CN115089548B - 一种无菌他克莫司溶液型滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开一种无菌他克莫司溶液型滴眼液及其制备方法。以质量百分含量计，由下述原料制成：他克莫司0.001~0.1%、表面活性剂0.5~20%、络合剂0.01~0.25%、渗透压调节剂0.3~2.0%、抑菌剂0.005~0.6%、缓冲盐以及余量的注射用水，缓冲盐的用量保证其加入后滴眼液的pH值在4.5~6.0。本发明制剂为均一澄清透明的溶液，可通过过滤除菌实现产品的无菌保证；该滴眼液中，他克莫司以分子状态稳定于制剂中，避免了混悬型滴眼剂制备过程的工艺复杂性，同时避免了粒度不均匀及粒子沉降等因素导致给药剂量不准确的问题，且本发明提供的他克莫司滴眼液显著降低了制剂对眼部的刺激性，可显著改善患者使用的依从性。

Description

一种无菌他克莫司溶液型滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种无菌他克莫司溶液型滴眼液及其制备方法。
背景技术
眼球是一个微型免疫系统，结膜、角膜、巩膜、葡萄膜、视网膜、肌肉、神经、血管等均可成为自身免疫反应的“靶”器官，诱发自身免疫病。眼免疫性疾病主要包括：葡萄膜炎、免疫性结膜炎（变应性结膜炎、巨乳头性结膜炎、春季结膜炎）、免疫性角膜炎、视网膜色素膜炎、干眼等；眼部外伤及术后预防纤维增生、粘连及瘢痕形成，角膜移植术和视网膜移植术后免疫排斥反应等。
他克莫司（Tacrolimus，FK506）是从放线菌中提取的大环内酯类抗生素，是一种强力的新型免疫抑制剂，易溶于有机溶剂，几乎不溶于水。若制备滴眼液过程中使用有机溶剂，则除有机溶剂耗时，且对设备要求高，不利于扩大生产，且残留的有机溶剂对人眼有刺激性。此外，他克莫司在高温中不稳定。而根据《中国药典》（2020年版）要求：滴眼液必须无菌。因此，开发他克莫司滴眼液存在两个难点：①如何安全有效地提高他克莫司在注射用水中的溶解度；②如何经济有效地保证他克莫司滴眼液无菌。
他克莫司(Tacrolimus，FK506)属钙调蛋白磷酸酶抑制剂，其免疫抑制作用机制与环孢素A相似，但抑制T细胞的作用是环孢素A的10-100倍。他克莫司在临床上广泛应用于器官移植的抗排斥反应和治疗自身免疫系统疾病，在眼科领域已用于角膜移植术后与免疫相关眼病的治疗。2008年日本千寿制药株式会社开发的0.1%他克莫司滴眼液在日本获批上市，2013年在中国上市，用于治疗春季卡他性结膜炎。
他克莫司几乎不溶于水，生物利用度较低，为了提高患者用药依从性和提高生物利用度，日本千寿制药株式会社开发的0.1%他克莫司滴眼液中的他克莫司以纳米颗粒状态存在，平均粒径在0.4~0.7μm范围内。因此从制剂技术角度来看，日本千寿制药株式会社开发的0.1%他克莫司滴眼液是无菌的纳米混悬型滴眼液。
目前国内生产滴眼液主要采用过滤除菌和无菌分装的方法保证产品无菌，过滤除菌的滤膜不大于0.22μm。对于纳米混悬型滴眼液，因滴眼液中的主药或辅料以固体形式存在，具有一定粒径，且大于0.22μm，导致产品无法终端过滤除菌。
专利申请号为CN200910038228.9为解决他克莫司的溶解性问题，先加入乙醇溶解他克莫司，在加入其他辅料进行制备，主要不足是乙醇的加入增加了工业制造过程中造成的安全风险，同时也增加了药物的刺激性。
专利申请号为CN200910307753.6在制备体凝胶制剂时，采用固体分散技术或环糊精包合技术等方法，存在的不足之处是使用有机溶剂，且生产过程复杂。
专利申请号为CN201310102296.3采用油相和表面活性剂制备成囊泡，制备中加入有机溶剂醇和大量的表面活性剂（表面活性剂≥24%）和卵磷脂（≥24%）。
专利申请号为CN200910307783.7制备的他克莫司乳剂，本身为多相体系，制备过程中需要使用油相，属于热力学不稳定体系。
专利申请号为CN201510111135.X和申请号CN201410558370.7制备的是混悬剂，也属于多相体系，处方中加有乙醇或丙二醇或其他有机溶剂，除了造成生产过程中的安全风险，也增加了眼部的刺激性。专利申请号CN201611129575.9制备的也是混悬剂，虽然没有有机溶剂，但生产过程增加了辐照灭菌过程。专利申请号CN201510826552.2制造的也是混悬剂，也涉及到使用有机溶剂和真空干燥的方法，存在有机溶剂造成的安全生产风险，增加制造过程的复杂性。
