MXPA06009271A

MXPA06009271A - Combinaciones terapeuticas de antisicoticos atipicos con antagonistas del factor de liberacion de corticotropina

Info

Publication number: MXPA06009271A
Application number: MXPA/A/2006/009271A
Authority: MX
Inventors: Steven Joseph Romano
Original assignee: Pfizer Products Inc; Steven Joseph Romano
Priority date: 2004-02-13
Filing date: 2006-08-14
Publication date: 2007-04-20

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, trastornos o condiciones del estado deánimo, trastornos o condiciones sicóticos, o una combinación de los mismos, en un mamífero como un humano, la composición comprende (a) un antisicótico atípico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o el profármaco del mismo, (b) un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista del factor de liberación de corticotropina o profármaco del mismo, y opcionalmente (c) un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;la presente invención también se refiere a un método para tratar uno o más trastornos o condiciones que se describieron anteriormente, el método comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de dichos componentes de tratamiento (a) y (b) que se describieron anteriormente, en donde (a) y (b) se administran cada uno opcionalmente e independientemente junto con un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Description

COMBINACIONES TERAPÉUTICAS DE ANTISICOTICOS ATÍPICOS CON ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE LIBERACIÓN DE CORTICOTROPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de un antisicótico atípico o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo y un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo, a equipos que contienen tales combinaciones y procedimientos de uso de tales combinaciones para tratar mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen desórdenes de ansiedad resistentes al tratamiento, desórdenes o condiciones sicóticas, desórdenes o condiciones del estado emocional o una combinación de los mismos. Esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de antisicóticos atípicos, a un profármaco de los mismos o a una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o profármaco del mismo, y a un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo, por lo que las combinaciones aditivas y sinérgicas son útiles en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen desórdenes de ansiedad resistentes al tratamiento, desórdenes o condiciones sicóticas, desórdenes o condiciones del estado emocional o una combinación de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los antisicóticos atípicos ofrecen varios beneficios clínicos sobre los antisicóticos convencionales, que eran los sustentos principales de asistencia hasta la década pasada. El mecanismo principal subyacente a los muchos beneficios clínicos de los antisicóticos atípicos es su capacidad para separar el efecto antisicótico del efecto secundario extrapiramidal (EPS). Las distintas ventajas sobre las medicaciones antisicóticas tradicionales incluyen una mayor mejora en los síntomas negativos y cognitivos, mejores efectos antidepresivos y estabilización del estado emocional, menor riesgo de efectos secundarios parkinsonianos y disquinesia tardía y mayor eficacia en otros pacientes refractarios o resistentes al tratamiento. Las diferencias en el perfil clínico entre los antisicóticos atípicos y los convencionales pueden entenderse en términos de sus diferentes perfiles farmacológicos. Los antisicóticos convencionales son antagonistas de los receptores de dopamina (D2). Los antisicóticos atípicos también tienen propiedades antagonistas de D2, pero poseen diferente cinética de aglutinación a estos receptores y actividad en otros receptores, particularmente 5-HT2A, 5-HT2c y 5-HT1D (Schmidt B et al., Soc. Neurosci.

Abstr 24: 2177, 1998). Por ejemplo, un antisicótico atípico puede tener antagonismo dual de serotonina 5-HT2A y dopamina D2. Los ejemplos de antisicóticos atípicos para uso en la presente ¡nvención son los compuestos genérica y específicamente descritos en los documentos US 4,831 ,301 , particularmente ciprasidona (Geodon®), US 5,229,382, particularmente olanzapina (Zyprexa®), US 3,539,573, particularmente clozapina (Clozaril®), US 4,804,663, particularmente risperidona (Risperdal®), US 4,710,500, particularmente sertindola, US 4,879,288, particularmente quetiapina (Seroquel®), US 4,734,416, particularmente aripiprazola (Abilify®) y US 4,401 ,822, particularmente amisulprida, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cada una de las Patentes de Estados Unidos de cesión común Nos. 4,831 ,031 , 4,883,795, 5,229,382 y 6,245,766, que se incorporan aquí como referencia, describe que la ciprasidona tiene utilidad en el tratamiento de desórdenes de ansiedad resistentes al tratamiento, desórdenes sicóticos y desórdenes del estado emocional. Los desórdenes o condiciones sicóticos, tales como desorden esquizoafectivo, son desórdenes mentales graves caracterizados por la pérdida de contacto con la realidad (psicosis), alucinaciones (falsas percepciones), delirios (falsas creencias), pensamiento anormal, afecto aplanado, poca motivación y alteración del trabajo y del funcionamiento social. Los desórdenes o condiciones del estado emocional, también conocidos como desórdenes afectivos, son un grupo de enfermedades heterogéneas típicamente recurrentes que incluyen desórdenes unipolares (depresivo) y bipolares (maniaco-depresivo), desorden distímico y desorden ciclotímico que se caracterizan por alteraciones generalizadas del estado emocional, disfunción psicomotora y síntomas vegetativos. Los desórdenes del estado emocional pueden afectar al 20% de las mujeres y al 12% de los hombres durante toda su vida. Son los desórdenes psiquiátricos más extendidos, representando hasta el 65% de los pacientes psiquiátricos externos y el 10% de todos los pacientes en escenarios médicos no psiquiátricos (The Merck Manual, 17a ed., Merck y Co. 1999, pág 1526). El litio, el patrón para el cuidado del desorden del estado emocional, tiene una velocidad de respuesta de sólo el 50% y se asocia con efectos secundarios. Los agentes antisicóticos también se usan clínicamente en esta población de pacientes. La simplificación del régimen para el tratamiento de desórdenes o condiciones del estado emocional, tales como depresión sicótica, o de desórdenes o condiciones sicóticos, tales como desórdenes esquizoafectivos, puede conseguirse combinando dos agentes terapéuticos. El tratamiento combinado reduce la oportunidad del incumplimiento del paciente y se produce con una programación más rigurosa. Por consiguiente, se necesitan combinaciones farmacéuticas y equipos farmacéuticos que empleen antisicóticos atípicos y otros agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de condiciones tales como desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticos o una combinación de los mismos. Los antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) son otra clase de agentes terapéuticos que se han descrito como eficaces en el tratamiento de ciertos desórdenes o condiciones. Los antagonistas de CRF se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 4,605,642 y 5,063,245. Otros antagonistas de CRF se describen en las Publicaciones de Patente Internacional WO 95/33750; WO 95/34563; WO 94/13661 ; WO 94/13644; WO 94/13643; WO 94/13676; WO 94/13677; WO 95/33727; WO 98/05661 ; WO 98/08847; WO 98/08846; y en las Publicaciones de Patentes europeas EP 778277 y EP 773023. Otros antagonistas de CRF se describen en ía siguientes publicaciones de patente: EP 576350; EP 659747; EP 812831 ; WO 95/10506; WO 96/35689; WO 96/39400; WO 97/00868; WO 97/14684; WO 97/29109; WO 97/29110; WO 97/35539; WO 97/35580; WO 97/35846; WO 97/44038; WO 97/45421 ; WO 98/03510; WO 98/08821 ; WO 98/11075; WO 98/15543; WO 98/21200; WO 98/27066; WO 98/29397; WO 98/29413; WO 98/42699; WO 98/35967; WO 98/42706; WO 98/45295; WO 98/47874; WO 98/47903; WO 98/51312; WO 99/01454; WO 99/01439; WO 99/10350; WO 99/12908; WO 99/00373; WO 99/38868; WO 99/51597; WO 99/51599; WO 99/40089; WO 99/51598; y WO 99/51600. Se describen aún más antagonistas de CRF en las Patentes de Estados Unidos N° 5,109,111 ; 5,132,111 ; 5,245,009; 5,464,847; 5,493,006; 5,510,458; 5,644,057; 5,663,292; 5,668,145; 5,705,646; 5,712,303; y 5,723,608. Una visión general de la bibliografía de patentes sobre los antagonistas de CRF se proporciona en T. E. Christos y A. Arvanitis, Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8 (2): 143-152. Muchas de las publicaciones citadas anteriormente ¡ncluyen información sobre cómo fabricar los antagonistas de CRF descritos en este documento. La importancia de los antagonistas de CRF también se muestra en, por ejemplo, P. Black, Scientific American: "Science & Medicine," 1995, 2: 16-25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1 : 305-316; D. T. Chalmers et al., Trends in Pharmacological Sciences, abril de 1996, páginas 166-172; y en la Patente de Estados Unidos N° 5,063,245. Un perfil de las actividades que poseen los antagonistas de CRF se encuentra en M. J. Owens et al., 1991 , Pharm. Rev., 43: 425-473. En particular, los antagonistas de CRF se han descrito como eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades relacionadas con el estrés; desórdenes del estado emocional tales como depresión, incluyendo, por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de sufrir un infarto de miocardio, depresión en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos infantiles, depresión postparto, depresión mayor DSM-IV, depresión mayor refractoria al tratamiento, depresión grave, depresión sicótica, depresión después de una apoplejía, dolor neuropático, enfermedad maniaco-depresiva, incluyendo enfermedad maniaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maniaco-depresiva con episodios depresivos, desorden afectivo estacional, depresión bipolar BP i, depresión bipolar BP II o depresión mayor con distimia; síndrome de fatiga crónica; distimia; percepción de dolor, tal como fibromialgia; enfermedades gastrointestinales; estrés hemorrágico; úlceras; episodios sicóticos inducidos por estrés; fiebre; diarrea; íleo post-operatorio; hipersensibilidad colónica; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Chron; colon espástico; desórdenes inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis; dolor; asma; psoriasis; alergias, osteoporosis; parto prematuro; hipertensión; falla cardíaca congestiva; desórdenes del sueño; enfermedades neurogenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil del tipo de la del Alzheimer, demencia con infarto múltiple y enfermedad de Huntington; traumatismo craneal; lesión neuronal isquémica; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; traumatismo de la médula espinal; enanismo psicosocial; síndrome de enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiurética inapropiada; obesidad; infertilidad; cáncer; espasmos musculares; incontinencia urinaria; hipoglucemia y disfunciones inmunes, incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés, supresiones inmunes e infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana; infecciones inducidas por estrés; desórdenes de ansiedad, incluyendo, por ejemplo, desorden de ansiedad generalizado, desorden del pánico, desorden de estrés post-traumático (PTSD) y desorden de ansiedad social; fobias, incluyendo, por ejemplo, agorafobia, fobia social o fobias simples; desórdenes de la alimentación, incluyendo, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; dependencias y adicciones químicas, incluyendo, por ejemplo, adiciones al alcohol, la cocaína, las anfetaminas y otros psicoestimulantes, morfina, heroína y otros agonistas opioides, fenobarbital y otros barbituratos, nicotina y diacepam y otras benzodiacepinas; síntomas de abstinencia de fármacos y alcohol; enfermedades de Parkinson, incluyendo por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o disquinesias tardías; y dolor de cabeza, incluyendo, por ejemplo, dolor de cabeza asociado con desórdenes vasculares. Véase, por ejemplo, P. Black, Scientific American. 1995, 2:16-25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1 :305-316; D. T. Chalmers et al., Trends in Pharmacological Sciences, abril de 1996, páginas 166-172; M. J. Owens et al., Pharm. Rev.. 1991 , 43:425-473; y la Patente de Estados Unidos N° 5,063,245. La presente ¡nvención se refiere a composiciones, procedimientos y equipos que cumplen con la necesidad de simplificación del tratamiento de desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticas, o una combinación de los mismos combinando dos agentes terapéuticos. En particular, las composiciones contienen antisicóticos atípicos y antagonistas del factor de liberación de corticotropina para el tratamiento de desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticas o una combinación de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticas o una combinación de los mismos, en un mamífero tal como un ser humano, comprendiendo la composición (a) un antisicótico atípico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo, (b) un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo y opcionalmente (c) un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a: un método para tratar uno o más desórdenes o condiciones descritos en el párrafo anterior, comprendiendo el método administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento los componentes (a) y (b) descritos en el párrafo anterior, donde cada uno de (a) y (b) se administra opcional e independientemente junto con un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; una composición para tratar, por ejemplo, un síntoma depresivo asociado con uno o más desórdenes o condiciones descritos en el párrafo anterior, comprendiendo la composición los componentes (a), (b) y opcionalmente (c) descritos en el párrafo anterior, donde el síntoma se selecciona entre el grupo consistente de un estado emocional deprimido, irritabilidad, efecto de tristeza y alteración del ritmo circadiano; un método para tratar un síntoma depresivo asociado con uno o más desórdenes o condiciones descritos en el párrafo anterior, comprendiendo el método administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento los componentes (a) y (b) descritos en el párrafo anterior, donde cada uno de (a) y (b) se administran opcional e independientemente junto con un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; un equipo que comprende un antisicótico atípico, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o profármaco del mismo en una primera forma de dosificación unitaria; un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y un recipiente; un equipo para conseguir, por ejemplo, un efecto terapéutico para uno o más desórdenes o condiciones descritos en el párrafo anterior, comprendiendo el equipo una composición farmacéutica que comprende un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o profármaco del mismo, un empaque que contiene la composición y un inserto en el empaque que está opcionalmente integrado con el empaque, donde se establece en el inserto del empaque que la composición farmacéutica se administrará al mamífero simultáneamente o en un período de tiempo específicamente establecido con una composición farmacéutica que contiene un antisicótico atípico, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo; y un equipo para conseguir, por ejemplo, un efecto terapéutico para uno o más desórdenes o condiciones descritos en el párrafo anterior, comprendiendo el equipo una composición farmacéutica que comprende un antisicótico atípico, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico, o profármaco del mismo, un empaque que contiene la composición y un inserto en el empaque opcionalmente integral con el empaque, inserto donde se establece que la composición farmacéutica se administrará al mamífero simultáneamente o en un período de tiempo específicamente establecido con una composición farmacéutica que contiene un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo. Otra modalidad de la presente invención es que la cantidad del antisicótico atípico usada para tratar los desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticas o una combinación de los mismos es una cantidad menor que la cantidad de antisicótico atípico usada para tratar tales desórdenes o condiciones cuando el antisicótico atípico se usa en ausencia de otro agente terapéuticamente activo. La cantidad reducida del antisicótico atípico permite un mejor manejo de la toxicidad y de los efectos secundarios relacionados con el fármaco. La cantidad del antisicótico atípico en la composición de la invención que se usa para conseguir el mismo efecto psicotrópico o similar que cuando se usa el antisicótico atípico en ausencia de otro agente terapéuticamente activo es menor en cerca del 25-90%, por ejemplo, cerca del 40-80% y típicamente de cerce de 50-70%. La reducción de la cantidad del antisicótico atípico requerida puede depender de la cantidad del antagonista del factor de liberación de corticotropina. El término "desórdenes del estado emocional" se refiere a un grupo de enfermedades heterogéneas que incluyen desórdenes unipolares (depresivo) y bipolares (maniaco-depresivo) que se caracterizan por alteraciones generalizadas del estado emocional, disfunción psicomotora y síntomas vegetativos. La depresión y la euforia son los principales componentes afectivos, pero la ansiedad y la irritabilidad son igualmente comunes, lo que explica la popularidad continuada de la rúbrica más amplia "desórdenes afectivos", el nombre oficial anterior. Los tipos de depresión que pueden tratarse mediante las composiciones, métodos y equipos de esta invención incluyen, entre otros: depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de sufrir un infarto de miocardio, depresión en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos infantiles, depresión postparto, depresión mayor DSM-IV, depresión resistente al tratamiento, depresión mayor refractaria al tratamiento, depresión grave, depresión sicótica, depresión después de una apoplejía, dolor neuropático, enfermedad maniaco-depresiva, incluyendo enfermedad maniaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maniaco-depresiva con episodios depresivos, desorden afectivo estacional, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II y depresión mayor con distimia. Los tipos de ansiedad que pueden tratarse mediante las composiciones, métodos y equipos de esta invención incluyen, entre otros: desorden de ansiedad generalizada, desorden del pánico, desorden de estrés post-traumático (PTSD), desorden de ansiedad social, desorden obsesivo-compulsivo resistente al tratamiento, desorden de ansiedad resistente al tratamiento, desorden de ansiedad generalizada resistente al tratamiento y desorden de estrés post-traumático resistente al tratamiento. Los ejemplos de desórdenes sicóticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención ¡ncluyen, pero sin limitación, esquizofrenia, por ejemplo de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada o residual; desorden esquizofreniforme; desorden esquizoafectivo; por ejemplo del tipo de delirios o del tipo depresivo; desorden del delirio; desorden sicótico breve; desorden sicótico compartido; desorden sicótico debido a una condición médica general; desorden sicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; desórdenes de personalidad de tipo paranoide; desórdenes de personalidad de tipo esquizoide; y desórdenes sicóticos no especificados. La esquizofrenia como se usa en este documento se refiere a un desorden que dura al menos 6 meses e ¡ncluye al menos un mes de síntomas de fase activa (es decir, dos [o más] de los siguientes: delirios, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento muy desorganizado o catatónico, síntomas negativos) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR, 4a ed., American Psychiatric Assoc., Washington, DC, 2002). El desorden esquizofreniforme se define como un desorden caracterizado por una presentación sintomática que es equivalente a la esquizofrenia excepto por su duración (es decir, la perurbación dura de 1 a 6 meses) y por la ausencia de un requerimiento de que haya una disminución en la funcionalidad (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR, 4a ed., American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002). El desorden esquizoafectivo se define como un patrón de vida de déficits social e interpersonal caracterizado por una incapacidad para formar relaciones interpersonales íntimas, comportamiento excéntrico y distorsiones perceptuales leves. Por ejemplo, "tratar la esquizofrenia, o el desorden esquizofreniforme o esquizoafectcivo" como se usa en este documento también abarca tratar uno o más síntomas (positivos, negativos y otras características asociadas) de los desórdenes, por ejemplo tratar los delirios y/o las alucinaciones asociados con los mismos. Los ejemplos de síntomas de esquizofrenia y desórdenes esquizofreniformes y esquizoafectivos también incluyen habla desorganizada, afecto aplanado, alogia, anhedonia, afecto inapropiado, estado emocional disfórico (en forma de, por ejemplo, depresión, ansiedad o ira) y algunas indicaciones de disfunción cognitiva. El desorden de delirio como se indica en este documento se caracteriza por al menos 1 mes de delirios no extraños sin otros síntomas de fase activa de esquizofrenia. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR, 4a ed., American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002). El desorden sicótico breve es un desorden que dura más de 1 día y que remite en 1 mes. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dísorders, DSM-IV-TR, 4a ed., American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002). El desorden sicótico compartido se caracteriza por la presencia de un delirio en un individuo que está influenciado por otro que tiene un delirio de mayor duración con contenido similar (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR, 4a ed., American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002). El desorden sicótico debido a una condición médica general se caracteriza por síntomas sicóticos que se consideran una consecuencia fisiológica directa de una condición médica general. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR. 4a ed., American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002).

