CN114796280A - 一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺 - Google Patents

一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺，涉及药物制剂技术领域。该复方氨酚那敏颗粒的原料包括以下质量份的组分：乙酰氨基酚140份、马来酸氯苯那敏1份、盐酸甲基麻黄碱1.2份、包合稳定剂2‑2.5份、人工牛黄3.0份、焦糖0.5‑1份。本发明对天然中草药进行提取，得到用于稳定低浓度乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏的天然稳定剂，通过特定取代度的羟丙基‑β‑环糊精对提取得到的天然中草药稳定剂进行包覆，能够实现对光稳定性差的乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏进行有效光遮盖，保证其低浓度下的良好稳定性；同时还降低了人工牛黄中有效成分胆红素损失率。

Description

一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺。
背景技术
传统的复方氨酚那敏制剂主要以乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏作为功效成分，并添加人工牛黄等辅料成分。其中，乙酰氨基酚(又名扑热息痛)为非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，属于乙酰苯胺类解热镇痛药，通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似，但无明显的抗炎作用，通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药；乙酰氨基酚过量，包括中毒量时，可很快出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、厌食、多汗等症状。
马来酸氯苯那敏(又名扑尔敏)为抗组胺类药，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状，其除有较强的竞争性阻断变态反应靶细胞上组胺H1受体的作用，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用外，还具有抗M胆碱受体作用，故服药后可出现口干、便秘、痰液变稠、鼻黏膜干燥等症状，另外马来酸氯苯那敏还具有一定的抑制中枢的作用，因此可出现服药后的困倦不良反应。因此，为了改善马来酸氯苯那敏造成的上述症状，通常在组方中添加麻黄碱类兴奋物质，然而由于麻黄碱类物质属于α及β受体兴奋剂，含量过高会对心脏和中枢神经系统产生较多的副作用。但是药物组方中较低含量的马来酸氯苯那敏与麻黄碱类又存在质量稳定有效状态不理想的问题，如何在低浓度马来酸氯苯那敏及麻黄碱类含量下保证复方氨酚那敏制剂的有效性，从而避免高浓度马来酸氯苯那敏及麻黄碱类的副作用及不良反应，是目前需要解决的技术问题。
同时，复方氨酚那敏制剂中添加的人工牛黄通常由牛胆粉、牛磺酸、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇和微量组分等混合后加工制成，而胆红素是从胆汁中提取得到的一种胆色素，其在环境中的稳定性差，从而极大程度上影响了人工牛黄的稳定性和药性，如何降低辅料成分人工牛黄中主要药效成分胆红素的损失，以保证人工牛黄的药效同样是本领域需要解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺，以解决上述现有技术存在的问题，实现低浓度马来酸氯苯那敏及麻黄碱类的质量稳定，同时降低人工牛黄中有效成分胆红素的损失。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一是提供一种复方氨酚那敏颗粒，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140份、马来酸氯苯那敏1份、盐酸甲基麻黄碱1.2份、包合稳定剂2-2.5份、人工牛黄3.0份、焦糖0.5-1份；
所述包合稳定剂是利用羟丙基-β-环糊精对白芍提取物和甘草提取物进行包合得到。
进一步地，所述白芍提取物的提取方法为：
(1)将白芍破碎后与水混合，然后对体系施加120-125MPa压力持续1-1.5min，之后施加100-105MPa压力持续0.5-1min，撤去压力，过滤，收集滤液；
(2)调整所述滤液的含醇量达到40-42％，静置，弃去沉淀；继续调整体系含醇量为55-57％，静置，抽滤，收集沉淀，干燥，得到所述白芍提取物。
进一步地，所述甘草提取物的提取方法为：
将甘草粉碎后，加入水作为提取溶剂，并在50-60℃、10-40MPa压力下通入二氧化碳20-40min，卸压，将反应体系浓缩、干燥，得到甘草提取物。
甘草和水形成的混合物与二氧化碳的体积比为1:1-5。
进一步地，所述包合稳定剂的制备方法为：
(1)将所述羟丙基-β-环糊精溶解于pH＝2.0的酸溶液中制成4.5～5.0wt％的溶液；
(2)利用无水乙醇将白芍提取物、甘草提取物溶解后，滴加入步骤(1)的溶液中，之后在氮气气氛下进行搅拌包合7-8h；
(3)将步骤(2)的反应体系进行离心，收集上清液冻干，得到所述包合稳定剂。
进一步地，所述羟丙基-β-环糊精的DS＝4.2。
本发明技术方案之二是提供上述复方氨酚那敏颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到所述复方氨酚那敏颗粒。
本发明技术方案之三是提供复方氨酚那敏颗粒在制备预防和/或治疗感冒的药物中的应用。
进一步地，所述感冒为普通感冒或流行性感冒。
本发明公开了以下技术效果：
乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏光稳定性差，致使其质量稳定性不理想，本发明对天然中草药进行提取，得到可用于稳定低浓度乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏的天然稳定剂，通过特定取代度的羟丙基-β-环糊精对提取得到的天然中草药稳定剂进行包覆，能够实现对光稳定性差的乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏进行有效光遮盖，保证其低浓度下的良好稳定性；同时本发明还实现了人工牛黄中的有效成分胆红素的有效稳定，降低了其损失率。此外，加入的焦糖组分进一步保证了组分的质量体系稳定。
本发明保证了制剂中的低浓度马来酸氯苯那敏及麻黄碱类含量的稳定性，从而避免了高浓度马来酸氯苯那敏及麻黄碱类的副作用及不良反应，具有极大的工业化应用推广价值。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
(1)选用白芍破碎至200目，按照1:50/g:mL的质量体积比加入水，然后将体系置于柔性包装材料中灌装、密封，施加120MPa压力持续1min，之后施加100MPa压力持续0.5min，撤去压力，过滤，收集滤液；
(2)将得到的滤液浓缩至原体积的50％，加乙醇至含醇量达到42％，静置离心后，弃去沉淀；继续加入乙醇，调整体系含醇量为55％，静置，抽滤，收集沉淀，干燥，得到白芍提取物。
实施例2
将甘草粉碎后，放入预热至50-60℃的反应釜内，加入水作为提取溶剂，升压至30MPa压力后，持续通入二氧化碳30min；卸压，将反应体系浓缩、干燥，得到甘草提取物。
其中，甘草和水形成的混合物与二氧化碳的体积比为1:3。
实施例3制备包合稳定剂
利用羟丙基-β-环糊精(DS＝4.2)对白芍提取物和甘草提取物进行包合:
白芍提取物和甘草提取物的质量比为1:1.5。
(1)将羟丙基-β-环糊精溶解于pH＝2.0的磷酸中制成4.8wt％的溶液；
(2)利用无水乙醇将白芍提取物、甘草提取物溶解后，缓慢滴加入步骤(1)的溶液中，之后在氮气气氛下进行搅拌包合7.5h；
(3)将步骤(2)的反应体系进行离心，收集上清液冻干，得到包合稳定剂。
实施例4
一种复方氨酚那敏颗粒，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140g、马来酸氯苯那敏1g、盐酸甲基麻黄碱1.2g、包合稳定剂2g、人工牛黄3.0g、焦糖0.5g。
其中，包合稳定剂为实施例3制备的包合稳定剂。
复方氨酚那敏颗粒的制备方法如下：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入250mL水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入1500mL水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例5
一种复方氨酚那敏颗粒，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140g、马来酸氯苯那敏1g、盐酸甲基麻黄碱1.2g、包合稳定剂2.5g、人工牛黄3.0g、焦糖1g。
其中，包合稳定剂为实施例3制备的包合稳定剂。
复方氨酚那敏颗粒的制备方法如下：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入250mL水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入1500mL水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例6
一种复方氨酚那敏颗粒，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140g、马来酸氯苯那敏1g、盐酸甲基麻黄碱1.2g、包合稳定剂2.5g、人工牛黄3.0g、焦糖0.6g。
其中，包合稳定剂为实施例3制备的包合稳定剂。
复方氨酚那敏颗粒的制备方法如下：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入250mL水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入1500mL水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例7
一种复方氨酚那敏颗粒，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140g、马来酸氯苯那敏1g、盐酸甲基麻黄碱1.2g、包合稳定剂2.4g、人工牛黄3.0g、焦糖0.7g。
其中，包合稳定剂为实施例3制备的包合稳定剂。
复方氨酚那敏颗粒的制备方法如下：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入250mL水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入1500mL水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例8
一种复方氨酚那敏颗粒，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140g、马来酸氯苯那敏1g、盐酸甲基麻黄碱1.2g、包合稳定剂2.3g、人工牛黄3.0g、焦糖0.8g。
其中，包合稳定剂为实施例3制备的包合稳定剂。
复方氨酚那敏颗粒的制备方法如下：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入250mL水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入1500mL水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到复方氨酚那敏颗粒。
对比例1
与实施例4不同之处仅在于，所用包合稳定剂中包合的天然稳定剂均为甘草提取物(天然稳定剂的总质量不变)。
对比例2
与实施例4不同之处仅在于，所用羟丙基-β-环糊精的DS＝5.4。
对比例3
与实施例4不同之处仅在于，不添加焦糖。
效果验证例1