专利号为ZL00117235.2涉及到他克莫司眼用制剂的制备，有两种方法：第一种制造方法是制备成滴眼液，是常规的药剂学方法，即将水溶液辅料加入水溶液中溶解放冷，再加入他克莫司，在具体实施过程中很难达到所需要的药物浓度，而且其制造过程中没有考虑到pH值对其产品稳定性的影响；第二种制造方法是制备成眼膏，主要是一种油性基质，患者使用不方便。
专利申请号CN201610891024.X仍然是使用了油相，将药物溶解于油中，采用表面活性剂将油相分散，而且需要使用两种或以上注射用油。
专利申请号CN201810688941.7制备了一种新的二嵌段共聚物，使用其将他克莫司制备成胶束，主要缺点是在制备过程中使用有机溶剂如丙酮溶解他克莫司，增加了生产过程的安全风险，且有丙酮残留的风险以及制备过程的复杂性。
文献“中国医院药学杂志2005,14(11)：715-716”报道了他克莫司滴眼液的制备及临床应用，其中他克莫司滴眼液由他克莫司、羟丙甲纤维素、氯化钠和硫柳汞等组成；文献“《中国医院药学杂志》2009,29(22)：1951-1952”报道了他克莫司滴眼液的质量控制及稳定性考察，这类滴眼液稳定性很差，经典恒温加速试验预测储存有效期，结果表明他克莫司滴眼液在25℃的有效期仅为46.69天。
已有研究显示：他克莫司不仅水溶性差、油溶性亦差，而且油溶剂作为滴眼液刺激性大，患者依从性差。常规注射用油在载药量满足滴眼剂有效浓度时，需要的油相用量过大，制得的眼用乳剂必须经过高剪切及高压均质才能得到相对稳定的体系，无法通过除菌过滤。需要终端灭菌或者制备工艺中进行高温灭菌，灭菌过程中药物降解产物大幅度增加。还有研究者在他克莫司的增溶研究中发现，他克莫司作为大环内酯类药物，无法采用表面活性剂或酸碱成盐法增加药物的溶解性。
上述专利产品及现有技术未能解决他克莫司眼用制剂体系均一性问题，因为无论是混悬剂、囊泡还是类微乳结构，均为多相体系，存在粒度分布稳定，难以保证粒度分布均一性，存在不利于大规模生产及产品无菌保证问题。
发明内容
为了解决他克莫司眼用制剂体系均一性问题以及无菌问题，本发明的目的在于提供一种无菌他克莫司溶液型滴眼液及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液，以质量百分含量计，由下述原料制成：他克莫司0.001~0.1%、表面活性剂0.5~20%、络合剂0.01~0.25%、渗透压调节剂0.3~2.0%、抑菌剂0.005~0.6%、缓冲盐以及余量的注射用水，缓冲盐的用量保证其加入后滴眼液的pH值在4.5~6.0。
较好地，所述表面活性剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯或聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
较好地，所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
较好地，所述渗透压调节剂为甘油、氯化钠或甘露醇；当渗透压调节剂为甘油时，其范围为0.7~2.0%；当渗透压调节剂为氯化钠时，其范围为0.3~0.75%；当渗透压调节剂为甘露醇时，其范围为0.5~1.8%。
较好地，所述抑菌剂为季铵盐类、羟苯酯类、三氯叔丁醇或山梨酸；当抑菌剂为季铵盐类时，其范围为0.005~0.02%；当抑菌剂为羟苯酯类时，其范围为0.03~0.07%；当抑菌剂为三氯叔丁醇时，其范围为0.3~0.6%；当抑菌剂为山梨酸时，其范围为0.1~0.25%。
进一步地，所述抑菌剂为羟苯乙酯或苯扎氯铵。
较好地，所述缓冲盐为NaH2PO4·H2O-Na2HPO4缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或硼酸-氢氧化钠缓冲对。
较好地，pH值在5.0~5.5。
本发明提供了两种无菌他克莫司溶液型滴眼液的制备方法，具体如下：
方法①，制备步骤如下：
（1）、按处方比例，将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐溶于注射用水中，此为溶液1；其中，当抑菌剂为羟苯酯类时，所述注射用水为提前加热至80~95℃的注射用水，然后再加入抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂和缓冲盐；当抑菌剂为除羟苯酯类之外的其它种类时，所述注射用水为任意温度的注射用水；