El desorden sicótico sin especificado de otra forma es una presentación sicótica que no reúne los criterios para ninguno de los desórdenes sicóticos específicos definidos en la DSM-IV-TR (American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002). La presente invención también es útil para tratar otros desórdenes que pueden presentar síntomas sicóticos como modalidades asociadas tales como demencia del tipo de la de Alzheimer; delirio inducido por sustancias; y desorden depresivo mayor con características sicóticas. Otros desórdenes y condiciones que pueden tratarse con las composiciones, métodos y equipos de esta invención ¡ncluyen, entre otros: fobias, incluyendo agorafobia, fobia social y fobias simples; disfunción sexual, incluyendo eyaculación precoz; desórdenes alimentarios, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; dependencias químicas, incluyendo adicciones al alcohol, la cocaína, la heroína, el fenobarbitol, la nicotina y las benzodiacepinas; desórdenes de memoria, incluyendo demencia, desórdenes amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad (ARCD); enfermedades de Parkinson, incluyendo demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías; desórdenes endocrinos, incluyendo hiperprolactinemia; vasoespasmo, incluyendo un vasoespasmo en la vasculatura cerebral; desórdenes del tracto gastrointestinal, incluyendo desórdenes del tracto gastrointestinal que implican cambios en la movilidad y secreción; cáncer, incluyendo carcinoma pulmonar de células pequeñas; y dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza asociado con desórdenes vasculares. Las composiciones, métodos y equipos de la presente invención también pueden usarse para tratar o prevenir la osteoporosis o fragilidad asociada con la edad o la obesidad, la enfermedad cardiovascular o relacionada con el corazón, en particular hipertensión, taquicardia y falla cardíaca congestiva, aceleración de la reparación de fracturas óseas, atenuación de la respuesta catabólica proteica después de una operación importante, reducción de la caquexia y pérdida proteica debida a una enfermedad crónica, aceleración de la curación de heridas, o aceleración de la recuperación de pacientes con quemaduras o de pacientes que han sufrido una cirugía importante. Los significados atribuidos a los diferentes tipos y subtipos de desórdenes del estado emocional no definidos en este documento se indican en DSM-IV-TR bajo los desórdenes depresivos ("depresión unipolar") y los desórdenes bipolares, desorden de ansiedad generalizada y desórdenes de ansiedad más específicos tales como agorafobia, desorden del pánico y fobia social, desorden obsesivo-compulsivo y desorden de estrés post-traumático (PTSD), cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia.

(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4a ed., American Psychiatric Assoc, Washington, DC, 2002, págs. 345-484). De modo similar, los significados atribuidos a los diferentes tipos y subtipos de desórdenes sicóticos son como se establecen en el DSM-IV-TR. Los métodos de esta invención también abarcan tratar las enfermedades o condiciones descritas en este documento mediante la coadministración de dos composiciones farmacéuticas separadas. En esta última modalidad, una primera composición comprende un antagonista de CRF y una segunda composición comprende un antisicótico atípico. Estas primera y segunda composiciones se co-administran preferiblemente de manera simultánea o en un período de tiempo específicamente establecido. El término "desorden afectivo" como se usa en este documento es intercambiable con el término "desórdenes del estado emocional" y se refiere a desórdenes que se caracterizan por cambios en el estado emocional como primera manifestación clínica, por ejemplo, depresión. El término "resistente al tratamiento" se usa en este documento para definir una condición en la que un paciente que padece esa condición no responde al tratamiento con al menos un antidepresivo durante un período de al menos seis semanas. Por ejemplo, el término "resistente al tratamiento" puede definir una condición en la que un paciente que padece esa condición no responde al tratamiento con dos o más antidepresivos durante un período de seis a ocho semanas.

El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). Un profármaco de cualquiera o de todos los compuestos (es decir, un antagonista de CRF, o un antisicótico atípico) puede usarse en los procedimientos, equipos y composiciones de la presente ¡nvención. En general, los profármacos son derivados funcionales de estos compuestos que se convierten fácilmente in vivo. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 y pueden conseguirse usando métodos muy conocidos para los experimentados en la técnica. Todos estos profármacos están dentro de la competencia de las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y equipos de esta invención. Después del desdoblamiento, los profármacos de ejemplo liberan el correspondiente ácido libre (cuando aplique) y tales residuos que forman éster hidrolizable de los profármacos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes de ácido carboxílico en los que el hidrógeno libre es reemplazado con alquilo de (d-C ), alcanoiloximetilo de (C2-C?2), 1-(alcanoiloxi)etilo de (C4-C8), 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1- metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-? ,N-alquilamino de (C C2)-alquilo de (C2-C3) (tal como N,N-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (C C2), N?/-di-alquilcarbamoil de (CrC2)-alquilo de (C-?-C2), piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo de (C2-C3) y similares. Otros profármacos de ejemplo (cuando aplique) son derivados de un alcohol de los compuestos usados en esta invención donde el hidrógeno libre de un sustituyente hidroxilo se reemplaza con alcanoiloximetilo de (C-?-C6), 1-(alcanoiloxi de (C?-C6))-etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi de (d-C6))-etilo, alcoxicarboniloximetilo de (CrC6), N-alcoxi de (C?-C6)-carbonilamino-metilo, succinoilo, alcanoilo de (C C6), a-amino-alcanoilo de (d-C ), arilacetilo, a-aminoacilo, a-aminoacil-a-aminoacilo donde las porciones a-aminoacilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos naturalmente ocurrentes encontrados en las proteínas, -P(0)(OH)2, --P(0)(0(alquilo de (C-?-C6))2, glicosilo (el radical resultante de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato), o similares. Los antisicóticos atípicos que pueden usarse en la presente invención incluyen olanazapina, clozapina, aripiprazola, quetiapina, amisulprida, risperidona, sertindola; los compuestos representados por la estructura A donde Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo, cada uno opcionalmente sustituido por un flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro; n es 1 ó 2; y X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiindazolilo; indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido por uno a tres de alquilo de (C1-C3) o uno de cloro, flúor o fenilo, siendo el fenilo opcionalmente sustituido por un cloro o flúor; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; bezoimidazolonilo; o benzotriazolilo; y los compuestos representados por la estructura B: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde cada uno de R-i, R2, R3 y R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo alcoxi o alquiltio donde el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo, R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C-?-C6 átomos de carbono o un grupo aralquilo con 7-10 átomos de carbono, m es 1 ó 2, X representa oxígeno, azufre, el grupo -N(R6)- o el grupo -CH2- y Re representa hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4. En una modalidad de ejemplo, las combinaciones y métodos farmacéuticos de tratamiento incluyen ciprasidona como el antisicótico atípico de Estructura A. La ciprasidona (clorhidrato de 5-[2-[4-(1 ,2-bencisotiazol-3-il)piperacin-1-il]etil]-6-cloroindolin-2-ona hidrato) es un antisicótico atípico de tipo bencisotiazolil piperacina con actividad in vitro como agonista del receptor -HT-IA e inhibidor de serotonina y de reabsorción de norepinefrina (Véase por ejemplo la Patente de Estados Unidos N° 4,831 ,031 ). El receptor de 5-HT1A postsináptico ha sido implicado tanto en desórdenes depresivos como de ansiedad (NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 1083-152,1999). La biodisponibilidad oral de ciprasidona tomada con la comida es de aproximadamente el 60%, la semi-vida es de aproximadamente 6-7 horas y la aglutinación proteica es extensa. La ciprasidona es eficaz para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y desórdenes esquizofrénicos del estado emocional, esquizofrenia refractaria, deterioro cognitivo en esquizofrenia, síntomas afectivos y de ansiedad asociados con el desorden esquizoafectivo y el desorden bipolar. La ciprasidona se considera un antisicótico atípico seguro y eficaz (Charles Caley y Chandra Cooper, 36 Ann. Pharmacother. 839-51 , 2002). La presente invención es útil en el tratamiento de desórdenes y condiciones mentales, cuyo tratamiento se facilita mediante la administración de ciprasidona. De esta manera, la presente invención tiene aplicación cuando el uso de ciprasidona está indicado como, por ejemplo, en las Patente de Estados Unidos N° 6,245,766; 6,245,765; 6,387,904; 5,312,925; 4,831 ,031 ; y Patente europea EP 0901789 publicada el 17 de marzo de 1999, todos los cuales se incorporan en este documento como referencia. En una modalidad de ejemplo, las combinaciones y métodos farmacéuticos de tratamiento incluyen frat?s-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 -/-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrola como el antisicótico atípico de Estructura B. En este documento, la 7rat7s-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrola también se denomina asenapina. La asenapina es describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 4,145,434. En la patente de Estados Unidos N° 5,763,476 se describe un método para el tratamiento de desórdenes mentales tales como psicosis y esquizofrenia. En el Esquema I de abajo se muestra un método de síntesis de asenapina y su sal maleato.

Otros antisicóticos atípicos que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en los siguientes párrafos. La olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1 ,5]benzo-diacepina, es un compuesto conocido y se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5,229,382 como útil para el tratamiento de la esquizofrenia, el desorden esquizofreniforme, la manía aguda, ios estados de ansiedad leve y la psicosis. La clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperacinil)-5H-dibenzo[b,e][1 ,4]diacepina, se describe en la Patente de Estados Unidos N° 3,539,573. Se describe la eficacia clínica en el tratamiento de la esquizofrenia (Hanes et al., Psychopharmacoi. Bull., 24, 62 (1988)). La risperidona, 3-[2-[4-(6-flúor-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades sicóticas se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4,804,663. La sertindola, 1 -[2-[4-[5-cloro-1 -(4-flúorfenil)-1 H-indol-3-il]-1 -p¡peridinil]etil]¡midazolidin-2-ona, se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4,710. ,500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5,112,838 y 5,238,945. La quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiacepin-11-¡l-1-piperacinil)etoxi]etanol y su actividad en ensayos que muestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia, se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4,879,288. La quetiapina se administra típicamente como su sal (£)-2-butenodioato (2:1 ). La aripiprazola, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperacinil]-butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo ó 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperacinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona, es un agente antisicótico atípico usado para el tratamiento de la esquizofrenia y se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4,734,416 y en la Patente de Estados Unidos N° 5,006,528. La amisulprida es un agente antisicótico atípico descrito en la Patente de Estados Unidos N° 4,401 ,822. El antagonista de CRF puede ser, por ejemplo, I. un compuesto de la siguiente fórmula, descrito en el documento WO 94/13677: y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde A es NR-,R2, CR?R2Rn ó C(=CR1R12)R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR?R2Rn, NHNRTRZ, NHRL CR2RnOR?, CR2RnSR? ó C(0)R2; R-i es hidrógeno o alquilo de C C6 que puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes R6 seleccionados independientemente de entre el grupo compuesto de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de C C6, O-C(0)-(alquilo de C C6), 0-C(0)-N-(alquilo de C C4)-(alqu¡lo de C C2); amino, NH-(alquilo de CrC4), S-(alquilo de C C6), OC(0)NH-(alquilo de C C4), N-(alquil o deCrC2)C(0)(alqu¡lo de C C4), NHC(0)-(alquilo de C C4), COOH, CO-(alquilo de CrC4), C(0)NH-(alquilo de C C4), C(0)N-(alquilo de C C4)-(alquilo de C C2), SH, CN, N02, SO-(alquilo de C C4); S02(alquilo de C C4), S02NH-(alquilo de C C4), S02N-(alquil de C1-C4)-(alquilo de C C2) y el alquilo de d-Cß puede tener uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de CrC12, arilo o (alquileno de CrC?o)-ar¡lo donde el arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinolilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo o benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 miembros o (alquileno de C-?-C6)-cicloalqu¡lo, donde el cicloalquilo puede tener uno o dos de O, S o N-Z, donde Z es hidrógeno sustituido, independientemente, con uno o dos carbonos del cicloalquilo, alquilo de C-?-C4, bencilo o alcanoilo de C C , donde R2 puede ser independientemente sustituido por uno a tres de cloro, flúor o alquilo de C C o uno de hidroxi, bromo, yodo, alcoxi de d-C6, OC(0)-(alquilo de C Ce), O-C-N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), S-(alquilo de C C6), NH2, NH-(alquilo de CrC2), N-(alquilo de C C4), C(0)-(alquilo de C C4), NHC(0)-(alquilo de C C4), COOH, C(0)0-(alquilo de C C4), C(0)NH-(alquilo de CrC4), C(0)N-(alquilo de C C4)-(alquilo de C C2), SH, CN, N02, SO-(alquilo de C C4), S02(alquilo de d-d), S02NH-(alquilo de C C4), S02N-(alquilo de C C4)-(alquilo de C C2) y donde el alquilo de C1-C-12 ° alquileno de d-do pueden tener de uno a tres enlaces dobles o triples; o NR-|R2 o CR1R2R11 pueden formar un anillo de 4 a 8 miembros que tiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles o uno o dos de O, S o N-Z donde Z es hidrógeno, alquilo de C C , bencilo o alcanoilo de C C ; R3 es hidrógeno, alquilo de d-Cß, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, amino, 0-(alquilo de C C6), NH-(alquilo de CrC6), N-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2), SH, S-(alquilo de CrC4), SO(alquilo de C C4) o S02(alquilo de d-d), donde el alquilo de d-C4 y alquilo de CrC6 pueden tener uno o dos enlaces dobles o triples y pueden ser sustituidos por 1 a 3 sustituyentes R7 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidroxi, amino, alcoxi de d-C3, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, NHC(0)CH3, flúor, cloro o tioalquilo de C C3; R4 es hidrógeno, alquilo de C Cß, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, amino, NH-(alquilo de CrC6), N-(alquil de d-C6)-(alquilo de CrC2), SOn(alquilo de d-d), donde n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, carboxi o amido, donde los alquilos de CrC6 pueden ser sustituidos por uno a tres de hidroxi, amino, carboxi, amido, NHC(0)-(alquilo de d-C4), NH-(alquilo de C C4), N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), C(0)0-(alquilo de d-C4), alcoxi de C1-C3, tioalquilo de C C3, flúor, bromo, cloro, yodo, ciano o nitro; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinolilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperacinilo, piperidinilo o tetrazolilo, donde cada uno de los grupos de arriba puede ser sustituido independientemente por de uno a tres de flúor, cloro, bromo, formilo, alquilo de d-C6, alcoxi de d-Cß ó trifluorometilo, o uno de hidroxi, yodo, ciano, nitro, amino, ciclopropilo, NH-(alquilo de d-d), N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-C2), COO-(alquilo de C C4), CO-(alquilo de C C4), S02NH-(alquilo de d-d), S02N-(alquil de C C4)-(alquilo de CrC2), S02NH2, NHS02(alquilo de C C4), S-(alquilo de d-d), S02(alquilo de CrC6), donde el alquilo de C C4 y el alquilo de d-d pueden tener un enlace doble o triple y pueden ser sustituidos por uno o dos de flúor, cloro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o acetilo; con la condición de que R5 no sea fenilo no sustituido; Rp es hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, COO-(alquilo de d-C2), ciano o CO-(alquilo de CrC2); y R-?2 es hidrógeno o alquilo de d-d; (a) A no es alquilo de d-C?2 de cadena recta; (b) cuando R3 es hidrógeno, A es bencilo o fenetilo y R es flúor, cloro, bromo o yodo, entonces R5 no es 5'-desoxi-ribofuranosilo o 5'-amino-d'-desoxi-ribofuranosilo; y (c) cuando R5 es fenilo, el fenilo es sustituido por dos o tres sustituyentes. p. La ¡nvención también se refiere al uso de un antagonista de CRF de la siguiente fórmula, descrito en el documento WO 94/13676: y a sales de adición de ácidos del mismo, donde B es XA donde X es (CH2)n donde n es 0, 1 ó 2, NH, O, S, N-(alquilo de C C4); A es NR^, CR^Rn o C(=CR2R? )R?; Ri es hidrógeno o alquilo de Crd que puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes R7 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de Crd, 0-C(=0)-(alquilo de C C6), 0-C(=0)NH-(alqu¡lo de C C4), 0-C(=0)-N-(alqu¡l de CrC )-(alquilo de C C2), amino, NH-(alquilo de d-d), N-(alquil de d-d)-(alquilo de C C4), S-(alquilo de d-d), N-(alquil de CrC4)-C(=0)-(alquilo de d-d), NH-(alquilo de d-C4), COOH, C(=0)0-(alquilo de d-C4), C(=0)NH-(alquilo de CrC4), C(=0)N-(alquil de C C4)-(alquilo de CrC2), SH, CN, N02, SO-(alquilo de C C4), S02(alquilo de C C4), S02NH-(alquilo de d-C4), S02N-(alquil de C C )-(alquilo de Crd) y el alquilo de d-C6 puede contener uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de C1-C12, arilo o (alquilen de Crdo)-arilo donde el arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo o benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 miembros o (alquilen de CrCe)-cicloalquilo, donde el cicioalquilo puede contener uno o dos de O, S o N-Z donde Z es hidrógeno, alquilo de C C , bencilo o alcanoilo de C C4, donde R2 puede ser independientemente sustituido por uno a tres de cloro, flúor o alquilo de C d, o uno de hidroxi, bromo, yodo, alcoxi de d-d, 0-C(=0)-(alquilo de C C6), O-C-N-(alquil de C C4)-(alquilo de CrC2), S-(alquiIo de d-d), NH2, NH-(alquilo de d-d), N-(alquil de d-C2)-(alquilo de C C4), N-(d-C4)-C(=0)(alquilo de d-d), NHC(=0)(d-C4), COOH, C(=0)0-(alquilo de d-d), C(=0)NH-(alqu¡lo de C C4), C(=0)N-(alquil de d-C4)-(alquilo de d-C2), SH, CN, N02, SO-(alquilo de C C4), S02(alquilo de d-C4), S02NH-(alquilo de C C4), S02N(alquil de d~C )-(alquilo de C C2) y donde el alquilo de C Ci2 o el alquilo de d-do puede contener de uno a tres enlaces dobles o triples; o cuando A es NR^ o CR-^R-p, entonces R-i y R2 tomados junto con el átomo al que están unidos pueden formar un compuesto saturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles o uno o dos de O, S o N-Z donde Z es hidrógeno, alquilo de d-d o alcanoilo de d-C4; R3 es hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, amino, 0-(alquilo de d-d), NH-(alquilo de CrC6), N-(alquil de d-d)-(alquilo de C C2), SH, S-(alquilo de CrC4), SO-(alquilo de d-C4) o S0 (alquilo de C C ), donde el alquilo de C d y el alquilo de d-d pueden contener uno o dos enlaces dobles o triples y pueden ser sustituidos por 1 a 3 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidroxi, amino, alcoxi de d-d, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, NHCH3, flúor, cloro o tioalquilo de d-d; Cada uno de R4 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, amino, NH-(alquilo de d-C6), N-(alquil de d-dMalquilo de d-d), SOn(alquilo de d-d), donde n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, carboxi o amido, donde los alquilos de d-d pueden ser sustituidos por uno a tres de hidroxi, amino, carboxi, amido, NHC(=0)-(alquilo de C C4), NH-(alquilo de d-C4), N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), C(=0)0-(alquilo de C C4), alcoxi de C C3, tioalquilo de C C3, flúor, bromo, cloro, yodo, ciano o nitro; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrazolilo o cicloalquilo de 3 a 8 miembros o bicicloalquilo de 9 a 12 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres de O, S o N-Z donde Z es hidrógeno, alquilo de C C , alcanoilo de d-d, fenilo o fenilmetilo, donde cada uno de los grupos de arriba puede ser independientemente sustituido por uno a cuatro de flúor, cloro, alquilo de d-d, alcoxi de d-Cß ó trifluorometilo o uno de bromo, yodo, ciano, nitro, amino, NH-(alquilo de C C4), N-(d-d)-(alquilo de d-d), COO-(alquilo de d-d), CO-(alquilo de d-d), S02NH-(alquilo de d-d), S02N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-C2), S02NH2, NHS02(alquilo de C C4), S-(alquilo de CrC6), S02(alquilo de C C6), donde los alquilo de Crd y alquilo de d- pueden ser sustituidos por uno o dos de flúor, cloro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o acetilo; con la condición de que R5 no sea fenilo no sustituido; R11 es hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, COO-(alquilo de d-d), ciano o CO-(alquilo de d-C2); y R?2 es hidrógeno o alquilo de d-d; con la condición de que (1 ) cuando R5 sea 4-bromofeniio, R sea hidrógeno y R y R6 sean metilo, entonces B no sea metilamino o etilo y (2) cuando R5 sea 4-bromofenilo y R3, R4 y R6 sean metilo, entonces B no sea 2-hidroxietilamino. Hl. También es posible emplear un antagonista de CRF que tenga una estructura seleccionada de entre el grupo que se muestra abajo, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describe en el documento WO 95/33750: donde: A es CR7 o N; B es NRTRZ, CRTRSR? , C(=CR2R?2)R?, NHCHR^, OCHR^, SCHR^, CHR2OR12, CHR2SR12, C(S)R2 o C(0)R2; Y es CH o N; Z es NH, O, S, N (alquilo de C1-C2) o CR-?3R?4, donde cada uno de R13 y R1 son independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de d-d, o uno de R13 y R14 puede ser. ciano, cloro, bromo, yodo, flúor, hidroxi, O(alquilo de d-d), amino, NH-(alquilo de d-d) o CR13R puede ser C=0 o ciclopropilo; R1 es alquilo de d-d que puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes R$ seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, O-CO-(alquilo de C C4), 0-CO-NH-(alquilo de C d), 0-CO-N-(alquil de C d)-(alquilo de C C2), NH-(alquilo de d-C ), N(alquil de d-C2)-(alqu¡lo de C C4), S-(alquilo de C C4), N(alquil de C C4)-CO-(alquilo de d-d), NHCO-(alquilo de C C4), COO-(alquilo de C C4), CONH-(alquilo de C d), CON-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), S-(alquilo de C C4), CN, N02, SO-(alquilo de C C ), S02(alquilo de C C ) y el alquilo de d-Cß o el alquilo de d-C4 pueden contener un enlace doble o triple; R2 es alquilo de d-C12, arilo o (alquilen de Crd)-arilo donde el arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo o benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 miembros o (alquilen de Crd)cicloalquilo, donde el cicloalquilo puede contener uno o dos de O, S o N-R9 donde Rg es hidrógeno, o alquilo de d-d, donde el R2 arriba definido puede ser sustituido independientemente por uno a tres de cloro, flúor o alquilo de d-d o uno de bromo, yodo, alcoxi de d-d, 0-CO-(alquilo de d-d), 0-CO-N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), S-(aiquiio de d-d), CN, N02, SO-(alquilo de CrC4) o S02(alquilo de C d) y donde el alquilo de d-Ci2 o alquileno de d-d pueden contener un enlace doble o triple; o NR1R2 ó CR-1R2R11 pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros que puede contener uno o dos enlaces dobles o uno o dos de O o S; R3 es metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, OCF3, metiltio, metllsulfonilo, CH2OH o CH2OCH3; R es hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de C C4, amino, nitro, NH-(alquilo de d-C4), N(alquil de d-C )-(alquilo de d-d), SOn(alquilo de d-d), donde n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, CO-(alquilo de d-C4), CHO u COO-(alquilo de CrC4), donde el alquilo de C d puede contener uno o dos enlaces dobles o triples y puede ser sustituido por uno o dos de hidroxi, amino, carboxi, NHCOCH3, NH-(alquilo de d-d), N(alquilo de CrC2)2, COO-(alquilo de C C4), CO-(alquiio de C C4), alcoxi de d-d, tioalquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano o nitro; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo o indolilo, donde cada uno de los grupos anteriores R5 es independientemente sustituido por uno a tres de flúor, cloro, alquilo de d-d o alcoxi de d-d o uno de hidroxi, yodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, NH-(alquilo de d-d), N(d-Ce)-(alqu¡lo de C C2), COOH, COO-(alquilo de C C4), CO-(alquilo de d-d), S02NH-(alquilo de C C4), S02N-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2), S02NH2, NHS02(alquilo de C C4), S-(alquilo de C C6) o S02(alquilo de C C6), donde el alquilo de C C y el alquilo de d-d pueden ser sustituidos por uno o dos de flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o acetilo; R6 es hidrógeno o alquilo de d-d, donde el alquilo de d-d puede ser sustituido por un hidroxi, metoxi, etoxi o flúor; R7 es hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, 0-(alquilo de d-d), C(0)-(alquilo de d-d) o C(0)0-(alquilo de Crd), donde los grupos alquilo de d-d pueden ser sustituidos por un hidroxi, cloro o bromo o de uno a tres flúor; R-p es hidrógeno, hidroxi, flúor o metoxi; R12 es hidrógeno o alquilo de d-d; y Cada uno de R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o etoxi, con la excepción de que ambos no son metoxi o etoxi y cada uno de CR R6 y CR?6R?7 pueden ser independientemente C=0.

