RU2497828C1 - Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола - Google Patents
Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2497828C1 RU2497828C1 RU2012126270/04A RU2012126270A RU2497828C1 RU 2497828 C1 RU2497828 C1 RU 2497828C1 RU 2012126270/04 A RU2012126270/04 A RU 2012126270/04A RU 2012126270 A RU2012126270 A RU 2012126270A RU 2497828 C1 RU2497828 C1 RU 2497828C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diisobornyl
- hydroxyethyl starch
- methylphenol
- water
- polymer
- Prior art date
Links
- 0 CC(*C1O*)C(CO*)O[C@]1OC Chemical compound CC(*C1O*)C(CO*)O[C@]1OC 0.000 description 1
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным крахмала, а именно к гидрофильным конъюгатам гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола. Получен водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью, и имеющий общую структуру I:
где R=H, CH2CH2OR, A - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола,
n имеет значение от 100 до 2000, средняя молекулярная масса (ММ) полимера от 15000 до 300000, предпочтительно в диапазоне 50000-300000, содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0.5 до 6.0 мас.%, 1 табл.
Description
Изобретение относится к производным крахмала, а именно к гидрофильным конъюгатам гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола. Получен водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью, и имеющий общую структуру I:
где R=H, CH2CH2OR, A - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола,
n имеет значение от 100 до 2000, средняя молекулярная масса (ММ) полимера от 15000 до 300000, предпочтительно в диапазоне 50000-300000,
содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0.5 до 6.0% масс.
Показано, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает комплексным влиянием на гемореологию, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и антиоксидантной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью, поэтому данное соединение перспективно при создании лекарственных средств для профилактики и терапии тромбофилических состояний, синдрома повышенной вязкости крови и эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете [RU №2347561. опубл. 27.02.2009 Бюл. №6; №2351321. опубл. 10.042009. Бюл. №10; №2406488, 20.12.2010; №2406487, 20.12.2010; М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев, Е.А. Краснов, Хим.-фарм. журн. 2010. 44. №10. С.9; Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С., Чукичева И.Ю., Кучин А.В., Краснов Е.А. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2010. Т.149. 6. С.660].
Для широкого использования 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в фармакологии и медицине важной является задача обеспечения его водорастворимости. Для создания водорастворимых форм гидрофобных органических соединеий используют методы микрокапсулирования [Т.Loftsson, Т.Kristmundsdofttir. Microcapsules containing water-soluble cyclodextrin inclusion complexes of water-insoluble drugs // ACS Symposium Series, V.520, 1993. Polymeric Delivery Systems. Ch. 11, P.168; C.-Y. Yu, H. Cao, X.-C. Zhang, F.-Z. Zhou, S.-X. Cheng, X.-Z. Zhang, R.-X Zhuo. Hybrid nanospheres and vesicles based on pectin as drug carriers // Langmuir, 2009, V.25, No. 19, P.11720]; таблетирования [S.Mandal, S.Kumar Basu, B. Sa. Sustained release of a water-soluble drug from alginate matrix tablets prepared by wet granulation method // AAPS Pharm. Sci. Tech., 2009, V.10, No. 4, P.1348]; образования нековалентно-связанных комплексов и ковалентных соединений с природными и синтетическими водорастворимыми полимерами [F.Heath, P.Haria, С.Alexander. Varying polymer architecture to deliver drugs // The AAPS Journal, 2007. V.9, No.2, P.E235; M.C. Miralles-Houzelle, P. Hubert, E. Dellacherie. Hydrophobic alkyi chains-pectin conjugates. Comparative study of some physicochemical properties in relation to covalent coupling vs ionic association // Langmuir, 2001, V.17, No. 5, P.1384].
Задачей изобретения является получение гидрофильных форм 2,6-диизоборнил-4-метилфенолов путем образования конъюгатов с водорастворимым полимером гидроксиэтилкрахмалом.