（2）、按处方比例，将他克莫司溶于温度为50℃以下的表面活性剂中，此为溶液2；
（3）、控温在50℃以下混合溶液1和溶液2，搅拌均匀，冷却至约35℃以下，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
方法②，制备步骤如下：
将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐、表面活性剂溶于溶解当量的提前加热至80~95℃的注射用水中，温度降至50℃以下后，加入他克莫司，搅拌溶解，再加入温度为50℃以下的注射用水至处方量，冷却至约35℃以下，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
注射用水在生产之后、使用之前，为了保持无菌状态，常规贮存方法是：采用80℃以上保温、70℃及以上保温循环或4℃以下存放。
方法①中，当抑菌剂为羟苯酯类时，根据常规贮存方法的具体情况，将注射用水提前加热至80~95℃后再使用；当抑菌剂为除羟苯酯类之外的其它种类时，所述注射用水为任意温度的注射用水即对注射用水没有温度要求，比如可以是80℃以上保温的注射用水，可以是70℃及以上保温循环的注射用水，可以是4℃以下存放的注射用水，甚至还可以是室温的注射用水比如将80℃以上保温或70℃及以上保温循环贮存的注射用水降至室温后再使用。但无论步骤（1）中的注射用水为哪种温度，一定要确保步骤（3）中溶液1和溶液2的混合温度在50℃以下（确保与主药他克莫司的接触温度为50℃以下），即根据步骤（1）的实际情况，如果溶液1的温度＞50℃，可以选择先将溶液1降温至50℃以下后，再将溶液2加入溶液1中，混合溶液1和溶液2，如果溶液1的温度≤50℃，可以直接将溶液2加入溶液1中，混合溶液1和溶液2。
方法②中，无论抑菌剂采用哪一类，都适用于将注射用水提前加热至80~95℃。
在本发明的研究中，我们发现三个核心技术点：第一，非离子型表面活性剂并非如一些研究中认为的对他克莫司没有增溶作用，而是与其工艺有关、与处方有关；第二，在稳定性方面，工艺中的温度（和主药他克莫司接触时的温度）和pH的控制也是对最终产品有关物质是否合格起关键作用，第三，加入络合剂对抑菌剂的抑菌效力有显著的增效作用。最终，我们通过处方组合和工艺，获得稳定的、均一的溶液，且可通过除菌过滤；而且我们意外地发现最终获得的他克莫司溶液型滴眼液刺激性显著降低，同时动物实验表明：本发明获得的0.01%他克莫司浓度的溶液型滴眼液与市售他克莫司混悬型滴眼液在眼组织中的浓度和生物利用度相当，而0.05%他克莫司浓度的溶液型滴眼液在眼组织中的药物浓度和生物利用度显著高于市售他克莫司混悬型滴眼液。
有益效果：
1、本发明提供的他克莫司滴眼液，突破了常规眼用乳剂或微乳的概念，寻找到了适于制备稳定的溶液型他克莫司滴眼液的处方和制备工艺，在处方中避免使用油作为溶剂，制备的滴眼液为澄清透明的溶液而非微乳；
2、本发明制剂为均一澄清透明的溶液，可通过过滤除菌实现产品的无菌保证；该滴眼液中，他克莫司以分子状态稳定于制剂中，避免了混悬型滴眼剂制备过程的工艺复杂性，同时避免了粒度不均匀及粒子沉降等因素导致给药剂量不准确的问题，且本发明提供的他克莫司滴眼液显著降低了制剂对眼部的刺激性，可显著改善患者使用的依从性；
3、本发明制备工艺简单，易于实现工业化大生产，并能通过除菌过滤实现无菌，同时可保持产品长期稳定，且与他克莫司混悬滴眼液比较，眼刺激性更低，更适合于长期用药。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的0.01%他克莫司滴眼液的数码照片。
图2为实施例1-6所得0.01%他克莫司滴眼液在高温加速试验（60℃）时他克莫司的含量随时间的变化情况（即他克莫司在不同pH值处方中的含量变化情况）。
图3为实施例1-6所得0.01%他克莫司滴眼液在高温加速试验（60℃）时的降解速度图。
图4为实施例7-8所得0.01%他克莫司滴眼液的高效液相色谱图，其中A-实施例8制备的他克莫司溶液；B-实施例7制备的他克莫司溶液。
图5为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液在不同放置温度下对他克莫司滴眼液含量的影响。