IV. También es posible emplear un antagonista de CRF de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 95/34563: y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de la misma, donde: A es N o CR6; B es -NR1R2, -CR1R2R11, -C(=CR2R12)R1, -NHCHRT RS, -OCHRTRU, -SCHRTRS, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R! O -C(0)RI ; RI es alquilo de CrC6 que puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, -O-CO-(alquilo de C C4), -0-CO-NH-(alquilo de C C4), -0-CO-N-(alquil de d-C4)-(alquilo de CrC2), -NH-(alquilo de C C4), -N-(alquil de CrC2)-(alquilo de C C4), -S-(alquilo de C C4), -N-(alquil de C C4)-CO-(alquilo de d-d), -NHCO-(alquilo de CrC4), -COO-(alquilo de CrC4), -CONH-(alquilo de C C4), -CON-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), CN, N02, -SO-(alquilo de d-C4), -S02(alquilo de d-d) y donde cualquiera de los grupos alquilo de d-d y alquilo de CrCe anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono; R2 es alquilo de d-C-12, arilo, -(alquilen de C C4)-arilo donde el arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo o benzoxazolilo; o cicloalquilo de 3 a 8 miembros o -(alquilen de d-dj-cicloalquilo, donde uno o dos de los carbonos del anillo del cicloalquilo que tiene ai menos 4 miembros en el anillo y la porción cicloalquilo del -(alquilen de CrC6)-cicloalquilo que tiene al menos 4 miembros en el anillo pueden reemplazarse opcionalmente con un átomo de oxígeno o azufre o con N-Z donde Z es hidrógeno; o alquilo de d-C y donde cada uno de los grupos R2 puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor y alquilo de Crd o con un sustituyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi de d-d, -O-C0-(alqui de C Cß), -S-(alquilo de d-d), -COO-(alquilo de d-d), CN, N02, -SO-(alquilo de C C4) y -S02(alquilo de C C4) y donde el alquilo de C C12 y la porción alquileno d-d del -(alquilen de d-C4)-arilo pueden contener opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono; o -NRtR2 puede formar un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros o -CHR-?R2 puede formar un anillo carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros, donde cada uno de estos anillos puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles carbono-carbono y donde uno o dos de los átomos de carbono de cada uno de estos anillos puede reemplazarse opcionalmente con un átomo de azufre u oxígeno; R3 es alquilo de d-C4, flúor, cloro, bromo, yodo, -CH2OH, -CH2OCH3, -0-(alquilo de C C3), -S-(alquilo de C C3) o -S02(alquilo de C C3), donde el alquilo de d-d puede contener opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono; R es hidrógeno, alquilo de CrCe, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de C C4, amino, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3 ó -SOn(alquiIo de d-C4), donde n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, -CO-(alquik) de C C4), -CHO o -COO-(alquilo de C C ) donde las porciones alquilo de CrC4 en los grupos R4 anteriores pueden contener opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, pirimidilo, benzofuranilo, piracinilo o benzotiazolilo, donde cada uno de los grupos R5 puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, alquilo de d-d y alcoxi de d-d o con un sustituyente seleccionado entre yodo, hidroxi, bromo, formilo, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, -NH-(alquiio de d-d), -N-(CrC6)-(alquiIo de d-d), -COO-(alquilo de C C4), -CO-(alquilo de d-C4), -COOH, -S02NH-(alquilo de d-d), -S02N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d), -S02NH2, -NHS02-(alquilo de d-d), -S-(alquilo de CrC6) y -S02(alquilo de CrC6), donde cada una de las porciones alquilo de C C y alquilo de d-d en los grupos R5 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor; R6 es hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, -CH2OH, -CH2OCH3 ó alcoxi de d-d; R7 es hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, -O-(alquilo de d-C4), ciano, -CH2OH, -CH20-(alquilo de d-d), -CO-(alquilo de CrC2) o -COO-(alquilo de C C2); Rn es hidrógeno, hidroxi, flúor o metoxi; y R12 es hidrógeno o alquilo de C d; con la condición de que cuando A sea N, entonces: (a) B no sea alquilo no sustituido; (b) R5 no sea fenilo no sustituido o fenilo monosustituido; y (c) R3 no sea alquilo no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. V. En otra modalidad, el antagonista de CRF es de la siguiente fórmula, descrita en el documento EP 778277: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las líneas discontinuas representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 O -COR2; D es nitrógeno y se une de forma sencilla a todos los átomos a los que se une, o D es carbono y se une doblemente a E en ias fórmulas i y II o se une doblemente al átomo de carbono adyacente común a ambos anillos fusionados en la fórmula lll, o D es CH y se une de forma sencilla a E en las fórmulas I y II; E es nitrógeno, CH o carbono; F es oxígeno, azufre, CHR4 o NR4 cuando se une de forma sencilla a E y F es nitrógeno o CR4 cuando se une doblemente a E; G, cuando se une de forma sencilla a E, es hidrógeno, alquilo de Crd, -S-(alquilo de C C4), -0-(alquilo de C C4), NH2, -NH-(alquilo de d-d) o -N(alquil de d-C2)-(alquilo de d-C4), donde cada uno de los grupos alquilo de d-d de G puede ser opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, -O-(alquilo de d-d) o flúor; G, cuando se une doblemente a E, es oxígeno, azufre o NH; y G, cuando E es nitrógeno y se une doblemente a D o F, está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo de d-d opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes R8 seleccionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-C4, CF3, -C(=0)0-alquilo de (d-d), - OC(=0)-(alquilo de d-d), -OC(=0)N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), -NHCO-(alquilo de C C4), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de CrC4), -CON-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2), -S-(alquilo de CrC4), -CN, -N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de C C4), -S02NH-(alquilo de C C4) y -S02N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), donde cada uno de los grupos alquilo de C C4 en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de C C?2 que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles o triples, arilo o (alquilen de CrC )-arilo, donde el arilo y la porción arilo del (alquilen de Crd)-arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o (alquilen de d-C6)-(cicloalquilo de C3-C8), donde uno o dos de los átomos de carbono del cicloalquilo y las porciones cicloalquilo de 5 a 8 miembros del (alquilen de d-C6)-(cicloalquilo de C3-C8) pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ2 donde Z2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de d-d, bencilo y alcanoilo de d-d y donde cada uno de los grupos R2 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo de d-d o con un sustituyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi de d-d, -OC(=0)-(alquilo de d-d), -OC(=0)N-(alquil de d-C4)-(alqu¡lo de C C ), -S-(alquilo de d-d), amino, -NH-(alquilo de C C2), -N(alquil de C C2)-(alqu¡lo de d-d), -N-(alquil de d-d)-CO-(alquilo de C C4), -NHCO-(alquilo de C C4), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de C C4), -CON-(alquil de C C4)-(alquilo de CrC2), -SH, -CN, -N02, -SO-(alquilo de d-d), -S02(alquilo de CrC4), -S02NH-(alquilo de Crd) y -S02N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2); -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles y donde uno o dos de los átomos de carbono de los anillos de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ3 donde Z3 es hidrógeno, alquilo de d-d, bencilo o alcanoilo de d-d; R3 es hidrógeno, alquilo de Crd, -0-(alqu¡lo de d-d), cloro, flúor, bromo, yodo, -CN, -S-(alquilo de d-d) o -S02(alquilo de d-d) donde cada una de las porciones (alquilo de d-d) en los grupos R3 anteriores puede ser opcionalmente sustituida por un sustituyente R9 seleccionado entre hidroxi, flúor y (alcoxi de d-d); cada R4 es, independientemente, hidrógeno, (alquilo de d-d), flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, -0-(alquilo de d-d), -N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d), -S-(alquilo de C d), -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de d-d), -CO-(alquilo de d-d), -C(=0)H o -C(=0)0-(alquilo de d-d), donde cada una de las porciones (alquilo de d-d) y (alquilo de C d) en los grupos R4 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples y puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, alcoxi de d-d, dimetilamino, metilamino, etilamino, -NHC(=0)CH3, flúor, cloro, tioalquilo de C C3, -CN, -COOH, -C(=0)0-(alquilo de d-C4), -C(=0)-(alquilo de C C4) y -N02; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indoiilo, benzoxazolilo o cicloalquilo de C3-C8 donde uno o dos de los átomos de carbono de los anillos cicloalquilo que contienen al menos 5 miembros en el anillo pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ4 donde Z4 es hidrógeno, alquilo de d-d o bencilo; y donde cada uno de los grupos R5 anteriores es sustituido por uno a cuatro sustituyentes R12 donde de uno a tres de los sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre cloro, alquilo de d-d y -0-(alquilo de d-d) y uno de los sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, -CN, -CF3, -N02, -NH2, -NH-(alquilo de C C4), -N(alquil de d-C2)-(alquilo de d-d), -C(=0)0-(alquilo de d-d), -C(=0)-(alquilo de d-d), -COOH, -S02NH-(alqullo de d-C4), -S02N(alquil de CrC2)-(alquilo de C d), -S02NH2, -NHS02(alquilo de C C4), -S-(alquilo de Crd) y -S02(alquilo de C C6) y donde cada una de las porciones alquilo de d-d y alquilo de d-d en los grupos R5 anteriores puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C C4, halo, ciano, hidroxi, -0-(alquilo de d-d) -C(=0)-(alquilo de C C4), -C(=0)0-(alquilo de C C4), -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH20-(alquilo de C C4); R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; R11 es hidrógeno o alquilo de C C4; y Z es NH, oxígeno, azufre, -N-(alquilo de d-d), -NC(=0)-(alquilo de d-C2), NC(=0)0-(alquilo de C C2) o CR13R14 donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo y metilo con la excepción de que uno de R13 y R14 puede ser ciano; con la condición de que: (a) en los anillos de cinco miembros de las estructuras I, II y lll, no puede haber dos enlaces dobles adyacentes entre sí; y (b) cuando R4 se una a nitrógeno, no sea halo, ciano o nitro; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. VI. El antagonista de CRF también puede ser de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 98/05661 : e donde las líneas discontinuas representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2 y se une de forma sencilla a D; o B es -CR1R2 y se une doblemente a D y D es carbono; D es nitrógeno o CR4 y se une de forma sencilla a todos los átomos a los que se une, o D es carbono y se une doblemente a E o se une doblemente a B; E es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=0, C=S, CR6R12, NR6 o CR6; o E es un espaciador de dos átomos, donde uno de los átomos es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=0, C=S, CR6R12, NR6 o CR6 y el otro es CR6R12 o CR9; cada uno de K y G es, independientemente, C=0, C=S, azufre, oxígeno, CHR8 o NR8 cuando se une de forma sencilla a ambos átomos adyacentes en el anillo, o nitrógeno o CR8 cuando se une doblemente a un átomo adyacente en el anillo; el anillo de 6 ó 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres enlaces dobles, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de cero a dos grupos C=0 o C=S, donde los átomos de carbono de tales grupos son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes sobre el anillo; R1 es alquilo de d-d opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, CF3, -C(=0)-(alquilo de C C4), -C(=0)-0-alquilo de (d-d), -OC(=0)-(alquilo de C C4), -OC(=0)N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d). -NHCO-(alquilo de C C4), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de d-d), -CON-(alqui! de C C4)-(alquilo de d-d), -S-(alquilo de C C4), -CN, -N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de C C4), -S02NH-(alquilo de d-d) y -S02N-(alquil de C C )-(alquilo de C C2), donde cada uno de los grupos alquilo de Crd en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de C C?2 que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles o triples, arilo o (alquilen de C C )-ar¡lo, donde el arilo y la porción arilo del (alquilen de Crd)-arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o (alquilen de d-CßMcicloalquilo de d-d), donde uno o dos de los átomos de carbono del cicloalquilo y las porciones cicloalquilo de 5 a 8 miembros del (alquilen de C Ce)-(cicloalquilo de d-C8) pueden reemplazarse opcional e independientemente con un oxígeno o azufre y donde cada uno de los grupos R2 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo de d-d o con un sustituyente seleccionado entre alcoxi de d-d, -OC(=0)-(alquilo de CrC6), -OC(=0)N-(alquil de d-C4)-(alquilo de d-C2), -S-(alquilo de Crd), amino, -NH-(alquilo de d-d), -N-(alquil de d-C2)-(alquilo de d-d), -N-(alquil de C C4)-CO-(alquilo de C C4), -NHCO-(alquilo de C C4), -COOH, - COO-(alquilo de d-d), -CONH-(alquilo de C C4), -CON-(alquil de d-d)-(alquilo de C C2), -SH, -CN, -N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de C C4), -S02NH-(alquilo de Crd) y -S02N-(alquil de CrC4)-(alquilo de CrC2); -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo seleccionado entre anillos saturados de 3 a 8 miembros, donde los anillos de 5 a 8 miembros pueden contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y donde uno o dos de los átomos de carbono en el anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ3 donde Z3 es hidrógeno o alquilo de Crd; R3 es hidrógeno, alquilo de CrC , -0-(alquilo de d-C4), cloro, flúor, bromo, yodo, -S-(alquilo de d-d) o -S02(alquilo de d~d); R4 es hidrógeno, alquilo de d-d, hidroxi o flúor; cada R6, R8 y R9 que se une a un átomo de carbono se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo de d-C2, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroximetilo, formilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -0-(alquilo de C C2), -N-(alquil de C C2)-(alquiIo de C C2), -S-(alquilo de d-C2), -CO-íalquilo de d-C2), -C(=0)H o -C(=0)0-(alquilo de d-C2), donde cada una de las porciones alquilo de d-d en los grupos R6, R8 y R9 anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple; y cada R6, R8 y R9 que se une a un átomo de nitrógeno se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo de d-d; R5 es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, donde cada uno de los grupos R5 anteriores es sustituido por dos a cuatro sustituyentes R15, donde pueden seleccionarse, independientemente, de uno a tres de los sustituyentes entre cloro, alquilo de d-d, -0-(alquilo de d-d) y -(alquilen de CrC6)-0-(a!quilo de d-d) y donde uno de los sustituyentes puede seleccionarse, independientemente, entre bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH-(alquilo de C C4), -N-(alquil de C C2)-(alquilo de C?-C6), -C(=0)0-(alquilo de d-d), -C(=0)-(alquilo de C C4), -COOH, -S02NH-(alquilo de C C4), -S02N-(alquil de C C2)-(alqu¡lo de CrC4), -S02NH2, -NHS02-(alquilo de C C4), -S-(alquilo de C C6) y -S02(alquilo de C d) y donde cada una de las porciones alquilo de d-d y alquilo de d-d en los grupos R5 anteriores puede ser opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, metilo, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=0)-(alquilo de d-d), -C(=0)0-(alquilo de d-d), trifluorometoxi, hidroximetilo, trifluorometilo o formilo; R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; R11 es hidrógeno o alquilo de d-C4; R12 es hidrógeno o metilo; y Z es NH, oxígeno, azufre, -N-(alquilo de C C ) o CR13R14 donde R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo con la excepción de que uno de R13 y R14 puede ser opcionalmente ciano; con la condición de que: (a) en los anillos de seis o siete miembros de las estructuras de la fórmula I, no puede haber dos enlaces dobles adyacentes uno a otro; y (b) cuando D sea carbono y se una doblemente a B, entonces B es CR1R2; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Vil. El antagonista de CRF también puede ser de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 98/08847: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las líneas discontinuas representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR1R2, -CR1R2R10 -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2; cada uno de J y K son independientemente nitrógeno o carbono y ambos de J y K no son nitrógenos; cada uno de D y E se selecciona, independientemente, entre nitrógeno, CR4, C=0, C=S, azufre, oxígeno, CR4R6 y NR8; G es nitrógeno o carbono; el anillo que contiene D, E, G, K y J en la fórmula I puede ser un anillo de 5 miembros saturado o insaturado y puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles y puede contener opcionalmente de uno a tres heteroátomos en el anillo y puede tener opcionalmente uno o dos grupos C=0 o C=S; R1 es alquilo de d-d opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, -0-(alquilo de C C4), CF3, -C(=0)0-(alquilo de d-C4), -0C(=0)-(alquilo de d-d), -OC(=0)-N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), -NHCO-(alquilo de C C4), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de d-C4), -CON-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), -S-(alquilo de d-d), -CN, -N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de d-d), -S02NH-(alquilo de d-C ) y -S02N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-C2), donde cada uno de los grupos alquilo de d-d en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de C1-C-12 que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles o triples, arilo o (alquilen de C C4)-arilo, donde el arilo y la porción arilo del (alquilen de CrC4)-arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o (alquilen de d-C6)-(cicloalqu¡lo de C3-C8), donde uno o dos de los átomos de carbono del cicloalquilo y las porciones cicloalquilo de 5 a 8 miembros del (alquilen de C C6)-(cicloalquilo de C3-C3) pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ2 donde Z2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de d-d, bencilo y alcanoilo de d-d, y donde cada uno de los grupos R2 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo de Crd o con un sustituyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi de d-d, -OC(=0)-(alquilo de d-d), -OC(=0)-N-(alquil de C C )-(alquilo de C C2), -S-(alquilo de d-d), amino, -NH-(alquilo de d-C2), -N-(alquil de C C2)-(alquilo de d-d), -N(alquil de d-C4)-CO-(alquilo de d~C4), -NHCO-(alquílo de C C4), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH(alquilo de C C4), -CON-(alquil de C C4)-(alquilo de CrC2), -SH, -CN, -N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de C C4), -S02NH-(alqu¡lo de d-d) y -S02N-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2); -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles y donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ3 donde Z3 es hidrógeno, alquilo de d-d, bencilo o alcanoilo de C C4; R3 es hidrógeno, alquilo de d-d, -0-(alquilo de d-d), cloro, flúor, bromo, yodo, (alquilen de CrC2)-0-(alquilo de d-d), (alquilen de C C2)-OH o -S-(alquilo de Crd); cada R4 es, independientemente, hidrógeno, (alquilo de d-Cß), flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquilen de CrC )-OH, CF3, CH2SCH3, nitro, -0-(alquilo de d-d), -N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d), - S-(alquilo de C C4), -CO-(alquilo de C C4), -C(=0)H o -C(=0)0-(alquilo de Crd); R6 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 es hidrógeno o alquilo de C C4; R5 es fenilo, piridilo, piracinilo, pirimidilo, piridacinilo y donde cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido por uno a cuatro sustituyentes R13 donde pueden seleccionarse, independientemente, de uno a tres del sustituyentes entre flúor, cloro, alquilo de d-d y -0-(alquilo de d-Cß) y uno de los sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, OH, (alquilen de C C4)-OH, (alquilen de C C4)-0-(alquilo de C C2), -CN, - CF3, -N02, -NH2, -NH-(alquilo de d-C4), -N-(alquil de C C2)-(alquilo de C C6), -OCO-(alquilo de C C4), (alquilen de C C4)-0-(alquilo de C C4), -S- (alquilo de d-d), (alquilen de C C4)-S-(alquilo de C C4), -C(=0)0-(alquilo de d-C4), -C(=0)-(alquilo de C C4), -COOH, -S02NH-(alquilo de d-d), -S02N-(alquil de CrC2)-(alquilo de d-C4), -S02NH2, -NHS02(alqu¡Io de C C4), -S-(alquilo de d-d) y -S02(alquilo de d-d) y donde cada una de las porciones alquilo de d-C4 y alquilo de d-d en los grupos R5 anteriores puede tener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; R7 es hidrógeno, alquilo de d-d, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi, -0-(alquilo de d-d), -C(=0)-(alquilo de C C ), -C(=0)0-(alquilo de CrC4), -OCF3, -CF3, -CH2OH o -CH20-(alquilo de CrC2); R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; R11 es hidrógeno o alquilo de C C4; y con la condición de que: a) cuando ambos de J y K sean carbonos y D sea OR4 y E sea nitrógeno, entonces G no puede ser nitrógeno; (b) cuando ambos de J y K sean carbonos y D y G sean nitrógenos, entonces E no puede ser CR4 o C=0 o C=S; (c) cuando ambos de J y K sean carbonos y D y E sean carbonos, entonces G no puede ser nitrógeno; (d) cuando G sea carbono, debe unirse doblemente a E; y (e) en el anillo que contiene J, K, D, E y G, no puede haber dos enlaces dobles adyacentes entre sí; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Víll. Otros antagonistas de CRF útiles son de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 98/08846: donde las líneas discontinuas representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2; G es nitrógeno o CR4 y se une de forma sencilla a todos los átomos a los que se une o G es carbono y se une doblemente a K; K es nitrógeno o CR6 cuando se une doblemente a G o E, o K es oxígeno, azufre, C=0, C=S, CR6R12 o NR8 cuando se une de forma sencilla a ambos átomos de anillo adyacentes, o K es un espaciador de dos átomos, donde uno de los dos átomos de anillo del espaciador es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=0, C=S, CR6R12, NR6 o CR6 y el otro es CR6R12 o CR9; cada uno de D y E son, independientemente, C=0, C=S, azufre, oxígeno, CR4R6 o NR8 cuando se une de forma sencilla a ambos átomos adyacentes en el anillo o nitrógeno o CR4 cuando se une doblemente a un átomo adyacente en el anillo; el anillo de 6 ó 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres enlaces dobles, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y de cero a dos grupos C=0 o C=S, donde los átomos de carbono de tales grupos son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes en el anillo; R1 es alquilo de CrCß opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, CF3, -C(=0)(alquilo de d-d), -C(=0)-O-alquilo de (d-C4), -OC(=0)-(alquiIo de d-d), -OC(=0)-N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d), -NHCO-(alquilo de d-d), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de Crd), -CON-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), -S-(alquilo de d-d), -CN, -N02, -SO-(alquik) de CrC4), -S02(alquilo de C d), -S02NH-(alquilo de d-d) y -S02N-(alquil de C C )-(alquilo de d-d), donde cada uno de los grupos alquilo de C C en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de C C?2 que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles o triples, arilo o (alquilen de Crd)-ar¡lo, donde el arilo y la porción arilo del (alquilen de d-C4)-arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o (alquilen de d-C6)-(cicloalquilo de C3-C8), donde uno o dos de los átomos de carbono del cicloalquilo y las porciones cicloalquilo de 5 a 8 miembros del (alquilen de Cr Ce)-(cicloalquilo de C3-C8) pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ donde Z es hidrógeno, alquilo de d-d o bencilo y donde cada uno de los grupos R2 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo de d-d o con un sustituyente seleccionado entre alcoxi de d-d, -OC(=0)-(alquilo de C?-C6), -OC(=0)-N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d), -S-(alquilo de d-Ce), amino, -NH-(alquilo de d-d), -N-(alquil de d-C2)-(alquilo de d-d), -N-(alquil de C C4)-CO-(alquilo de d-d), -NHCO-(alquilo de d-d), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de C C4), -CON(aIquil de C C4)-(alquilo de d-d), -SH, -CN. -N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de C C4), -S02NH-(aiquilo de d-d) y -S02N-(alquil de CrC4)-(alquilo de C C2); -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo seleccionado entre anillos saturados de 3 a 8 miembros, cuyos anillos de 5 a 8 miembros pueden contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles y donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ2 donde Z2 es hidrógeno, bencilo o alquilo de d-d; R3 es hidrógeno, alquilo de d-d, -0-(alquilo de d-d), cloro, flúor, bromo, yodo, -S-(alquilo de C C ) o -S02(alquilo de d-d); cada R8, R9 y R12 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo de d-d; cada R4 y R6 que se une a un átomo de carbono se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo de C d, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroxi (alquilo de C C2), trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O-(alquilo de C C4), -N-(alquil de d-C4)-(aiquilo de C C2), -CH2SCH3, -S-(alquilo de d-d), -CO-(alquilo de d-C4), -C(=0)H o -C(=0)0-(alquilo de d-C ), donde cada una de las porciones alquilo de d-d en los grupos R4 y R6 anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple; y R6, cuando se une a un átomo de nitrógeno, se selecciona entre hidrógeno y alquilo de d-d; R5 es fenilo sustituido, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, donde cada uno de los grupos R5 anteriores es sustituido por dos a cuatro sustituyentes R13, donde pueden seleccionarse, independientemente, hasta tres de los sustituyentes entre cloro, alquilo de d-Cß, -0-(alquilo de d-d) y - (alquilen de Crd)-0-(alquilo de d-d) y donde uno de los sustituyentes puede seleccionarse, independientemente, entre bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH-(alquilo de d-d), -N(alquil de d-C2)-(alqu¡lo de CrC6), -C(=0)0-(alquilo de d-d), -C(=0)-(alquilo de CrC ), -COOH, -SO2NH-(alquil0 de C C4), -S02N(alquil de C C2)-(alquilo de C C4), -S02NH2, -NHS?2(alquilo de C1-C4), -(alquilen de C0-C?)-(alquilo de d-d), -(alquilen de C0-C?)-SO-(alquilo de C C2), -(alquilen de C0-C?)-(alqullo de C C2) y -(alquilen de d-d)-OH y donde cada una de las porciones alquilo de d-d y alquilo de C C6 en los grupos R5 anteriores puede ser sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, metilo, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=0)-(alquiIo de C C2), -C(=0)0-(alquilo de d-d), hidroximetilo, trifluorometilo o formilo; R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; y R11 es hidrógeno o alquilo de d-d; con la condición de que en el anillo que contiene D, E, K y G de la fórmula I, no puede haber dos enlaces dobles adyacentes entre sí; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. IX. El antagonista de CRF también puede ser de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 95/10506: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es CR3a, N o CR29; cuando Y es CR33 o N: R1 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de alquilo de d-d, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halógeno, haloalquilo de d-C2, NR6R7, OR8 y S(0)nR8; R3 es alquilo de Crd, arilo, cicloalquilo de d-d, haloalquilo de d-d, halógeno, nitro, NR6R7, OR8, S(0)nR8, C(=0)R9, C(=0)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(0)n-alquilo, -(CHR16)R25, -C(CN)(R25)(R16) con la condición de que R25 no sean anillos que contengan -NH-, -C(=0)R25, -CH(C02R16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, NR10CH(R11)CO2R12; alquilo de C C4 sustituido, alquenilo de C2-C4 sustituido, alquinilo de d-d sustituido, alcoxi de d-C4 sustituido, aril-alquilo de (d-d sustituido), aril-alcoxi de (CrC4 sustituido), cicloalquilo de C3-C6 sustituido, amino-alquilo de (d-d sustituido), alquilamino de Crd sustituido, donde la sustitución con R27 puede realizarse sobre cualquier sustituyente que contenga carbono; 2-piridinilo, imidazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 4-metil-3-piridinilo, furanilo, 5-metil-2- furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-feno-tiacinilo, 4-piraciniio, acetidinilo, fenilo, 1H-indazolilo, 2-pirrolidonilo, 2H,QH-1 ,5,2-ditiacinilo, 2 - -pirroli!o, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazolilo, 4H-quinolicinilo, 6 -/-1 ,2,5-tiadiacinilo, acridinilo, azocinilo, acepinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, furazanilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindoliio, isoquinolinilo, bencimidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenoxathiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, ß-carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiofenilo, triacinilo, xantenilo; ó 1 -tetrahidroquinolinilo ó 2-tetrahidroisoquinolinilo cualquiera de los cuales puede ser sustituido por 0-3 grupos seleccionados entre ceto y alquilo de d-d; J, K y L se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre el grupo de N, CH y CX'; M es CR5 o N; V es CR a o N; Z es CR2 o N; R1a, R2 y R3a se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, halometilo, alquilo de d-d y ciano; R4 es (CH2)mOR16, alquilo de C d, alilo, propargilo, (CH2)mR13 o -(CH2)mOC(0)R16; X es halógeno, arilo, heteroarilo, S(0)2R8, SR8, halometilo, -(CH2)pOR8, ciano, -(CHR16)PNR14R15, -C(=0)R8, alquilo de d-d, cicloalquilalquilo de C4-C10, alquenilo de C1-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C2-C10, aril-alquilo de (C2-C10), cicloalquilo de C3-C6, aril-alcoxi de (d-C10), nitro, tio-alquilo de (d-C10), -C(=NOR16)-alquilo de C C4, -C(=NOR16)H, o -C(=0)NR14R15, donde la sustitución con R18 puede realizarse sobre cualquier sustituyente que contenga carbono; X' se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, halógeno, arilo, heteroarilo, S(0)nR8, halometilo, -(CHR16)pOR8, ciano, -(CHR16)PNR14R15, C(=0)R8, alquilo de d-Cß, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, alcoxi de d-dc aril-alquilo de (C1-C-10), cicloalquilo de C3-C6, aril-alcoxi de (C1-C10), nitro, tio-alquilo de (d-C10), -C(=NOR16)-alquilo de C C4, -C(=NOR16)H y -C(=0)NR14R15, donde la sustitución con R16 puede producirse sobre cualquier sustituyente que contenga carbono; R5 es halo, -C(=NOR16)-alquilo de d-C4, alquilo de d-d, haloalquilo de C C3, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(0)nR8, -(CHR6)PNR14R15, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, aril-alquilo de (d-do), aril-alcoxi de (C1-C10), ciano, cicloalcoxi de d-d, nitro, amino-alquilo de (C2-do), tio-alquilo de (C2-C10), SOn(R8), C(=0)R8 -C(=NOR16)H o -C(=0)NR14R15, donde la sustitución con R18 puede realizarse sobre cualquier sustituyente que contenga carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C C6, cicloalquilalquilo de (C4-C12), -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -(alquil de CrC6)-arilo, heteroarilo, -S(0)z-arilo o -(alquil de d-dj-heteroarilo o arilo, donde los grupos arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos seleccionados de entre el grupo consistente de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, amino, NHC(=0)-(alquílo de d-d), NH-(alquilo de d-d), N(alquilo de C C6)2, nitro, carboxi, C0 (alquilo de d-d), ciano y S(0)2-(alquilo de d-d); o pueden tomarse juntos para formar -(CH2)pA(CH2)r-, opcionalmente sustituido por 0-3 R17; o, cuando se consideran con el nitrógeno se une comúnmente, pueden tomarse juntos para formar un heterociclo, siendo el heterociclo sustituido sobre el carbono con 1-3 grupos consistentes de hidrógeno, alquilo de d-d, hidroxi o alcoxi de CrCe; A es CH2, O, NR25, C(=0), S(0)n, N(C(=0)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=0)R21) o N(S(0)nR21); R8 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno; alquilo de Crd; -cicloalquilalquilo de (C4-C?2); (CH2)tR22; cicloalquilo de C3-C10; -NR6R7; arilo; heteroarilo; -NR16(CH2)nR6R7; -(CH2)kR25; y (CH2)theteroarilo o (CH2)tarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el grupo consistente de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxi de d-C6, amino, NHC(=0)-(alquilo de C C6), NH-(alquilo de d-d), N-(alquilo de CrCe)2, nitro, carboxi, C02(alquilo de CrC6), ciano y S(0)2(alquilo de CrC6); R9 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre R10, hidroxi, alcoxi de d-C4, cicloalquilo de d-d, alquenilo de C2-C , arilo sustituido por 0-3 R18 y -(alquil de CrC6)-arilo sustituido por 0-3 R18; R10, R16, R24 y R2 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre hidrógeno o alquilo de CrC4; R11 es alquilo de Crd sustituido por 0-3 grupos seleccionados entre los siguientes: ceto, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, guanidinilo, p-hidroxifenilo, imidazolilo, fenilo, indolilo e indolinilo, o, cuando se toman junto con un R10 adyacente, son (CH2)t; R12 es hidrógeno o un grupo protector de amina apropiado para nitrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico apropiado para carboxilo; R13 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de CN, OR19, SR19 y cicloalquilo de C3-C6; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, cicloalquil-alquilo de C4-C 0 y R-ig", R17 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de R10, alcoxi de C C4, halo, OR23, SR23, NR23R24 y alquil de (d-C6)-alcox¡ de (C C4); Ris se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de R10, hidroxi, halógeno, haloalquilo de d-d, alcoxi de C1-C4, C(=0)R24 y ciano; R19 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)WR22 y arilo sustituido por 0-3 R18; R20 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de R10, C(=0)R31 y alquenilo de C2-d; R21 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de R10, alcoxi de C C , NR23R24 e hidroxilo; R22 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de ciano, OR24, SR24, NR23R24, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, -S(0)nR31 y -C(=0)R25; R25, que puede ser opcionalmente sustituido por 0-3 R 7, se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de fenilo, pirazolilo, imidazolilo, 2-metil-3-piridinilo, 4-metil-3-piridinilo, furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-feno-tiacinilo, 4-piracinilo, acetidinilo, 1H-indazolilo, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiacinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazolilo, 4H-quinolicinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiacinilo, acridinilo, azocinilo, acepinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, furazanilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo bencimidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazolidinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, B-carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiofenilo, triacinilo, xantenilo; y 1 -tetrahidroquinolinilo ó 2-tetrahidroisoquinolinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por 0-3 grupos seleccionados entre ceto y alquilo de d-d; R25a, que puede ser opcionalmente sustituido por 0-3 R17, se selecciona independientemente en cada ocurrencia de entre el grupo consistente de H y R25; R27 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de entre el grupo consistente de alquilo de d-d, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, alcoxi de C2-C , arilo, nitro, ciano, halógeno, ariloxi y heterociclo opcionalmente enlazado a través de 0; R31 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de alquilo de d-d, cicloalquilo de d-C7, cicloalquilalquilo de d-do y aril-alquilo de (d-d); k, m y r se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre 1-4; n se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre 0-2; p, q y z se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre 0-3; t y w se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre 1-6, con la condición de que cuando J es CX' y K y L son ambos CH y M es CR5, entonces (A) cuando V e Y son N y Z es CH y R1 y R3 son metilo, (1 ) y R4 es metilo, entonces: (a) R5 no puede ser metilo cuando X es OH y X' es H; (b) R5 no puede ser -NHCH3 o -N(CH3)2 cuando X y X' son - OCH3; y (c) R5 no puede ser -N(CH3)2 cuando X y X' son -OCH2CH3; (2) y R4 es etilo, entonces: (a) R5 no puede ser metilamina cuando X y X' son -OCH3; (b) R5 no puede ser OH cuando X es Br y X' es OH; y (c) R5 no puede ser -CH2OH o -CH2N(CH3)2 cuando X es -SCH3 y X' es H; (B) cuando V e Y son N, Z es CH, R4 es etilo, R5 es /'sopropilo, X es Br, X' es H y (1 ) R1 es CH3, entonces: (a) R3 no puede ser OH, piperacin-1-ilo, -CH2,-piperidin-1-¡lo, -CH2-(N-4-metilpiperacin-1-ilo), -C(0)?H-fenilo, -C02H, -CH20-(4-piridilo), - C(0)NH2, 2-indolilo, -CH20-(4-carboxifenilo), -N(CH2CH3)(2-bromo-4-isopropilfenilo); (2) R2 es -CH2CH2CH3 entonces R3 no puede ser -CH2CH2CH3 (C) cuando V, Y y Z son N, R4 es etilo, y (1 ) R5 es /so-propilo, X es bromo y X' es H, entonces: (a) R3 no puede ser OH u -OCH2CN cuando R1 es CH3 y (b) R3 no puede ser -N(CH3)2 cuando R1 es -N(CH3)2; (2) R5 es -OCH3, X es -OCH3 y X' es H, entonces R3 y R1 no pueden ser ambos cloro; además con la condición de que cuando J, K y L son todos CH y M es CR5, entonces: (D) al menos uno de V, Y y Z debe ser N; (E) cuando V es CR a, Z e Y no pueden ser ambos N; (F) cuando Y es CR3a, Z y V no pueden ser ambos N; (G) cuando Z es CR2, V e Y deben ser ambos N; (H) Z puede ser N sólo cuando tanto V como Y son N o cuando V es CR1a e Y es CR3a; (I) cuando V e Y son N, Z es CR2 y R2 es H o alquilo de C C3 y R4 es alquilo de d-d, R3 no puede ser 2-piridinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-metil-3-piridin¡lo, 4-metil-3-pir¡dinilo, furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-fenotiacinilo o 4-piracinilo; (J) cuando V e Y son N; Z es CR2; R2 es H o alquilo de C C3; R4 es alquilo de C1-C4, R5, X y/o X' son OH, halo, CF3, alquilo de d-d, alcoxi de CrC , alquiltio CrC4, ciano, amino, carbamoilo o alcanoilo de d-d; y R1 es alquilo de CrC , entonces R4 no puede ser -NH-(fenilo sustituido) o -N-(alquil de C C )-(fenilo sustituido); y donde, cuando Y es CR29: J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12, R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25 y R27 son como se han definido anteriormente y R25a, además de ser como se ha definido anteriormente, también puede ser alquilo de C d, pero V es N; R1 es alquilo de C C2, alquenilo de C2-d, alquinilo de C2-d, alcoxi de C2-C4, halógeno, amino, metilamino, dimetilamino, aminometilo o N-metilaminometilo; R2 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, alquilo de C C3, nitro, amino y - C02R 10.