准确称量实施例3制备的包合稳定剂，加入无水乙醇超声30min，之后转移至棕色容量瓶中，加入无水乙醇至刻度线，以无水乙醇为空白对照，在423nm波长处测定包合物的吸光度，根据回归方程得到包合物中天然稳定剂的含量，从而计算得到包合稳定剂的包合度。结果显示，本发明实施例3-7的包合率均在98％以上。
效果验证例2
实验方案：选用健康、成熟，体重为20-25g的ICR小鼠50只，雌雄小鼠各25只；小鼠禁食不禁水12小时后，1d内按20g/kgBW灌胃给药3次，每8小时给药1次。灌胃2小时后动物自由进食、饮水，记录动物中毒表现及死亡情况，连续观察7天。
实验药品：实施例4制备的复方氨酚那敏颗粒。
实验结果见表1(试验期间，各小鼠未出现中毒现象)。
表1
性别 始重(g) 终重(g) 死亡(只)
雌性 21.2±0.2 20.8±0.3 0
雄性 23.4±0.3 24.1±0.6 0
效果验证例3
按国家药典规定的取样方法，分别对实施例4-8中的颗粒取5个样品，检查其色泽，结果显示各样品其均呈现微黄色。结果说明，按本发明所得复方氨酚那敏颗粒，其性状全部符合国家标准要求。
效果验证例4
按国家药典所规定的取样方法，分别对本发明实施例4-8中的复方氨酚那敏颗粒各取5个样品，每个样品取样10g，进行溶化性检测。
检测方法采用中国药典(2015版四部)颗粒剂项下的溶化性检查方法进行操作，结果表明，本发明实施例4-8中的复方氨酚那敏颗粒均合格。
效果验证例5
利用高效液相色谱法检测复方氨酚那敏颗粒中马来酸氯苯那敏含量，计算其相对于原料马来酸氯苯那敏的质量占比(％)，测试组别的样品均取5个，检测结果如表2所示。
表2
Figure BDA0003695676560000101
Figure BDA0003695676560000111
可以看出，本发明可实现超低含量马来酸氯苯那敏高稳定性，从而确保复方氨酚那敏颗粒的质量稳定和高效。
效果验证例6
利用高效液相色谱法检测复方氨酚那敏颗粒中盐酸甲基麻黄碱含量，计算其相对于原料盐酸甲基麻黄碱的质量占比(％)，测试组别的样品取5个，检测结果如表3所示。
表3
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5
实施例4 99.86 99.82 99.84 99.75 99.74
实施例5 99.78 99.79 99.52 99.76 99.67
实施例6 99.84 99.78 99.67 99.65 99.58
实施例7 99.76 99.56 99.45 99.81 99.61
实施例8 98.81 99.82 99.45 99.45 99.80
对比例1 90.25 91.34 92.32 90.52 91.56
对比例2 91.36 90.38 92.58 91.24 91.84
对比例3 93.25 93.68 94.59 93.81 92.79
可以看出，本发明可维持超低含量盐酸甲基麻黄碱药效的含量稳定，从而确保复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效。
效果验证例7
采用高效液相色谱法测定制剂中胆红素的含量，以已知配制复方氨酚那敏颗粒原料的人工牛黄样品胆红素的用量为基准，计算成品中胆红素的损失率，结果如下：
表4
Figure BDA0003695676560000121
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种复方氨酚那敏颗粒，其特征在于，原料包括以下质量份的组分：
乙酰氨基酚140份、马来酸氯苯那敏1份、盐酸甲基麻黄碱1.2份、包合稳定剂2-2.5份、人工牛黄3.0份、焦糖0.5-1份；
所述包合稳定剂是利用羟丙基-β-环糊精对白芍提取物和甘草提取物进行包合得到。
2.根据权利要求1所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于，所述白芍提取物的提取方法为：
(1)将白芍破碎后与水混合，然后对体系施加120-125MPa压力持续1-1.5min，之后施加100-105MPa压力持续0.5-1min，撤去压力，过滤，收集滤液；
(2)调整所述滤液的含醇量达到40-42％，静置，弃去沉淀；继续调整体系含醇量为55-57％，静置，抽滤，收集沉淀，干燥，得到所述白芍提取物。
3.根据权利要求1所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于，所述甘草提取物的提取方法为：
将甘草粉碎后，加入水作为提取溶剂，并在50-60℃、10-40MPa压力下通入二氧化碳20-40min，卸压，将反应体系浓缩、干燥，得到甘草提取物。
4.根据权利要求1所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于，所述包合稳定剂的制备方法为：
(1)将所述羟丙基-β-环糊精溶解于pH＝2.0的酸溶液中制成4.5～5.0wt％的溶液；
(2)利用无水乙醇将白芍提取物、甘草提取物溶解后，滴加入步骤(1)的溶液中，之后在氮气气氛下进行搅拌包合7-8h；
(3)将步骤(2)的反应体系进行离心，收集上清液冻干，得到所述包合稳定剂。
5.根据权利要求1所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于，所述羟丙基-β-环糊精的DS＝4.2。
6.如权利要求1-5任一项所述的复方氨酚那敏颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将乙酰氨基酚和包合稳定剂加入水中，制备得到溶液1；
(2)将马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱加入水中，制备得到溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，然后加入人工牛黄、焦糖，混合均匀后制成软材，经造粒、干燥、整粒后得到所述复方氨酚那敏颗粒。
7.如权利要求1-5任一项所述的复方氨酚那敏颗粒在制备预防和/或治疗感冒的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述感冒为普通感冒或流行性感冒。
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