图6为实施例1、9-11所得0.01%他克莫司滴眼液的他克莫司含量变化（温度40℃±2℃，湿度60%±5%）。
图7为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液以及实施例12所得0.05%他克莫司滴眼液单次给药后，兔眼角膜中的他克莫司浓度的药-时曲线（n=6），图中市售塔克司为0.1%他克莫司市售混悬剂。
图8为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液以及实施例12所得0.05%他克莫司滴眼液单次给药后，兔眼虹膜中的他克莫司浓度的药-时曲线（n=6），图中市售塔克司为0.1%他克莫司市售混悬剂。
图9为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液以及实施例12所得0.05%他克莫司滴眼液单次给药后，兔全血中的他克莫司浓度的药-时曲线（n=3），图中市售塔克司为0.1%他克莫司市售混悬剂。
具体实施方式
为使本发明更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方（以质量百分含量计）：他克莫司0.01%、表面活性剂（HS-15）1%、络合剂（乙二胺四乙酸二钠）0.1%、渗透压调节剂（甘油）1.5%、抑菌剂（羟苯乙酯）0.05%、缓冲盐（NaH2PO4·H2O 0.9%和Na2HPO4 0.01%），余量为注射用水。
制备方法：（1）按处方比例，首先将常规70℃保温循环贮存的注射用水加热至80℃，然后将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐溶于加热过的注射用水中，此为溶液1；（2）按处方比例，首先将表面活性剂加热至45℃，然后将他克莫司溶于加热过的表面活性剂中，此为溶液2；（3）将溶液1冷却至45℃后，将溶液2加入溶液1中，搅拌均匀，冷却至室温，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为4.5。
实施例2
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例1的不同之处在于缓冲盐的用量进行了调整，具体为NaH2PO4·H2O 0.9%和Na2HPO4 0.03%，其余成分同实施例1；制备方法也同实施例1。本实施例制备的滴眼液，经测试其pH为5.0。
实施例3
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例1的不同之处在于缓冲盐的用量进行了调整，具体为NaH2PO4·H2O 0.7%和Na2HPO4 0.04%，其余成分同实施例1；制备方法也同实施例1。本实施例制备的滴眼液，经测试其pH为5.5。
实施例4
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例1的不同之处在于缓冲盐的用量进行了调整，具体为NaH2PO4·H2O 0.8%和Na2HPO4 0.1%，其余成分同实施例1；制备方法也同实施例1。本实施例制备的滴眼液，经测试其pH为6.0。
实施例5
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例1的不同之处在于缓冲盐的用量进行了调整，具体为NaH2PO4·H2O 0.64%和Na2HPO4 0.28%，其余成分同实施例1；制备方法也同实施例1。本实施例制备的滴眼液，经测试其pH为6.5。
实施例6
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例1的不同之处在于缓冲盐的用量进行了调整，具体为NaH2PO4·H2O 0.37%和Na2HPO4 0.57%，其余成分同实施例1；制备方法也同实施例1。本实施例制备的滴眼液，经测试其pH为7.0。
实施例7
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，同实施例2。