Известны примеры ковалентного связывания гидрофобных молекул пространственно-затрудненных фенолов с гидрофильными полисахаридами. Известны полисахариды, которые представляют собой гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты с привитыми к ним пространственно-затрудненными фенолами, имеющими метальные, этильные, изопропильные или (наиболее предпочтительно) трет-бутильные заместители [Патент РФ 2174985, опубл. в 2001 г.]. В работе [Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, Р.С. Хрусталева. Изв. АН. Сер. Хим. 2007. №4. С.751] использовали для конъюгирования с гидроксиэтилкрахмалом 3,5 ди(трет-бутил)-4-гидроксиэтил пропионовую кислоту. В качестве прототипа выбраны конъюгаты на основе полисахаридов, таких как инулин и крахмал и фрагментов 2,6 диизоборнил-4-метилфенола [Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В. Химия природных соединений, 2011. №6. С.761]. Однако для получения этих гидрофильных конъюгатов используются иннулин и крахмал, для которых в настоящее время не известны примеры применения в качестве транспортных полимеров фармакологически активных низкомолекулярных соединений.
Использование гидроксиэтилкрахмала для этих целей оправдано тем, что на основе этого полисахарида существует ряд сертифицированных лекарственных средств («Инфукол», «Serum-Werk Bemburg AG» Германия). Соответственно данный полимер является доступным и нетоксичным.
Гидрофильные конъюгаты гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола неизвестны.
В предлагаемом изобретении для придания водорастворимости 2,6-диизоборнилфенолу предлагается ковалентно связывать 2,6-диизоборнил-4-метилфенол с гидрофильньш полисахаридом гидроксиэтилкрахмалом. Получаемый при этом водорастворимый конъюгат содержит фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола привитые по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида.
Водорастворимый гидроксиэтилкрахмал функционализированный 2,6-диизоборнил-4-метилфенолом с общей формулой I, представляет собой порошкообразное вещество белого цвета. Указанный полимер хорошо растворим в воде, водных растворах органических и неорганических солей, диметилсульфоксиде, умеренно растворим в диметилформамиде и не растворим в хлороформе, спиртах, ацетоне, гексане.
Синтез полимера с заявляемой структурой проводили известным способом [Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Кучин А.В. // Химия природных соединений, 2011. №6. С.761], включающим стадию 0-алкилирования полисахарида 4-бромметил-2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-экзо-2-ил)фенолом в диметилсульфоксиде в присутствии основания. Содержание 2,6-диизоборнилфенола определяли методом спектроскопии, по интенсивности поглощения в растворах, относительно калиброванной шкалы. УФ спектры пропускания водных растворов полимеров регистрировали на приборе Shimadzu UV-1700 (Япония) в растворе этанол-вода (3:2). Структура полимера I подтверждена спектральными методами. ИК спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR «Prestige 21» в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 13С регистрировали на приборе «Broke rAvance II 300» (рабочая частота 75 МГц) в DMSO-d6.
Водорастворимый гидроксиэтилкрахмал, содержащий фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола общей формулы I представляет интерес в качестве антиоксиданта, фармакологически активного соединения, а также в качестве соединения для включения в композиции биомедицинского назначения. Отличие от известных аналогов состоит в том, что конъюгат, являющийся предметом настоящего изобретения, представляет собой полисахарид с общей структурой I и состоит из гидроксиэтилированного крахмала и ковалентно связанных с ним фрагментов 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола (А).
Примеры в таблице 1 иллюстрируют сущность и подтверждают возможность осуществления предлагаемого изобретения, при этом, не ограничивая его объем.