R4 se toma junto con R29 para formar un anillo de 5 miembros y es -C(R26)= o -?= cuando R29 es -C(R30)= o -?= o -CH(R26)- cuando R29 es CH(R30)- ; X es Cl, Br, I, S(0)nR8, OR6, halometilo, -(CHR16)P0R8, ciano, -(CHR16)P?R14R15, C(=0)R8, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C-10, alcoxi de C Cio, aril-alquilo de (C C10), cicloalquilo de C3-C6, aril- alcoxi de (C C10), nitro, tio-alquilo de (d-do), -C(=NOR16)-alquilo de d-d, -C(=NOR16)H o C(=0)NR14R15 donde la sustitución con R18 puede ocurrir sobre cualesquiera sustituyentes que contengan carbono; X' es hidrógeno, Cl, Br, I, S(0)nR8, -(CHR16)pOR8, halometilo, ciano, -(CHR16)PNR R15, C(=0)R8, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C1-C10, aril-alquilo de (CrC10), cicloalquilo de C3-C6, aril-alcoxi de (C2-C10), nitro, tio-aiquilo de (C2-C?o), -C(=NOR16)-alquilo de CrC4, -C(=NOR16)H o C(=0)NR8R15 donde la sustitución con R18 puede ocurrir sobre cualesquiera sustituyentes que contengan carbono; R5 es halo, -C(=NOR16)-alquilo de d-d, alquilo de d-d, haloalquilo de d-d, alcoxi de d-d, (CHR16)pOR5, (CHR16)pS(0)nR8, (CHR16)PNR14R15, cicioalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C 0, aril-alquilo de (C2-C?0), aril-alcoxi de (CrC10), ciano, cicloalcoxi de d-d, nitro, amino-alquilo de (C C10), tio-alquilo de (d-C10), SOn(R8), C(=0)R8, -C(=NOR16)H o C(=0)NR8R15 donde la sustitución con R18 puede ocurrir sobre cualesquiera sustituyentes que contengan carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3- o, -(CH2)kR13, cicloalquil-alquilo de (d-C12), alcoxi de CrCß, -(alquil de d-C6)-arilo, heteroarilo, arilo, -S(0)z-arilo o -(alquil de CrC6)-heteroarilo o arilo donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo de d-C6, alcoxi de C C6, amino, NHC(=0)-(alquilo de d-d), NH-(alquik) de C C6), N-(alqu¡Io de Crd)2, nitro, carboxi, C02(alquilo de d-d) y ciano; o pueden tomarse juntos para formar -(CH2)qA(CH2)r-, opcionalmente sustituido por 0-3 R17; o, cuando se consideran con el nitrógeno comúnmente unido, pueden tomarse juntos para formar un heterociclo, siendo el heterociclo sustituido sobre el carbono con 1-3 grupos consistentes de hidrógeno, alquilo de C?-C6, hidroxi o alcoxi de Crd; R8 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo de d-C6, cicloalquilalquilo de (C4-C12), (CH2)tR22, cicloalquilo de d-do, -(alquil de d-d^-arilo, heteroarilo, -NR18, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, -(alquil de d-dj-heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxí de d-d, amino, NHC(=0)-(alquilo de C Cß), NH-(alquilo de d-Cß), N-(alquil de CrC6)2, nitro, carboxi, C02(alquilo de CrC6) y ciano; R9 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre R 0, hidroxi, alcoxi de d-d, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C4 y arilo sustituido por 0-3 R18; R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)tR22 y arilo sustituido por 0-3 R18; R17 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de R10, alcoxi de C C4, halo, OR23, SR23 y NR23R24; R20 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de R10 y C(=0)R31; R22 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre el grupo consistente de ciano, OR24, SR24, NR23R24, cicloalquilo de C3-C6, -S(0)nR31 y -C(=0)R25; R26 es hidrógeno o halógeno; R28 es alquilo de C C2, alquenilo de d-d, alquinilo de C2-C4, hidrógeno, alcoxi de CrC2, halógeno o alquilamino C2-C4; R29 se toma junto con R4 para formar un anillo de cinco miembros y es: -CH(R30)- cuando R4 es -CH(R28)-, -C(R30)= o -N= cuando R4 es -C(R28)= o -N=; R30 es hidrógeno, ciano, alquilo de d-C2, alcoxi de d-d, halógeno, alquenilo de C-\~C2, nitro, amido, carboxi o amino; R31 es alquilo de CrC4) cicloalquilo de C3-C7 o aril-alquilo de (C C ); con la condición de que cuando J, K y L sean todos CH, M sea CR5, Z sea CH, R3 sea CH3, R28 sea H, R5 sea isopropilo, X sea Br, X' sea H y R1 sea CH3, entonces R30 no puede ser H, -C02H o -CH2NH2; y además con la condición de que cuando J, K y L sean todos CH; M sea CR5; Z sea N; y (A) R29 sea -C(R30)=; entonces uno de R28 o R30 sea hidrógeno; (B) R29 sea N; entonces R3 no sea halo, NK2, N02, CF3, C02H, C02-alquilo, alquilo, acilo, alcoxi, OH o -(CH2) O-alquilo; (C) R29 sea N; entonces R28 no es metilo si X o X' son bromo o metilo y R5 es nitro; o (D) R29 sea N; y R1 sea CH3; y R3 sea amino; entonces R5 no es halógeno o metilo. Los compuestos preferidos de este grupo incluyen aquellos en los que: i) V es N, R1 es metilo; y R3 es arilo, NR6R7 u OR8; ii) V es N, R1 es metilo; R3 es arilo, NR6R7 u OR8; y R4 es metilo o etilo; iii) V es N, R1 es metilo; R3 es arilo, NR6R7 u OR8; R4 es metilo o etilo; y X es 0-(alquilo de d-d), Br o alquilo de d-d; ¡v) V es N, R1 es metilo; R3 es arilo, NR6R7 u OR8; R4 es metilo, etilo; X es OMe, Br o (alquilo de C1-C4), M es alquilo de d-d, Br, Cl u 0-(alquilo de d-d); y v) V es N, R1 es metilo; R3 es arilo, NR6R7, OR8; o R4 es metilo, etilo; X es OMe, Br o alquilo de d-d, M es alquilo de d-d, Br, Cl u 0-(alquilo de C C4); y L es CH o N. X. La invención también abarca el uso de derivados de aminotiazola de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 97/00868: donde cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de halógeno; un radical hidroxalquilo de d-d; alquilo de d-d; aralquilo de C7-C-io; alcoxi de C d; trifluorometilo; nitro; nitrilo; un grupo -SR donde R es hidrógeno, un radical alquilo de C C5 o un radical aralquilo de C7-C?o; un grupo S-CO-R donde R es un radical alquilo de d-d o aralquilo donde la porción arilo es de C6-C8 y la porción alquilo es de d-d; un grupo -COOR1 donde R' es hidrógeno o alquilo de d-d; un grupo -CONR'R" donde R' y R" son como se definieron arriba para R'; un grupo -NR'R" en el que R' y R" son como se han definido previamente para R'; un grupo -CONRaRb o NRaRb, en el que Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; o un grupo -NHCO-NR'R", en el que R' y R" son como se han definido anteriormente para R'; R3 es hidrógeno o como se ha definido para R1 y R2 es un átomo de hidrógeno; alquilo de C C5; halógeno; un grupo hidroximetilo; o un grupo formilo; R5 es alquilo de CrCs; un grupo cicloalquilo de d-C7; un grupo cicloalquilalquilo en el que la porción cicloalquilo es C3-C7 y la porción alquilo es de d-d; o alquenilo de C5-C6; n es 0 ó 1 ; R6 es alquilo de d-d; alcoxialquilo donde las porciones alquilo son de d-d; cicloalquilo de d-C7; un grupo cicloalquilalquilo en el que la porción cicloalquilo es C3-C7 y la porción alquilo es d-C5; un radical cicloalquiloxialquilo donde el cicloalquilo es de C3-C y el alquilo es de d-d; un radical hidroxialquiloxialquilo en el que los alquilos son de C2-C10; o un radical alcoxialquiloxialquilo en el que los alquilos son de C3- C?2; y Z es un grupo aromático o heteroaromático bi- o tricíclico opcionalmente sustituido; y los estereoisómeros y/o sales de adición de los mismos. XI. También pueden emplearse los antagonistas de CRF de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 97/29109: incluyendo los estereoisómeros y las formas de sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 es NR4R5 u OR5; R2 es alquilo de d-d, alquiloxi de d-d o alquiltio Crd, R3 es hidrógeno, alquilo de CrC6, alquilsulfonilo de d-d, alquilsulfoxi de d-d o alquiltio d-d; R4 es hidrógeno, alquilo de d-d, mono- o di-cicloalquilmetilo de (C3-C6), cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6, hidroxi-alquilo de d-d, alquilcarboniloxi de d-d-alquilo de d-d o alquiloxi de d-d-alquilo de d-Cv, R5 es alquilo de d-d, mono- o di-(cicloalquil de d-dj-metilo, Ar1CH2, alquenilo de C3-d, alquiloxi de d-d-alquilo de CrC6, hidroxi-alquilo de d-d, tienilmetilo, furanilmetilo, alquiltio d-C6-alquilo de C C6, morfolinilo, mono- o di-(alquil de C C6)-amino-alquilo de CrC6, di-(alquil de CrC6)-amino, alquilcarbonil de d-d-alquilo de d-d, alquilo de C C6 sustituido por imidazolilo; o un radical de fórmula -Alk-O-CO-Ar1; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido por alquilo de d-d o alquiloxi de C d-alquilo de d-d; y Ar es fenilo; fenilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de C C6, trifluorometilo, hidroxi, ciano, alquiloxi de d-C6, benciloxi, alquiltio d-d, nitro, amino y mono- o di-(alquil de CrC6)-amino; piridinilo; piridinilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de d-d, trifluorometilo, hidroxi, ciano, alquiloxi de d-d, benciloxi, alquiltio de d-d, nitro, amino, mono- o di-(alquil de Crd)-am¡no y piperidinilo; y donde el fenilo sustituido puede ser opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; Ar1 es fenilo; fenilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo de d-d, alquiloxi de d-CT, di-(alquil de Crd)-amino-alquilo de Crd, trifluorometilo y alquilo de C C6 sustituido por morfolinilo; o piridinilo; y Alk es alcanodiilo de d-d; con la condición de que no se incluyan 5-metil-3-fenil-7-(fenilmetoxi)-pirazolo[1 ,5-a]-pirimidina y 2,5-dimetil-7-(metilamino)-3-fenil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina.