制备方法：（1）按处方比例，首先将常规70℃保温循环贮存的注射用水加热至80℃，然后将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐溶于加热过的注射用水中，此为溶液1；（2）按处方比例，首先将表面活性剂加热至60℃，然后将他克莫司溶于加热过的表面活性剂中，此为溶液2；（3）将溶液1冷却至60℃后，将溶液2加入溶液1中，搅拌均匀，冷却至室温，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.0。
实施例8
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，同实施例2。
制备方法：（1）按处方比例，首先将常规70℃保温循环贮存的注射用水加热至80℃，然后将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐溶于加热过的注射用水中，此为溶液1；（2）按处方比例，首先将表面活性剂加热至65℃，然后将他克莫司溶于加热过的表面活性剂中，此为溶液2；（3）将溶液1冷却至65℃后，将溶液2加入溶液1中，搅拌均匀，冷却至室温，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.0。
实施例9
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例2的不同之处在于表面活性剂的种类由HS-15替换为CRH40，其余成分同实施例2；制备方法也同实施例2。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.0。
实施例10
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例2的不同之处在于表面活性剂的种类由HS-15替换为吐温80，其余成分同实施例2；制备方法也同实施例2。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.0。
实施例11
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方，与实施例2的不同之处在于表面活性剂的种类由HS-15替换为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）；其余成分同实施例2；制备方法也同实施例2。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.0。
实施例12
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方：他克莫司0.05%、表面活性剂（HS-15）7%、络合剂（乙二胺四乙酸二钠）0.05%、渗透压调节剂（甘油）1.5%、抑菌剂（苯扎氯铵）0.01%，缓冲盐（NaH2PO4·H2O 0.7%和Na2HPO4 0.04%），余量为注射用水。
制备方法：（1）按处方比例，将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐溶于常规70℃保温循环贮存的注射用水中，此为溶液1；（2）按处方比例，首先将表面活性剂加热至45℃，然后将他克莫司溶于加热过的表面活性剂中，此为溶液2；（3）将溶液1冷却至45℃后，将溶液2加入溶液1中，搅拌均匀，冷却至室温，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.5。
实施例13
一种无菌他克莫司溶液型滴眼液处方：他克莫司0.05%、表面活性剂（HS-15）7%、络合剂（乙二胺四乙酸二钠）0.1%、渗透压调节剂（氯化钠）0.65%、抑菌剂（苯扎氯铵）0.01%，缓冲盐（NaH2PO4·H2O 0.7%和Na2HPO4 0.04%），余量是注射用水。
制备方法：（1）首先将50%处方量的常规70℃保温循环贮存的注射用水，加热至90℃，然后将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐、表面活性剂溶于加热过的热水中，温度降至45℃后，加入他克莫司，搅拌溶解；（2）将剩余50%处方量的常规70℃保温循环贮存的注射用水冷却至45℃以后，加入步骤（1）搅拌溶解获得的溶液中，冷却至室温，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
