RU2619934C2 - Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения - Google Patents

Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2619934C2
RU2619934C2 RU2015146619A RU2015146619A RU2619934C2 RU 2619934 C2 RU2619934 C2 RU 2619934C2 RU 2015146619 A RU2015146619 A RU 2015146619A RU 2015146619 A RU2015146619 A RU 2015146619A RU 2619934 C2 RU2619934 C2 RU 2619934C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
starch
carried out
bromomethyl
diisobornyl
alkylation
Prior art date
Application number
RU2015146619A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015146619A (ru
Inventor
Михаил Анатольевич Торлопов
Ирина Юриевна Чукичева
Елена Владимировна Удоратина
Александр Васильевич Кучин
Original Assignee
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук filed Critical Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук
Priority to RU2015146619A priority Critical patent/RU2619934C2/ru
Publication of RU2015146619A publication Critical patent/RU2015146619A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2619934C2 publication Critical patent/RU2619934C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гидрофильным конъюгатам формулы I, включающим фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, связанные с крахмалом простой эфирной связью, и способу их получения, применимых в медицине:
Figure 00000006
где R=H, А, СН2СН(ОН)CH2N(СН3)3, при этом содержание фрагмента А в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %, причем фрагмент 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида привит по меньшей мере на одну гидроксильную группу указанного полисахарида. Продукт алкилирования крахмала, 2-гидроксиэтилкрахмала или 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом получают алкилированием 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом, причем реакцию проводят в ДМСО в два этапа, первый этап ведут при температуре 16÷22°С до растворения алкилирующего реагента, второй этап ведут при температуре 35÷40°С до получения целевого продукта, и выделение целевого продукта осуществляют путем осаждения прибавлением пятикратного избытка изопропилового спирта с последующими промывкой и сушкой осажденного гидрофильного конъюгата. Получен новый водорастворимый конъюгат модифицированного крахмала и эффективный способ его получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.

Description

Изобретение относится к производным крахмала, а именно к гидрофильным производным крахмала, содержащим привитые фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола.
Для широкого использования в фармакологии и медицине 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, который обладает комплексным влиянием на гемореологию, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и антиоксидантной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью [RU №2347561, опубл. 27.02.2009. Бюл. №6; №2351321, опубл. 10.04.2009. Бюл. №10; №2406488, опубл. 20.12.2010. Бюл. №35; №2406487, опубл. 20.12.2010. Бюл. №35] необходимо обеспечение его водорастворимости.
Известен способ создания водорастворимых фенольных антиоксидантов, основанный на связывании пространственно затрудненных фенолов с гидрофильными макромолекулами природных полимеров [RU 2273483, опубл. 10.04.2006. Бюл. №10; Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, P.C. Хрусталева // Изв. АН. Сер. Хим. 2007. №4. С. 751; Александрова В.Α., Домнина Н.С.// Биоантиоксидант. М., 2015, с. 15-20]. Кроме того, данный подход позволяет добиться повышения антиоксидантной активности алкилфенолов в водных средах [Домнина Н.С., Комарова Е.А., Арефьев Д.В., Назарова О.В., Лебединцева О.В., Белохвостова А.Т. // Биоантиоксидант, М., 1998, с. 38; D.V. Arefiev, N.S. Domnina, Е.А. Komarova, A.Yu. Bilibin // European Polymer Journal. 2000. 36. 857-860]. Катионные полимеры могут вступать во взаимодействие с противоположно заряженными поверхностями, которыми являются большинство клеточных стенок бактерий. Кроме того, подобные полимеры способны образовывать транспортные комплексы для направленной доставки лекарств и генотерапии, а также обладают противовоспалительной активностью [Samal S., Dubruel P. Cationic Polymers in Regenerative Medicine // The Royal Society of Chemistry. 2015. P. 593; M. Kayo, Itakaa K., Nishiyamaa N. Gene delivery with biocompatible cationic polymer: Pharmacogenomic analysis on cell bioactivity // Biomaterials. 2007. Vol.28, No. 34. P. 5169-5175].
Известны примеры ковалентного связывания гидрофобных молекул пространственно-затрудненных фенолов с гидрофильными полисахаридами. Так, авторы [Патент РФ 2174985, опубл. 20.10.2001] используют гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты для конъюгирования с пространственно-затрудненными фенолами, имеющими метальные, этильные, изопропильные или (наиболее предпочтительно) трет-бутильные заместители. В работе [Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, P.C. Хрусталева // Изв. АН. Сер. Хим. 2007. №4. С. 751] получен конъюгат гидроксиэтилкрахмала с 3,5 ди(трет-бутил)-4-гидроксиэтил пропионовой кислотой. Известен водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью [патент РФ №2497828, опубл. 10.11.2013. Бюл. №31].