УФ спектр (нм): 286.60. ИК спектр (KBr, νmax,см-1): 3404 (ОН), 2931 (СН, СН2), 1640 (С=O, адсорб. H2O), 1456-1365 (δСН3, СН2), 1033 (С-О-С), 933 (С-O). ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 155.1 (С12) 131.0 (С11, С13), 125.3 (С14, С16), 100.60 (С1'), 96.96 (С1'гидроксиэтилированное звено), 79.69 (С4'), 73.64 (С3'), 72.74-70.39 (С2', С5', СН2СН2ОН), 60.95 (С6'), 50.18 (С1), 48.11 (С7), 45.52 (С4), 45.11(С2), 33.9 (С3), 27.6 (С5), 21.8 (С8), 20.5 (С9), 12.8 (С10).
| Таблица 1 | |||
| Примеры получения водорастворимого конъюгата гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола | |||
| ММ полимера | Мольное соотношение звено полимера: алкилирующий агент | Содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6 диизоборнилфенола, % масс. | Растворимость в воде |
| 50000 | 1:0,01 | 1,8±0,2 | + |
| 200000 | 1:0,01 | 1,8±0,1 | + |
| 200000 | 1:0,05 | 3,5±0,1 | + |
| 200000 | 1:0,07 | 5,6±0,2 | + |
Claims (1)
- Водорастворимый конъюгат, содержащий гидроксиэтилкрахмал и фрагменты 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, связанные с полисахаридом простой эфирной связью, и имеющий общую структуру I:
где R=H, CH2CH2OR, А - фрагмент 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола, n имеет значение от 100 до 2000, средняя молекулярная масса (ММ) полимера от 15000 до 300000, предпочтительно в диапазоне 50000-300000, содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере от 0,5 до 6,0 мас.%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012126270/04A RU2497828C1 (ru) | 2012-06-22 | 2012-06-22 | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012126270/04A RU2497828C1 (ru) | 2012-06-22 | 2012-06-22 | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2497828C1 true RU2497828C1 (ru) | 2013-11-10 |
Family
ID=49683056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012126270/04A RU2497828C1 (ru) | 2012-06-22 | 2012-06-22 | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2497828C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2546297C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Средство, улучшающее реологические свойства крови |
| RU2619934C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2017-05-22 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
| RU2625039C1 (ru) * | 2016-07-12 | 2017-07-11 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Инъекционная лекарственная форма гидрофильного конъюгата гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, способ ее получения и применения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2655810C2 (ru) * | 2016-10-12 | 2018-05-29 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, увеличивающее мозговой кровоток |
| RU2701739C1 (ru) * | 2018-05-31 | 2019-10-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее нейропротекторной активностью |
| RU2767207C1 (ru) * | 2021-02-15 | 2022-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» | Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500930B2 (en) * | 1998-03-31 | 2002-12-31 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-polysaccharide conjugates |
| RU2325925C2 (ru) * | 2002-09-11 | 2008-06-10 | Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх | Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и аллергена |
| RU2327702C2 (ru) * | 2002-03-06 | 2008-06-27 | Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх | Конъюгат гидроксиалкилкрахмала и низкомолекулярного вещества и способ его получения |
| US20080206182A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-08-28 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group |
| US20100305033A1 (en) * | 2007-12-14 | 2010-12-02 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
-
2012
- 2012-06-22 RU RU2012126270/04A patent/RU2497828C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500930B2 (en) * | 1998-03-31 | 2002-12-31 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-polysaccharide conjugates |
| RU2327702C2 (ru) * | 2002-03-06 | 2008-06-27 | Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх | Конъюгат гидроксиалкилкрахмала и низкомолекулярного вещества и способ его получения |
| RU2325925C2 (ru) * | 2002-09-11 | 2008-06-10 | Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх | Конъюгаты гидроксиалкилкрахмала и аллергена |
| US20080206182A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-08-28 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group |