Los compuestos preferibles de esta fórmula son aquellos en los que R2 es metilo; R3 es hidrógeno o alquilo de d-d; y Ar es fenilo sustituido o 3-piridilo. XII. También pueden emplearse los antagonistas de CRF de la siguiente fórmula, descrita en el documento WO 97/29110: incluyendo los estereoisómeros y formas de sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde X es S, SO u S02; R1 es NR4R5 u OR5; R2 es alquilo de d-d, alquiloxi de d-d o alquiltio d-d; R3 es hidrógeno, alquilo de d-d, alquilsulfonilo de d-d, alquilsulfoxi de d-d o alquiltio d-d; R4 es hidrógeno, alquilo de d-d, mono- o di-(cicloalquil de C3-CßJ-metilo, cicloalquilo de C3-d, alquenilo de C3-C6, hidroxialquilo de d-d, alquilcarboniloxi de d-C6-alquilo de d-d o alquiloxi de d-d-alquilo de d-C6; R5 es alquilo de d-d, mono- o di-(cicloalquil de C3-C6)-metilo, Ar1CH2, alquenilo de d-d, alquiloxi de d-d-alquilo de d-d, hidroxi-alquilo de d-d, tienilmetilo, furanilmetilo, alquiltio d-d-alquilo de Crd, morfolinilo, mono- o di-(alquil de Crd)-amino-alqu¡lo de d-d, di-(alquil de CrC6)-amino, alquilcarbonil de CrC6-alquilo de d-d, alquilo de C C6 sustituido con imidazolilo; o un radical de fórmula -Alk-O-CO-Ar I; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo de C C6 o alquiloxi de d-d-alquilo de d-d; Ar es fenilo; fenilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de Crd, trifluorometilo, hidroxi, ciano, alquiloxi de d-d, benciloxi, alquiltio de d-d, nitro, amino y mono- o di-(alquil de Crd)-amino; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de d-d, trifluorometilo, hidroxi, cíano, alquiloxi de d-d, benciloxi, alquiltio d-d, nitro, amino, mono- o di-(alquil de CrC6)-am¡no y piperidinilo; y donde el fenilo sustituido puede ser opcionalmente sustituido además por uno o más halógenos; Ar1 es fenilo; fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo de C C6, alquiloxi de C Cß, di-(alquil de CrC6)-amino-alquilo de d-d, trifluorometilo y alquilo de d-C6 sustituido por morfolinilo; o piridinilo; y Alk es alcanodiilo de d-d. Los compuestos preferibles de este grupo incluyen aquellos en los que: i) R2 es metilo; ii) R2 es metilo; y Ar es fenilo sustituido o 3-piridilo; iii) R2 es metilo; R3 es metilo; y Ar es fenilo sustituido o 3-piridilo. Los antagonistas específicos de CRF útiles en la práctica de la ¡nvención incluyen, sin limitación, los siguientes compuestos: 4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridina; (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina; (3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenox¡)-p¡ridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina; 5-(1 -etil-propoxi)-7-metil-1 -(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 -4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-etil-amino; 4-(butil-etilamino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-(1 -etilpropoxi)-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirimidina; ?/-butil-N-etil-2,5-dimetil-N,N-(2,4,6-trimetilfenil)-pirimidina-4,6-diamina; [4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-il]-(2,4,6-trimetilfenil)-amina; 6-(etil-propil-amino)-2,7-dimetil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-7,9-dihidro-purin-8-ona; 3-{(4-metil-bencil)-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfen¡l}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-propan-1-ol; d¡etil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 - -pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; 2-{butil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etanol; dibutii-[6-metil-3-met¡lsuifanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina; but¡l-et¡l-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-metil-3-metilsuifonil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-ciclopropilmetil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡l]-amina; di-1-propil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-am¡na; dialil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; but¡l-etil-[6-cloro-3-met¡lsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-metoxi-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 -/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; propil-etil-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; 4-(1-etil-prop¡l)-6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-tr¡metilfenil)-1 /-/-pírazolo[3,4-d]pirimidina; n-but¡l-et¡l-[2,5-dimetil-7-{2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; di-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetiifenil)-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; etil-t7-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]amina; d¡etil-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-iljamina; t7-butil-etil-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; 2-{N-/7-but¡l-N-[2,5-dimet¡l-7-(2,4,6-trimetilfen¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]am¡no}-etanol; 4-(1-etil-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetílfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; n-butil-etil-[2,5-dimetil-7-(2,4-dimetilfenil)-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; 2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidil-4-il]-(1-etil-propil)amina; but¡l-[3,6-dimet¡l-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-etilamina; [3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4,b]piridin-4-il]-(1-metoximetilpropil)-amina; 4-(1 -metoximetilpropoxi)-3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina; (1-etilpropil)-[3,5,6-trimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-am¡na; 4-(1-et¡lpropoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimet¡lfenil)-7H-pirrolo[2,3-bjpiridina; 4-(1-etilpropoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(1-etilpropoxi)-2,5-dimetil-7-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-7tV-pirrolo[2,3-b]piridina; 2,5,6-trimetil-7-(1 -propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 1 -(1 -etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 9-(1-etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidro-purin-8-ona; 1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 1-(1-et¡lpropil)-6-metii-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1/-/-imidazo[4,5-c]piridina; 1 -(1 -etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]p¡ridin-2-ona; 1 -(1 -etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 1-(1-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,4-dihidro-2H-pirido[3,4-b]piracin-3-ona; 1-(1-et¡l-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,4-dihidro-2H-pirido[3,4-b]piracin-3-ona; 1-(1-etil-propil)-4,7-dimet¡l-5-(2,4,6-trimet¡l-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]piracina; 1-(1-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirído[3,4-b]piracina; metil éster de ácido 1 -(1 -etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina-3-carboxílico; isopropil éster de ácido 1-(1-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimet¡l-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina-3-carboxílico; 1-(1-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 1-(1-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina; 1-(1-etil-propil)-7-meti[-5-(2,4,6-trimetil-fenox¡)-1 ,4-dih¡dro-2/-/-3-oxa-1 ,6-diaza-naftaleno; 1-(1-etil-prop¡l)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimet¡l-fenoxi)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,6-diaza-naftaleno; 1-(1-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-1 H- 3-oxa-[1 ,6]-naftiridin-2-ona; 1-(1-etil-propil)-3,3,6-tr¡met¡l-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 7-(1-et¡l-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-pirazolo[1 ,5-ajpirimidina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-tr¡metil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina; (1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-7-il]-amina; 7-(1 -etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-ajpirimidina; [2,5-d¡metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirim¡din-7-¡l]-etil-propil-amina; [6-bromo-5-bromometil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il]-(1 -etil-propil)-amina; (1-etil-propilH5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il]-amina; [6-bromo-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il]-(1-et¡l-propil)-metil-amina; 7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina; 4-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5/-/-pirrolo[3,2-djpirimidina; (±)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrolo-[3,2-d]pirimid¡na; 2,5-dimet¡l-4-(S)-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimet¡l-fenil)-5 --pirrolo-[3,2-d]plrimidina; 2,5-dimetil-4-(1-propil-butox¡)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina; 4-sec-butilsulfanil-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5 -/-pirrolo[3,2-d]pirimidina; 4-(but¡l-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dih¡dro- 6 -/-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-feni!)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimeíil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 5-(1 -etil-propoxi)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2/-/-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; -(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diaza-naftalen-4-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; (1-etil-propil)-[2-met¡l-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-il]-amina; 4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-d¡h¡dro-6H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dih¡dro-6H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro- 6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; (butil-etil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-amina; (propil-etil)-[2-met¡l-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (dietil)-[2-metil-8-(2,6-dimetii-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-amina; (1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido[2,3-d]pirim¡din-4-il]-amina; (1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina; 4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimet¡l-fenil)-5,8-dihidro-6/-/-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dih¡dro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; (butil-etil)-[2-met¡l-8-(2,4,6-trimet¡l-fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (propil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (dietil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-amina; (1-etil-prop¡l)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina; 8-(1-etil-propoxi)-6-meti!-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-etil-propoxi)-2-meti!-8-(2,6-dimeti!-4-bromo-fenil)-quinolina; 5-(1 -etil-propoxi)-7-metil-1 -(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,2-dihidro- 3-oxa-1 ,8-diaza-naftalen-4-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,6-dimetíl-4-bromo-fen¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; (1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimet¡l-4-bromo-fen¡l)-qu¡nolin-4-il]-amina; 4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-3,4-d¡hidro- 1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fen¡l)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-quinolina; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetii-4-cloro-fenil)-1 ,4-dihidro- 2/-/-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diaza-naftalen-4-ona; 8-(1-etil-propoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fen¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; (1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-quinolin-4-il]-amina; 8-(1-h¡droximet¡l-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-tr¡metil-fenil)-3,4-dihidro-1/-/-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1/-/-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-etil-propilamino)-6-met¡l-4-(2,4,6-trimet¡l-fen¡l)-3,4-d¡hidro-1 /-/-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-hidroximet¡l-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fen¡¡)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(1-hidroximetil-prop¡lamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-d¡etilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-hidroximet¡l-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-(1-hidrox¡metil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-tr¡metil-fenil)-quinolina; 4-(1-etil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-dietilamino-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-(etil-propil-am¡no)-2-met¡l-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinol¡na; 4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 5-(1-hidroximetil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-hidroximetil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-tr¡met¡l-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-et¡l-propi¡amino)-7-metil-1-(2,4,6-trimet¡l-fenil)-1 ,4-dihidro-2 - -3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-dietilam¡no-5-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2 - -3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(etil-propil-amino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2/-/-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 4-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-[N-(1 -(metoximetil)-l -(naft-2-il)metil)- ?/-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-[N-(6-metoxiisoquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-6-metilisoquinol-5-il]-N-propilamino]tiazola; 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?-(1-metoxicarbonilmetilindol-5-il)-/V-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(6-metoxüsoquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6-cloroisoquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(6-metoxiisoquinol-5-il)-? -propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-trifluoromet¡lfenil)-5-metil-2-[?/-6-metoxi¡soquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(2-etoxinaft-1 -il)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(2,3-d¡metilnaft-1-il)-/V-propilam¡no]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(6-bromo-2-metoxinaft-1-il)-?/-prop¡lamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(2,6-d imetilnaft-1 -il)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(1- (metoximetil)-1-(naft-2-il)metil)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(1-(ciclopropil)-1-(naft-2-il)metil)-N-propilamino]tiazola; 3-(2,4-diclorofen¡l)-5-metil-7(?/-propil-N-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-( V-alil-N-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a]p¡rimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-met¡l-7-(N,N-dialilam¡no)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(?7-butil-N-ciclopropanometil-amino)pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metii-7-(N-propil-N-ciclopropanometil-amino)pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metil-3-(4-clorofenil)-5-metil-7-(N V-dipropilam¡no)-pirazolo[2,3-ajpirimidina; 3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil-2,5-dimetil-?/,/V-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina; 3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropiI-pirazolo[2,3-a]pirimidina-7-amina; 3-(2,4-dimetox¡fenil)-2,5-dimetil-7-(N-prop¡l-V-metiloxiet¡lamino)-pirazolo(2,3-a)pirimidina; 7-(N-dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoxifenil-[1 ,5-a]-pirazolopirimidina; 7-(N-(3-cianopropil)-?/-propilamino-2,5,dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1 ,5-a]-pirazolopirimidina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimet¡l-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina; [2-(4-cloro-2,6-dimet¡l-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina; ciclopropilmetil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-2,5-d¡met¡l-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-prop¡l-am¡na; ciclopropilmetil-[3-(2-metil-4-cloro-fen¡l)-2,5-dimetil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-propil-amina; ciclopropilmet¡l-[3-(2,4-di-cloro-fen¡l)-2,5-dimetil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-propil-amina; [3-(2-metil-4-cloro-fen¡l)-2,5-d¡metil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-di-propil-amina; [2,5-dimet¡l-3-(2,4-dimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina; [2,5-dimetil-3-(2,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina; y metil éster de ácido 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico. Los métodos para fabricar los antagonistas de CRF descritos anteriormente se describen en la publicación de Patente internacional WO 95/33750, incorporada en este documento como referencia. Son particularmente preferibles aquellas composiciones, métodos y equipos que contienen uno de los siguientes antagonistas de CRF: 4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimet¡l-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirid¡na; (3,6-dimet¡l-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-etil-prop¡l)-amina: (3,6-dimet¡l-2-(4-cloro-2,6-dimet¡l-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina: o 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1-4-dihidro- 2/-/-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; y uno de los siguientes antisicóticos atípicos: olanazapina, clozapina, ciprasidona o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los equipos preferibles de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende un antagonista de CRF es una composición farmacéutica que comprende uno de los antagonistas de CRF particularmente preferibles que se definieron arriba, y la composición farmacéutica que comprende un antisicótico atípico es una composición farmacéutica que comprende uno de los antisicóticos atípicos particularmente preferibles que se han definido arriba. Los métodos preferibles para el tratamiento de la presente invención son aquellos métodos que emplean un antagonista de CRF particularmente preferible y un antisicótico atípico particularmente preferible como se definió arriba. También son preferibles los métodos que emplean un antagonista de CRF particularmente preferible y un antisicótico atípico particularmente preferible o una(s) composiciones) farmacéuticas de la presente ¡nvención, como se definieron arriba, para tratar la osteoporosis o la fragilidad asociada con el envejecimiento o la obesidad, enfermedad cardiovascular o relacionada con el corazón, en particular hipertensión, taquicardia y falla cardíaca congestiva, aceleración de la reparación de fracturas óseas, atenuación de la respuesta catabólica a proteínas después de una operación importante, reducción de caquexia y pérdida proteica debida a una enfermedad crónica, aceleración de la curación de heridas o aceleración de la recuperación de pacientes con quemaduras o de pacientes que han sufrido una cirugía importante. Los compuestos usados en la presente ¡nvención pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden ocurrir en diferentes configuraciones enantioméricas. Los compuestos usados en la presente invención incluyen todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos, así como compuestos racémicos y otras mezclas de los mismos. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. Preferiblemente, las combinaciones de compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención muestran un efecto sinérgico y/o muestran menos efectos secundarios, en comparación con los compuestos individuales, cuando se trata a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. De esta manera, en el tratamiento de una enfermedad particular, a un nivel de dosificación específico, las combinaciones de compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención muestran una mejor actividad que la actividad que podría esperarse cuando se administran los compuestos individuales, menos efectos secundarios, o efectos secundarios menos graves que los que podrían esperarse cuando se administran los compuestos individuales, o una combinación de una actividad mejor y de menos efectos secundarios o de efectos secundarios menos graves que los que podrían esperarse cuando se administran los compuestos individuales. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" ¡ncluye tanto las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitación, sales tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), sales de metales alcalino terrosos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (NN-dibenciletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperacina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitación, a sales tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones y combinaciones de esta invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o inyección subcutánea o a través de un implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse con portadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, granulos y similares, y para mamíferos no humanos (los gatos y los perros son los mamíferos no humanos actualmente preferibles) las formas de dosificación sólidas pueden incluir mezclas con alimento y formas masticables. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos y combinaciones de esta ¡nvención pueden mezclarse con al menos un portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa, fécula o similares. Tales formas de dosificación también pueden comprender, ya que es una práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las cápsulas y pildoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricos.