Известен способ получения водорастворимых конъюгатов природных полимеров и 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола [Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В. // Химия природных соединений. 2011. №6. С. 761]. Алкилирование инулина или крахмала 4-бромметил-2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-экзо-2-ил)фенолом (далее 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол) осуществляли в среде ДМСО в присутствии Na2CO3 в течение 24 ч при 22±2°С, продукт осаждали этанолом. В этих условиях к крахмалу присоединялось не более 65% 2,6-диизоборнил-4-метилфенола от теоретически возможного количества, выход модифицированного полимера составлял не более 80%; в случае инулина присоединялось не более 65% 2,6-диизоборнил-4-метилфенола от теоретически возможного, выход модифицированного полимера - не более 80%
В качестве прототипа выбран способ синтеза, заключающийся в О-алкилировании декстрана или 2-гидроксиэтилкрахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом в среде ДМСО-ацетонитрил в течение 4 ч при 35°С, с последующим осаждением в смесь изопропилового спирта и хлороформа [Власов П.С., Сергеева О.Ю., Домнина Н.С., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Кучин. А.В. // Химия природных соединений. 2012. №4. С. 481; патент РФ №2497828, опубл. 10.11.2013. Бюл. №31].
Недостатком известного способа является низкая конверсия алкилирующего реагента - 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола: в данных условиях к гидроксиэтилкрахмалу присоединялось не более 61% 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола от теоретически возможного, выход модифицированного полимера не превышал 70%.
Какие-либо соединения катионного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола не известны. Сведений об использовании модифицированного крахмала, содержащего фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида для придания водорастворимости терпенофенолам, не найдено.
В предлагаемом изобретении для придания водорастворимости антиоксиданту класса терпенофенолов - 2,6-диизоборнил-4-метилфенолу - последний ковалентно связывают с водорастворимым катионным крахмалом. Получаемый в результате гидрофильный конъюгат содержит фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, привитые, по меньшей мере, на одну гидроксильную группу полисахарида и фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, привитые, по меньшей мере, на одну гидроксильную группу полисахарида.
Для синтеза производных крахмала, содержащих фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, предложено алкилировать крахмал или производные крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом в растворе ДМСО.
Технический результат нового соединения состоит в получении нового гидрофильного полимера, содержащего фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, обладающего растворимостью в воде.
Технический результат нового способа состоит в повышении целевой конверсии 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола в реакции алкилирования крахмала и его производных (2-гидроксиэтилкрахмала и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала).
Технический результат соединения достигается тем, что гидрофильный конъюгат крахмала, имеющий структуру I, включает фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, связанные с полисахаридом простой эфирной связью
Figure 00000001
где R=H, A, CH2CH(OR)CH2N(CH3)3; А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, при этом содержание фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %.
Технически результат способа достигается тем, что способ получения гидрофильного конъюгата крахмала или его производных, включающий процесс алкилирования крахмала или его производных 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом и получение конечного продукта известным способом, согласно изобретению процесс алкилирования ведут в два этапа, при этом первый этап проводят при параметрах температуры и продолжительности, обеспечивающих растворение алкилирующего реагента, на втором этапе осуществляют основную стадию алкилирования при параметрах температуры и продолжительности, обеспечивающих конверсию алкилирующего реагента более 65%. В частном случае, в качестве производных крахмала используют гидроксиэтилкрахмал или 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорид крахмала. Первый этап алкилирования проводят при температуре не ниже 16°С с продолжительностью не менее одного часа. Второй этап алкилирования проводят при температуре не ниже 35°С.
Для повышения целевой конверсии 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола в реакции алкилирования крахмала и его производных предлагается способ, основное отличие которого заключается в разбивке процесса синтеза на два температурных этапа.
Водорастворимое соединение крахмала с общей структурой I, включающее фрагменты 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида и 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью
Figure 00000002
где R=H, А, CH2CH(ОН)CH2N(СН3)3; А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, содержание фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метилеифенола в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %.
Водорастворимый катионный крахмал, содержащий фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, имеющий общую формулу 1.1, представляет собой порошкообразное вещество белого цвета. Указанный полимер растворим в воде, водных растворах органических и неорганических солей, диметилсульфоксиде и не растворим в хлороформе, спиртах, ацетоне, гексане.
Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола определяли методом спектроскопии по интенсивности поглощения в растворах, относительно калиброванной шкалы. УФ-спектры пропускания водных растворов полимеров регистрировали на приборе Shimadzu UV-1700 (Япония) в растворе этанол-вода (3:2). Структура полимера I подтверждена спектральными методами. ИК-спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR «Prestige 21» в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 13С регистрировали на приборе «Bruker Avance II 300» (рабочая частота 75 МГц) в DMSO-d6.
Реализация назначения водорастворимого катионного крахмала, содержащего фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, в качестве водорастворимого антиоксиданта, фармакологически активного соединения, а также в качестве соединения для включения в композиции биомедицинского назначения.
Способ алкилирования крахмала и его производных (2-гидроксиэтилкрахмала, катионного крахмала) заключается в следующем: алкилирующий агент - 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол - прибавляют к раствору крахмала или его производного (2-гидроксиэтилкрахмала, катионного крахмала) в ДМСО при температуре раствора 16-22°С (предпочтительно не выше 21°С), обеспечивая перемешивание. Затем раствор выдерживают 5 ч при температуре 35-40°С (предпочтительно 38°С). Выделение конъюгата осуществляют прибавлением пятикратного избытка изопропилового спирта, с последующим фильтрованием осажденного модифицированного полисахарида.
Предлагаемый способ позволяет повысить целевую конверсию 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола, вступающего в реакцию алкилирования крахмала и его производных до 85÷90%, а также увеличить выход конъюгата.
Преимуществами предлагаемого способа является отказ от использования бинарных смесей растворителей (ДМСО/ацетонитрил, изопропанол/хлороформ) в реакции алкилирования и выделения продукта; уменьшение количества алкилирующего агента в реакционной смеси при получении продукта с заданным содержанием 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола за счет более полного использования 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола в целевой реакции.
Способ алкилирования крахмала и его производных 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом отличается от известных аналогов разбивкой процесса на два этапа:
1 этап - прибавление алкилирующего агента (4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола) к раствору крахмала или его производных в ДМСО при температуре 16-22°С, в течение которого обеспечивается растворение алкилирующего агента;
2 этап - основная стадия при температуре выше 35-40°С, в течение которой осуществляется реакция алкилирования полисахарида.
Сущность предлагаемых решений и возможность их осуществления подтверждаются результатами исследований, приведенными в таблице и примерами.
Figure 00000003
Пример 1. Алкилирование крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом.
К раствору 50.0 г крахмала в 500 мл ДМСО прибавляют мелко растертый Na2CO3 (0.80 г). При перемешивании смеси в атмосфере азота вносят 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол (3.40 г), поддерживая температуру реакционной смеси 18°С в течение часа и выдерживая при этой температуре еще час после окончания прибавления реагента. Затем температуру повышают до 38°С и реакцию ведут при перемешивании в течение 5 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют. К фильтрату прибавляют 2000 мл изопропилового спирта. Осажденный полимер отделяют центрифугированием, промывают изопропиловым спиртом 4×750 мл и сушат.
Получают порошкообразный продукт белого цвета растворимый в воде, выход 50.5 г (96% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.6 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 82%.
ИК-спектр (KBr, νmax, см-1): 3402 (νOH), 2931 (νCH3,CH2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1454-1367 (δСН3, СН2), 1047 (νC-O-C), 933 (νC-O), 760 (δСН бензольного кольца). ЯМР 13С (75МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 131.5 (С11, С13), 125.8 (С14, С16), 101.0 (Cl'), 80.2 (С3'), 74.2 (С4'), 74.2-72.6 (С2',С5'), 61.4 (С6'), 50.7 (С1), 48.6 (С7), 46.1 (С4), 45.6 (С2), 34.4 (С3), 28.2 (С5), 22.4 (С8), 21.1 (С9), 13.3 (С10).
Пример 2.
Процесс ведут аналогично 1 при температуре первого этапа 22°С.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде, выход 50.5 г (95% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.49 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 82%.
Пример 3.
Процесс ведут аналогично 1, на втором этапе осуществляют основную стадию алкилирования при температуре 35°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде, выход 50.4 г (96% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.5 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 81%.
Пример 4.
Процесс ведут аналогично 1, второй этап (алкилирование) осуществляют при 40°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде, выход 50.0 г (94% от теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.6 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 82%.
Пример 5. Алкилирование 2-гидроксиэтилкрахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом.