| US20100305033A1 (en) * | 2007-12-14 | 2010-12-02 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Шелехова В.А. и др. "Спектрофотометрическое определение медиборола в маляных растворах", Журнал Сибирского Федерального Университета. Химия 2. 2011, №46, с.183-190. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2546297C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Средство, улучшающее реологические свойства крови |
| RU2619934C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2017-05-22 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения |
| RU2625039C1 (ru) * | 2016-07-12 | 2017-07-11 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Инъекционная лекарственная форма гидрофильного конъюгата гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, способ ее получения и применения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2655810C2 (ru) * | 2016-10-12 | 2018-05-29 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, увеличивающее мозговой кровоток |
| RU2701739C1 (ru) * | 2018-05-31 | 2019-10-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, обладающее нейропротекторной активностью |
| RU2767207C1 (ru) * | 2021-02-15 | 2022-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук» | Сульфатированный полисахарид на основе целлюлозы с привитым терпенофенолом, способ его получения и средство, обладающее антирадикальной, антиоксидантной и мембранопротекторной активностью |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2497828C1 (ru) | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола | |
| JP5945504B2 (ja) | ヒアルロン酸の酸化誘導体，その調製方法及びその修飾方法 | |
| Rahmat et al. | Design and synthesis of a novel cationic thiolated polymer | |
| RU2559447C2 (ru) | Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации | |
| KR101314803B1 (ko) | 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물 | |
| Liu et al. | Near-infrared light-sensitive micelles for enhanced intracellular drug delivery | |
| Ravichandran et al. | Synthesis and evaluation of anti-fungal activities of sodium alginate-amphotericin B conjugates | |
| Rai et al. | Phenolic compounds based conjugates from dextran aldehyde and BSA: Preparation, characterization and evaluation of their anti-cancer efficacy for therapeutic applications | |
| Parsaei et al. | Synthesis and application of MOF-808 decorated with folic acid-conjugated chitosan as a strong nanocarrier for the targeted drug delivery of quercetin | |
| Jia et al. | Oligoamines conjugated chitosan derivatives: Synthesis, characterization, in vitro and in vivo biocompatibility evaluations | |
| Yang et al. | Chitosan oligosaccharide copolymer micelles with double disulphide linkage in the backbone associated by H-bonding duplexes for targeted intracellular drug delivery | |
| CA2771188A1 (en) | Passive solid tumor-targeted pectin-doxorubicin prodrug and preparation method thereof | |
| Vishwakarma et al. | Tadpole-shaped β-cyclodextrin-tagged poly (N-vinylpyrrolidone): synthesis, characterization and studies of its complexation with phenolphthalein and anti tumor activities | |
| Omrani et al. | New cyclodextrin-based supramolecular nanocapsule for codelivery of curcumin and gallic acid | |
| Paleos et al. | Carboxylated hydroxyethyl starch: a novel polysaccharide for the delivery of doxorubicin | |
| Limbachiya et al. | Chitosan-dibenzylideneacetone based Schiff base: Evaluation of antimicrobial activity and in-vitro cytotoxicity on MCF-7 and L-132 | |
| Sultan et al. | Design, physicochemical characterisation, and in vitro cytotoxicity of cisplatin-loaded PEGylated chitosan injectable nano/sub-micron crystals | |
| WO2020052697A1 (en) | Procedure for the preparation of selectively oxidized polysaccharides as anticancer-drug carriers | |
| CN108503718B (zh) | 一种羟烷基淀粉偶联物及其制备方法和应用 | |
| RU2619934C2 (ru) | Гидрофильный конъюгат производного крахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола и способ его получения | |
| CA2834806A1 (en) | Drug delivery agents comprising cyclodextrin covalently linked to a gemini surfactant, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| Jordan et al. | Highly Potent Cationic Chitosan Derivatives Coupled to Antimicrobial Peptide Dendrimers to Combat Pseudomonas aeruginosa | |
| JP2010531827A (ja) | 抗腫瘍剤用ビヒクルとしてのシクロデキストリン系ナノスポンジ | |
| JP5514718B2 (ja) | 不溶性薬剤の制御放出のための、シクロデキストリンおよびポリ（アミドアミン）に基づく超分岐ポリマー | |
| US8389012B2 (en) | Gellan-gum nanoparticles and methods of making and using the same |