按本实施例所述处方和制备方法制备的滴眼液，经测试获知其pH为5.5。
图1为本发明实施例1制备的0.01%他克莫司滴眼液的数码照片（同一滴眼液分7瓶装），可以看出外观为溶液且呈澄清透明，并非混悬剂，因为混悬剂呈乳白色，不透明。其它实施例2-13所得滴眼液的外观同实施例1。
图2为实施例1-6所得0.01%他克莫司滴眼液在高温加速试验（60℃）时他克莫司的含量随时间的变化情况（即他克莫司在不同pH值处方中的含量变化情况）。图3为实施例1-6所得0.01%他克莫司滴眼液在高温加速试验（60℃）时的降解速度图。可知：当溶液pH ＞6.0时，他克莫司的降解速度显著增加，因此，本发明他克莫司滴眼液的pH控制在小于6.0，考虑到人眼对pH的耐受性，最低pH应不低于4.5。
图4为实施例7-8所得0.01%他克莫司滴眼液的高效液相色谱图，其中A-实施例8制备的他克莫司溶液；B-实施例7制备的他克莫司溶液。表明：温度对他克莫司滴眼液的影响比较明显，当温度高于60℃时，在65℃时杂质含量明显增加，提示在配制工艺中应将他克莫司溶液的温度控制在不高于60℃。
图5为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液在不同放置温度下对他克莫司滴眼液含量的影响。表明：放置温度对他克莫司滴眼液的影响比较明显，当温度高于60℃时，分解速度明显增加，提示在配制工艺中应将他克莫司溶液的温度控制在不高于60℃。
图6为实施例1、9-11所得0.01%他克莫司滴眼液的他克莫司含量变化（温度40℃±2℃，湿度60%±5%）。可知：含有吐温80和TPGS的处方中，他克莫司在2周后以后含量显著下降。HS15和CRH40较TPGS和吐温80对他克莫司有更好的稳定性。
图7为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液以及实施例12所得0.05%他克莫司滴眼液单次给药后，兔眼角膜中的他克莫司浓度的药-时曲线（n=6），图中市售塔克司为0.1%（质量百分比）他克莫司市售混悬剂。可知：在给药后8h之前，本发明0.05%他克莫司滴眼液在角膜中的药物浓度显著高于0.1%他克莫司市售混悬剂给药后角膜中的药物浓度；本发明处方0.01%他克莫司滴眼液在角膜中的药物浓度在给药后1h之前显著高于0.1%他克莫司市售混悬剂给药后角膜中的药物浓度。说明本发明处方对眼部靶组织的治疗作用优于混悬滴眼剂。
图8为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液以及实施例12所得0.05%他克莫司滴眼液单次给药后，兔眼虹膜中的他克莫司浓度的药-时曲线（n=6），图中市售塔克司为0.1%（质量百分比）他克莫司市售混悬剂。可知：在给药后24h内各时间点，本发明0.05%处方中药物含量是0.1%他克莫司市售混悬剂含量的1/2，但在眼组织中取得的AUC（生物利用度）高于混悬剂；本发明0.01%的处方药物含量是0.1%他克莫司市售混悬剂的1/10，在主要组织角膜组织中取得的AUC（生物利用度）与混悬剂相似。说明本发明处方对眼部靶组织的治疗作用优于混悬滴眼剂。
图9为实施例1所得0.01%他克莫司滴眼液以及实施例12所得0.05%他克莫司滴眼液单次给药后，兔全血中的他克莫司浓度的药-时曲线（n=3），图中市售塔克司为0.1%（质量百分比）他克莫司市售混悬剂。可知：局部滴眼后药物在兔全血中的药物浓度，本发明处方的0.05%和0.01%他克莫司滴眼液单次滴眼后24h内除1h之前，各时间点均不高于0.1%他克莫司市售混悬剂单次给药后在全血中的药物浓度，说明本处方发明的处方局部滴眼后增加了在眼部靶组织的药物浓度，但不会增加全身毒副作用的风险。

Claims (7)

1.一种无菌他克莫司溶液型滴眼液，其特征在于，以质量百分含量计，由下述原料制成：
他克莫司0.001~0.1%、表面活性剂0.5~20%、络合剂0.01~0.25%、渗透压调节剂0.3~2.0%、抑菌剂0.005~0.6%、缓冲盐以及余量的注射用水，缓冲盐的用量保证其加入后滴眼液的pH值在4.5~6.0；所述表面活性剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯或聚氧乙烯40氢化蓖麻油；所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠；所述缓冲盐为NaH2PO4·H2O-Na2HPO4缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或硼酸-氢氧化钠缓冲对。