К раствору 50.0 г 2-гидроксиэтилкрахмала в 500 мл ДМСО прибавляют мелко растертый Na2CO3 (0.61 г). При перемешивании смеси в атмосфере азота в течение часа вносят 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол (2.76 г), поддерживая температуру реакционной смеси 18°С и выдерживая при этой температуре еще час после окончания прибавления. Затем температуру повышают до 38°С, после чего реакцию ведут при перемешивании в течение 5 ч. По завершении процесса реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют. К фильтрату прибавляют 2000 мл изопропилового спирта, осажденный полимер отделяют центрифугированием, промывают изопропиловым спиртом 4×750 мл и сушат.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 50.9 г (95% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.0 мас. %, целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 87%.
УФ-спектр (нм): 281.60. ИК-спектр (KBr, см-1): 3404 (ОН), 2931 (СН, СН2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1456-1365 (δСН3, СН2), 1033 (С-О-С), 933 (С-О). ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 155.1 (C12) 131.0 (С11, С13), 125.3 (С14, С16), 100.60 (С1'), 96.96 (С1'гидроксиэтилированное звено), 79.69 (С4'), 73.64 (С3'), 72.74-70.39 (С2', С5', СН2СН2ОН), 60.95 (С6'), 50.18 (C1), 48.11 (С7), 45.52 (С4), 45.11(С2), 33.9 (С3), 27.6 (С5), 21.8 (С8), 20.5 (С9), 12.8 (С10).
Пример 6.
Процесс ведут аналогично примеру 5; второй этап (алкилирование) осуществляют при 35°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 50.8 г (94% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.05 мас. %, целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 87%.
Пример 7.
Процесс ведут аналогично примеру 5; второй этап (алкилирование) осуществляют при 40°С в течение 5 ч.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 50.7 г (94% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 3.9 мас. %, целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 85%.
Пример 8. Алкилирование катионного крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом.
Катионный крахмал 10.0 г растворяют в 180 мл ДМСО. При перемешивании в атмосфере азота в течение часа вносят 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенол (0.68 г), поддерживая температуру реакционной смеси 18°С и выдерживая при этой температуре еще час после окончания прибавления. Затем температуру повышают до 38°С и реакцию ведут при перемешивании в течение 5 ч. По завершении процесса реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют. К фильтрату прибавляют 500 мл изопропилового спирта, осажденный полимер отделяют центрифугированием, промывают изопропиловым спиртом 4×150 мл и сушат.
Получают порошкообразный продукт белого цвета, растворимый в воде. Выход продукта 9.8 г (93% теор.). Содержание 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола - 4.7 мас. %. Целевая конверсия 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенола - 84%.
УФ-спектр (нм): 281. ИК-спектр (KBr, νmax, см-1): 3402 (νOH), 2931 (νCH3, СН2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1454-1367 (δСН3, СН2), 1047 (νC-O-С), 933 (νC-O), 760 (δCH бензольного кольца). ЯМР 13С (75МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 131.3 (С11, С13), 124.6 (С14, С16), 100.5 (С1'), 79.2 (С3'), 73.7 (С4'), 72.4 (С2'), 72.1 (С5'), 60.9 (С6'), 50.3 (C1), 33.9 (С3), 28.2 (С5), 22.4 (С8), 19.01 (С9), 13.2 (С10).
Таким образом, полученный конъюгат обладает повышенной растворимостью в воде в сравнении с аналогом (см. таблицу) и может быть использован в медицине и фармакологии в качестве транспортного гидрофильного полимера, комплексного средства с антимикробным и антиоксидантным действием, а также ранозаживляющего и регулирующего агрегатное состояние крови средства.

Claims (9)

1. Гидрофильный конъюгат формулы I. включающий фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола и 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида, связанные с крахмалом простой эфирной связью:
Figure 00000004
где R=H, А, СН2СН(ОН)CH2N(СН3)3, при этом содержание фрагмента А в полимере от 0.1 до 5.0 мас. %, причем фрагмент 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида привит по меньшей мере на одну гидроксильную группу указанного полисахарида.
2. Гидрофильный конъюгат формулы 1, представляющий собой продукт алкирования крахмала, 2-гидроксиэтилкрахмала или 2-гидроксипропил триметиламмоний хлорида крахмала 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом, причем в указанном конъюгате фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола содержатся в количестве от 0.1 до 5.0 мас. % и связаны с указанным полисахаридом простой эфирной связью:
Figure 00000005
где R=H, А, где А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, или
R=H, А, СН2СН(ОН)CH2N(СН3)3, или
R=H, А, 2-гидроксиэтил,
получают алкилированием 4-бромметил-2,6-диизоборнилфенолом, отличающимся тем, что его проводят в ДМСО в два этапа, первый этап ведут при температуре 16÷22°С до растворения алкилирующего реагента, второй этап ведут при температуре 35÷40°С до получения целевого продукта, и выделение целевого продукта осуществляют путем осаждения прибавлением пятикратного избытка изопропилового спирта с последующий промывкой и сушкой осажденного гидрофильного конъюгата.
