보존제는 0.001 중량％ 내지 1.0 중량％의 수준에서 사용된다. 바람직하게는, 현탁액에 표준 항미생물 활성을 부여하고, 성분 (A)-(E)를 산화로부터 보호하는 보존제 (또는 보존제의 배합물)가 사용된다.

국소 투여를 위한 조성물의 형성에서, 혼합물은 바람직하게는 pH 4.5 내지 8.0 (로테프레드놀 에타보네이트 및 토브라마이신이 조합되어 존재하는 것에 대한 수치)의 0.01 내지 2.0 중량％ 수용액으로 제제화된다. 정확한 요법은 임상의의 재량에 맡기지만, 생성된 용액을 1일 2회 각 안구에 한 방울씩 떨어뜨림으로써 국소 투여하는 것이 권장된다.

LE-토브라마이신 대 로테맥스 (LOTEMAX) 로테프레드놀 에타보네이트 조성물의 생체 이용가능성에 대한 연구 결과, 샘플링 기간 40분 및 60분 모두에서 치료 의도 집단에서의 생물학적동등성 (bioequivalence)이 충족됨이 증명되었다. 따라서, 토브라마이신을 포함시켜도 로테프레드놀 에타보네이트의 안구 생체 이용가능성은 변경되지 않는다. 미생물 사멸률 연구를 수행하여, 로테프레드놀 에타보네이트 및 토브라마이신 안과 현탁액제 (0.5％/0.3％)와 토브라마이신 안과 용액 (USP 0.3％) 사이의 항균 등가성을 증명하였다. 사용된 방법은 접종원 제조를 위한 USP 항-미생물 효과 절차, 및 시험 유기체의 투여 (challenge) 농도에 기초하였다. 두 생성물의 항-미생물 활성은 22개의 유기체에 대해 증명되었다. 시험관내 연구 결과, 토브라마이신이 단일 제제로서 사용되는 경우, 및 로테프레드놀 에타보네이트와 조합되어 사용되는 경우에 동등한 항-미생물 활성을 갖는다는 것이 증명되었다.

당업자는 상기 기재 내용을 이용하여, 추가의 노력 없이도 본 발명을 가장 넓은 범위로 이용할 수 있다고 간주된다. 따라서, 하기 바람직한 구체적 실시양태는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 개시 내용의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 하기 실시예에서, 모든 온도는 다른 지시가 없는 한 섭씨 온도로 기재되며, 모든 부와 퍼센트는 중량에 기준한다.

다른 농도의 포비돈 및 다른 유형의 포비돈을 갖는 표준 LE-토브라마이신 조성물을 비교하기 위해 소정의 연구를 수행하였다. 실시예의 조성물은 또한 표준 약제 성분을 함유하였다. 실시예 III 및 VI은 대조군 (토브라마이신 없음)으로 사용하여, 조성물의 pH에 대한 토브라마이신의 효과를 관찰하였다. 물질을 정제된 물과 혼합하여, 실온 안정성을 나타내기 위해 28℃의 온도에서 유지하고, 가속화된 안정성을 나타내기 위해 40℃의 온도에서 유지하였다. 결과는 하기 표에 제시되어 있다.

상기 데이터는 점도를 달리하는 다양한 조성물의 pH 안정성 시험 결과를 나타낸다. PVP-C30은 분자량이 약 30,000인 포비돈이고, PVP-K90은 분자량이 약 90,000인 포비돈이다. 둘 다 미국의 GAF 코포레이션으로부터 얻었다. 일반적으로, pH 4.5 내지 7.0이 이들 조성물의 제약 안과적 용도로 허용된다고 간주된다. 이 데이터는, 토브라마이신을 포함하는 본 발명의 조성물이 토브라마이신을 함유하지 않은 유사한 조성물에 비해, 시간이 경과함에 따라 pH의 보다 점진적인 감소를 보이고, 시간이 경과함에 따라 pH의 총 변화량이 더 적다는 것을 증명하였다.

하기 실시예는 염증 및 감염에 대해 처방되는 본 발명의 대표적인 국소용 제약 조성물이다.

실시예1

구성성분 (1 mL 당)

로테프레드놀 에타보네이트 0.5％ (5 mg)

글리세린 2.5％

포비돈, K-90 0.6％

토브라마이신 0.3％ (3 mg)

염화벤잘코늄 0.01％

틸록사폴 0.05％

에데테이트 디나트륨 (Edetate disodium) 0.01％

정제된 물 (100％까지 적당량)

황산 또는 수산화나트륨 (pH 조정)

Claims

(A) 직경이 0.1 내지 30 마이크론인 입자 크기의 로테프레드놀 에타보네이트 0.28 내지 0.32 중량％;

(B) 토브라마이신이 없는 유사한 조성물과 비교하여, 조성물을 3달 동안 40℃에서 저장할 때 pH의 보다 점진적 감소와 pH의 보다 적은 총 변화가 관찰되도록 하는 양인, 조성물의 pH를 안정화시키는 유효량의 토브라마이신;

(C) 수성 매질 중의 비이온성 중합체; 및

(D) 현탁액에 코르티코스테로이드를 보유하기에 충분한 양의 비이온성 표면 활성제 (여기서, (A):(C):(D)의 몰비는 1:20:1 내지 1:0.01:0.5임)

를 포함하는 안과 또는 이비인후과의 항-염증 용도를 위한 조성물.
삭제
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제1항에 있어서, 로테프레드놀 에타보네이트의 입자 크기가 15 마이크론 미만인 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 조성물에서 미생물 형성을 방지하기 위한 보존제로서염화벤잘코늄을 0.01 내지 0.025 중량％의 양으로 추가로 포함하는 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 비이온성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 또는 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 0.2 내지 2 중량％의 양으로 존재하며, 비이온성 표면활성제가 0.05 내지 1 중량％의 양으로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비이온성 중합체가 폴리비닐피롤리돈이고, 0.4 내지 1 중량％의 양으로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비이온성 표면 활성제가 틸록사폴 (tyloxapol)이고, 0.1 내지 0.6 중량％로 존재하는 조성물.
제1항에 있어서, 로테프레드놀 에타보네이트 및 토브라마이신과 혼합하여, 베탁살롤 (betaxalol), 아테놀롤 (athenolol), 레보바놀롤 (levobanolol), 에피네프린 (epinephrin), 디피발릴 (dipivalyl), 옥소놀롤 (oxonolol), 아세타졸아미드-베이스 (acetazolamide-base), 메타졸아미드 (methazolamide), 피록시캄 (piroxicam), 인도메타신 (indomethacin), 나프록센 (naproxen), 페닐부타존 (phenylbutazone), 이부프로펜 (ibuprofen) 및 디클로페낙-산 (diclofenac-acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적 치료 약물을 추가로 포함하는 조성물.
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제1항에 있어서, 토브라마이신이 0.43 내지 0.57 중량%로 존재하는 것인 조성물.
A) 직경이 0.1 내지 30 마이크론인 입자 크기의 로테프레드놀 에타보네이트 0.5 중량％;

(B) 토브라마이신 0.3 중량%;

(C) 폴리비닐피롤리돈 0.4 내지 1 중량%; 및

(D) 현탁액에 로테프레드놀 에타보네이트를 보유하기에 충분한 양인, 틸록사폴 0.05 내지 1 중량%

를 포함하는 안과 또는 이비인후과의 항-염증 용도를 위한 조성물.
제34항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 0.6 중량%로 존재하고, 틸록사폴이 0.05 중량%로 존재하는 조성물.