En el caso de formas masticables, la forma de dosificación puede comprender agentes aromatizantes y agentes perfumantes. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Además de tales diluyentes Inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes (tales como agentes humectantes), agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes perfumantes y similares. Las formulaciones de ciprasidona en forma de una suspensión se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con N° de serie 60/42195, presentada el 25 de octubre de 2002 e incorporada en este documento como referencia en su totalidad. Las nuevas formulaciones en depósito inyectables de ciprasidona se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con N° de serie 60/421473, presentada el 25 de octubre de 2002 e incorporada en este documento como referencia en su totalidad. Las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral ¡ncluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares. Los ejemplos de solventes o vehículos no acuosos, son propileno glicol, polietileno glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Estas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio. Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes convencionales muy conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden consistir de una combinación de características de liberación inmediata y de liberación controlada. Estas composiciones pueden tomar la forma de combinaciones de los ingredientes activos que varían en tamaño de nanopartículas a micropartículas o en la forma de una multitud de granulos con diferentes velocidades de liberación. La composición en tableta o cápsula de la presente ¡nvención puede contener un antisicótico atípico en forma de liberación sostenida o controlada y el antagonista de CRF en una forma de liberación inmediata. Alternativamente, el antisicótico atípico puede estar en forma de liberación inmediata y el antagonista de CRF puede estar en forma de liberación sostenida o controlada.