2.如权利要求1所述的无菌他克莫司溶液型滴眼液，其特征在于：所述渗透压调节剂为甘油、氯化钠或甘露醇；当渗透压调节剂为甘油时，其范围为0.7~2.0%；当渗透压调节剂为氯化钠时，其范围为0.3~0.75%；当渗透压调节剂为甘露醇时，其范围为0.5~1.8%。
3.如权利要求1所述的无菌他克莫司溶液型滴眼液，其特征在于：所述抑菌剂为季铵盐类、羟苯酯类、三氯叔丁醇或山梨酸；当抑菌剂为季铵盐类时，其范围为0.005~0.02%；当抑菌剂为羟苯酯类时，其范围为0.03~0.07%；当抑菌剂为三氯叔丁醇时，其范围为0.3~0.6%；当抑菌剂为山梨酸时，其范围为0.1~0.25%。
4.如权利要求3所述的无菌他克莫司溶液型滴眼液，其特征在于：所述抑菌剂为羟苯乙酯或苯扎氯铵。
5.如权利要求1所述的无菌他克莫司溶液型滴眼液，其特征在于：pH值在5.0~5.5。
6.一种如权利要求1~5之任一所述的无菌他克莫司溶液型滴眼液的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
（1）、按处方比例，将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐溶于注射用水中，此为溶液1；其中，当抑菌剂为羟苯酯类时，所述注射用水为提前加热至80~95℃的注射用水，然后再加入抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂和缓冲盐；当抑菌剂为除羟苯酯类之外的其它种类时，所述注射用水为任意温度的注射用水；
（2）、按处方比例，将他克莫司溶于温度为50℃以下的表面活性剂中，此为溶液2；
（3）、控温在50℃以下混合溶液1和溶液2，搅拌均匀，冷却至35℃以下，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
7.一种如权利要求1~5之任一所述的无菌他克莫司溶液型滴眼液的制备方法，其特征在于：将抑菌剂、络合剂、渗透压调节剂、缓冲盐、表面活性剂溶于溶解当量的提前加热至80~95℃的注射用水中，温度降至50℃以下后，加入他克莫司，搅拌溶解，再加入温度为50℃以下的注射用水至处方量，冷却至35℃以下，经过滤除菌，在无菌条件下灌装，制得无菌他克莫司溶液型滴眼液。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101653413A (zh) * 2009-09-25 2010-02-24 宋洪涛 他克莫司眼用乳剂及其制备方法
CN107929235A (zh) * 2016-10-13 2018-04-20 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种他克莫司眼用制剂及其制备方法
CN114642663A (zh) * 2022-03-29 2022-06-21 江苏杜瑞制药有限公司 一种稳定的他克莫司药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
CN107049938B (zh) * 2017-05-11 2021-01-05 艾迈德(厦门)生物科技有限公司 一种用于治疗干眼的滴眼液

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101653413A (zh) * 2009-09-25 2010-02-24 宋洪涛 他克莫司眼用乳剂及其制备方法
CN107929235A (zh) * 2016-10-13 2018-04-20 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种他克莫司眼用制剂及其制备方法
CN114642663A (zh) * 2022-03-29 2022-06-21 江苏杜瑞制药有限公司 一种稳定的他克莫司药物组合物及其制备方法和应用

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