RU2015146619A 2015-10-28 2015-10-28 Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения RU2619934C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015146619A RU2619934C2 (ru) 2015-10-28 2015-10-28 Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015146619A RU2619934C2 (ru) 2015-10-28 2015-10-28 Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015146619A RU2015146619A (ru) 2017-05-05
RU2619934C2 true RU2619934C2 (ru) 2017-05-22

Family

ID=58698117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015146619A RU2619934C2 (ru) 2015-10-28 2015-10-28 Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2619934C2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701739C1 (ru) * 2018-05-31 2019-10-01 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Средство, обладающее нейропротекторной активностью
RU2767207C1 (ru) * 2021-02-15 2022-03-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2174985C2 (ru) * 1995-06-22 2001-10-20 Геркулес Инкорпорейтед Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения
RU2273483C2 (ru) * 2004-05-06 2006-04-10 Санкт-Петербургский государственный университет Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере
RU2497828C1 (ru) * 2012-06-22 2013-11-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2174985C2 (ru) * 1995-06-22 2001-10-20 Геркулес Инкорпорейтед Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения
RU2273483C2 (ru) * 2004-05-06 2006-04-10 Санкт-Петербургский государственный университет Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере
RU2497828C1 (ru) * 2012-06-22 2013-11-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701739C1 (ru) * 2018-05-31 2019-10-01 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Средство, обладающее нейропротекторной активностью
RU2767207C1 (ru) * 2021-02-15 2022-03-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015146619A (ru) 2017-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2510017B1 (en) Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof
EP2510016B1 (en) A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof
Wu et al. A deep insight into mechanism for inclusion of 2R, 3R-dihydromyricetin with cyclodextrins and the effect of complexation on antioxidant and lipid-lowering activities
EP3041830B1 (en) Polymer-flavonoid conjugates and hydrogels for biomedical applications
EP2640752B1 (fr) Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic
KR100762954B1 (ko) 항암제가 봉입된, 소수성 담즙산이 결합된 친수성 키토산올리고당 나노입자 및 그 제조방법
Rai et al. Phenolic compounds based conjugates from dextran aldehyde and BSA: Preparation, characterization and evaluation of their anti-cancer efficacy for therapeutic applications
RU2619934C2 (ru) Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения
RU2497828C1 (ru) Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола
Zhao et al. Preparation, characterization and biological evaluation of β-cyclodextrin-biotin conjugate based podophyllotoxin complex
El-Sayed et al. Preparation and characterization of Gum Arabic Schiff's bases based on 9-aminoacridine with in vitro evaluation of their antimicrobial and antitumor potentiality
Zhang et al. Construction of cinnamic acids derived β-cyclodextrins and their emodin-based inclusions with enhanced water solubility, excellent antioxidant and antibacterial activities
García et al. Synthesis and characterization of a new cyclodextrin derivative with improved properties to design oral dosage forms
Grischenko et al. Modification of arabinogalactan propargyl ethers by triazolyl functions
CZ309355B6 (cs) Způsob přípravy konjugátů s řízenou rychlostí uvolňování léčiva s nosiči protinádorového léčiva na bázi selektivně oxidovaných polysacharidů
CN111253505B (zh) 具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物载体及其制备方法
Kondaveeti et al. A facile one-pot synthesis of a fluorescent agarose-O-naphthylacetyl adduct with slow release properties
EP3307790B1 (en) Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups
CA2834806A1 (en) Drug delivery agents comprising cyclodextrin covalently linked to a gemini surfactant, and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1817348B1 (en) Per-6-guanidino-, -aminoalkylamino-and -guanidino-alkylamino-cyclodextrins, methods of their synthesis and their use for the compaction of dna and intracellular delivery
KR102352539B1 (ko) 온도감응성이 조절되는 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 제조 방법, 및 온도에 의한 약물 방출 나노입자 제조
RU2745124C1 (ru) Биоактивная композиция на основе сшитой соли гиалуроновой кислоты, содержащая ресвератрол, и способ ее получения
CN112661874B (zh) 6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂及其制备方法
RU2505301C2 (ru) Средство для стимуляции роста волос
Swarnkar et al. Host-Guest Inclusion Complexes of Tafamidis with Β-Cyclodextrin: Preparation, Characterization, and in Vitro Antibacterial and Antioxidant Approach