Se conocen los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para aquellos experimentados en la técnica. Para ejemplos, los métodos para preparar los granulos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a edición (1995). Los granulos de liberación prolongada se preparan ya sea recubriendo granulos de liberación inmediata o mediante sistemas de matriz. El recubrimiento puede realizarse, por ejemplo, en recipientes de recubrimiento o en secadores de recubrimiento de cama fluida. La extrusión y la subsecuente esferonización es un método muy conocido para la preparación de granulos farmacéuticos (J. W. Conine et al., Drug & Cosmetics Ind. 106, 38-41 (1970)). Sin embargo, pueden utilizarse otros procedimientos tales como granulación. Las partículas pueden ser aglomeradas para formar granulos o sedimentos esféricos, en un granulador mezclador de alta velocidad, o en un aglomerador de cama fluida rotatoria. Estos métodos son descritos por K. W. Olson y A. M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985. Los sedimentos también pueden prepararse por extrusión de masas húmedas o fundidas seguido de esferonización, por ejemplo como se describe en C. Vervaet, L. Baert y J. P. Remon Int. J. Pharm. 116 (1995) 31-146. Los excipientes usados son típicamente aquellos con calidades plásticas tales como celulosa microcristalina, pero también manitol. Generalmente se añaden pequeñas cantidades de un aglutinante polimérico. También pueden incorporarse tensioactivos tales como dodecilsulfato de sodio para dar una extrusión más sencilla. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener el 0.1 %-95% de los agentes terapéuticos de esta invención, preferiblemente el 1 %-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de agente(s) terapéutico(s) de acuerdo con la ¡nvención en una cantidad efectiva para tratar la condición o enfermedad del sujeto a tratar. Los dos ingredientes activos de la composición de esta ¡nvención pueden co-administrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden, o como una composición farmacéutica unitaria. Las composiciones farmacéuticas de uso en la presente ¡nvención comprenden preferiblemente uno o ambos compuesto(s) activo(s) en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizadores líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, ¡ntranasal, sublingual o rectal, o para administración oral, parenteral, ¡ntranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, los ingredientes activos principales se mezclan con un portador farmacéutico, por ejemplo, los ingredientes de compresión convencionales tales como fécula de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente ¡nvención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que los ingredientes activos se dispersan de manera uniforme a través de la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo arriba descrito que contienen de 0.1 a cerca de 2000 mg de cada uno de los ingredientes activos de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen de 1 a 300 mg, por ejemplo 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Las tabletas o pildoras de la nueva composición pueden recubrirse o estar compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación extema, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase la liberación. Pueden usarse diversos materiales para las capas o recubrimientos entéricos, incluyendo los materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol de cetilo y acetato de celulosa. La dosificación de los ingredientes activos en las composiciones y métodos de esta ¡nvención puede variarse; sin embargo, es necesario que la cantidad de los ingredientes activos en las composiciones sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de los compuestos particulares administrados, de la duración del tratamiento y de otros factores. Todos los intervalos de dosificación y niveles de dosificación mencionados en este documento se refieren a cada compuesto farmacéuticamente activo presente en las composiciones farmacéuticas y equipos de la presente invención, así como a los usados en los métodos de la presente invención. Generalmente, los niveles de dosificación de entre 0.0001 a 100 mg/kg de peso corporal al día se administran a seres humanos y a otros animales, por ejemplo, mamíferos. Un intervalo de dosificación preferido en seres humanos es de 0.01 a 5.0 mg/kg de peso corporal al día que puede administrarse en forma de una dosis unitaria o dividirse en dosis múltiples. Un intervalo de dosificación preferible en mamíferos distintos de los humanos es de 0.01 a 10.0 mg/kg de peso corporal al día, que puede administrarse en forma de una dosis unitaria o dividirse en dosis múltiples. Un intervalo de dosificación más preferible en mamíferos distintos de seres humanos es de 0.1 a 5.0 mg/kg de peso corporal al día que puede administrarse en forma de una dosis unitaria o dividirse en dosis múltiples. En general, las composiciones farmacéuticas, los métodos y los equipos de esta invención se administrarán en dosificaciones de una cantidad terapéuticamente efectiva del primer y del segundo agente terapéutico en dosis unitarias o divididas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en este documento se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes del estado emocional y desórdenes o condiciones sicóticas a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel específico de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente en particular dependerá de diversos de factores incluyendo el desorden a tratar y la gravedad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad. Sin embargo, ocurrirá necesariamente alguna variación en la dosificación dependiendo de la condición del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación se indican en otro sitio en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas para un sujeto humano promedio que tiene un peso de cerca de 65 kg a cerca de 70 kg. El médico experimentado podrá determinar fácilmente la cantidad de dosificación requerida para un sujeto cuyo peso esté fuera de intervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en el historial médico del sujeto. Todas las dosis indicadas en este documento, y en las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegiodas por el médico en vista de la condición del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma de la porción activa que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos. Más particularmente, las dosificaciones pueden ser como se describen en los pacientes indicados en este documento para ciprasidona, olanzapina, ciozapina, risperidona, sertindola, quetiapina o The Physicians' Desk Reference, 57a ed., Thompson, 2003 que se incorporan expresamente en este documento como referencia. Deseablemente, cuando se selecciona la ciprasidona como agente activo, la dosis diaria en la composición de la invención contiene de cerca de 5 mg a cerca de 460 mg. Más preferiblemente, cada dosis del primer componente contiene de cerca de 20 mg a cerca de 320 mg de la ciprasidona, y aún más preferiblemente, cada dosis contiene de cerca de 20 mg a cerca de 160 mg de ciprasidona. Las dosificaciones pediátricas pueden ser menores. Esta forma de dosificación permite que se administre la dosificación diaria total en una o dos dosis orales, por ejemplo. En este documento se proporcionan perfiles generales de las dosificaciones para los antisicóticos atípicos y algunas dosis preferibles. Esta lista no pretende estar completa sino que es simplemente una directriz para cualquiera de las combinaciones deseadas de la presente invención. Olanzapina: de cerca de 0.25 a cerca de 100 mg, una vez al día; preferiblemente de cerca de 1 a cerca de 30 mg, una vez al día; y más preferiblemente de cerca de 1 a cerca de 25 mg una vez al día; Clozapina: de cerca de 12.5 a cerca de 900 mg al día; preferiblemente de cerca de 150 a cerca de 450 mg al día; Risperidona: de cerca de 0.25 a cerca de 16 mg al día; preferiblemente cerca de 2-8 mg al día; Sertindola: de cerca de 0.0001 a cerca de 1.0 mg/kg al día; Quetiapina: de cerca de 1.0 a cerca de 40 mg/kg dados una vez al día o en dosis divididas. En términos más generales, podría crearse una combinación de fármacos de la presente invención seleccionando una dosificación del primer y del segundo compuestos componentes de acuerdo con el espíritu de la directriz anterior. La dosificación preferible para los antagonistas de CRF en la composición de la invención es de aproximadamente 0.01-100 mg/kg del paciente. Cuando se administran en combinación, ya sea como una única o como composición(es) farmacéutica(s) separada(s), el antisicótico atípico y el antagonista de CRF se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación por peso de ciprasidona al antagonista de CRF estará adecuadamente entre 0.001 a 1 y 1000 y 1 , y especialmente entre 0.01 a 1 y 100 a 1. Las combinaciones farmacéuticas pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día, y más especialmente una vez al día. La presente invención también abarca el tratamiento con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado. Por consiguiente, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de un equipo. Por lo tanto, en una modalidad, el equipo comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco; y un antisicótico atípico, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco. El equipo también comprende un contenedor para contener las composiciones separadas, tal como un frasco dividido o un empaque de lámina dividido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un contenedor único no dividido. Típicamente, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), cuando se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que prescribe desea la titulación de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal equipo es el denominado blíster. Los blísters se conocen bien en la industria de empacado y se usan muy ampliamente para el empacado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (tabletas, cápsulas y similares). Los blíster constan de una lámina de material relativamente rígido recubierta con capa de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de empacado, se forman cavidades en la capa plástica. Las cavidades fienen el tamaño y forma de lias tabletas o cápsulas a empacar. Después, las tabletas o cápsulas se ponen en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella herméticamente contra la capa de plástico en la cara la capa opuesta a la dirección en la que se han formado las cavidades. Como resultado, lias tabletas o cápsulas se sellan herméticamente en las cavidades entre la capa de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que lias tabletas o cápsulas pueden removerse del blíster aplicando manualmente presión en las cavidades mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. Después, la tableta o cápsula se retira a través de esta abertura. Puede desearse proporcionar un sistema de recordatorio en el equipo, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas, números que corresponden con los días del régimen en los que debe ingerirse la forma de dosificación especificada. Otro ejemplo de sistema de recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "Primera Semana, Lunes, Martes, ... etc... Segunda Semana, Lunes, Martes...", etc. Otras variaciones de sistemas de recordatorio serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula unitaria o varias tabletas o cápsulas para tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo o una sai farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco puede consistir de una tableta o cápsula, mientras que una dosis diaria del antisicótico atípico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco puede consistir de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El sistema de recordatorio debería reflejar esto. En otra modalidad preferible de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una a la vez, en el orden de su uso deseado. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un sistema de recordatorio para facilitar la conformidad con el régimen. Un ejemplo de tal sistema de recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo del sistema de recordatorio es una memoria de micro-chip que funciona con pilas acoplada a una pantalla de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, menciona la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda a la persona cuándo debe tomarse la siguiente dosis.

En otra modalidad, la presente invención comprende equipos que comprenden una composición farmacéutica, un empaque y un inserto en el empaque. La composición farmacéutica de estos equipos contiene ya sea un antagonista del factor de liberación de corticotropina, o un antisicótico atípico. Los equipos de la presente invención que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista del factor de liberación de corticotropina difieren de los equipos conocidos que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista del factor de liberación de corticotropina, en que, en el empaque y/o en el inserto de los equipos, se establece que la composición farmacéutica se va a administrar junto con una composición farmacéutica que contiene un antisicótico atípico. Los equipos de la presente ¡nvención que contienen una composición farmacéutica que contiene un antisicótico atípico difieren de los equipos conocidos que contienen una composición farmacéutica que contiene un antisicótico atípico, en que, en el empaque y/o en el inserto de los equipos se establece que la composición farmacéutica se va a administrar junto con una composición farmacéutica que contiene un antagonista del factor de liberación de corticotropina. El término "junto con" como se usa en este documento en el párrafo inmediatamente anterior, pretende abarcar la administración simultánea de las dos composiciones farmacéuticas (por ejemplo, una tableta que contiene una composición farmacéutica se va a administrar por vía oral mientras que la otra composición farmacéutica se administra mediante infusión, se tragarán juntas dos tabletas o cápsulas, etc.). El término "junto con" también pretende incluir la administración de las dos composiciones farmacéuticas en un periodo de tiempo específicamente establecido, es decir, se administrará una composición farmacéutica en un cierto período de tiempo después de la administración de la otra composición farmacéutica. El período de tiempo en el que se administrarán las dos composiciones farmacéuticas debe ser lo suficientemente corto para que el antagonista del factor de liberación de corticotropina, y el antisicótico atípico, muestren su actividad contemporáneamente, preferiblemente de manera sinérgica. El periodo de tiempo exacto depende de los compuestos específicos de las composiciones farmacéuticas, de la vía de aplicación, del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, del tipo, la edad y la condición del paciente a tratar, etc., y puede determinarlo un médico usando métodos conocidos en combinación con la descripción de la presente invención. Generalmente, las dos composiciones se administrarán en un día, preferiblemente en 5 horas, más preferiblemente en 2 horas y aún más preferiblemente en una hora. Más preferiblemente, las dos composiciones se administrarán a la vez o una inmediatamente después de la otra. Los métodos que pueden usarse para determinar la actividad del antagonista de CRF de los compuestos empleados para practicar la presente invención son como se describen en, por ejemplo, Wynn et al., Endocrinology, 1 16:1653-59 (1985) y Grigoriadis et al., Peptides, 10: 179-88 (1989). Los métodos que pueden usarse para determinar la actividad inhibidora de la proteína de unión a CRF de los compuestos empleados para practicar la presente invención se describen en Smith et al., Brain Research, 745 (1 ,2): 248-56 (1997). Estos métodos determinan la afinidad de unión de un compuesto de prueba para un receptor de CRF, que se relaciona altamente con su actividad esperada como un antagonista de CRF. La eficacia de las combinaciones de esta invención, es decir, un antagonista del factor de liberación de corticotropina y un antisicótico atípico, puede ser probada para desórdenes o condiciones del estado emocional y pueden demostrarse desórdenes o condiciones sicóticos, por ejemplo, midiendo marcadores tales como Escala de Síndrome Positivo o Negativo (PANSS) y Escalas para la Evaluación de Síntomas Negativos (SANS) o puntuaciones BPRS (Kay et al., 13 Schizophrenia Bulletin, 261-276; (1987)) o en varios modelos animales tales como PCP o prueba locomotora inducida por metanfetamina o la prueba de respuesta evitada condicionada. Los productos de la presente invención tienen la ventaja de que proporcionan sorprendentemente alivio de los desórdenes del estado emocional o del desorden sicótico más rápidamente que lo que se esperaría a partir de la administración de cualquier compuesto solo. La invención se ilustra adicionalmente mediante, pero sin limitación, los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Se prepara una composición farmacéutica combinando ciprasidona con un antagonista de CRF que es cualquiera de: (a) 4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridina, (b) (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina, (c) (3,6-dimetil-2-(4-cIoro-2,6-dimet¡l-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina o (d) 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1-4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; en un portador farmacéuticamente aceptable. La composición contiene cantidades respectivas de ciprasidona y del antagonista de CRF para entregar, sobre una base diaria, entre cerca de 20 mg a cerca 160 mg de ciprasidona y entre cerca de 0.1 a 100 mg del antagonista de CRF. La composición se administra a un paciente para el tratamiento de la esquizofrenia sobre una base diaria de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.

EJEMPLO 2 Administración de cirpasidona junto con antagonistas de CRF. Se realiza un estudio multicentro prospectivo, de etiqueta descubierta, aleatorio y de dosis flexible comparando la eficacia de ciprasidona IM con y sin un antagonista de CRF en las dosificaciones del antagonista de CRF descritas en el Ejemplo 1 en la mejora de la agitación y psicopatología en pacientes con desórdenes sicóticos. Se administra ciprasidona IM a una dosis de 10 ó 20 mg, con una dosis diaria adicional si se necesita de hasta un máximo de 40 mg. Cerca de la mitad de los pacientes tratados con ciprasidona reciben al menos una dosis de un antagonista de CRF del Ejemplo 1 durante la terapia de IM. Los resultados de eficacia primaria significan cambios de la línea de base en la Escala Breve de Valoración Siquiátrica (BPRS), CGI-S y puntuaciones de mejoría de CGI (CGI-I). BPRS, CGI-S y CGI-I se valoran como línea de base, una vez cada 24 horas durante el tratamiento de IM y al final del tercer día. Debe entenderse que la invención no se limita a las modalidades particulares descritas en este documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y la competencia de este nuevo concepto, como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende (a) un antisicótico atípico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo, (b) un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo, y opcionalmente (c) un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antisicótico atípico es un compuesto representado por la fórmula A A donde Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo, cada uno opcionalmente sustituido por un flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, cíano o nitro; n es 1 ó 2; y X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiíndazolilo; indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido por uno a tres de alquilo de (d-d) o uno de cloro, flúor o fenilo, siendo el fenilo opcionalmente sustituido por un cloro o flúor; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; bezoimidazolonilo; o benzotriazolilo.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antisicótico atípico es un compuesto representado por la fórmula B: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde cada uno de Ri, R2, R3 y R4 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo alcoxi o alquiltio donde el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono o un grupo trifluorometilo, R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo de d-d átomos de carbono o un grupo aralquilo con 7-10 átomos de carbono, m es 1 ó 2, X representa oxígeno, azufre, el grupo -N(R6)- o el grupo -CH2- y R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo de d-d.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antisicótico atípico se selecciona entre el grupo consistente de olanazapina, clozapina, aripiprazola, quetiapina, amisulprida, risperidona, sertindola, asenapina y ciprasidona.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del factor de liberación de corticotropina es un compuesto de la fórmula: donde: A es CR7 o N; B es NR?R2, CR1R2R11, C(=CR2R?2)R1 f NHCHR?R2, OCHR?R2, SCHR-,R2l CHR2OR12, CHR2SR12, C(S)R2 o C(0)R2; Z es NH, O, S, N (alquilo de d-C2) o CR-13R14, donde cada uno de R13 y R14 son independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de d-d, o uno de R13 y R14 puede ser ciano, cloro, bromo, yodo, flúor, hidroxi, 0-(alquilo de CrC2), amino, NH-(alquilo de d-C2) o CR13R-14 puede ser C=0 o ciclopropilo; R1 es alquilo de d-d que puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes R8 seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, 0-CO-(alquilo de C1-C4), O-CO-NH-(alquilo de CrC4), 0-CO-N-(alquil de d-C4)-(alquilo de C?-C2), NH-(alquilo de d-d), N(alquil de C C2)-(alquilo de C1-C4), S-(alquilo de d-d), N(alquil de CrC4)-CO-(alquilo de Crd), NHCO-(alquilo de CrC4), COO-(alquilo de C C4), CONH-(alquilo de C C4), CON-(alquil de CrC4)-(alquilo de C d), S-(alquilo de C C4), CN, N02, SO-(alquilo de C C4), S02(alquilo de C C4) y el alquilo de d-d o el alquilo de d-d pueden contener un enlace doble o triple; R2 es alquilo de d-Ci2, arilo o (alquilen de Crd)-arilo donde el arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo o benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 miembros o (alquilen de CrC6)cicloalquilo, donde el cicloalquilo puede contener uno o dos de O, S o N-Rg donde R9 es hidrógeno, o alquilo de d-d, donde el R2 arriba definido puede ser sustituido independientemente por uno a tres de cloro, flúor o alquilo de d-d o uno de bromo, yodo, alcoxi de CrCe, 0-CO-(alquilo de C C6), 0-CO-N-(alquil de d-C4)-(alqu¡lo de d-d), S-(alquilo de C C6), CN, N02, SO-(alquilo de C C4) o S02(alquilo de d-d) y donde el alquilo de d-C-12 o alquileno de d-d pueden contener un enlace doble o triple; o NR^2 ó CR1R2Rn pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros que puede contener uno o dos enlaces dobles o uno o dos de O o S; R3 es metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, OCF3, metiltio, metiisulfonilo, CH2OH o CH2OCH3; R4 es hidrógeno, alquilo de C C , flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, amino, nitro, NH-(alquilo de C C4), N(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), SOn(alquilo de d-d), donde n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, CO-(alquilo de C C4), CHO u COO-(alquilo de CrC ), donde el alquilo de C d puede contener uno o dos enlaces dobles o triples y puede ser sustituido por uno o dos de hidroxi, amino, carboxi, NHCOCH3, NH-(alquilo de C C2), N(alquilo de CrC2)2, COO-(alquilo de C C4), CO-(alquilo de CrC ), alcoxi de C C3, tioalquilo de CrC3, flúor, cloro, ciano o nitro; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo o indolilo, donde cada uno de los grupos anteriores R5 es independientemente sustituido por uno a tres de flúor, cloro, alquilo de Crd o alcoxi de d-d o uno de hidroxi, yodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, NH-(alquilo de C C ), N(Crd)-(alquilo de d-d), COOH, COO-(alquilo de d-d), CO-(alquik) de d-d), S02NH-(alquilo de C C4), S02N-(alquil de CrC4)-(alquilo de C C2), S02NH2, NHS02(alquilo de C C4), S-(alquilo de C C6) o S02(alquilo de C C6), donde el alquilo de C C4 y el alquilo de d-d pueden ser sustituidos por uno o dos de flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o acetilo; R7 es hidrógeno, alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, 0-(alquilo de d-d), C(0)-(alquilo de C C4) o C(0)0-(alquilo de d-d), donde los grupos alquilo de d-d pueden ser sustituidos por un hidroxi, cloro o bromo o de uno a tres flúor; Rn es hidrógeno, hidroxi, flúor o metoxi; y R12 es hidrógeno o alquilo de CrC4.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del factor de liberación de corticotropina es ur B donde las líneas discontinuas representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR'; B es -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2; G es nitrógeno o CR4 y se une de forma sencilla a todos los átomos a los que se une, o G es carbono y se une doblemente a K; K es nitrógeno o CR6 cuando se une doblemente a G o E, o K es oxígeno, azufre, C=0, C=S, CR6R12 o NR8 cuando se une de forma sencilla a ambos átomos adyacentes en el anillo o K es un espaciador de dos átomos, donde uno de los dos átomos del espaciador es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=0, C=S, CR6R12, NR6 o CR6 y el otro es CR6R12 o CR9; cada uno de D y E es, independientemente, C=0, C=S, azufre, oxígeno, CR4R6 o NR8 cuando se une de forma sencilla a ambos átomos adyacentes en el anillo o nitrógeno o CR4 cuando se une doblemente a un átomo adyacente en el anillo; el anillo de 6 ó 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres enlaces dobles, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y de cero a dos grupos C=0 o C=S, donde los átomos de carbono de esos grupos son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes en el anillo; R1 es alquilo de CrCß opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, CF3, -C(=0)(alquilo de C C4), -C(=0)-0-alquilo de (d-d), -OC(=0)-(alquilo de C C4), -OC(=0)N-(alquil de C C4)-(alquilo de d-d), -NHCO-(alquik) de C C4), -COOH, -COO-(alquilo de C C4), -CONH-(alquilo de d-d), CON-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2), -S-(alquilo de d-d), -CN, N02, -SO-(alquilo de C C4), -S02(alquilo de C C4), -S02NH-(alquilo de Cr C4) y -S02N-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2), donde cada uno de los grupos alquilo de d-d en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo de CrC?2 que puede contener opcionalmente de uno a tres enlaces dobles o triples, arilo o (alquilen de Crd)-ar¡lo, donde el arilo y la porción arilo del (alquilen de d-C )-arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, piracinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o (alquilen de CrC6)-(cicloaIquilo de C3-C8), donde uno o dos de los átomos de carbono del cicloalquilo y las porciones cicloalquilo de 5 a 8 miembros del (alquilen de Crd)-(cicloalquilo de C3-C8) pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ donde Z es hidrógeno, alquilo de Cid o bencilo, y donde cada uno de los grupos R2 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo de d-d o con un sustituyente seleccionado entre alcoxi de d-d, -OC(=0)-(alquilo de d-d), -OC(=0)N-(alquil de d-d)-(alquilo de C C2), -S-(alquilo de C Ce), amino, -NH-(alquilo de CrC2), -N-(alquil de d-C2)-(alquilo de C C4), -N-(alquil de C C4)-CO-(alquilo de d-d), -NHCO-(alquilo de d-d), -COOH, -COO-(alquilo de d-C4), -CONH-(alquilo de d-d), -CON-(alquil de d-C4)-(alquilo de C C2), -SH, -CN, -N02, -SO-(alquilo de d-d), -S02(alquilo de d-C4), -S02NH-(alquilo de C C4) y -S02N- (alquil de C C4)-(alquilo de d-C2); -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo seleccionado entre anillos saturados de 3 a 8 miembros, donde los anillos de 5 a 8 miembros pueden contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles y donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse opcional e independientemente con un átomo de oxígeno o azufre o con NZ2 donde Z2 es hidrógeno o alquilo de Crd; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, -0-(alquilo de C C ), cloro, flúor, bromo, yodo, -S-(alquilo de CrC4) o -S02(alquilo de C C4); cada R8, R9 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de C-|.C2; cada R4 y R6 que se une a un átomo de carbono se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo de d-d, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroxi (alquilo de C C2), trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O-(alquilo de d-d), -N-(alquil de C C4)-(alquilo de C C2), -CH2SCH3, -S-(alquilo de d-C4), -CO-(alquilo de d-C4), -C(=0)H o -C(=0)0-(alquilo de C C4), donde cada una de las porciones alquilo de d-d en los grupos R4 y R6 anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple; y R6, cuando se une a un átomo de nitrógeno, se selecciona entre hidrógeno y alquilo de d-d; R5 es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, donde cada uno de los grupos R5 anteriores es sustituido por de uno a cuatro sustituyentes R13, donde hasta tres de los sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre cloro, alquilo de d-d, -0-(alquilo de d-d) y -(alquilen de C Ce)-0-(alquilo de d-d) y donde uno de los sustituyentes puede seleccionarse, independientemente, entre bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH-(alquilo de C C ), -N-(alquil de CrC2)-(alquilo de d-d), -C(=0)0-(alquilo de C C4), -C(=0)-(alquilo de d-C4), -COOH, -SO2NH-(alquil0 de C C4), -S02N-(alquil de C C2)-(alquilo de C C4), -S02NH2, -NHS02(alquilo de C C4), -(alquilen de C0-d)-(alquilo de CrC2), -(alquilen de d-C?)-SO-(alquilo de CrC2), -(alquilen de C0-C?)-SO2-(alquilo de C C2) y -(alquilen de d-d)-OH y donde cada una de las porciones alquilo de Crd y alquilo de d-d en los grupos R5 anteriores puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, metilo, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=0)-(alquilo de d-C2), -C(=0)0-(alquilo de d~C2), hidroximetilo, trifluorometilo o formilo; R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; y R11 es hidrógeno o alquilo de Crd; con la condición de que en el anillo que contiene D, E, K y G de la fórmula I, no puede haber dos enlaces dobles adyacentes entre sí;

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista de CRF se selecciona entre el grupo consistente de: 4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridina; (3,6-d¡metil-2-(2,4,6-trimetil-fenox¡)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina; (3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1-4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; but¡l-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5 -/-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-etil-amino; 4-(butil-etilam¡no)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-tr¡metilfenil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-(1-etilpropox¡)-2,5- d¡met¡l-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirimidina; ?/-butil-?/-etil-2,5-dimetil-/V,/V-(2,4,6-tr¡metilfenil)-pirimidina-4,6-diamina; [4-(1-etil-propox¡)-3,6-dimetil-piridin-2-il]-(2,4,6-trimetilfenil)-amina; 6-(et¡l-propil-amino)-2,7-dimetil-9-(2,4,6-trimet¡lfen¡l)-7,9-dihidro-purin-8-ona; 3-{(4-metil-bencil)-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-propan-1-ol; dietil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-iI]-amina; 2-{butil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofeniI)-1/-/-pirazoio[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etanol; dibutil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina; butil-etil-[6-metil-3-met¡lsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-metil-3-metilsulfonil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-¡l]-amina; butil-ciclopropilmetil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; di-1-propil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; dialil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 /--pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-doro-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 / -pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-et¡l-[6-metoxi-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triciorofen¡I)-1/-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; propil-etil-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-am¡na; 4-(1-etil-propil)-6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 AV-pirazolo[3,4-d]pirimidina; p-butil-etil-[2,5-dimetil-7-{2,4,6-trimetilfenil)-7 -/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; di-n-propil-[2,5-dimetil-7- (2,4,6-trimetilfenil)-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; etil-p-propil-[2,5-dimet¡l-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; dietil-2,5- dimetil-7-(2,4,6-tr¡metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; n-butil-etil-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]amina; 2-{N-n-butil-N-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]amino}-etanol; 4-(1-etil-propil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p-butil-etil-[2,5-d¡metil-7-(2,4-dimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il]amina; 2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimet¡lfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midil-4-il]-(1 -etil-propil)amina; butil-[3,6-dimet¡l-1 -(2,4,6-trimet¡lfenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-etilamina; [3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1/-/-pirazolo[3,4,b]piridin-4-il]-(1-metoximet¡lpropil)-am¡na; 4-(1-metoximetiIpropoxi)-3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil}-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridina; (1-etilpropil)-[3,5,6-trimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1 -/-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-amina; 4-(1-etilpropoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7/-/-pirrolo[2,3-bjpiridina; 4-(1-etilpropoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(1-etilpropox¡)-2,5-d¡metil-7-(2,6-dimetil-4-bromofen¡l)-7/-/-pirrolo[2,3-b]piridina; 2,5,6-trimetil-7-(1 -propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 1 -(1 -etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1 ,3-dih¡dro-imidazo[4,5-c]pir¡d¡n-2-ona; 9-(1-etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-tr¡metilfenilamino)-7,9-dih¡dro-purin-8-ona; 1 -(1 -etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenox¡)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 - -imidazo[4,5-c]pirid¡na; 1 -(1 -etilpropil)-3,6-dimet¡l-4-(2,4,6-tr¡metilfenoxi)-1 ,3-dihidro-¡midazo[4,5-c]piridin-2-ona; 1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,4-dihidro-2 --pirido[3,4- b]piracin-3-ona; 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenox¡)-1 ,4-dihidro-2 -/-pirido[3,4-b]piracin-3-ona; 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]piracina; 1-(1-eti!-propiI)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]pirac¡na; metil éster de ácido 1-(1-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro- [1 ,6]naftiridina-3-carboxílico; isopropil éster de ácido 1-(1-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina-3-carboxílico; 1-(1-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenox¡)-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 1 -(1 -etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftir¡dina; 1 -(1 -etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1 ,4-dihidro-2A7-3-oxa-1 ,6-diaza-naftaleno; 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenox¡)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,6-diaza-naftaleno; 1 -(1 -etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-1 - -3-oxa-[1 ,6]-naftiridin-2-ona; 1-(1-etil-propil)- 3,3,6-trimet¡l-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina; 7-(1 -etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-tr¡metil-fenil)-p¡razolo[1 ,5-a]pirim¡din-7-il]-(1-etil-propil)-amina; (1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-amina; 7-(1 -etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-etil-propil-amina; [6-bromo-5-bromomet¡l-3-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-3/-/-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pir¡din-7-il]-(l-etil-propil)-amina; (1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3/-/- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pir¡din-7-il]-amina; [6-bromo-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-3 -/-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il]-(1 -etil-propil)-metil-amina; 7-(1 -etil-propoxi)- 5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3/-/-[1 ,2,3]tr¡azolo[4,5-b]piridina; 4-(1 -etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-tr¡metil-fen¡l)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡na; (±)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5/-/-pirrolo-[3,2-d]pirimidina; 2,5-dimetil-4-(S)-(tetrah¡dro-furan-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrolo-[3,2-djpirimidina; 2,5-dimetil-4-(1 -propil-butoxi)-7-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-5H-p¡rrolo[3,2-djpirimidina; 4-sec-butilsulfan¡l-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina; 4-(but¡l-et¡l-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1 -etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 5-(1 -etil-propoxi)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2 --3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diaza-naftalen-4-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; (1 -etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-¡l]-amina; 4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-d¡h¡dro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-etil-propoxi)-2-met¡l-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-d¡h¡dro-6H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona; (butil-etil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (propil-et¡l)-[2-metil-8-(2,6-d¡met¡l-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (dietil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5, 6,7,8-tetrah¡dro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil- 4-bromo-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (1-etil-propoxi)-2-met¡l-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido[2,3-djpirimidina; 4-(butil-etil-am¡no)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-5,8-dihidro-6 -/-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; (butil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (propil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (dietil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimet¡l-fen¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (1-et¡l-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (1 -etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimid¡na; 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimet¡l-4-bromo-fenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-6-metiI-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimet¡l-4-bromo-fenil)-quinol¡na; 5-(1-etiI-propox¡)-7-mefil-1 -(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diaza-naftalen-4-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; (1 -etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-quinolin-4-il]-amina; 4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimet¡l-4-cloro-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-3,4-dih¡dro-1 -/-p¡rido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)- quinolina; 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-d¡metil-4-cloro-fenil)-1 ,4-d¡h¡dro-2/-/-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1 -etil-propoxi)-7-metil-1 -(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diaza-naftalen-4-ona; 8-(1 -etil-propoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; (1 -etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-quinolin-4-il]-amina; 8-(1 -h¡droximetil-propoxi)-6-met¡l-4-(2,4,6-tr¡metil-fenil)-3,4-dihidro-1/-/-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-hidroximet¡l-propilam¡no)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1 -etil-propilamino)-6-metil-4- (2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1 -/-pir¡do[2,3-b]pirac¡n-2-ona; 8-dietilam¡no-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(etil-prop¡l-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-d¡hidro-1 H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(butil-etil-amlno)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]piracin-2-ona; 8-(1-hidroximetil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(1 -hidroximetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetiI-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-feni!)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-dietilam¡no-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(etil-propil-amino)-6-met¡l-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]piracina; 4-(1-hidroximetil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-(1-hidroximetil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinol¡na; 4-(1-etil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-diet¡lamino-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-(etil-propil- amino )-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina; 5-(1 -hidroximetil-propoxi)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2 -/-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1 -hidroximetil-propilamino)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(1-etil-propilam¡no)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-dietilamino-5-metil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2/--3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 5-(etil-propil-amino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2/-/-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 4-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-[?-(1-(metoximetil)-1-(naft-2-il)metil)-?/-propilaminojtiazola; oxalato de 4-(2,4-diclorofenil)-5-metii-2-[N-(6-metoxüsoquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-6-metilisoquinol-5-il]-N-propilamino]tiazola; 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-met¡l-2-[?/-(1-metox¡carbon¡lmet¡lindol-5-il)-/V-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(6-metoxiisoquinol-5-il)-?/-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6-cloroisoquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6-metoxiisoquinol-5-il)-N-propilamino]tiazola; oxalato de 4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-5-metil-2-[?/-6-metoxiisoquinol-5-il)-V-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(2-etoxinaft-1 -il)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(2,3-dimetilnaft-1-il)-N-propilaminojtiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(6- bromo-2-metoxinaft-1-il)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifen¡l)-5-metil-2-[N-(2,6-dimetilnaft-1-il)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(1 -(metoximetil)- 1 -(naft-2-il)metil)-N-propilamino]tiazola; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[N-(1-(ciclopropil)-l -(naft-2-il)metil)-N-propilamino]t¡azola; 3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7(N-propil-N-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-alil-N-ciclopropanomet¡lam¡no)-pirazolo[2,3-ajpirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metiI-7-(NN-d¡alilamino)-pirazo!o[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-butil-N-ciclopropanomet¡I-amino)pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(?/-propil-N-ciclopropanometil-amino)pirazolo[2,3-ajpirimidina; 2-metil-3-(4-clorofenil)-5-metil-7-(?/,N-dipropilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo[2,3-a]pirim¡din-7-amina; 3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridin¡I]-2,5-dimet¡l-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidina-7-amina; 3-(2,4-dimetoxifenil)-2,5-dimetil-7-(N-propil-N-metiloxietilamino)-pirazolo(2,3-a)pirimidina; 7-(? -dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoxifenil-[1 ,5-a]-pirazolopirimidina; 7-(?/-(3-cianopropil)-? -propilamino-2,5,dimetil-3-(2,4-d¡metilfenil)-[1 ,5-a]-pirazolopirimidina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina; [2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-d¡metil-pirid¡n-4-il]-C1-etil-propil)-amina; ciclopropilmetil-[3-(2,4-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-propil-amina; ciciopropilmetil-[3-(2-metil-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-propil-amina; ciclopropilmetil-[3-(2,4-di-cloro-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-il]-propil-amina; [3-(2-metil-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-di-propil-amina; [2,5-dimetil-3-(2,4-dimetil-fenil)-pirazoio[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina; [2,5-dimetil-3-(2,4-dicloro-fenil)-p¡razolo[1 ,5-a]p¡rimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina; y metil éster de ácido 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el antagonista del factor de liberación de corticotropina se selecciona entre el grupo consistente de: 4-(1-etil-propoxi)-3,6-d¡metil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pir¡dina; (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenox¡)-piridin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina; (3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-etil-propil)-amina; y 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 -4-dihidro-2 -/-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el antisicótico atípico se selecciona entre el grupo consistente de ciprasidona y asenapina.

10.- El uso de (a) un antisicótico atípico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo, y (b) un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco de! mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo para la elaboración de un primer y segundo medicamento respectivamente para tratar desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticos, o una combinación de los mismos, en un mamífero, donde cada uno de (a) y (b) son administrables opcional e independientemente junto con un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, donde el antagonista del factor de liberación de corticotropina se selecciona entre el grupo consistente de: 4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridina; (3,6-dimet¡l-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-p¡ridin-4-il)-(1-et¡l-propil)-amina; (3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-4-il)-(1-et¡l-propil)-amina; y 5-(1-et¡l-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofen¡l)-1-4-dihidro-2/- -3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno.

12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , donde el antisicótico atípico se selecciona entre el grupo consistente de ciprasidona y asenapina.

13.- El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el antisicótico atípico y el antagonista del factor de liberación de corticotropina son administrables simultáneamente o en un período de tiempo específicamente establecido.

14.- El uso de (a) un antisicótico atípico, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo, y (b) un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo en la elaboración de un primer y segundo medicamento respectivamente para tratar un síntoma depresivo asociado con desórdenes o condiciones del estado emocional, desórdenes o condiciones sicóticos, o una combinación de los mismos, en un mamífero, donde cada uno de (a) y (b) son administrables opcional e independientemente junto con un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde el síntoma se selecciona entre el grupo consistente de estado emocional deprimido, irritabilidad, efecto de tristeza y alteración del ritmo circadiano.

15.- Un equipo que comprende una composición farmacéutica que comprende un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antagonista del factor de liberación de corticotropina o del profármaco del mismo, un empaque que contiene la composición y un inserto en el empaque que está opcionalmente integrado con el empaque, donde se establece en el inserto que la composición farmacéutica se administrará al mamífero simultáneamente o en período de tiempo específicamente establecido con una composición farmacéutica que contiene un antisicótico atípico, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del antisicótico atípico o del profármaco del mismo.